BE826375A - Nouveaux composes chimiques pour le traitement de l'arteriosclerose de la trombose, de l'hypertension et des desordres du metablisme lipidique - Google Patents

Description

  Nouveaux composés chimiques pour le traitement de l'artériosclérose de la thrombose, de l'hypertension et des désordres du métabolisme

  
lipidique.

  
La présente invention est relative à de nouveaux composés utiles en thérapeutiques et répondant à la formule générale :

  

 <EMI ID=1.1> 
 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone; n représente un nombre entier choisi entre 1 et 2; R représente un groupe phényle mono- ou di-substitué (dans lequel les substituants sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe méthyle, méthoxy, nitro, trifluorométhyle, phényle, phényle substitué par un halogène, phénoxy et phénoxy substitué par un halogène), un groupe pyridyle, un groupe pyridyle substitué par un halogène, un groupe furyle, un groupe furyle substitué par un halogène, un groupe thiényle, un groupe thiényle substitué par un halogène, un groupe naphtyle ou un groupe naphthyle substitué par un halogène;

   avec comme condition que quand m est égal à 1, Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de.1 à 2 atomes de carbone, un groupe benzyle ou un groupe pyridylméthyle (par exemple 2-pyridylméthyl ou 3-pyridylméthyl); tandis que m est égal à 2, Y représente un groupe triméthylène.

  
Les composés répondant à la formule générale I peuvent être obtenus par l'un quelconque des trois procédés (a) à (c) ci-après : <EMI ID=3.1>  à 1 et Y représente un groupe alkyle de 1 à 2 atomes de carbone un groupe benzyle ou un groupe pyridylméthyle : 

  
(i) : par déshydratation d'un composé de formule

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  
carbone, un groupe benzyle ou un groupe pyridylméthyle, les autres substituants ayant les significations précédentes.

  
On conduit la déshydratation en traitant le composé de formule II par un agent déshydratant (par exemple le pentoxyde

  
de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de tosyle) dans un solvant inerte (par exemple le benzène, le toluène, la ligroine, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, de préférence au moyen de pentoxyde de phosphore dans le 1,2-dichloroéthane au reflux en présence de terre de diatomées ou de perles de verre comme initiateurs d'agitation.

  
(ii) Par réaction d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=6.1> 


  
 <EMI ID=7.1> 

  
dérivé fonctionnel de ce dernier, avec un composé de formule :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupe alkylou aryl-sulfonyloxy (par exemple p-tolylsulfonyloxy ou méthylsulfonyloxy) ou un groupe hydroxy et Y1 a la signification précédente.

  
Le dérivé fonctionnel du composé de formule III est par exemple un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte d'acide.

  
On conduit habituellement la réaction dans un solvant

  
 <EMI ID=9.1> 

  
acétamide, ou le diméthylsulfoxyde) en présence d'une base organique
(par exemple la triéthylamine ou la pyridine) ou dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau en pré-sence d'une base minérale (par exemple la soude, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium)ou par chauffage dans un alcool correspondant au composé de formule IV en présence d'un catalyseur comme par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique.

  
Dans le cas de la réaction du dérivé fonctionnel du composé de formule III avec le composé de formule IV, la réaction est habituellement conduite dans un alcool correspondant au composé de formule IV en présence d'une base organique (par exemple la triéthylamine ou la pyridine) à une température appropriée, dépendant de la réactivité des composés de départ.

  
(b) Dans le cas des composés de formule I dans laquelle m est égal à 1 et Y représente un atome d'hydrogène, par hydrolyse d'un com-

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
On conduit l'hydrolyse en traitant le composé de formule V par un acide ou un alcali, de préférence par un hydroxyde alcalin,
(par exemple NaOH ou KOH) dans un solvant tel qu'un alcool (par exemple le méthanol ou l'éthanol), une cétone (par exemple l'acétone,

  
la méthyl-éthyl-cétone) un éther (par exemple le dioxane, le tétrahydrofuranne) l'eau ou un de leurs mélanges à température ambiante.

  
(c) Dans le cas des composés de formule I dans laquelle m est égal à 2, par réaction d'un composé de formule III ou d'un de ses dérivés fonctionnels, avec un composé de formule

  

 <EMI ID=12.1> 


  
dans laquelle X a la signification précédente.

  
On conduit la réaction de la manière décrite en (ii) ci-dessus. Les composés de formule I possèdent d'excellentes propriétés pharmacologiques telles que des actions hypolipidémiantes

  
et anti-thrombotiques, ce que démontre par exemple les essais suivants, et ils sont utilisables comme médicaments pour le traitement de l'artériosclérose, de la thrombose et de l'hypertension ainsi que des désordres du métabolisme lipidique.

  
Par exemple, les composés de formule énumérés ci-après

  
ont les propriétés pharmacologiques indiquées :

  
 <EMI ID=13.1> 

  
D : acide 3- 2-(4-pyridyl)-5-éthoxy-4-oxazole propionique

  
Les essais sont conduits conformément aux processus suivants :

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Le tableau 1 indique la modification du taux lipidique du sérum observé après 5 jours consécutifs d'administration du composé soumis à l'essai à des rats mâles de souche Wistar pesant de 150 à 200 g. Chaque groupe d'essai se compose de plus de 5 rats. Le composé soumis à l'essai est administrée par voie orale au moyen d'un tube gastrique. On mesure les taux de cholestérol et de triglycéride du sérum par des méthodes standard en utilisant un auto-analyseur
(lechnicon Inc.). On attribue à 100% les valeurs trouvées chez les témoins (placebo) et on calcule le pourcentage de réduction dans le groupe soumis à l'essai.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
On utilise des souris mâles de souche dd pesant de 20 à 25 g. Chaque groupe se compose de 8 souris. On alimente les animaux au moyen de l'aliment NMF vendu par la firme Oriental Yeast C[deg.] à

  
 <EMI ID=16.1>  d'huile d'olive et on mesure le taux de cholestérol dans le sérum en utilisant un auto-analyseur après 5 jours d'administration du composé soumis à l'essai. Les valeurs trouvées dans le groupe soumis à l'essai sont comparées aux groupes témoins auxquels on donne le même régime.

  
(III) Hyperlipidémie au Triton chez les souris mâles (tableau 3) Chaque groupe se compose de huit souris mâles de souche d-d pesant de 20 à 25 g. Immédiatement après l'administration intrapéritonéale

  
 <EMI ID=17.1> 

  
voie intraveineuse. 18 heures après administration du Triton, on mesure le taux du cholestérol dans le sérum et on le compare à celui du groupe témoin traité de la même manière.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Une heure après administration par voie orale du composé soumis

  
à l'essai à des souris mâles pesant 20 à 25 g, on incise la veine caudale et on mesure la durée de saignement dans une solution de

  
 <EMI ID=19.1> 

  
ment provoqué par des thrombis en plaquettes avec celui du groupe

  
de témoins et le taux de prolongement est calculé comme indice de l'activité anti-thrombotique. Les résultats sont réunis au tableau IV. Toxicité Aiguë

  
On administre par voie orale les composés essayés à des groupes de

  
5 souris mâles et rats mâles respectivement. On calcule la DL50 à

  
 <EMI ID=20.1> 

  
ministration du composé soumis à l'essai. Les résultats sont réunis au tableau 5. 

  
TABLEAU 1

  

 <EMI ID=21.1> 


  
TABLEAU 2

  

 <EMI ID=22.1> 


  
TABLEAU 3
 <EMI ID=23.1> 
  <EMI ID=24.1> 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
TABLEAU 5

  

 <EMI ID=26.1> 


  
Compte tenu des essais y compris ceux qui viennent d'être

  
 <EMI ID=27.1> 

  
administrés en toute sécurité comme médicaments pour le traitement de l'artériosclérose, de la thrombose et de l'hypertension avec désordre du métabolisme lipidique sous forme de préparations pharmaceutiques avec un véhicule ou adjuvant classique et convenable, par voie orale, sans danger pour le patient.

  
Les doses quotidiennes orales du composé A pour un adulte  <EMI ID=28.1> 

  
On prépare des comprimés de 50 mg ayant la composition suivante :

  

 <EMI ID=29.1> 


  
On comprendra mieux l'invention en se référant aux exemples suivants donnés à titre d'exemple purement illustratif et ne présentant aucun caractère limitatif.

  
EXEMPLE 1.-

  
On ajoute une suspension de 30 g de L-aspartate de diéthylN-p-chlorobenzoyl dans 120 ml de 1,2-dichloroéthane en agitant

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
dichloroéthane. On poursuit le chauffage sous reflux en agitant  pendant 30 mn. On refroidit le mélange réactionnel et on le rend  alcalin avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sépare par filtration la terre de diatomées. On laisse se séparer dans le filtrat une couche aqueuse et une couche organique dans un entonnoir à séparation. On extrait la couche aqueuse au moyen d'une petite quantité d'acétate d'éthyle. On réunit l'extrait et la couche organique et on lave les solutions combinées par l'eau et on les concentre. On recristallise le résidu dans l'hexane ce qui donne

  
 <EMI ID=32.1> 

  
fondant à 80 - 82[deg.]C. 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
aspartate de diéthyle dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane en agitant et en chauffant sous reflux une suspension de 10 g de pentoxyde de 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
roéthane. On traite le mélange réactionnel de manière identique à l'exemple 1 ce qui donne 9,4 g d'un résidu concentré. On recristalli-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
éthoxy-4-oxazoleacétate d'éthyle sous forme d'aiguilles blanches fondant à 48-49[deg.]C.

  
EXEMPLE 3.-

  
On ajoute graduellement goutte à goutte une solution de

  
60 g de N-3,4-dichlorobenzoyl-L-aspartate de diéthyle dans 300 ml de 1,2-dichloréthane en agitant et en chauffant au reflux à une suspension de 90 g de pentoxyde de phosphore et 60 g de terre de diatomées dans 550 ml de 1,2-dichloroéthane. Après l'addition, on chauffe le mélange au reflux en agitant pendant encore une heure.

  
On refroidit le mélange réactionnel et on le rend alcalin au moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium avec addition de glace. On filtre la terre de diatomées et on place le filtrat dans un entonnoir à séparation. On sèche la couche inférieure de 1,2dichloroéthane sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide.

  
.On recristallise le résidu dans un mélange d'hexane et d'éthanol <EMI ID=36.1> 

  
d'éthyle sous forme d'une fine poudre cristalline blanche fondant à 77-78[deg.]C.

  
EXEMPLE 4.- 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
de diéthyle par 21 g de pentoxyde de phosphore et 11 g de terre de diatomées de Manière identique à l'exemple 3. On recristallise le produit brut dans l'hexane ce qui donne 7,5 g de 2-m-trifluoro-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
d'éthyle (produit par le processus de l'exemple 1) dans 200 ml de méthanol. On agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures et on chasse le méthanol par distillation sous vide. On dilue le résidu dans l'eau et on l'extrait à l'éther. On refroidit la couche

  
 <EMI ID=39.1> 

  
chlorhydrique. On recueille les cristaux résultants par filtration, on les sèche et on les recristallise dans l'acétate d'éthyle ce qui donne 31,0 g d'acide 2-p-chlorophényl-5-éthoxy-4-oxazole acétique, sous forme de paillettes blanches fondant à 144-146[deg.]C.

  
EXEMPLE 6.-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
acétate d'éthyle (obtenu par le processus de l'exemple 2) dans

  
15 ml de méthanol à 80%. On traite le mélange réactionnel de manière identique à l'exemple 5. On recristallise le produit brut dans l'acétate d'éthyle ce qui donne 11,3 g d'acide 2-p-méthoxyphényléthoxy-4oxazole acétique fondant à 129-131[deg.]C.

  
EXEMPLE 7. -

  
On ajoute goutte à goutte une solution de 8,5 g de potasse

  
 <EMI ID=41.1> 

  
acéta te d'éthyle (obtenu par le processus de l'exemple 3) dans 400 ml de méthanol. On agite le mélange à température ambiante pendant une période de 3 à 4 heures et on chasse le méthanol par distillation sous vide. On dilue le résidu à l'eau et on l'extrait à l'éther.

  
On refroidit la couche aqueuse au moyen de glace et on l'ajuste à

  
pH 3 environ au moyen d'acide sulfurique dilué. On recueille les cristaux précipités par filtration, on les sèche et on les recristal-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
5-éthoxy-4-oxazole-acétique sous forme de cristaux blancs fondant à
165-l67[deg.]C.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
l'exemple 4) dans 15 ml de méthanol par une solution de 2,9 g de potasse dans 30 ml de méthanol à 80% de manière identique à l'exemple

  
7. On recristallise le produit brut dans un mélange d'hexane et d'é-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
4-oxazoleacétique fondant à 134-135[deg.]C.

  
EXEMPLE 9.-

  
A une solution de 20 g d'acide 2-p-chlorophényl-5-éthoxy4-oxazole-acétique dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 60 ml de triéthylamiae et 40 ml de bromure d'éthyle et on agite le mélange jusqu'au lendemain à température ambiante. On suit le cours de la réaction par chromatographie en couche mince. Quand les composés de départ ont disparu, on ajoute 1 litre d'eau au mélange réactionnel et on extrait le mélange au moyen d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué puis encore à l'eau puis on le sèche et on la concentre. On recristallise le résidu dans l'hexane ce qui donne 19,0 g de 2-p-chlorophényl-5éthoxy-4-oxazoleacétate d'éthyle fondant à 84-85[deg.]C.

  
EXEMPLE 10 . -

  
 <EMI ID=45.1>   <EMI ID=46.1> 

  
sulfurique concentré et on chauffe le mélange pendant environ 30 mn. Après refroidissement, on ajoute la triéthylamine au mélange réactionnel et on chasse le méthanol par distillation sous vide. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au résidu et on secoue

  
le mélange. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On recristallise le résidu dans

  
 <EMI ID=47.1> 

  
de thionyle et on chauffe le mélange pendant 2 heures. On chasse

  
le benzène par distillation sous vide et dissout le résidu dans

  
2 ml d'éther. On ajoute 4 ml de méthanol en refroidissant à la

  
glace la solution puis on ajoute 1,0 ml de triéthylamine et on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain. On chasse le solvant par distillation sous vide. On purifie le résidu et on le recristallise d'une manière semblable à l'exemple 6 ce qui donne 3,6 g de 2-pchlorophényl-5-éthoxy-4- oxazoleacétate de méthyle fondant à
63-65[deg.]C.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
amine on ajoute 2,3 g de 1,3-dibromopropane et on agite le mélange à température de 35 à 40[deg.]C pendant 13 heures. On ajoute de l'eau au mélange. On recueille les cristaux précipités par filtration, on les sèche et on les recristallise dans un mélange d'acétate

  
 <EMI ID=49.1>  

  
 <EMI ID=50.1> 

  
En suivant les processus exposés aux exemples précédents mais en remplaçant les matières de départ par des quantités équivalentes des matières appropriées, on prépare également les composés ci-après :

  

 <EMI ID=51.1> 
 

  

 <EMI ID=52.1> 
 

  

 <EMI ID=53.1> 
 

  

 <EMI ID=54.1> 
 

REVENDICATIONS.

  
1.-Nouveaux composés chimiques, utilisables notamment en médecine humaine pour le traitement de 1-'artériosclérose, de la thrombose, de l'hypertension et des désordres du métabolisme lipidique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale :

  

 <EMI ID=55.1> 


  
dans laquelle m représente un nombre entier choisi entre 1 et 2, R représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, n représente un nombre entier choisi entre 1 et 2; R représente un groupe phényle mono- ou di-substitué (dans lequel les substituants

  
 <EMI ID=56.1> 

  
groupe méthyle, méthoxy, nitro, trifluorométhyle, phényle, phényle substitué par un halogène phénoxy et phénoxy substitué par un halogène), un groupe pyridyle, un groupe pyridyle substitué par un halogène, un groupe furyle, un groupe furyle substitué par un halogène, un groupe thiényle, un groupe thiényle substitué par un halogène, un groupe naphthyle ou un groupe naphthyle substitué par un halogène; avec comme condition que quand m est égal à 1, Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 2 atomes de carbone, un groupe benzyle ou un groupe pyridylméthyle (par exemple 2pyridylméthyl ou 3-pyridylméthyl); tandis que m est égal à 2, Y représente un groupe triméthylène.

Claims (1)

1. 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : <EMI ID=57.1>

   dans laquelle n, R et R ont les significations de la revendication 1, et Y2 a la signification de Y dans la revendication 1.

   3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce <EMI ID=58.1>

   d'éthyle.

   4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

   <EMI ID=59.1>

   oxazole-acét&te d'éthyle.

   5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

   <EMI ID=60.1>

   propionique.

   7.- Procédé pour la préparation des composés selon les revendications 1 à 6, dans lequel m est égal à 1 et Y représente un groupe alkyle de 1 à 2 atomes de carbone, un groupe benzyle ou un groupe pyridylméthyl caractérisé en ce qu'on provoque la déshydratation d'un composé de formule:

   <EMI ID=61.1>

   <EMI ID=62.1>

   de carbone, un groupe benzyle ou un groupe pyridylméthyle, les autres substituants ayant les significations précédentes.

   8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on conduit la déshydratation en traitant le composé de formule II par un agent déshydratant (par exemple le pentoxyde de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de tosyle) dans un solvant inerte (par exemple le benzène, le toluène, la ligroine, le chloroforme,

   le 1,2-dichloroéthane, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone), de préférence au moyen de pentoxyde de phosphore dans

   le 1,2-dichloroéthane au reflux en présence de terre de diatomées

   ou de perles de verre comme initiateurs d'agitation.

   9.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule :

   <EMI ID=63.1>

   <EMI ID=64.1>

   dérivé fonctionnel de ce dernier, avec un composé de formule :

   <EMI ID=65.1>

   dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupe alkyl ou aryl-sulfonyloxy (par exemple p-tolylsulfonyloxy ou méthyl-

   <EMI ID=66.1>

   dente.

   10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en

   ce que le dérivé fonctionnel du composé de formule III est par exemple! un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte d'acide et on conduit habituellement la réaction dans un solvant polaire aprotique (par exemple la diméthylformamide, la diméthylacétamide, ou le diméthylsulfoxyde) en présence d'une base organique (par exemple la triéthylamine ou la pyridine)ou dans l'eau dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau en présence d'une base minérale (par exemple la soude, le carbonate de sodium

   ou le bicarbonate de sodium) ou par chauffage dans un alcool corres- <EMI ID=67.1>

   un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on réalise l'hydrolyse d'un compose de formule :

   <EMI ID=68.1>

   <EMI ID=69.1>

   12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on conduit l'hydrolyse en traitant le composé de formule V par un acide ou un alcali, de préférence par un hydroxyde alcalin, (par exemple NaOH ou KOH) dans un solvant tel qu'un alcool (par exemple le méthanol ou l'éthanol), une cétoné (par exemple l'acétone, la. méthyl-éthyl-cétone) un éther (par exemple le dioxane, le tétra-

   <EMI ID=70.1>

   13.- Procédé pour la préparation des composés selon les revendications 1 à 6, dans le cas où m est égal à 2, caractérisé

   en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule III de la revendication 9, avec un composé de formule

   <EMI ID=71.1>

   dans laquelle X a la signification précédente.

   14.- Application des composés selon les revendications 1 à 6, au traitement de l'artériosclérose, de la thrombose, de lihypertension et des désordres du métabolisme lipidique, par administration de ces composés par voie orale à des posologies quo-

   <EMI ID=72.1>