BE897434A

BE897434A - Procede de preparation de la 5--e)-(2-bromovinyl)-2'-desoxyuridine et de ses derives et derives de 5-(e)-(2-bromovinyl)-2'-dexoxyuridine

Info

Publication number: BE897434A
Application number: BE1/10845A
Authority: BE
Original assignee: Mta Kozponti Kemiai Ki Inst De
Priority date: 1982-08-04
Filing date: 1983-08-01
Publication date: 1984-02-01
Also published as: FI74289B; FI832809A0; HU187736B; DE3328238A1; PL243307A1; YU162683A; AT380688B; GB2125399A; IT1185759B; CS251078B2; FR2531437A1; FI74289C; FR2531437B1; ATA282583A; FI832809A; CH660486A5; PL143289B1; GB2125399B; IT8322401A0; GB8321081D0

Abstract

Un procédé de préparation de la 5-(E)-(2-bromovinyl)-2'- désoxyuridine et de ses dérivé, de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzoyle non substitué ou substitué en position para par un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou par un atome d'halogène.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   BREVET D'INVENTION Sociétés dites : 
 EMI1.1 
 .. 



   MTA KOZPONTI KEMIAI KUTATO INTEZETE et INSTITUT DF BIOLOGIE MOLECULAIRE DE
L'ACADEMIE DES SCIENCES DE LA REPUBLIQUE
DEMOCRATIQUE D'ALLEMAGNE 
 EMI1.2 
 Invention : Anna SZABOLOCS née BORBAS, Laszlo S, Janos SAGI, Helga TÖDOS FEUER, Zoltán RATONYI, Tibor GÀL, Laios VÔRÔSHAZY, néeDieter BARWOLF, Jürgen REEFSCHLAGER et Hellmut JUST 
 EMI1.3 
 PRgCEDEDEPREPARATIONDELA5E2BRgMpVINYL2 DESOXYURIDINEET llBRgMgYINYL2DESOXYURIDNE. 



  (2-BROMOVINYL)-2'-DESOXYURIDINE. l=gQQY ! l : : QêQQg ! Q ! . La priorité conventionnelle suivante est revendiquée : Demande de Brevet en HONGRIE N02506/82 du 4 AOUT 1982 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
La présente invention concerne un procédé de préparation de la   5- (E) - (2-bromovinyl) -2'-désoxyuridine   et de ses dérivés, de formule générale : 
 EMI2.1 
 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe benzoyle non substitué ou substitué en position para par un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou par un atome d'halogène. 



  En outre, l'invention concerne de nouveaux dérivés de   5- (E)- (2-bromovinyl)-2'-désoxyuridine.    



   Les composés selon l'invention sont utilisables dans l'industrie pharmaceutique. 



   On connaît dans la littérature des procédés de préparation de la   5- (E)- (2-bromovinyl)-2'-désoxuyridine   (VI,   R=H).   



  Ce composé est jusqu'ici le meilleur agent antiviral, un agent chimiothérapeutique non toxique ayant une très grande activité et la meilleure sélectivité in vitro et in vico contre les virus herpes simplex I et varicella zoster (E. 



  DeClercq et coll., Proc. Natl. Acad. Sci.   USA 76,   2947   (1979) ;   P. C. Mändgal et coll., Graefes Arch. Ophthalmol. 216,261 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 (1981) ; E. De Clercq et coll. British Med. J. 281,1178 (1980). 



   L'un des procédés est une condensation : on condense le   5- (E)- (2-bromovinyl)-uracile,   sous forme de dérivé 
 EMI3.1 
 bis-O-trimethylsilyle, avec le 1-chloro-2-désoxy-3', 5'di-O-p-tolyl-a-D-erythro-pentafuranose (A. S. Jones, R. T. 



  Walker, P. J. Barr et E. DeClercq, DOS 2 915 254). Les inconvénients de ce procédé sont la synthèse compliquée du 5-bromovinyluracile utilisé comme matière première et le faible rendement. Le produit VI n'est pas uniforme, il contient un mélange d'anomères a,   ss   dont seule la forme   ss   a une importance pratique. On a préparé le 5-bromovinyluracile en partant du   5-acétyluracile   en passant par le 5-vinyluracile. 



  Relativement au   5-acétyluracile,   le rendement de composé VI, R = H est inférieur à 10 %, en outre il est nécessaire de séparer par chromatographie les anomères a et   ss   (A. S. Jones, G. Verhelst et R. T. Walker, Tetrahedron Letters 45, 4415 (1976) ). Actuellement, on prépare le   5- (E)- (2-bromovinyl)-   uracile en partant du 5-formyluracile et en passant par le   5- (E)-2-carboxyvinyl)-uracile   avec un rendement plus élevé. 



  Toutefois, la condensation par le procédé ci-dessus conduit aussi à une anomérisation (a/ss = 1 : 3) bien que le dérivé de sucre protégé et activé qu'on utilise dans la condensation contienne du chlore en position 1-a (P. J. Barr, A. S. Jones, G. Verhelst et R. T. Walker, J. Chem. Soc.   Perkin   I. 1665 (1981) ). 



     La"méthode Bergström"   (D. E. Bergström et M. K. Ogawa, JACS 100,8106 (1978) ) et sa version modifiée (A. S. Jones, G. Verhelst et R. T. Walker, Tetrahedron Letters, 45, 4415 (1979) ) sont plus avantageuses que la condensation. En partant de la   2'-désoxyuridine,   on prépare la C-5-mercuri-   2'-désoxyuridine   qui, avec Li2PdC14 et l'acrylate d'éthyle, conduit à la   5- (E) - (carbétoxyvinyl) -2'-désoxyuridine   de laquelle on tire par hydrolyse le composé VI (R = H).

   Il ne se forme pas de mélange d'anomères car on utilise comme 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 matière première la   ss-2'-désoxyuridine.   L'inconvénient de ce procédé réside dans le fait que Li2PdC14 et la   2'-désoxyuri-   dine sont très coûteux et qu'il faut purifier le produit final par chromatographie en colonne, de sorte que la fabrication industrielle devient très coûteuse et compliquée. 



   On a aussi préparé la   5- (E)- (2-bromovinyl)-2'-   désoxyuridine (VI, R = H) en partant de la 5-éthyl-2'désoxyuridine par bromation (D. Bärwolff et P. Langen, Nucleic Acids Res. Spec. Publ. 1, 19 (1975). On convertissait l'anomère   ss     dela     5-éthyl-2'-désoxyuridine   en 3', 5'-bis-0-   acétyl-5-éthyl-2'-désoxyuridine,   puis on bromait avec du brome élémentaire et ensuite on déshalogénhydratait avec une base tertiaire. Après désacétylation, on obtient finalement le produit final VI 5 = H).

   L'inconvénient de ce procédé réside dans le fait que l'anomère   ss   de la   5-éthyl-2'-désoxy-   uridine, utilisé comme matière première, doit d'abord être ontenu par séparation du mélange d'anomères a,   ss   formé lors de la préparation de la   5-éthyl-2'-désoxyuridine.   En outre, dans ce procédé, pendant la bromation il peut aussi se produire une anomérisation et en partant du composé   ss-diacyle   pur (IV), il se forme un mélange des produits bromés a et ss (VI) en un rapport de 1 : 1. 



   Le but de l'invention consiste à élaborer un nouveau procédé de préparation des composés VI avec utilisation d'une autre matière première. 



   L'invention repose sur cette idée que des composés de formule générale : 
 EMI4.1 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 dans laquelle R a la signification donnée plus haut, constitue une matière première économiquement avantageuse. 



   Le procédé selon l'invention pour la préparation de la   5- (E)- (2-bromovinyl).-2'-désoxyuridine   et de ses dérivés de formule VI est caractérisé par le fait que l'on fait réagir la 3',   5', -di-O-acyl-S-éthyl-2'-désoxyuridine   de formule générale IV sur le brome élémentaire et qu'ensuite on déshalogénhydrate le dérivé dibromé obtenu, de formule générale : 
 EMI5.1 
 dans laquelle R a la signification ci-dessus, éventuellement après l'avoir isolé et qu'ensuite, éventuellement, on le désacyle. 



   Un mode d'exécution avantageux du procédé réside dans le fait que l'on dissout 1 mole de mélange d'anomères   a, (3 de 3', 5'-di-0-acyl-5-êthyl-2'-dêsoxyuridine   de la formule générale, de préférence le dérivé 3', 5'-p-chlorobenzoyle, dans des hydrocarbures halogénés, de préférence dans le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloréthane, le   tétra-   chlorométhane ou leurs mélanges et que sous l'action de la lumière, on ajoute 2 à 3 moles de brome.

   Ensuite, on   désha-   logénhydrate le composé dibromé obtenu de formule générale V soit directement dans la solution réactionnelle, soit après l'avoir isolé et l'avoir dissous à nouveau dans un hydrocarbure halogéné, de préférence dans le dichloréthane, avec un excès de base tertiaire, par exemple de triéthylamine, 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 et enfin on élimine éventuellement le radical acyle avec un alcanol inférieur et un alcoolate alcalin. 



   Les composés obtenus de formule générale VI peuvent être utilisés dans des préparations pharmaceutiques. On utilise les composés VI (R = H ou R = groupe acyle éliminable par métabolisme) ou bien sous forme pure ou bien en même temps que d'autres substances actives et/ou des liants, solvants, diluants, arômes et/ou autres adjuvants. A cet effet, on convertit de préférence les composés de manière en elle-même connue en solutions, émulsions, suspensions, poudres et pâtes. L'utilisation pharmaceutique des composés n'a pratiquement pas d'effets secondaires. 



   Les composés de formule VI dans lesquels R représente un groupe méthylcarbonyle ou p-chlorobenzoyle sont nouveaux. 



   Les composés initiaux IV protégés par   di-O-acyle   sont faciles à bromer et la synthèse est plus courte, en outre la désacylation et la réacylation du composé éthylé sont inutiles. Un grand avantage du procédé selon l'invention réside en outre dans le fait que l'on peut utiliser pour la bromation un mélange d'anomères a, ss. C'est pourquoi, avec ce procédé, le rendement est notablement accru. En effet, dans les conditions de la débromhydratation, la majeure partie de la forme ss du composé VI se sépare avec le bromhydrat de triéthylamine et outre l'anomère a, il ne reste en solution qu'une très petite partie de l'anomère ss.

   En partant du composé IV (forme   ss   pure), le rendement de composé VI est de 22,5 % en partant d'un mélange a, ss, par contre, on obtient un rendement de 35,7 % (relativement au composé sucre III). 



   On explique plus précisément l'invention ci-après à propos d'exemples d'exécution non limitatifs. 



  Exemple 1 
 EMI6.1 
 1. 1. Préparation de la matière première p-chlorobenzoyl-5-éthyl-2'-désoxyuridine (anomère ss a, & ) a) 2, 4-bis-O-triméthylsilyl-5-éthylpyrimidine 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 A 100 g (0, 71 mole) de   5-éthyluracile   (I) séché 
 EMI7.2 
 on ajoute, en l'espace de 24 heures, au reflux et dans des conditions absolues, 200 ml (1,25 mole) de 1,1, 1,3, 3,3-hexaméthyldisilazane (HMDS). De la solution limpide obtenue, on chasse par distillation à la pression normale de HMDS en excès et on rectifie le résidu sous vide. 



  Point d'ébullition :   1340C/1733   Pa Rendement : 197,4 g (97 %) b) chlorure de   2'-désoxy-3',   5'-di-0-p-chlorobenzoyla,   ss-D-ribofuranosyle   (III) 
 EMI7.3 
 
On dissout 10 g de   2'-désoxy-D-ribose   dans 190 ml de méthanol anhydre et ensuite, on ajoute 10 ml de méthanol anhydre contenant 1 % de chlorure d'hydrogène et au bout de 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 20 minutes, 5 g d'Ag2SO3 fraîchement préparé. On filtre le mélange sur du papier-filtre et on agite la solution à 40 C. 



  On répète la concentration par évaporation avec 5 ml de pyridine absolue. On dissout le résidu (sirop) dans 58 ml de pyridine absolue et en refroidissant à la glace, on ajoute 22,5 ml de chlorure de p-chlorobenzoyle de façon telle que la température reste entre 20 et 40 c. On ferme le ballon avec un tube à   CaC12   et on laisse reposer 16 heures à la température ambiante. Après avoir ajouté 50 ml d'eau, on extrait la solution à deux reprises par 75 ml de dichlorométhane dans un entonnoir à décantation, on lave l'extrait à deux reprises avec 10 ml de solution aqueuse de   KHCO-à   10 % et on sèche sur   NaSO.. Après êvaporation   du solvant, on reprend le résidu par 75 ml d'éther anhydre et on refroidit la solution à 0 C.

   Après avoir ajouté 100 ml d'acide acétique glacial anhydre saturé d'acide chlorhydrique, on introduit du chlorure d'hydrogène gazeux sec aussi longtemps que dure la séparation du produit blanc. On sépare rapidement le produit par filtration, on le lave à l'éther glacé et on le sèche à l'exsiccateur sous vide sur   P205   et KOH. On traite le produit sans recristallisation. 



  Point de fusion : 118 C. 



  Rendement : 24 g (75 %)
Le produit contient un mélange 1 : 1 d'anomères   &alpha;, ss,   contrôlé par chromatographie en couche mince (gel de silice HF 254 (Merck AG type 60) ; système solvant : chloroforme- éther 7 : 3). c) 3', 5'-di-o-p-chlorobenzoyl-5-éthyl-2'-désoxyuridine (IV). 



   On dissout 88,5 g (0,31 mole) de 2, 4-bis-O-triméthyl-   silyl-5-éthylpyrimidine   (II) dans 3900 ml d'acétonitrile absolu et, en ajoutant rapidement 300 g de tamis moléculaire (Merck 0,4   nm),   on ajoute 104,6 g (0,234 mole) de chlorure de   2'-désoxy-3',   5'-di-0-p-chlorobenzoyl-a,   P-D-ribofuranosyle   (III) et 41, 8 g de HgBr2. Sous agitation, la solution devient 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 limpide au bout d'une ou deux minutes et une séparation cristalline commence. On agite le mélange lentement pendant 5 heures, puis on le laisse reposer une nuit à la température ambiante.

   Au repos, il se sépare l'anomère   ss   pur de la 3',   5'-di-O-p-chlorobenzoyl-4-0-triméthylsilyl-5-éthyl-     2'-désoxyuridine.   c) I) Isolement du composé ss pur (IV)
On filtre le précipité (le filtrat contient un mélange a, ss) et on le lave à trois reprises avec 150 ml de chloroforme ; sur le filtre, il reste comme résidu le tamis   molé-   culaire. On secoue la solution de chloroforme réunie avec 50 ml de solution de   KI   à 30 % dans un entonnoir à décantation. On sèche la phase chloroforme sur   MgSO., on   filtre et on concentre par évaporation sous vide. On fait bouillir le résidu pendant 2 heures avec 4 litres d'éthanol à 96   %.   



  Après le refroidissement, il se sépare, à la température ambiante, le ss-IV pur que l'on recristallise dans l'éthanol. 



  Point de fusion : 196 à   1970C   Rendement : 42,5 g (32,6 % relativement à III) c) II) Isolement du mélange d'anomères a, B   IV.   



   Après la condensation, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 12 heures à la température ambiante en solution dans l'acétonitrile, puis on filtre et on dissout le précipité avec 150 ml de chloroforme. On lave à trois reprises le tamis moléculaire restant avec 150 ml de chloroforme (le ss-IV se dissout). On concentre par évaporation le filtrat d'acétonitrile (solution d'anomères a, ss) et on ajoute au résidu 1 litre de chloroforme. Il se forme un précipité que l'on filtre, on secoue la solution de chloroforme réunie avec 150 ml d'une solution de   KI   à 30 % dans un entonnoir à décantation, on sépare la phase chloroforme, on la sèche sur   MgSO.   et on filtre.

   Puis on chasse le solvant par distillation et on chauffe encore 30 minutes le résidu au reflux avec 6 litres d'éthanol à   96-.   près refroidissement à la température ambiante, il se sépare le produit 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 a, p-IV. 



  Rendement : 96 % (73, 8 % du rendement global) Rapport des isomères :   ss/a   = 3 : 1. 



   1.2. Préparation de la   5- (E)- (2-bromovinyl)-2'-   désoxyuridine (VI, R = H) en partant du mélange d'anomères IV. 



   Sous l'action de la lumière, dans un courant d'azote sec, on dissout 26,6 g (0,05 mole) de 3', 5'-di-0-p-chloro-   benzoyl-5-éthyl-2'-désoxyuridine (mélange   d'anomères a, ss, ss/4 = 3 : 1) dans 350 ml de dichloréthane anhydre chaud. Puis on ajoute goutte à goutte 6,8 ml (0,125 mole) de brome dans 60 ml de dichloréthane anhydre, conformément à la vitesse de réaction (en 20 à 25 minutes environ). Après l'addition du brome, on arrête l'irradiation et on fait bouillir le mélange 15 minutes de plus au reflux et sous un fort courant d'azote. Puis on agite et on concentre à nouveau par êvaporation avec 20 ml de dichloréthane anhydre. Ensuite, on dissout le résidu (mousse dure) dans 140 ml de dichloréthane anhydre et on ajoute goutte à goutte 10,4 ml (0,075 mole) de triéthylamine (environ 15 minutes). 



   Le composé ss-IV (R = p-chlorobenzoyle) et le bromure de triéthylammonium précipitent de la solution et après filtration, on les lave au dichloréthane et ensuite à l'éthanol à 80 Le résidu est ss-IV pur (R =   p-chlorobenzoyle).   



  Rendement   : 14,   8 g (0,024 mole = 48 %). 



   On effectue la désacylation comme suit : on désacyle en 3 heures, 21,0 g (0, 0345 mole) de VI (R = p-chlorobenzoyle) avec 130 ml (0,5 mole) de solution de NaOCR3 en agitant à la température ambiante. On règle le pH de la solution entre 5 et 6 avec de l'échangeur    d'ions"Dowex"50 .   On élimine l'échangeur d'ions par filtration et on le lave au méthanol. 



  On concentre par évaporation les fractions de méthanol réunies et on recristallise le résidu dans l'eau. 



  Point de fusion : 175 à   1760C.   



  Rendement : 7, 4 g de VI (R = H) (92,6 %). 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



  Exemple 2
Préparation de la   5- (E} - (2-bromovinyl} 2'-désoxyuri-   dine (VI, R = H) en partant d'un substrat   ss   pur
On dissout 26,7 g (0,05 mole) d'anomère   ss   pur de 3',   5'-di-O-p-chlorobenzoyl-5-éthyl-2'-désoxyuridine   (p-IV) dans 350 ml de dichloréthane anhydre chaud. Sous l'action de la lumière et sous un courant d'azote, on ajoute goutte à goutte 6,8 ml (20 g ; 0,125 mole) de brome dans 60 ml de dichloréthane anhydre, conformément à la vitesse de réaction (20 à 25 minutes). Après l'addition du brome, on arrête l'irradiation et on fait bouillir le mélange 15 minutes au reflux sous un fort courant d'azote. On agite le solvant contenant des restes de HBr. On répète la concentration par évaporation avec 20 ml de dichloréthane anhydre.

   On dissout le résidu jaune clair dans 140 ml de dichloréthane anhydre et on ajoute goutte à goutte 10, 4 ml (7,59 g ; 0,075 mole) de triéthylamine (environ 15 minutes). Le composé ss-VI (R = p-chlorobenzoyle) et le bromure de triéthylammonium précipitent de la solution, on les filtre, on lave le précipité au dichloréthane puis à l'éthanol à 80 % (dans lequel le bromure se dissout). On désacyle le résidu (VI) (21,0 g = 0,0345 mole ; 69 %) avec 130 ml (0,5 mole) de   NaOCH a   la température ambiante en l'espace de 3 heures. 



  Avec de l'échangeur    d'ions"Dowex"50 H+,   on règle le pH de la solution entre 5 et 6. On élimine l'échangeur d'ions par filtration et on le lave à deux reprises au méthanol. On agite les fractions de méthanol réunies et on recristallise le résidu dans l'eau. 



  Point de fusion : 175 à   1760C   Rendement : 10,6 g (VI, R = H) (63,7 % relativement à la matière première IV et 92,3 % relativement à VI (R = p-chlorobenzoyle). 



   En partant du composé IV (R =   p-chlorobenzoyle   (forme pure), le rendement de composé VI est de 22,5 %, par contre en partant d'un mélange a, ss, on obtient un rende- 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 ment de 35,7 % (relativement au composé sucre III). 



  Exemple 3 
 EMI12.1 
 On dissout 1, 07 g (2 millimoles) de 5-éthyl- di-p-chlorobenzoyl)-2'--e-désoxyuridine dans 25 ml de chloro- forme absolu et sur un radiateur de 500 W, on ajoute goutte à goutte 0,11 ml de brome dans 5 ml de chloroforme. On éjecte le HBr formé à l'aide de N2. Après addition du brome, on ajoute 0,6 ml de triéthylamine et on chauffe 19 minutes de plus. On agite le solvant, on élimine éventuellement au préalable le bromure de triéthylammonium par extraction à l'eau et on recristallise le résidu dans l'éthanol. 



  Rendement : 0,8 g = 66 % de 5- (2-bromovinyl)-3', 5'-di-p-   chlorobenzoyl) -2'-ss-désoxyuridine,   point de fusion   235 C.   



   On élimine les groupes protecteurs par méthanolyse. 



  Point de fusion :   170oC.   



  Rendement : 0,4 g = 60 % du rendement théorique. 



  Exemple 4
On dissout 340 mg de ss-3',   5'-diacétyl-5-éthyl-2'-   désoxyuridine (1 mole) dans 100 ml de   CCI.   et au reflux et sous l'action de la lumière (lampe de 250 W), cn ajoute 350 g de brome en l'espace de 1 à 2 heures. Ensuite, on élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 20 ml de diisopropyl-éthylamine. On fait bouillir 15 minutes au reflux, 
 EMI12.2 
 ensuite on isole la 5- 2'-ss-désoxyuridine (point de fusion 1640C, aiguilles cris- (E) - (2-bromovinyl) - (3', 5'-diacétyl) -tallisées dans l'alcool) ou bien, immédiatement dans la solution de réaction, on élimine les groupes acétyle avec 50 ml de méthanol saturé d'ammoniac. Après avoir éliminé le solvant, on purifie le résidu par chromatographie. 
 EMI12.3 
 



  Rendement : 206 mg (= 62 %) de 5- uridine. 



  Point de fusion : 162 à 163 C. 



  Exemple 5 Dans une solution de 3, 4 g de 3', 5'-diacétyl-5-éthyl- 2'-désoxyuridine (10 millimoles) dans 600 ml de tétrachlo- 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 rure de carbone, on fait barboter au reflux, en agitant et sous l'action de la lumière 1, 1 ml de brome avec de l'azote sec pendant 2 à 4 heures. Ensuite, on ajoute 10 ml de triéthylamine et on chauffe 15 minutes de plus. On filtre la solution, on agite et on désacyle avec 100 ml de méthanol saturé d'ammoniac et on élue sur gel de silice (Merck) avec   chloroforme/méthanol   (9/1). 



  Rendement : 1,3 g Point de fusion :   169 C.   



   Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la 5- (E)- (2-bromovinyl)- 2'-désoxyuridine et de ses dérivés, de formule générale : EMI14.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe benzoyle non substitué ou substitué en position para par un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou par un atome d'halogène, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir la 3', 5'-di-O-acyl-5-éthyl-2'-désoxyuridine de formule générale : EMI14.2 <Desc/Clms Page number 15> dans laquelle R a la signification ci-dessus, sur le brome élémentaire et qu'ensuite on déshalogénhydrate le dérivé dibromé obtenu, de formule générale :

EMI15.1 dans laquelle R a la signification ci-dessus, éventuellement après l'avoir isolé et qu'ensuite, éventuellement, on le désacyle.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que comme dérivé diacylé de formule générale IV, on utilise le mélange d'anomères a, ss de la 3', 5'-di-0-p- chlorobenzoyl-5-éthyl-2'-désoxyuridine.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on effectue la bromation sousl'action de la lumière dans des hydrocarbures halogénés, de préférence dans le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme, le tétrachlorométhane ou leurs mélanges, qu'ensuite, on déshalogénhydrate le composé dibromé obtenu avec un excès d'une base tertiaire, de préférence la triéthyla- mine, soit directement dans la solution de réaction soit après l'avoir isolé et l'avoir à nouveau dissous dans un hydrocarbure halogéné, de préférence CH2Cl2 et qu'ensuite on le désacyle.
4. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques contenant des composés de formule VI (R = H), caractérisé par le fait que l'on mélange ces composés, éventuellement en même temps que d'autres substances actives et/ou des liants, solvants, diluants, arômes et/ou autres adjuvants, <Desc/Clms Page number 16> selon les méthodes usuelles dans l'industrie pharmaceutique, pour obtenir des médicaments.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'on utilise des composés de formule VI dans lesquels R représente un groupe acyle éliminable par métabolisme.
6. Composés de formule générale : EMI16.1 dans laquelle R représente un groupe alcanoyle de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe benzoyle éventuellement substitué par un groupe alkyle en C, à C4 ou un atome d'halogène.
7. Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que R représente un groupe-COCH.
8. Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que R représente un groupe p-chlorobenzoyle. EMI16.2