HU187736B - Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives - Google Patents
Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU187736B HU187736B HU822506A HU250682A HU187736B HU 187736 B HU187736 B HU 187736B HU 822506 A HU822506 A HU 822506A HU 250682 A HU250682 A HU 250682A HU 187736 B HU187736 B HU 187736B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bis
- deoxyuridine
- formula
- ethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- -1 2-bromovinyl Chemical group 0.000 description 12
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHGIPARYPCVPA-TXICZTDVSA-N (2S,3R,4S,5R)-2-chloro-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](Cl)[C@H](O)[C@@H]1O ZKHGIPARYPCVPA-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZZPTFPEQQIIID-ZGFSTQBOSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(1-hydroxypropyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C(O)CC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 QZZPTFPEQQIIID-ZGFSTQBOSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-ULQXZJNLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MXHRCPNRJAMMIM-ULQXZJNLSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical class Br\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XACKNLSZYYIACO-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 XACKNLSZYYIACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CNC(=O)NC1=O RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- KLVOSHOFGYMCCP-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)butan-1-amine Chemical compound CCCCN(C(C)C)C(C)C KLVOSHOFGYMCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás VI általános képletű β-anomer 3’,5’-bisz-O-R1 * III * V-5-(2-brómvinil)-2’dezoxiuridinek előállítására - ahol R1 jelentése hidrogén-atom vagy 1-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport, vagy para helyzetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogén-atommal helyettesített benzoil-csoport. Az oxigén atomon szokásos védőcsoportot tartalmazó 2,4-bisz-védett-5-etiluracilt, így szilil-csoportot tartalmazó II képletű
2.4- bisz-trimetil-szilil-oxi-5-etil-uracilt és valamely
III általános képletű a hidroxil-csoporton szokásos védőcsoportot tartalmazó 2-dezoxi-3,5-bisz-O-Rα,β-D-ribofuranozil-kloridot - ahol R jelentése:
-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport vagy para helyzetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal, vagy halogén-atommal helyettesített benzoilcsoport - kondenzáljuk, a keletkezett szilil-vegyületből a szilil-csoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk, majd az anomer IV általános képletű
3.5- bisz-0-R-etil-2’-dezoxi-uridint brómozzuk. Az
V általános képletű 3’,5’-bisz-O-R-5-dibrómetilu^-2’-dezoxi-uridint tercier aminnal dehidrohalogénezzük. Kívánt esetben a védőcsoportokat önmagában ismert módon fémalkoholáttal lehasítjuk.
A találmány szerinti VI általános képletű vegyületek vírusellenes hatással rendelkeznek és a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerré alakíthatók.
187 736
A találmány tárgya új eljárás VI általános képletű β-anomer 3’,5’-bisz-O-R1-5-(2-brómvinil)-2dezoxiuridinek előállítására - ahol R1 jelentése hidrogén-atom vagy 1-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport, vagy para helyzetben 1-4 szénatomos alkil csoporttal, vagy halogén atommal helyettesített benzoil csoport.
A találmány szerint előállított új VI általános képletű vegyületek azok, ahol R1 jelentése acetil- és p-klór-benzoil-csoport.
Az irodalomban többféle eljárás ismeretes az (E)-5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridin előállítására.
Az egyik egy kondenzációs módszer: az (E)-5-(2brómvinil)-uracil bisz-O-trimetilszililezett származékát 1 -klór-2-dezoxi-3,5-di-O-p-toluiol-a-D-eryt ro-pentafuranózzal kondenzálták (A. S. Jones, R. T. Walker, P. .J. Barr and E. DeClercq, 2 915 254 számú NSZK közrebocsátási irat.] A módszer hátránya, hogy a kiindulási vegyületként használt (E)-5-(2-brómvinil)-uracil előállítása kezdetben körülményes volt és alacsony termeléssel folyt, továbbá a keletkező 5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridin nem tiszta, hanem a és β anomerek keveréke, amely közül csak a β anomer gyakorlati értékű gyógyhatású vegyület. A brómvmil-uracilt korábban 5-acetil-uracilból állították elő 5-viniluracilon keresztül. Az 5-acetil-uracilra számolva az össztermelés 10% alatt volt és ezután következett még az a és β anomerek kromatográfiás szeparálása [ld. A. A. Jones, G. Verhelst and R. T. Walker, Tetrahedron Letters 54, 4415-4418 (1976) közlemény bevezetését.] Újabban az (E)-5-(2-brómvinil)uracilt 5-formiluracilból állították elő (E)-5-(2karboxivinil)-uracilon keresztül magasabb termeléssel. Ennek kondenzációja a, fenti módon természetesen szintén anomer elegyhez vezetett (a és β anomer aránya 1:3) annak ellenére, hogy a kondenzálásnál felhasznált védett és aktivált cukor származékban az 1-klór α-helyzetű volt [P. .J. Barr, A. .A. Jones, G. Verhelst and R. T. Walker, J.Chem.Spc. Perkín I, 1665-1670 (1981)].
A kondenzációs módszernél ezért előnyösebb a Bergstöm-féle módszer [D, .E. Bergstrőm and J. .L. Ruth, J.am.Chem.Soc. 98, 1587 (1976) és
D. E. Bergstrőm and Μ. K. Ogawa, J. Am. Chem. Soc. 100, 8106 (1978)] módosított változata [A. .S. Jones, G. Verhelst and,,R. T. Walker, Tetrahedron Letters 45, 4415-4418 (1979)]: 2’-dezoxiuridinből C-5-merkuri-2’-dezoxiuridin, ebből Li2PdCl4-dal és etil-akriíáttal (E)-5-(2-karbetoxivinil)-2’-dezoxiuridin, amely a megfelelő VI általános képletű vegyületté hidrolizálható, ahol R1 —H. Mivel β-2’dezoxiuridinből indulnak ki, nem keletkezik anomer elegy. A módszer hátránya, hogy Li2PdCl4 és a 2’-dezoxiuridin nagyon drága, továbbá a végtermék tisztításához szilikagél oszlopkromatográfiára van szükség. Ezek az üzemszerű termelést költségessé és körülményessé teszik.
Az (E)-5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridin 5-etil-2’dezoxiuridinből is előállítható brómozással [D. Bárwolff and P. Lángén, Nucleic Acids Rés. Spec. Publ. No.l, 29-31 (1979)]: 5-etil-2’-dezoxiuridinből, (β-anomerjéből) 3’,5’-di-O-acil-5-etil-2’dezoxiuridint állítottak elő, ezt brómmal reagáltatták, tercier bázissal dehidrohalogénezték, majd dezacilezve kapták a VI általános képletű vegyületet, ahol R1 = H. Ennek a módszernek az a hátránya, hogy a kiindulási 5-etil-2’-dezoxiuridin βanomerjét a vegyület előállítása során keletkező a,β-anomer elegyből még ki kell nyerni, azonkívül az alkalmazott brómozási körülmények között anomerizáció is lejátszódott, így a kiindulási tiszta β-anomer IV általános képletű diacil vegyületből a brómozás során 1: 1 arányú a : β anomer VI általános képletű (ahol R1 = H) terméket kaptak.
Ezekkel szemben a találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy a brómozás már a kondenzációban keletkező a,β-anomer IV általános képletű vegyületből (ahol R jelentése megegyezik az előbbiekkel) kivitelezhető. A tiszta, gyógyhatású β-anomer termék hozama az anomer furanozil-kloridra (III) számítva 22,5%-ról 35,4%-ra növelhető. Egyszerűsödik a szintézis, minthogy két lépéssel megrövidül (az etil-vegyület dezacilezése, majd újra acilezése feleslegessé válik). A dehidrohalogénezési reakció körülményei ugyanis olyanok, hogy a VI képletű vegyület β-anomerjének túlnyomó többsége kiválik az elegyből a trimetilammónium-hidrobromiddal együtt, míg az összes VI általános képletű aanomer - egy kevés β-val együtt - az oldatban marad, ami tiszta hatóanyag előállítását tovább egyszerűsíti, ui. szükségtelenné válik a végtermék oszlopkromatográfiás tisztítása. A kiindulási III általános képletű 2-dezoxi-3,5-bisz-O-R-a^-Dribofuranozil-kloridra számítva - ahol R jelentése a fenti - a termelés VI általános képletű vegyületre, tiszta β-IV vegyületen keresztül 22,5%, míg α,βanomer elegy IV vegyületből kiindulva az (E)-5-(2brómvínil)-2’-dezoxiuridin hozama a 2-dezoxi-3,5bisz-O-R-a^-D-ribofuranozil-kloridra számítva ahol R jelentése a fenti - 35,4%.
Az (E)-5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridin a máig ismert legerősebb hatású és legszelektívebb (gazdasejtre nem toxikus) vírusellenes kemoterápikum Herpes siplex I típusú és Varicella zoster vírusok ellen in vitro és in vivő [E. DeClercq, et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 76, 2947-2951 (1979),
P. C. Maudgal et al., Greafes Arch. Ophthamol. 216, 261-268 (1981), és E. DeClercq et al., British Med. J. 281, 1178 (1980) stb.].
Ezért célszerűnek találtuk a VI általános képletű vegyület előállításának kidolgozását, más kiindulási anyhg felhasználásával.
Eljárás VI általános képletű β-anomer 3’,5’-biszO-R1-5-5(2-brómvinil)-2’dezoxiuridinek előállítására - ahol R1 jelentése hidrogén-atom vagy 1-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport, vagy para helyzetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogén-atommal helyettesített benzoil-csoport, valamely az oxigén atomon szokásos védőcsoportot tartalmazó 2,4-bisz-védett-5-etil-uracilt, igy szilil-csoportot tartalmazó II képletű 2,4-bisz-trimetil-szilil-oxi-5-etil-uracilt és valamely III általános képletű a hidroxil-csoporton szokásos védőcsoportot tartalmazó 2-dezoxi-3,5-bisz-O-R-a^-D-ribofuranozil-kloridot - ahol R jelentése 1-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport vagy para helyzetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal, vagy halogénatommal helyettesített benzoil-csoport - kondenzáljuk a keletkezett vegyületből, a 2,4 helyzetű vé-21
187 736 dőcsoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk és a kapott IV általános képletű 3’,5’-bisz-O-R-etil2’-dezoxiuridint - ahol R jelentése a fenti - látható fény mellett, halogénezett szénhidrogén oldószerben, előnyösen diklór-metánban, Teflux hőmérsékleten brómozzuk és az V általános képletű 3’,5’-bisz-O-R-5-dibrómetil-a,3-2’-dezoxiuridint tercier aminnal, előnyösen trietil-aminnal dehidrohalógénezzük, kívánt esetben a védőcsoportokat önmagában ismert módon, célszerűen alkanolban, rövidszénláncú alkálifém-alkoholáttal lehasítjuk, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyületként a 2,4-bisz-védett-5-etil-uracil és a III általános képletű vegyület reakciójával kapott anomer elegyet alkalmazzuk és a reakciót iners gáz-atmoszférában, vízmentes oldószerben végezzük.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy 2,4-bisz-trimetilszililoxí-5-etil-uracil- és 2-dezoxi-3’A’-bisz-O-acilα,β-D-riboruranozil-klorid, előnyösen 3,5-bisz-Op-klór-benzoil-származék reakciójából nyert IV általános képletű 3’,5’-di-0-acíl-5-etil-2’-dezoxiuridin α,β-anomer elegyet, előnyösen a 3’,5’-di-0-pklór-benzoil-származékát izzólámpa felett valamely halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklórmetánban, kloroformban vagy széntetrakloridban vagy azok elegyében, 2-3 mólekvivalens brómmal reagáltatjuk, majd a kapott V általános képletű dibrómszármazékot elkülönítés nélkül vagy adott esetben elkülönítve és aztán újra oldva, valamely halogénezett szerves oldószerben, előnyösen diklóretánban megfelelő, feleslegben alkalmazott tercier bázis pl. diizopropil-butilamin vagy trietilamin, előnyösen trietilaminnal diklóretánban dehidrohalogénezünk, majd valamely rövidszénláncú alkanolban egy rövidszénláncú alkálifémalkoholáttal dezacilezzük. Az így nyert VI általános képletű vegyületek maguk vagy más hatóanyagokkal pl. timidennel együtt hordozóval, töltőanyaggal, oldószerrel, izanyaggal, egyéb adalékkal gyógyszeripari módszerrel gyógyszerként feldolgozhatok, antivirális készítményként. Alkalmazható megfelelő oldatban és kenőcskészítményként a szemgyógyászatban, tablettázva, injektálva belsőleg vagy bőrgyógyászatban kenőcskészítmény formájában. A találmány szerint a gyógyszerkészítményben hatóanyagként olyan VI általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol az R olyan acilcsoportot jelent, amely az anyag metabolizmusa közben lehasad.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákban ismertetjük:
Az 1. példa kiindulási anyagául szolgáló 3’,5’-di0-p-klórbenzoil-5-etil-2’-dezoxiuridin α,β-anomer elegyet, illetve a 2. példa kiindulási anyagául szolgáló β-anomert az alábbi reakcióutakon állítjuk elő:
a) 2,4-Bisz-0-trimetilsziliI-5-etil-uracil
100 g (0,71 mól) vákuumban 150 ’C-on szárított 5-etil-uracilhoz 200 ml (1,25 mól) 1,1,1,3,3,3-hexametildiszilazánt adunk, majd a reakcióelegyet nedvesség kizárásával 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Tiszta oldatot kapunk, amelyet légköri nyomáson desztillálunk. A bepárlási maradék sűrű szirup, ezt vákuumdesztilláljuk. A termék forráspontja: 134'C/1733 Pa. Hozam: 197,4 g (97„).
b) 2-dezoxi-3,5-di-0-p-klór-benzoil-a, β-D-ribofuranszilklorid g 2-dezoxi-D-ribózt feloldunk 190 ml vízmentes metilalkoholban, majd hozzáöntünk 10 ml 1%os sósavat tartalmazó vízmentes metilalkoholt. Húsz percig állni hagyjuk 25 °C-on, majd 5 g frissen készített Ag2CO3-ot adunk hozzá. Szűrőpapíron megszűrjük, a metilalkoholos oldatot 40 ’C-os vízfürdőben vákuumban bepároljuk. A maradék sziruphoz 5 ml vízmentes piridint adunk és a bepárlást megismételjük. Az így kapott sziruphoz 58 ml vízmentes pridint adunk, majd jeges hűtés közben 22,5 ml p-klór-benzoil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet 20 és 40 ’C között maradjon. CaCl2-os csövei lezárva hagyjuk állni a lombikot szobahőmérsékleten 16 órán át, majd 50 ml vízzel választó tölcsérbe visszük és kétszer 75 ml diklórmetánnal átrázzuk. A diklórmetános oldatot kétszer 10 ml 10%-os KHCO3 vizes oldattal kirázzuk, majd vízmentes Na2SO4 felett szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után a diklórmetánt vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 75 ml vízmentes étert adunk és 0 ’C-ra hűtjük, majd 100 ml vízmentes telített sósavas jégecetet öntünk hozzá. Száraz sósav gázt vezetünk bele mindaddig, amíg sűrű fehér anyagot kapunk. Ezt követően gyorsan megszűrjük, jéghideg vízmentes éterrel jól átmossuk és vákuumexszikkátorban P2O5 és KOH felett szárítjuk. Az így kapott terméket átkristályosítás nélkül használjuk. Hozam: 24 g (75%). op.: 118 ’C. Kieselgél HF254(Typ 60, Merck) vékonyréteglapon kloroform: éter=7: 3 eleggyel eluálva, a tennék 1 : 1 arányú α : β anomer elegy.
c) 3’,5’-di-0-p-klór-benzoil-5-etil-2’-dezoxiuridin
88,5 g 2,4-bisz-0-trimetilszilil-5-etil-uracilt (II; 0,31 mól) feloldunk 3900 ml vízmentes acetonitrilben, majd 300 g molekulaszűrőt (Merck 4Á) és 104,6 g 2-dezoxi-3,5-di-0-p-klór-benzoil-a,p-Dribofuranozil-kloridot (III; 0,243 mól) és 41,8 g száraz HgBr-ot adunk hozzá gyors ütemben. A keverést megindítva néhány perc után az elegy kitisztul, majd kristálykiválás indul meg. Az elegyet 5 órán át tartó lassú keverés után egy éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristály a 3’,5’di-O-klór-benzoil-4-0-trimetiIszilil-5-etil-2’-dezoxiuridin tiszta β-anomerje.
c)I. A IV vegyület β-anóftierjének kinyerése
A kivált csapadékot üvegszűrön megszűrjük. (A szűrlet az α,β-anomer elegyet tartalmazza.) A csapadékhoz 150 ml kloroformot adunk és az oldatot átszívatjuk a szűrőn. Ezt a műveletet 3-szor megismételjük (a szűrőn a molekulaszűrő marad). Az egyesített kloroformos oldatot 50 ml 30%-os kálium-jodid oldattal kirázzuk. Elválasztás után a kloroformos oldatot vízmentes MgSO4-on szárítjuk, szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd habhoz 4 liter 96%-os etilalkoholt adunk és fél órán át forraljuk. Hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és a kivált terméket szűrjük ki. A termék a cím szerinti vegyület tiszta β-anomerje. Etilalkoholból átkristályosítva a hozam 42,5 g (32,6% a III általános képletű cukorszármazékra vonatkoztatva), op.: 196-7’C.
c)II. A IV általános képletű vegyület α,βanomer elegyének kinyerése
Az acetonitriles kondenzációs reakcióelegyet az 5 egy éjjeli állás után megszűrjük üvegszűrőn, majd a szűrőn maradt csapadékot 150 ml kloroformban oldjuk, a molekulaszűrőt mossuk 3-szor 150 ml kloroformmal (β-apomer). Az α és β-anomer elegyét tartalmazó acetonitriles szűrletet szárazra pá- 10 roljuk, hozzáadunk 1 liter kloroformot. A kiváló csapadékot kiszűrjük. Az egyesített kloroformos oldatokat 150 ml 30%-os KI vizes oldattal kirázzuk, elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyert terméket 6 liter 15 96%-os etilalkohollal fél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kivált kristályokat kiszűrjük az elegyböl. Hozam: 96 g IV általános képletű vegyület α,βanomer elegy (73,8% össztermelés). Az α:β anome- 20 rek aránya 1:3.
1. példa (E)-5-(2-brómviniI)-2’~dezoxiuridin előállítása IV 25 általános képletű a,β-anomer elegyböl
26,6 (0,05 mól) 3’,5’-di-0-p-klór-benzoil-5-etil2’-dezoxiuridin anomer elegyét, ahol az α: β arány 1 : 3 volt, melegítés közben feloldunk 350 ml víz- 30 mentes diklóretánban. 500 W-os izzólámpa felett nitrogén átáramoltatás közben 6,8 ml bróm és 60 ml vízmentes diklóretán elegyét csepegtetjük be a reakcióelegybe, olyan ütemben, ahogyan a bróm reagál (20-25 perc). A beadagolás után a besugár- 35 zást megszűntetjük és erős nitrogén áramban a reakcióelegyet 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A bepárlást 20 ml vízmentes diklóretánnal megismételjük. A maradék szilárd habot 140 ml 40 vízmentes diklóretánban feloldjuk, majd 10,4 ml trietilamint csepegtetünk az elegyhez 15 perc alatt.
A kivált terméket, amely az (E)-5-(2-brómvinil)-2’dezoxiuridin (tiszta β-anomer) és a trietilammónium-hidrobromid elegye, az oldatból kiszűrjük, 45 mossuk dildóretánnal, majd 80%-os etilalkohollal.
A visszamaradó szilárd anyag, a tiszta (E>5-(2brómvinil)-2’-dezoxiuridin 14,8 g (0,024 mól; 48%).
A III általános képletű 2-dezoxi-3,5-bisz-O-Rα,β-D-ribofuranozil kloridra számítva (ahol R je- 50 lentése megegyezik a fenti védő<^oportokkal) a tiszta (E)-5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridin hozama közbeeső anomer elválasztási műveletek nélkül 35,4%, míg tiszta β-anomer közti terméket: 3’,5’-bisz-O-R-5-etil-2’-dezoxiuridint alkalmazva csak 55 22,5% (ahol R jelentése megegyezik az előbbi védőcsoportokkal).
A VI szilárd anyagot a 2. példában ismertetett módon 130 ml 0,5 mólos nátrium-metiláttal dezacilezzük 3 órán át keverve, az oldat pH-ját 5-6-ra 60 állítjuk Dowex 50 H+ ioncserélő gyantával, a gyantát kiszűrjük, mossuk metilalkohollal. A metilalkoholt bepároljuk, a maradékot vízből átkristályosítva kapjuk a cim szerinti terméket. Hozam:
g (92,6%). op.: 175-6’C.
2. példa (E)-5-(2-brómvinil)~2’-dezoxiurtdin előállítása IV általános képletű tiszta β vegyületből
26,7 g (0,05 mól) 3’5’-di-0-p-klór-benzoil-5-etiI2’-dezoxiuridin tiszta β-anomerjét melegítés közben feloldunk 350 ml vízmentes diklóretánban. 500 W izzólámpa felett nitrogén átáramoltatás közben 6,8 ml (20 g; 0,125 mól) bróm és 60 ml vízmentes diklóretán elegyét csepegtetjük be a reakcióelegybe olyan ütemben, ahogyan a bróm elreagál (elszintelenedik az elegy), ez 20-25 perc. A bróm beadagolása után a fénybesugárzást megszüntetjük és erős nitrogén áramban a reakcióelegyet 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert (a még visszamaradt hidrogénbromiddal együtt) vákuumban eltávolítjuk. A bepárlást 20 ml vízmentes diklóretánnal megismételjük. A maradék gyengén sárgás szilárd habot 140 ml vízmentes diklóretánban feloldjuk, majd 10,4 ml (7,59 g; 0,075 mól) trietilamint adunk az elegyhez csepegtetve, 15 perc alatt. A kivált terméket, amely a VI általános képletű vegyület és a trietilammóniumhidrobromid elegye, az oldatból kiszűrjük, mossuk diklóretánnal. Ezután 80%-os etilalkohollal mossuk, amelyben a trietilammónium-hidrobromid oldódik.
A visszamaradó szilárd anyagot 3’,5’-di-O-pklór-benzoil-5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridint (21 g; 0,0345 mól 69%) 130 ml mólos nátrium-metiláttal dezacilezzük szobahőmérsékleten, 3 óra alatt. Az oldat pH-ját ezután Dowex 50 H + ioncserélő gyantával pH = 5-6-ra állítjuk, a gyantát szűréssel eltávolítjuk, majd kétszer 100 ml metilalkohollal átmossuk. Az egyesített metilalkoholos oldatokat vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot vízből átkristályosítjuk. Hozam; 10,6 g cim szerinti termék [63,7% a kiindulási IV általános képletű vegyületre és 92,3% a VI általános képletű (R = pklór-benzoil) köztitermékre vonatkoztatva], op.: 175-6’C.
3. példa ’,5 ’-di-O~p-klór-benzoil-5-( E)-(2-bromvinil) -2 ’-β-dezoxiuridin
1,07 g (0,002 mól)3’,5’-di-p-klórbenzoil-5-etil-2’β-dezoxiuridint 25 ml abs. kloroformban feloldunk. 500 W izzólámpa felett tartva 0,11 ml bróm 5 ml abs. kloroformos oldatát csepegtetjük az elegyhez, a rendszerből a keletkező HBr-ot nitrogén átáramoltatásával eltávolítjuk. A bróm beadagolása után a terméket 0,6 ml trietilaminnal dehidrohalogénezzük további 10 percig melegítve az elegyet. Vizes extrakcióval a keletkezett trimetilammóniumhidrobromidot eltávolítjuk, az oldószert rotációs bepárlással kidesztilláljuk, az így nyert maradékot etilalkoholból átkristályosítjuk.
Termelés: 0,8 g (66%), op = 235 ’C.
187 736
4. példa (E)-5~( 2-brómvinil) -2 ’-dezoxiuridin
340 mg (0,001 mól)3’,5’-diacetil-5-etil-P-2’-dezoxiuridint 100 ml vízmentes kloroformban oldunk és 5 reflux hőmérsékleten 500 W izzólámpa felett 350 mg brómmal 1-2 órán át reagáltatjuk. Majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a bepáriási maradékot 20 ml diizopropiletilaminban feloldjuk, percig reflux hőmérsékleten tartjuk, majd a keletkezett 5-(E)-(2-brómvinil)-(3’,5’-diacetil)-2’-pdezoxiuridint (Op= 146 ’C) izoláljuk' vagy közvetlenül a reakeióelegyhez 50 ml ammóniával telített metanolt adva dezacilezzük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk. Termelés: 206 mg (62%). op= 162-3 ’C.
5. példa (E) -5- (2-brómvinil)~2'dezoxiuridin
3,4 g (0,01 mól) 3’,5’-diacetil-5-etil-p-2’-dezoxiuridin 600 ml széntetraklorid oldatával keverés mellett 500 W izzólámpa felett reflux hőmérsékleten 1,1 ml brómmal reagáltatjuk 2-4 órát, miközben száraz nitrogéngázt áramoltatunk a rendszeren keresztül. Majd 10 ml trietilaminnal 15 percig melegítjük, lehűtve szűrjük, az anyagot rotációs bepárlón szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml ammóniával 0 ’C-on telített metanollal dezacilezzük. Végül Kiesegei (Merck) oszlopon kloroform/metanol 9 : 1 elegyével eluálva tisztítjuk.
Termelés: 1,3 g (39%). op= 169 ’C.
Szabadalmi igénypontok
Claims (2)
1. Eljárás VI általános képletű β-anomer 3’5’-bisz-O-R1 -5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridinek előállítására - ahol R1 jelentése hidrogén-atom vagy 1-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport, vagy para helyzetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogén-atommal helyettesített benzoil-csoport valamely az oxigén atomon szokásos védöcsoportot tartalmazó 2,4-bisz-védett-5-etil-uracilt, így szilil-csoportot tartalmazó II képletű 2,4-bisz-trimetilszilil-oxi-5-etil-uracilt és valamely III általános képletű, a hidroxil-csoporton szokásos védőcsoportot tartalmazó 2-dezoxi-3,5-bisz-O-R-a,p-Dribofuranozil-kloridot - ahol R jelentése 1-8 szénatomos alkanoil-, benzoibesoport vagy para helyzetben 1 -4 szénatomos alkil-csoporttal, vagy halogénatommal helyettesített benzoil csoport - kondenzáljuk a keletkezett vegyületből a 2,4 helyzetű védőcsoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk és a kapott IV általános képletű 3’,5*-bisz-O-R-5etil-2’-dezoxiuridint - ahol R jelentése a fenti látható fény mellett, halogénezett szénhidrogén oldószerben előnyösen diklór-metánban, visszafolyatás hőmérsékletén brómozzuk és az V általános képletű 3’,5’-bisz-O-R-5-dibrómetil-a,P-2’-dezoxiuridint - ahol R jelentése a fenti tercier aminnal előnyösen trietil-aminnal dehidrohalogénezzük, kívánt esetben a védőcsoportokat önmagában ismert módon, célszerűen alkanolban, rövidszénláncú alkáli fém-alkoholáttal lehasítjuk, azzal jellemezve, hogy IV általános képletű vegyületként a 2,4-biszvédett-5-etil-uracil és a III általános képletű vegyület reakciójával kapott anomer elegyet alkalmazzuk és a reakciót iners gáz-atmoszférában, vízmentes oldószerben végezzük.
2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított VI általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése ρ-klór-benzoil-, acetil-csoport - kívánt esetben szinergetikus hatást nem okozó, egyéb hatóanyaggal és - a gyógyszerkészítményeknél szokásos hordozóval, töltőanyaggal, oldószerrel izanyaggal, vagy egyéb adalékkal összekeverve a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU822506A HU187736B (en) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
| CH4019/83A CH660486A5 (de) | 1982-08-04 | 1983-07-22 | Verfahren zur herstellung von 5-(e)-(2-bromvinyl)-2'-desoxyuridin. |
| BE1/10845A BE897434A (fr) | 1982-08-04 | 1983-08-01 | Procede de preparation de la 5--e)-(2-bromovinyl)-2'-desoxyuridine et de ses derives et derives de 5-(e)-(2-bromovinyl)-2'-dexoxyuridine |
| CS835756A CS251078B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of 5-(e)-(2-bromovinyl)-2-desoxyuridine derivatives production |
| IT22401/83A IT1185759B (it) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Procedimento per la preparazione della 5-(e)-(2-bromovinil)-2'--desossiuri dina e dei suoi derivati,e derivati della 5-(e)-(2--bromovinil)-2'-desossiuridina |
| FR8312777A FR2531437B1 (fr) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Procede de preparation de la 5-(e)-(2-bromovinyl)-2'-desoxyuridine et de ses derives, derives de 5-(e)-(2-bromovinyl)-2'-desoxyuridine et medicaments les contenant |
| FI832809A FI74289C (fi) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Foerfarande foer framstaellning av 5-(e)- (2-bromvinyl)-2'-desoxiuridin och dess derivat. |
| YU01626/83A YU162683A (en) | 1982-08-04 | 1983-08-04 | Process for obtaining 5-(e)-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine |
| GB08321081A GB2125399B (en) | 1982-08-04 | 1983-08-04 | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine and new derivatives thereof |
| AT0282583A AT380688B (de) | 1982-08-04 | 1983-08-04 | Verfahren zur herstellung von 5-(e)-(2-bromvinyl)-2'-desoxyuridin und seinen derivaten |
| PL1983243307A PL143289B1 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-04 | Process for preparing 5-/e/-/2-bromovinyl/-2'-desoxyuridine and its novel derivatives |
| DE3328238A DE3328238A1 (de) | 1982-08-04 | 1983-08-04 | (e)-5-(2''-bromvinyl)-3',5'-di-(o-acyl)-2'-desoxyuridine, verfahren zur herstellung derselben beziehungsweise von (e)-5-(2''-bromvinyl)-2'-desoxyuridin und die ersteren enthaltende arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU822506A HU187736B (en) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187736B true HU187736B (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=10959738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822506A HU187736B (en) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT380688B (hu) |
| BE (1) | BE897434A (hu) |
| CH (1) | CH660486A5 (hu) |
| CS (1) | CS251078B2 (hu) |
| DE (1) | DE3328238A1 (hu) |
| FI (1) | FI74289C (hu) |
| FR (1) | FR2531437B1 (hu) |
| GB (1) | GB2125399B (hu) |
| HU (1) | HU187736B (hu) |
| IT (1) | IT1185759B (hu) |
| PL (1) | PL143289B1 (hu) |
| YU (1) | YU162683A (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005497B1 (ru) * | 2001-01-03 | 2005-02-24 | Берлин Хеми Аг | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций |
| DE10109657A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Menarini Ricerche Spa | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
| CN102432655A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 河南师范大学 | 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 |
| EP3792271A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-17 | Aurobindo Pharma Limited | A process for the preparation of brivudine |
| CN115043894A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2721466A1 (de) * | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
| GB1601020A (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-21 | Stichting Grega Vzw | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| DE3002197A1 (de) * | 1980-01-22 | 1981-07-23 | Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen | 5-alkylsubstituierte pyrimidin-nukleoside, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte virostatische und cytostatische mittel |
| NZ199764A (en) * | 1981-03-20 | 1984-08-24 | Beecham Group Plc | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| HU183567B (en) * | 1981-09-07 | 1984-05-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uridine and derivatives thereof |
| EP0082668A1 (en) * | 1981-12-18 | 1983-06-29 | Beecham Group Plc | 5-(2-Halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating viral infections |
| EP0095294A1 (en) * | 1982-05-22 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine |
| EP0097039A1 (en) * | 1982-06-16 | 1983-12-28 | Beecham Group Plc | 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections |
-
1982
- 1982-08-04 HU HU822506A patent/HU187736B/hu unknown
-
1983
- 1983-07-22 CH CH4019/83A patent/CH660486A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-01 BE BE1/10845A patent/BE897434A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 FR FR8312777A patent/FR2531437B1/fr not_active Expired
- 1983-08-03 FI FI832809A patent/FI74289C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 IT IT22401/83A patent/IT1185759B/it active
- 1983-08-03 CS CS835756A patent/CS251078B2/cs unknown
- 1983-08-04 AT AT0282583A patent/AT380688B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 YU YU01626/83A patent/YU162683A/xx unknown
- 1983-08-04 DE DE3328238A patent/DE3328238A1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-04 GB GB08321081A patent/GB2125399B/en not_active Expired
- 1983-08-04 PL PL1983243307A patent/PL143289B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL143289B1 (en) | 1988-01-30 |
| GB8321081D0 (en) | 1983-09-07 |
| IT8322401A0 (it) | 1983-08-03 |
| CH660486A5 (de) | 1987-04-30 |
| PL243307A1 (en) | 1984-11-08 |
| FR2531437A1 (fr) | 1984-02-10 |
| GB2125399A (en) | 1984-03-07 |
| FI74289C (fi) | 1988-01-11 |
| FI832809A0 (fi) | 1983-08-03 |
| DE3328238A1 (de) | 1984-02-23 |
| IT1185759B (it) | 1987-11-18 |
| FI74289B (fi) | 1987-09-30 |
| AT380688B (de) | 1986-06-25 |
| FR2531437B1 (fr) | 1985-10-25 |
| BE897434A (fr) | 1984-02-01 |
| CS251078B2 (en) | 1987-06-11 |
| ATA282583A (de) | 1985-11-15 |
| FI832809A (fi) | 1984-02-05 |
| GB2125399B (en) | 1987-04-01 |
| YU162683A (en) | 1986-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0269574B1 (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient | |
| US5371210A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5401838A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US7291726B2 (en) | Process for the preparation of 2′-halo-β-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP2008531680A (ja) | βアノマーが富化された２１−デオキシ−２１，２１−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシルヌクレオシドの調製のための中間体と方法 | |
| JPH04506661A (ja) | 抗ビールスピリミジンヌクレオシド | |
| JPH0313239B2 (hu) | ||
| ES2306783T3 (es) | Procedimiento para preparar nucleosidos purinicos. | |
| US4689404A (en) | Production of cytosine nucleosides | |
| US5378693A (en) | 2'-halomethylidene cytidine, uridine and guanosine compounds and their pharmaceutical compositions | |
| JP6263645B2 (ja) | クロファラビンの合成方法 | |
| WO1984000759A1 (en) | Desoxyuridine derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JP2008515968A (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法 | |
| JPS6247196B2 (hu) | ||
| JPH06228186A (ja) | ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
| HU187736B (en) | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives | |
| KR20070073958A (ko) | 디플루오로뉴클레오시드 및 이의 제조 방법 | |
| JP3659989B2 (ja) | β−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法 | |
| Walton et al. | 3'-Deoxynucleosides. IV. Pyrimidine 3'-Deoxynucleosides | |
| JPH06211890A (ja) | ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体 | |
| JPH08510228A (ja) | フルオロ−ヌクレオシド類の調製及びそれにおいて使用するための中間体 | |
| JP3123239B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の樹脂精製法 | |
| JPH0238595B2 (hu) | ||
| JPS6048996A (ja) | ５−（ｅ）−（２−ブロムビニル）−２’−デソキシウリジン及びその誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |