FR2482958A2 - Nouveaux tripeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX TRIPEPTIDES DE FORMULE GENERALE I DANS LAQUELLE LES SYMBOLES R REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RESTE D'ACIDE GRAS (L'UN AU MOINS ETANT UN RESTE D'ACIDE GRAS), R REPRESENTE UN RADICAL HYDROXY OU AMINO OU ALCOYLOXY ET R ET R, IDENTIQUES OU DIFFERENTS, REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL CARBAMOYLE OU UN RADICAL ALCOYLOXYCARBONYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR UN RADICAL PHENYLE OU NITROPHENYLE, ETANT ENTENDU QUE R ET R NE PEUVENT PAS REPRESENTER SIMULTANEMENT UN ATOME D'HYDROGENE ET LORSQUE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL CARBAMOYLE, R NE PEUT REPRESENTER UN RADICAL CARBOXY ET ETANT ENTENDU QUE L'ALANINE EST SOUS FORME L, L'ACIDE GLUTAMIQUE EST SOUS FORME D, LA LYSINE (R OU RATOME D'HYDROGENE) EST SOUS FORME L ET L'ACIDE DIAMINO-2,6 PIMELIQUE OU SES DERIVES (R ET RCOOH, CONH, COOR) EST SOUS FORME D,D; L,L; DD,LL (RACEMIQUE) OU D,L (MESO), LEURS SELS, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS QUI LES CONTIENNENT. CES NOUVEAUX TRIPEPTIDES SONT PARTICULIEREMENT UTILES COMME ADJUVANTS IMMUNOLOGIQUES ET IMMUNOSTIMULANTS. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

Dans le brevet principal ont été décrits de nouveaux tripeptides de formule générale

éventuellement leurs sels non toxiques, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.

Dans la formule générale (I), les symboles R, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste d'acide gras, étant entendu que l'un au moins des symboles
R représente un reste d'acide gras,
R1 représente un radical hydroxy ou amino, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, étant entendu que l'alanine est sous forme L, acide glutamique est sous forme D, la lysine, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, est sous forme L et l'acide diamino-2,6 pimélamique, lorsque R2 représente un radical carbamoyle, peut être sous forme D,D; L,L; VD,LL (racémique) ou
D,L (méso).

Par reste d'acide gras, il faut entendre un radical alcanoyle - contenant 1 à 45 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy, phényle ou cyclohexyle), un radical aIcénoyle contenant 3 à 30 atomes de carbone et pouvant contenir plus d'une double liaison ou un reste d'acide mycolique tel que rencontré dans la structure de la paroi bactérienne des mycobactéries, des Nocardia ou corynébactéries.

Selon le brevet principal, les nouveaux tripeptides de formule générale (I) peuvent être obtenus selon les méthodes généralement utilisées en synthèse peptidique. les différentes réactions sont mises en Jeu après blocage par des groupements protecteurs convenables des fonctions amines ou acides qui ne doivent pas participer dans les réactions, et suivies du déblocage de ces fonctions.

Plus particulièrement, les nouveaux tripeptides de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dipeptide de formule générale

dans laquelle R représente un reste d'acide gras ou un groupement pro
5 tecteur de la fonction amine tel que le radical benzyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle), sur un aminoacide de formule générale

dans laquelle R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcoyloxy contenant i à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle), R2 est défini comme précédemment et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de fonction amine tel que le radical benzyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules (II) et (III) représente un reste d'acide gras, suivie éventuellement du remplacement du radical R5, lorsqu'il représente un groupement protecteur de fonction amine, par un atome d'hydrogène et des radicaux R3 et R4 par un radical hydroxy.

Généralement il est nécessaire d'activer la fonction acide libre du dipeptide de formule générale (II) préalablement à son action sur l'aminoacide de formule générale (III). De préférence le dérivé activé du dipeptide de formule générale (il) est un anhydride mixte, préparé in situ par action d'un halogénoformiate d'alcoyle (tel que le chloroformiate d'isobutyle) sur le dipeptide de formule générale (II). La cqndensation du dérivé activé s'effectue dans un solvant organique tel que le dioxanne, le tétruhydrouranne, le chloroforme, le toluène ou le diméthylformamide ou dans un milieu hydroorganique, en présence d'une base (minérale, telle que la soude, u organique, telle que la triéthylamine), à une température comprise entre -iO-et +30 C.

Le remplacement éventuel du radical R par un atome d'hydrogène et des radicaux R3 et R4 par un radical hydroxy peut être effectué selon les méthodes connues suivant la nature des groupements pr
Il est particulièrement avantageux de choisir les radicaux R3, R4 et R5 de telle manière que leur remplacement par un radical hydroxy ou par un atome d'hydrogène puisse s'effectuer en une seule phase.A cet effet, il convient de choisir de préférence les radicaux R3 et R4 parmi les radicaux benzyloxy ou nitrobenzyloxy et R5 parmi les radicaux benzyloxycarbonyle ou nitrobenzyloxycarbonyle. Dans ces conditions le remplacement de ces radicaux s'effectue par hydrogénolyse en opérant dans un solvant organique approprié tel que l'acide acétique (éventuellement en mélange avec un autre solvant organique tel que le méthanol} ou dans un solvant hydroorganique en présence d'un catalyseur tel que le palladium, par exemple le palladium sur noir, à une température voisine de 200C et sous une pression voisine de 760 mm de mercure.

le dipeptide de formule générale (II) peut être obtenu par action d'un dérivé-activé de la L alanine de formule générale

dans laquelle R5 est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'acide
D glutamique de formule générale :

dans laquelle R3 est défini comme précédemment, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dérivé activé d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (III).

le dipeptide de formule générale (II) dans laquelle R5 représente un reste d'acide gras peut etre obtenu par action d'un dérivé activé d'un acide gras de formule générale
R' - CO - OH (VI) dans laquelle R' -CG- représente un reste d'acide gras tel que défini précédemment, sur un dipeptide de formule générale

dans laquelle R3 est défini comme précédemment.

Comme dérivé activé de l'acide de formule générale (VI), il est particulièrement avantageux d'utiliser un halogénure d'acide ou un anhydride mixte qui est généralement préparé in situ par action d'un halogénoformiate d'alcoyle, tel que le chloroformiate dlisobutyle, sur l'acide de formule générale (VI), en présence d'une base.

Lorsque l'on-utilise l'acide de formule générale (VI) sous forme d'un halogénure d'acide, plus particulièrement le chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base (minérale, telle que la soude, Ou organique, telle que la triéthylamine), à une température comprise entre 0 et 300C. Généralement le dipeptide de formule générale (VII) est utilisé sous forme d'un sel tel que le chlorhydrate.

lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (VI) sous forme d'anhydride mixte, la réaction s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dipeptide de formule générale (II) sur l'aminoacide de formule générale (III).

Généralement le dipeptide de formule générale (VII) est utilisé sous forme d'un sel tel que le chlorhydrate.

L' aminoacide de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical carbamoyle, R4 représente un radical hydroxy et R5 représente un radical benzyloxycarbonyle, c'est-à-dire le (D)-monoamide de l'acide benzyloxycarbonyl (D)-méso-diamino-2,6 pimélique, peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet belge 821 385.

L'amin@acide de formule générale (III), dans laquelle R2 repréente un radical carbamoyle, R4 représente un radical hydroxy et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de fonction amine, sous forme racémique, D,I) ou ,L peut entre préparé à partir de l'acide diamino-2,6 pimélique correspondant. A cet effet on prépare selon les méthodes connues ltester dibenzylique de l'acide dibenzyloxycarbonylamino-2,6 pimélique, qui est mono-saponifié selon la méthode décrite par A. ARENDT et coll., Roozniki Chemin Ann. Soc. Chez. Polonorum > 48. 1305 (1974), Chem.Abstr., 82, 31497 g (1975) , puis transformé, par action du méthanol ammoniacal, en monoamide de formule générale

(dans laquelle Z représente un radical benzyloxycarbonyle) qui, après hydrogénolyse en présence de palladium sur noir, fournit l'acide diamino-2,6 pimélamique.

Par action d'un sel de cuivre, tel que le bromure cuivrique ou le carbonate basique de cuivre, sur l'acide diamino-2,6 pimélamique, il se forme un complexe qui peut être représenté par la formule

dans lequel le reste amino en W du groupement carbamoyle peut être acylé par action d'un dérivé activé d'un acide de formule générale (VI) (de préférence un halogénure tel que le chlorure > ou protégé par action d'un halogénoformiate d'alcoyle ou de benzoyle. Le complexe ainsi formé est déplacé par action de l'hydI-ogène sulfuré pour donner l'aminoacide de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical carbamoyle,
R4 représente un radical hydroxy et R5 est défini comme précédemment.

L'adminoacide de formule générale (III) dans laquelle R2 repré sente un radical carbamoyle, R4 représente un radical hydroxy et R repré
5 sente un reste d'acide gras, sous forme méso (c'est-à-dire pour lequel la forme D est du côté des radicaux R2 et R ) peut être préparé par action
5 d'un dérivé activé d'un acide de formule générale (VI) sur le (D) monoamide de l'acide méso-diamino-2,6 pimélique (qui est obtenu à partir du (D) monoamide de l'acide benzyloxycarbonyl (D) méso-diamino-2,6 pimélique par hydrogénolyse) en passant intermédiairement par un complexe cuivrique.

L'aminoacide de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un radical hydroxy et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine peut être obtenu à partir de la Lysine en opérant dans les conditions indiquées ci-dessus par iintermédiaire d' un complexe cuivrique.

le dérivé de la L alanine de formule générale (IV), dans laquelle
R5 représente un reste d'acide gras, peut être obtenu par action d'un acide de formule générale (VI) ou d'un dérivé activé de cet acide sur la L alanine.dont la fonction acide est éventuellement protégée sous forme d'ester, suivie le cas échéant de ltélimination du groupement protecteur de la fonction acide.

Lorsque la fonction acide de la L alanine est protégée, la condensation de l'acide de formule générale (VI) est effectuée généralement en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbo diimide en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide à une température comprise entre -10 et +300C.

Lorsque la fonction acide de la L alanine est libre, il est nécessaire d'activer l'acide de formule générale (VI) préalablement. à son action sur la L alanine. Comme dérivé activé de l'acide de formule géné- rale (VI), il est particulièrement avantageux d'utiliser un halogénure d'acide ou un anhydride mixte. On opère alors dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un acide de formule générale (VI) sur le dipeptide de formule générale (VII).

Le dipeptide de formule générale (VII) peut être obtenu par condensation de la L alanine dont la fonction amine est protégée sur l'acide D glutamique ou ses dérivés selon les méthodes habituelles utilisées en chimie peptidique, suivie de l'élimination du groupement protecteur de la fonction amine.

Selon le brevet principal, les nouveaux trîpeptides de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dérive activé de la
L alanine de formule générale (IV) sur un dipeptide de formule générale

dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules (IV) et (X) représente un reste d'acide gras, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dérivé activé d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (III), suivie éventuellement du remplacement du radical R5 lorsqu'il représente un groupement protecteur de fonction amine par un atome d'hydrogène et des radicaux R3 et R4 par un radical hydroxy selon les méthodes connues.

Le dipeptide de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide D glutamique de formule générale :

dans laquelle R3 est défini comme précédemment et Y représente un groupement protecteur de la fonction amine tel que le groupement t-butyloxycarbonyle, sur un aminoacide de formule générale (III) dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (IIT), suivie du remplacement du groupement protecteur Y par un atome d'hydrogène selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.

Selon le brevet principal, les nouveaux tripeptides de formule générale (i) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (Vl) sur un tripeptide de formule générale

dans laquelle les symboles R2, R et R4 sont définis comme précédemment
3 et les symboles R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou le radical R5 défini précédemment, l'un au moins des symboles R6 représentant un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un acide de formule générale (VI) sur un dipeptide de formule générale (VII), suivie éventuellement du remplacement de
R6, lorsqu'il représente un groupement protecteur de fonction amine, par un atome dthydrogène et de R3 et R4 par un radical hydroxy selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.

La présente addition concerne les nouveaux tripeptides de formule générale

éventuellement leurs sels non toxiques, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.

Dans la formule générale (Xiii), le symbole R est défini comme dans le brevet principal, le symbole R1 représente un radical hydroxy, amino ou alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, et les symboles R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyl.-xycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et est éventuellementsubstituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que les symboles R7 et R8 ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène et que, R1 représentant un radical hydroxy ou amino, R7 représentant una tome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy et étant entendu que l'alanine est sous forme L, l'acide glutamique est sous forme D, la lysine (lorsque l'un des symboles R7 ou R8 représente un atome d'hydrogène) est sous forme L, et l'acide diamino-2,6 pimélique ou ses dérivés (lorsque les symboles R7 et R8 sont autres qu'un atome d'hydrogène) peut être sous forme D,D;
L,L; DD, LL (racémique) ou D, L (méso).

Selon la présente addition, les nouveaux tripeptides de formule générale (xiii) peuvent être obtenus selon les méthodes généralement utilisées en synthèse peptidique et de préférence selon les procédés qui sont décrits dans le brevet principal.

Plus particulièrement, les nouveaux tripeptides de formule générale (XIII) peuvent être obtenus par action d'un dipeptide de formule générale (II) dans laquelle R3 et R5 sont définis comme précédemment, sur un aminoacide de formule générale :

dans laquelle R7 et R8 sont définis comme précédemment et R représente 5 un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine tel que le radical benzyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules générales (II) et (XIV) représente un reste d'acide gras, suivie éventuellement du remplacement - du radical R5, lorsqu'il représente un groupement protecteur de la fonction amine, par un atome d'hydrogène, - du radical R3 par un radical hydroxy, et des radicaux R7 et/ou R8, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle), par un radical carboxy, en opérant dans les conditions indiquées précédemment pour laction d'un dipeptide de formule générale (ir) sur un aminoacide de formule générale (III).

Dans ce qui précède et ce qui suit, les radicaux -C0-, R7 et R8J lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, peuvent être identiques ou différents et le remplacement d'un ou plusieurs d'entre eux par un radical carboxy peut s'effectuer sans toucher aux autres selon la nature du radical alcoyloxycarbonyle.

L'aminoacide de formule générale (XIV) peut être obtenu dans les conditions indiquées précédemment pour préparer l'aminoacide de formule générale (III).

L'aminoacide de formule générale (XIV) dans laquelle R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et
R7 représente un atome d'hydrogène, R8 représente un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle ou bien R7 représente un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et est éventuelle- ment substituée par un radical phényle ou nitrophényle, et R8 représente un atome d'hydrogène peut être préparé selon les méthodes connues à partir de la L lysine.

L'aminoacide de formule générale (fiv) dans laquelle R7 représente un radical carboxy, R8 représente un radical carbamoyle et représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, sous forme D,D; L,L; DD,IL (racémique) ou D,L (méso) peut être préparé à partir de l'acide diamino-2,6 pimélique correspondant.

A cet effet on prépare le complexe cuivrique de formule générale (IX) dans lequel le reste amino en a du groupement carbamoyle peut être protégé par action d'un haloformiate d'alcoyle ou de benzoyle. le complexe ainsi formé est déplacé par action de l'hydrogène sulfuré pour donner l'aminoacide de formule générale (XIV) dans laquelle R7 représente un radical carbamoyle, R8 représente un radical carboxy et R5 représente un groupement protecteur de la fonction amine. Le reste amino en w du groupement carboxy peut être protégé par un reste d'acide gras ou par utt groupement protecteur de la fonction amine différent de R5.Après élimination du groupement protecteur représenté par R, , on obtient le produit de formule générale (XIV) dans laquelle R7 represente un radical carboxy R8 représente un radical carbamoyle et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine.

L'aminoacide de formule générale (xiv) dans laquelle les symboles R7 et R8 sont identiques et représentent chacun un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine sous forme D,D; L,L;; DD,LL (racémique) ou D,L (méso) peut être préparé à partir d'un aminoacide de formule générale (XIV) dans laquelle R7 et R8 étant définis comme ci-dessus, R5 représente un atome d'hydrogène par monoblocage d'une des deux fonctions amines selon la méthode décrite par E. BRICAS et coll., Bîochemistry, 9, 823 (1970).

L'aminoacide de formule générale (XIV) dans laquelle les symboles R7 et R8, qui sont différents, représentent un radical carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle et R5 représente un groupement protecteur de la fonction amine, sous forme D,D; L,L;; DD,LL (racémique) ou D,L (méso) peut être obtenu à partir d'un aminoacide de formule générale (fiv) dans laquelle les symboles R5, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus et la fonction amine en a du symbole R8 est protégée par un groupement protecteur de la fonction amine différent de R5, par élimination de ce groupement protecteur sans toucher à R5.Le produit de formule générale (XIV) dans laquelle la fonction amine en o du symbole R8 est protégée par un groupement protecteur de la fonction amine est obtenu par estérification d'un produit de formule générale (XIV) dans laquelle l'un des symobles R7 ou
R8 représente un radical carboxy et R5 représente un groupement protecteur de la fonction amine, suivie du blocage de la fonction amine en Qt du symbole R8, dans les conditions habituelles' par un groupement différent de
Plus particulièrernent, les nouveaux tripeptides de formule générale (XIII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de la L alanine de formule générale (IV) dans laquelle R5 est défini comme précédemment sur un dipeptide de formule générale ::

dans laquelle R3, R5, R7 ét R8 sont définis comme précédemment, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules (IV) et (XV) représente un reste d'acide gras, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (III), suivie éventuellement du remplacement - du radical R5, lorsqu'il représente un groupement protecteur de la fonction. amine, par un atome d'hydrogène, - du radical R3 par un radical hydroxy, et - des radicaux R7 et/ou R8, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est substituée par un radical phényle ou nitrophényle, par un radical carboxy, selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.

Plus particulièrement, les nouveaux tripeptides de formule générale (XIII) peuvent etre obtenus par action d'un acide de formule générale (VI) sur un tripeptide de formule générale

dans laquelle R3, R7 et R8 sont définis comme précédemment et les symboles R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R5 défini comme précédemment, l'un au moins des symboles
Rgreprésentant un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un acide de formule générale (VI) sur le dipeptide de formule générale (VJI), suivie eventuellement du remplacement - du radical 1 < 6, lorsqu'il représente un groupement protecteur de la fonction amine, par un atome dthydrogène, - du radical R3 par un radical hydroxy, et - des radicaux R7 et/ou R8, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est substituée par un radical phényle ou nitrophényle, par un radical carboxy, selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.

le présente addition concerne également un procédé de préparation des tripeptides de formule générale (XIII) par synthèse peptidique de Merrifield en phase solide.

Ce procédé consiste essentiellement à fixer sur un support approprié l'aminoacide de formule générale

dans laquelle l'un des symboles R7 et R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone (éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle) étant entendu que lorsque R3 qui est défini ci-après représente un radical amino et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et
R9 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et R9 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par le radical R9, à condenser - soit l'acide D glutamique dont les fonctions amine et w-carboxy sont convenablement protégées, e'est-à-dire le produit de formule générale

dans laquelle R9 est défini comme ci-dessus et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle), puis, après déblocage de la fonction amine protégée par le radical Rg,
- soit un dérivé de la L alanine de formule générale

dans laquelle R9 est défini comme précédemment, puis, après déblocage des fonctions amines protégées par R9 et/ou R5, éventuellement l'acide gras de formule générale (VI),
- soit un dérivé de la L alanine de formule générale

dans laquelle R représente un reste d'acide gras, - soit le dipeptide de formule générale

dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R10 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R10 représente un groupement protecteur de la fonction amine celui-ci peut être différent du groupement protecteur R5 dugroduit de formule générale (XVII) et que, on fait ensuite éventuellement réagir acide de formule générale (VI) après déblocage des fonctions amines protégées par le radical R10 et/ou R5, puis de séparer le produit obtenu de son support et d'éliminer si nécessaire les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy.

Selon une variante du procédé, il est possible de fixer sur un support approprié le dipeptide de formule générale

dans laquelle R3, R5, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus et R11 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et R11 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R11, de condenser - soit un dérivé de la L alanine de formule générale (XIX) puis, après déblocage des fonctions amines protégées par Rg et/ou R5, éventuellement l'acide gras de formule générale (VI), - soit un dérivé de la L alanine de formule générale (XX), puis de séparer le produit obtenu de son support et d'éliminer, si nécessaire, les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy.

Selon une autre variante du procédé, il est possible de fixer sur un support approprié, le tripeptide de formule générale :

dans laquelle R3, R5, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus et R12 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R5 et R12 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements peuvent être différents, puis, apres déblocage des fonctions amines protégées par R12 et/ou R5, de condenser l'acide de formule générale (VI), puis de séparer le produit obtenu de son support et d'éliminer, si nécessaire, les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy
les supports qui conviennent particulièrement bien sont les copolymères styrène-divinylbenzène ehlorométhylEs ou hydroxyméthylés. De préférence, le copolymère styrène-divinylbenzne (98-2 ou 99-1) chlorométhylé est utilisé.

La fixation de ltaminoaeide de formule générale (XVII) ou du dipeptide de formule générale (XXII) ou du tripeptide de formule générale (XXIII) sur le support chlorométhylé s'effectue selon les méthodes habituelles, en particulier, en faisant réagir l'aminoacide, le dipeptide ou le tripeptide en solution dans un solvant organique tel que l'étanel et en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine. il est particulièrement avantageux de chauffer le mélange réactionnel Jusqu a une température voisine de la température d'ébullition du solvant.

Les groupements protecteurs des fonctions amines de l'aminoacide de formule générale (XVII), du dipeptide de formule générale (XXII) ou du tripeptide de formule générale (XXIII) doivent être choisis de telle manière que leur-élimination s'effectue sans toucher à la liaison aminoacide-support. En particulier, les radicaux R9, R10, R11 et R12 doivent être différents du radical R5 lorsque ce dernier représente un groupement protecteur de la fonction amine et être tels que leur élimination s'effectue sans toucher au groupement protecteur R5 et à la liaison peptide-support.

Généralement les fonctions esters représentées par R3 > R7 fez ou D sont choisies de telle manière que, lors de la coupure de la liaison peptide-support, les radicaux R3, R7 ou R8 peuvent être soit conservés, soit transformés en radicaux carboxy ou carbamoyle selon que la coupure sera une hydrolyse acide, un alcoolyse ou une ammonolyse.

Plus particulièrement, la liaison peptide-support, qui est de nature benzylique, est coupée par traitement au moyen d'un mélange acide bromhydrique-acide trifluoroacétique.

les nouveaux tripeptides de formule générale (XIII) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la chromatographie) ou chimiques (telles que formation d'un sel, cristallisation de celui-ci puis décomposition).

Les nouveaux produits selon la présente addition peuvent être transformés en sels d'addition ctvec les acides ou en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases organiques selon la nature des substituants.

Les sels d'addition avec les acides peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans un solvant approprié.

Généralement on solubilise le produit dans l'eau par addition de la quantité théorique d'acide puis on lyophilise la solution obtenue.

Les sels métalliques ou les sels d'addition avec les bases organiques peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des bases dans un solvant approprié. Généralement, on solubilise le produit dans l'eau par addition de la quantité théorique de base puis on lyophilise la solution obtenue.

les nouveaux composés selon la présente invention sont des adjuvants et des stimulants de l'immunité : ils augmentent les réactions d'hypersensibilité et/ou la production d'anticorps circulants vis-à-vis des antigènes avec lesquels ils sont administrés et ils stimulent de manière non spécifique des réactions de défense contre certaines infections (par exemple l'infection de la souris par la bactérie intracellulaire Listeria monocytogenes).

In vitro, ils sont actifs à des concentrations molaires généralement comprises entre 10 3 et 10 8, en particulier dans les tests suivants - stimulation de la synthèse de l'ADN (pouvoir mitogène) selon la technique de G. MARCHAL, Ann. Immunol. (inat. Pasteur), 125 C, 519 (1974) -stimulation de la réaction allogénique (réaction d'histo-incompatibilité) selon la technique de R.W. DUTTON, J. exp. Med., 122, 759 (1966) et
A.B. PECK et F.H. BACH, J. Immunol. Nethods, 3, 147 (1973) - stimulation de la production d'anticorps selon la technique de P.H.

KLESIUS, Proc. Soc. exp. Biol. Med. (NY.), 135, 155 (1970) et H. VAN DIJK et N. BLOKSMA, J. Immunol. Methods, 14, 325 (1977) - augmentation du nombre de macrophages phagocytaires selon la technique de J. MICHE et coll., J. exp. Med., 144, 1465 (1976) - stimulation de l'activité phosphatase acide et N-acétylglucosamidinase (enzymes lysosomidales des macrophages) en l'absence d'une augmentation de la deshydrogénase lactique selon la technique de P. DAVIES et coll., J. exp.

med., 139, 1262 (1974).

In vivo, chez la souris, à des doses comprises entre 1 et 30 mg/kg, ils augmentent l'hypersensibllité retardée et la production d'anticorps en particulier selon la technique de T.E. MILITER et coll.,
J. Nath. Cancer Inst., 51, 1669 (1973).

Chez le cobaye, ils augmentent la réaction d'hypersensibilité et de production d'anticorps contre la gammaglobuline bovine couplée avec l'haptène dinitrophénol selon la technique de F. FLOC'H et coll., immunol.

Communic., 7, 41 (1978).

Chez la souris, ils stimulent les réactions de défense contre l'infection de la souris à Listeria monocytogenes à des doses comprises entre 1 et loe mg/kg selon la technique de R.M. FAUVE et B. HEVIN, C.R.

Acad. Sc. (D), 285, 1589 (1977).

Chez la souris, ils stimulent le pouvoir d'élimination du carbone colloïdal par le système réticulo-endothelial selon la technique de B.N.

HALPERN et coll., Amm. Inst. Pasteur, 80, 582 (1951).

Chez le lapin, à des doses généralement comprises entre 0,1 et 3 mg/ < g, ils stimulent la formation d'anticorps sériques anti-virus grippal selon la technique de G.H. WERNER et coll., Biomedicine 22, 440 (1975).

Les exemple suivants, donnés à titre non limitatif montrent comment 1'invention peut être mise en pratique. les produits obtenus peuvent former des complexes avec les métaux alcalins ou alcalino-terreux; il en résulte que les résultats de l'analyse élémentaire des produits peuvent sensiblement s'écarter des valeurs théoriques. Cependant, la structure des produits est confirmée par le rapport C/N qui est en accord avec la théorie, par la teneur en aminoacides et par leur homogénéité en chromatographie sur couche mince de silicagel.

Exemple 1
On aj@ute 1,5 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenne à -5 C, de 4,91 g de N-lauroyl L alanyl-&alpha;-D glutamate de ben zyle dans un mélange de 250 cm3 de tetrahydrofuranne et de 1,4 cm3 de triéthylalirle. le mélange est agité pendant 20 minutes à -50C, puis on ajoute une solution refroidie à 0 C de chlorhydrate de N t-benzyloxy- carbonyl L lysinate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de soude 1N et 10 cm5 dteau. le mélange réactionnel est agite pendant 10 minutes vers -5 C, puis pendant 4 jours à une température voisine de 200C.Ensuite, le mélange réactionnel est acidifié à pH 1 par addition de 20 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On évapore le tétrahydrofuranne par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45 C. le concentrat est extrait 5 fois par 150 cm3 au total de chloroforme. les phases chloroformiques, réunies, sont lavées par 40 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N et séchées sur sulfate de sodium. Après concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C, on obtient une huile jaune pale que l'on dissout dans 60 cm3 de chloroforme contenant 15 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On concentre à sec le mélange et on charge l'ensemble sur une colonne de 3 cm de diamètre contenant 150 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm).On élue successivement par 2,5 1 d'acétate d'éthyle et 400 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (95/5 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. les fractions 6 à 27, réunies, sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C. On obtient ainsi 3,47 g de N &alpha;-[O-benzyl N-(N-lauroyl
L alanyl)-&gamma;-d glutamyl] N # -benzyloxycarbonyl L lysinate de méthyle sous forme de poudre blanche.

Rf = 0,70 [silicagel; acétate d'éthyle-acide acétique (95/5 en volumes)]
Rf = 0,40 [silicagel; acétate d'éthyle
On dissout 3,43 g de N a- [O-benzyl N-(N-lauroyl L alanyl) i-D glutamyl] N #-benzyloxycarbonyl L lysinate de méthyle dans 70 cm3 d'acide acétique. On ajoute 3,43 g de palladium sur noir (à 3 % de palladium) puis on fait passer un léger courant d'hydrogène pendant 2 heures.

Le catalyseur est séparé par filtration. lavé 2 fois par 20 cm3 au total d'acide acétique, les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther. On obtient ainsi une poudre que l'on sépare
par filtration et que l'on sèche à l'air. On obtient ainsi 1,89 g de N&alpha;-[N-(N-lauroyl L alanyl]-&gamma;-D glutamyl] L lysinate de méthyle.

Rf- 0,50 [silicagel; n-butanol-pyridine-acide acétique-eau
(50/20/6/24 en volumes)]
Rf 0,29 (silicagel; acide acétique)
Exemple 2
On ajoute o,56 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -5 0C, de 2,12 g de N-lauroyl L alanyl-&alpha;-D glutamate de benzyle dans un melange de 86 cm5 de tétrahydrofuranne et de 0,6 cm3 de triéthylamine.Le mélange est agité pendant 30 minutes à -50C, puis on ajoute une solution refroidie à 20C de 1,25 g d'acide N-t.-butyloxy- carbonyl DD,Lt diamino-2,6 pimélamique dans un mélange de 4,32 em3 de soude 1N et 43 cm3 d'eau. le mélange réactionnel est agité pendant quelques minutes vers -50C, puis pendant 18 heures vers 200C environ.

Ensuite, on l'acidifie par addition de 50 cm3 dtune solution saturée d'acide citrique. On évapore le tétrahydrofuranne par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure) à SOCO. le concentrat est extrait 5 fois par 200 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les phases acétate d'éthyle réunies, sont lavées par 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium.

Après connentration à sec sols pression réduite (20 min de mercure 500C, on obtient une huile que l'on dissout dans un mélange de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 d'aride acétique contenant 10 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On concentre à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C et on charge l'ensemble sur une colonne de 2 cm de diamètre contenant 50 E de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm).

On élue successivement par 200 cm3 dtacétate d 'éthyle 280 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (95/5 en volumes) 320 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (9/1 en volumes Y en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 5 à 13, réunies, sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 c.

On obtient ainsi 2,23 g d'acide N6-[O-benzyl N-(N-aluroyl L alanyl)-&alpha;-D glutamyl] N2-t.-butyloxycarbonyl LL,DD diamino-2,6 pimélamique sous forme d'huile.

Rf = 0,39 [silicagel; acétate d'éthyle-acide acétique (9/1 en volumes)]
On dissout 2,19 d'acide N6-[O-benzyl N-(N-lauroyl L nlanyl)- &gamma;-D glutamyl] N-t.-butyloxycarbonyl DD, LL dimaino-2,6 pimélamique dans 22 cm3 d'une solution saturée anhydre d'acide acétique chlorhydrique.On laisse en contact pendant 3 heures à 20 C, ensuite on coneentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 5O0C. On obtient ainsi 1,71t g de chlorhydrate de l'acide N6-[O-benzyl N-(N-lauroyl t alanyl)-Y-D glutamyl] DD,LL diamino-2,6 pimélamique sous forme d'huile partiellement cristallisée
Rf = 0,47 fisilicagel; n-butanol-pyridine-acide acétique-eau 50/20/6/24 en volumss)]
Rf = 0,26 silicagel; acide acétique,
L'acide N-t.-butyloxycarbonyl DD, LL diamino-2,6 pimélamique peut être préparé de la façon suivante :
On dissout 4 g d'acide N-t.-butyloxycarbonyl N6-benzyloxycarbonyl DD,LL diamino-2,6 pimélamique dans 100 cm3 d'acide acétique.On ajoute 4 g de palladium sur noir (à 3 % de palladium) et on fait passer un léger courant d'hydrogène pendant 3 heures. le catalyseur est séparé par filtration, lavé par 10 cm) d'acide acétique, les filtrats réunis, sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C.

le résidu huileux ainsi obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther jusqu'à pulvérisation totale. On obtient ainsi après filtration et séchage 3 g d'acide N-t.-butyloxycarbonyl DD,LL diamino-2,6 pimélamique
Rf = 0,34 tsilicagel; acide acétique).

La présente invention concerne également les compositions
pharmaceutiques qui contiennent au moins un composé selon l'invention
en association avec un ou plusieurs diluants ou excipients compatibles
et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées
soit comme adjuvants de vaccins soit comme stimulants non spécifiques de
l'immunité anti-infectieuse et anti-tumorale.

Utilisés comme adjuvants de vaccins, les produits selon
l'invention sont administrés en même temps et par la même voie que
l'antigène (viral, bactérien, parasitaire ou d'autre nature) contre lequel
on souhaite augmenter chez le sujet immunisé (homme ou animal domestique)
les réactions d'immunité cellulaire (hypersensibilité du type retardé)
ou la production d'anticorps circulantsou locaux.

Los produits sont administrés à des doses relativement faibles (de l'ordre de mg), mélangés avec l'antigène et par la même voie (intramusculaire, sous-cutanés, intravelncuse, intranasale, buccale). Si nécessalre, lo produit et l'antigène peuvent être émulsifiés dans un exciplent huileux approprié ou incorporés dans des liposomes.

n tant qu'immunostimulants non spécifiques, ils sont administrés à des doses comprises entre 0,1 et 50 mg/kg par voie parentérale (intraveineuse, sous-cutanée, intramuseulaire), intranasale, buccale, rectale, ou éventuellement intratumorale.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés.

Dans ces compositions le produit actif est mélangé à un ou plusieurs diluants tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut
utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions,
des suspensions, des sirops ou des élixirs contenant des diluants inertes,
tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent com
prendre ces substance autres que les diluants, par exemple des produits
mouillants, édulcorants ou aromatisants.

les compositions pour l'administration parentérale peuvent
être des solutions stériels aqueuses ou non acoueuses des suspensions ou des émulsions.

Comme véhicule dans ces derniers cas, on peut employer le polyéthylène
glycol, le propylèneglycol, les huiles végétales, en particulier huile
d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate
d'éthyle. Ces compositions peuvent contenir également des adjuvants, en
particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants.

La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par
exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la compo
sition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être éga
lement préparées sous forme de compositions solides, rendues stériles
par exemple par irradiation, qui peuvent être dissoutes dans de l'eau
stérile ou dispersées dans tout autre milieu -stérile injectable, éven
tuellement au moment de l'emploi.

Les compositions pour administration intra-nasale peuvent être des solutions stériles aqueuses, des suspensions ou des émulsions qui peuvent être éventuellement assoeiées à un agent propulseur compatible.

I-s compositions pour a-dminisLrati.on rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients, tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention
Exemple 3
On prépare selon la technique habituelle une solution administrable par voie intraveineuse ayant la composition suivante
N&alpha;-[N-(N-laurcyl L alanyl)-&gamma;-D glutamyl] L lysinate de
méthyle ....... 0,5 g - soluté injectable ..... 5 cm3

Claims (10)

H E V E N D i C A T I O N S

1. Un nouveau tripeptide caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale

dans laquelle les symboles R, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste d'acide gras, étant entendu que l'un au moins des symboles R représente un reste d'acide gras, Ri représente un radical hydroxy, amino ou alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, et les symboles R7 et R8, identiques ou diffd- rents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que les symboles R7 et R8 ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène et que lorsque R1 représentant un radical hydroxy ou amino, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, et étant entendu que l'alanine est sous forme L, l'acide glutamique est sous forme D, la lysine (lorsque l'un des symboles R7 ou W représente un atome d'hydrogène) est sous forme L et l'acide diamino-2,6 pimélique ou ses dérivés(lorsque W et R8 sont autres qu'un atome d'hydrogène), peut être sous forme D,D; L,L; DD,LL (racémique) ou D,L (méso), ainsi que ses sels.

2. Un nouveau tripeptide selon la revendication i, caractérisé en ce que le reste d'acide gras est un radical alcanoyle contenant 1 à 45 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy, phényle ou cyclohexyle), un radical alcénoyle contenant 3 à 30 atomes de carbone et pouvant contenir plus d'une double liaison, ou un reste d'un

acide mycolique.

5. Procédé de préparation d'un un produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fd'it réagit un dipeptide de formule générale

dans laquelle R représente un reste d'acide gras ou un groupement protec 5 teur de fonction amine et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant i à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical benzyle ou nitrobenzyle, sur un aminoacide de formule générale

dans laquelle R7 et R8 sont définis comme dans la revendication 1, et

R5 représente4 un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de fonction amine, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules du dipeptide et de l'aminoacide définis ci-dessus représente un reste d'acide gras, puis éventuellement remplace le radical R5 par un atome d'hydrogène et éventuellement le radical R3 par un radical hydroxy et les radicaux R7 et/ou R8, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle par un radical carboxy et isole le produit obtenu, éventuellement sous forme de sel.

4. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé activé de la

L alanine de formule générale

dans laquelle R5 représente un reste d' acide gras ou un groupement prc > tecteur de fonction amine, sur un dipeptide de formule générale

dans laquelle R7 et RR sont définis comme dans la revendication 1, R3 représente un radical amino ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lMn au moins des symboles R5 des formules du dérivé de l'alanine et du dîpeptide définis ci-dessus représente un reste d'acide gras, puis éventuellement remplace le radical

R5 par un atome d'hydrogène et éventuellement le radical R3 par un radical hydroxy et les radicaux R7 et/ou %, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle par un radical carboxy et isole le produit obtenu, éventuellement sous forme de sel.

5 Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule générale

R' - CO - OH dans laquelle R'-CO- représente un reste d'acide gras, ou un dérivé activé de cet acide, sur un tripeptide de formule générale ::

dans laquelle R7 et R8 sont définis comme dans la revendication 1,

R3 représente un radical amino ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, et les symboles R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, l'un au moins des symboles R6 représentant un atome d'hydrogène, puis éventuellement remplace le radical R6 par un atome d'hydrogène et éventuellement le radical R3 par un radical hydroxy et ?es radicaux R7 et/ou Rg, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle par un radical carboxy et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel.

6. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié l'aminoacide de formule générale

dans laquelle l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque R3 qui est défini ci-après représente un radical amino et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, et Rg représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et Rg représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements sont différents, puis après déblocage de la fonction amine protégée par le radical Rg, on condense le dérivé de l'acide D glutamique de--formule générale

dans laquelle Rg est défini comme précédemment et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, puis après déblocage de la fonction amine protégée par le radical Rg, un dérivé de la L alanine de formule générale

dans laquelle Rg est défini comme précédemment, puis après déblocage des fonctions amines protégées par les radicaux R9 et/ou R5, éventuellement l'acide gras de formule générale

R' - CO - OH dans laquelle R'-CO- représente un reste d'acide gras tel que défini dans les revendications i ou 2, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine etcarboxy, et isole le produit obtenu-éventuellement sous forme de sel.

7. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié l'aminoacide de formule générale

dans laquelle l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque R3 qui est défini ci-après représente un radical amino et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, et R9 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et Rg représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements sont différents., puis après déblocage de la fonction amine protégée par le radical R9, on condense le dérivé de l'acide D glutamique de formule générale

dans laquelle Rg est défini comme précédemment et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, puis après déblocage de la fonction amine protégée par le radical Rg, un dérivé de la L alanine de formule générale ::

dans laquelle R représente un reste d'acide gras, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel.

8. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié l'aminoacide de formule générale

dans laquelle l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle ou alcoyloxyearbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque R3 qui est défini ci-après représente un radical amino et S représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, et ru représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et Rg représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements sont différents, puis après déblocage de la fonction amine protégée par le radical Rg, on condense le dipeptide de formule générale ::

dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R10 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R10 représente un groupement protecteur de la fonction amine celui-ci peut être différent du groupement protecteur R5 défini précédemment, puis, après déblocage des fonctions amines protégées par R10 et/ou R5, éventuellement l'acide de formule générale R'-CO-OR défini précédemment, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et.carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel.

9. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié le dipeptide de formule générale

dans laquelle R3 représente un radical amino ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle et l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque

R3 représente un radical amino R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et R11 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et

R11 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs sont différents, puis, aptes déblocage de la fonction amine protégée par R11, on condense un dérivé de la L alanine de formule générale

dans laquelle R9 représente un groupement protecteur de la fonction amine, puis après déblocage des fonctions amines protégées par 119 et/ou R5, éventuellement acide gras de formule générale

R' - CO - OH dans laquelle R'-CO- représente un reste d'acide gras tel que défini dans les revendications 1 ou 2, puis sépare le produit obtenu de son support, et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme d'un sel.

10. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié le dipeptide de formule générale

dans laquelle E3 représente un radical amino ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle et l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque

R3 représente un radical amino R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, 116 ne peut pas représenter un radical oarboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et R11 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R11, condense un dérivé de la

L alanine de formule générale

dans laquelle R représente un reste diacide gras, puis sépare le produit obtenu de son support, et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy; et isole le produit obtenu éventuellement sous forme d'un sel.

11. Procédé de préparation d'un tripeptide selon les revendications I ou 2 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié un tripeptide de formule générale

dans laquelle R3 représente un radical amino ou alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle et l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque R3 représente un radical amine, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et R12 représente- un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et

R12 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements peuvent être différents, puis, après déblocage des fonctions amines protégées par R12 et/ou R5, on condense l'acide de formule générale

R' - CO - OH dans laquelle R'-CO- représente un reste d'acide gras tel que défini dans les revendications 1 ou 2, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme d'un sel.

12. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par le produit selon la revendication 1 à l'état pur ou en présence d'un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.