JP5768976B2 - 脂質ペプチド化合物の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、脂質ペプチド化合物の新規な製造方法に関する。
近年、物質保持性能や外部刺激応答性能、さらには環境に配慮して生分解性能といった、各種機能を付与させた機能性ゲルが注目をされている。
例えばペプチド鎖等の生体内成分（親水部）とアルキル鎖（疎水部）等の組み合わせからなるペプチド誘導体は、医薬品や農薬等の原料及び中間体、又は両親媒性を活かした材料として、ゲル化剤、増粘剤などへの応用が期待されており、例えば、「２−（ナフタレン−２−イルオキシ）酢酸」＋「グリシルグリシンやグリシルセリンなど」と言った特殊な脂質部を持つジペプチド化合物で、ヒドロゲルとなることが報告されている（非特許文献１）。
近年、上記脂質ペプチド化合物として、パルミチン酸などにグリシンやヒスチジンが結合した新規脂質ペプチドが提案されている（特許文献１及び２等）。該脂質ペプチドの製造方法として固相ペプチド合成による方法が示されているが、少量の合成にしか対応できず、大量製造は難しい。
一方、脂質ペプチド化合物の液相合成による方法として、１−シアノ酢酸エチルとヒスチジンとをナトリウムエトキシド存在下で反応させて、Ｎ−（１−シアノアセト）−ヒスチジンを得る反応が報告されている（非特許文献２）。
さらに、ヒスチジンとエステル化合物のアミド化として、水中で酵素を用いた方法なども報告されている（非特許文献３）。
但し、これら先の報告例において、末端がヒスチジン（Ｈｉｓ）である脂質ペプチド化合物はもとより、末端がアルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）である脂質ペプチド化合物に関して、非極性有機溶媒とアルコール溶媒の混合溶媒で反応を行っている例は提案されていない。
国際公開第２００９／００５１５１号パンフレット 国際公開第２００９／００５１５２号パンフレット
Ｚ．Ｙａｎｇ，Ｂ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．２００７，１７，８５０−８５４ Ｈｕａｎａｎ Ｓｈｉｆａｎ Ｄａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ，Ｚｉｒａｎ Ｋｅｘｕｅｂａｎ（２００７），（２），８９−９２． Ｙｏｋｏｚｅｋｉ，Ｋｅｎｚｏ；Ｈａｒａ，Ｓｅｉｉｃｈｉ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（２），２１１−２２０．
本発明は、煩雑な操作を必要とせず、且つ安価に大量生産が可能となる実用的な脂質ペプチド化合物の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、アミノ酸のアミノ基とエステル化合物とをアミド化させる際、塩基の存在下、非極性有機溶媒を含む溶媒中で反応させることにより、保護基を用いることなく直接脂質ペプチド化合物を得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
１．式（１）
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ3は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基で置換されていてもよいアリール基を表す。）で表されるエステル化合物と、式（２）
（式中、Ｒ4は−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）で表されるα−アミノ酸化合物とを、塩基の存在下、非極性有機溶媒を含む溶媒中で反応させることを特徴とする、式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は先に定義されたものを表す。）で表される脂質ペプチド化合物又はその薬学的に使用可能な塩の製造方法に関する。
２．前記溶媒が、非極性有機溶媒及びアルコールを含むことを特徴とする、１．に記載の製造方法に関する。
３．前記ｎが１乃至４の数を表し、かつＸがアミノ基、グアニジノ基又は−ＣＯＮＨ2基を表すか、又はｎが１を表し、かつＸがピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はイミダゾール基を表す、１．に記載の製造方法に関する。
４．前記Ｒ1が、不飽和結合を０乃至２つ有し得る炭素原子数１１乃至２１の直鎖状脂肪族基を表す、１．に記載の製造方法に関する。
５．前記Ｒ2が、水素原子、又は炭素原子数１の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す、１．に記載の製造方法に関する。
６．Ｒ2が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｒ4がアミノメチル基、アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルブチル基、２−グアニジノエチル基、３−グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表す、１．に記載の製造方法に関する。
７．Ｒ2が水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｓｅｃ−ブチル基を表し、Ｒ4が４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−グアニジノプロピル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表す、６．に記載の製造方法に関する。
８．Ｒ3がメチル基又はエチル基を表す、１．に記載の製造方法に関する。
９．前記塩基が、アルカリ金属、アルカリ金属無機酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、脂環式アミン、及びそのアルコール溶液、又はそのアルコール分散液から選ばれる少なくとも１種である、１．乃至８．のうち何れかに記載の製造方法に関する。
１０．前記塩基が、金属ナトリウム、金属カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、及びそのアルコール溶液、又はアルコール分散液から選ばれる少なくとも１種である、９．に記載の製造方法に関する。
１１．前記塩基が、ナトリウムメトキシド、及びそのメタノール溶液、又はメタノール分散液である、１０．に記載の製造方法に関する。
１２．前記非極性有機溶媒が、芳香族化合物、飽和脂肪族化合物、及び不飽和脂肪族化合物からなる群から選択される少なくとも１種である、１．乃至１１．のうち何れかに記載の製造方法に関する。
１３．前記非極性有機溶媒が、トルエン、キシレン、オルトジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、及び１−ヘキセンからなる群から選択される少なくとも１種である、１２．に記載の製造方法に関する。
１４．前記溶媒が、シクロヘキサンとメタノール又はエタノールを含む請求項２．に記載の製造方法に関する。
１５．前記式（１）で表されるエステル化合物と前記式（２）で表されるα−アミノ酸化合物との反応が、６０±５℃の反応温度で行われる、１．乃至１４．のうち何れかに記載の製造方法に関する。
１６．前記式（１）で表されるエステル化合物と前記式（２）で表されるα−アミノ酸化合物との反応により得られた生成物を、ハロゲン化水素を用いて中和する工程を含む、１．乃至１５．のうち何れかに記載の製造方法に関する。
１７．前記中和工程が、水及びアルコールを含む溶媒中で行われる、１６．記載の製造方法に関する。
１８．式（４）
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1基を表し、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表す。）で表される化合物と、式（５）
（式中、Ｒ2は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ3は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基で置換されていてもよいアリール基を表す。）で表される化合物とを反応させ、式（１）
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に定義されたものを表す。）で表されるエステル化合物を得る工程、及び
該式（１）で表されるエステル化合物と式（２）
（式中、Ｒ4は、水素原子、炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）で表されるα−アミノ酸化合物とを、塩基の存在下、非極性有機溶媒を含む溶媒中で反応させる工程、を含むことを特徴とする、式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、先に定義されたものを表す。）で表される脂質ペプチド化合物又はその薬学的に使用可能な塩の製造方法に関する。
本発明の製造方法により、所望の脂質ペプチド化合物を高収率で得ることができる。
また、本発明の製造方法は、用いたアミノ酸のラセミ化を伴わず、煩雑な保護、脱保護操作を必要とせず、かつ縮合剤といった高価な試薬を用いないので、工業的製造法として利用可能な実用的な製造方法である。
さらに、本発明によれば、対象とする脂質ペプチド化合物がゲル化能を有するためにフリー体の単離が困難な場合においても適用できる。
図１は実施例２０で得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＨｉｓのＩＲスペクトルを示す図である。 図２は比較例２で得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＨｉｓのＩＲスペクトルを示す図である。 図３は比較例３で得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＨｉｓのＩＲスペクトルを示す図である。 図４は比較例４で得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＨｉｓのＩＲスペクトルを示す図である。 図５は比較例５で得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＨｉｓのＩＲスペクトルを示す図である。 図６は比較例６で得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＨｉｓのＩＲスペクトルを示す図である。 図７は比較例７で得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＨｉｓのＩＲスペクトルを示す図である。 図８は比較例８で得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＨｉｓのＩＲスペクトルを示す図である。 図９は実施例２１で得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体のＨＰＬＣスペクトル（図９（ａ））と、ラセミ体のＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体のＨＰＬＣスペクトル（図９（ｂ））を示す図である。
前述したように、脂質ペプチド化合物の製造方法として種々の方法が提案されているが、官能基の保護、脱保護の煩雑な操作、高価な縮合剤あるいは保護基の試薬を必要とせずに大量に製造できる方法が求められていた。
また例えば非特許文献２に提案された方法では、溶媒として用いた高沸点で高極性であるＤＭＦの反応後の除去が困難であり、非特許文献２や非特許文献３に提案された方法で本発明が目的とする脂質ジペプチド化合物を製造しようとすると、反応溶媒であるＤＭＦや水をゲル化してしまうなどの問題もあった。
上記課題に対し、本発明者らは、まず式（１）で表されるエステル化合物の製造において、Ｒ3を保護基として利用することにより、生成物の収率や操作性の向上を図ると共に、その結果形成した−ＯＲ3部位を、続く式（２）で表されるα−アミノ酸化合物とのアミド化においては、脱離基として利用することで、経済的に優れ、廃棄物が少なく、環境負荷が少ない製造方法となることを見出した。
さらに、反応溶媒として非極性溶媒と、それとは常温では混和しないアルコールとを用い、加熱した条件下でほぼ均一な混合溶媒となった状態で反応させる。反応終了後に冷却して、非極性溶媒と、生成物である脂質ペプチド化合物の塩（アルカリ金属塩など）を含むアルコール溶液とに分離させることにより、非極性溶媒の容易な回収、廃棄を可能なものとした。
しかも非極性溶媒を用いることにより、これまで脂質ペプチド化合物の製造に用いられたＤＭＦや水などの場合と異なり、反応終了・冷却後に、ゲル化を防止することができた。
そして、反応後のアルコール溶液の液性（アルカリ性）を、中和に必要な量のハロゲン化水素水溶液を用いることで、ゲル化を伴わずに中和が完了し、脂質ペプチド化合物のフリー体を容易に回収することが出来た。
以上より、用いたアミノ酸のラセミ化を併発せずに簡便に、かつ高収率で脂質ペプチド化合物を合成できる事を見出し、本発明を完成した。
以下、更に詳細に本発明を説明する。
なお本明細書において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」又は「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」又は「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｂｕ」はブチル基を、「ｔＢｕ」はターシャリーブチル基を意味する。
上記式（１）において、Ｒ1は、炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましくは、Ｒ1は炭素原子数１１乃至２１の直鎖状脂肪族基又は不飽和結合を１又は２つ有する炭素原子数１１乃至２１の直鎖状脂肪族基であることが望ましい。
ここで、特に好ましいＲ1で表される脂肪族基の具体例としては、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基（ラウリル基）、トリデシル基、テトラデシル基（ミリスチル基）、ペンタデシル基、ヘキサデシル基（パルミチル基）、へプタデシル基（マルガリル基）、オクタデシル基（ステアリル基）、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基などを挙げることができる。
上記式（１）において、Ｒ2は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。
上記Ｒ2における炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
Ｒ2は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基である。
上記式（１）において、Ｒ3は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基で置換されていてもよいアリール基を表す。
ここで、特に好ましいＲ3で表されるアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる、より好ましくはメチル基又はエチル基である。
上記式（２）において、Ｒ4は水素原子、炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基を表し、好ましくは−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基である。
上記−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。
上記−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基においては、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ2基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基を表し、より好ましくはイミダゾール基である。また、上記−（ＣＨ2）ｎ−基において、ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
従って、上記−（ＣＨ2）ｎ−基は、好ましくはアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルブチル基、２−グアニジノエチル基、３−グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３−インドールメチル基を表し、より好ましくは４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−グアニジノプロピル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、さらに好ましくはイミダゾールメチル基である。
したがって、上記式（３）で表される脂質ペプチド化合物において、特に好適な化合物の具体例としては、以下の脂質部とジペプチド部から形成される化合物が挙げられる。なおアミノ酸の略称として、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、グリシン（Ｇｌｙ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）を用いる。：
Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ −エライドイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−エライドイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ。
上記化合物のうち、より好適な脂質ペプチド化合物としては、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓが挙げられる。
最も好適な化合物としては、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、を挙げることができる。
上記式（１）で表されるエステル化合物と、上記式（２）で表されるα−アミノ酸化合物との反応に用いられる塩基としては、特に限定されるものではないが、例えば、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のアルカリ金属無機酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン等の脂肪族アミン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（以下、ＤＢＵとも称する）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（以下、ＤＢＮとも称する）等の脂環式アミン；ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン等の芳香族アミン等、そしてこれら塩基（固体）化合物のアルコール溶液又はアルコール分散液等が挙げられる。これらは１種単独で、又は２種以上組み合わせて用いることができる。
以上の塩基の中でも、転化率を高めて目的物の収率をより向上させることを考慮すると、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、ＤＢＵ又はＤＢＮが好ましく、ナトリウムメトキシド又はこれら金属アルコキシドのアルコール溶液又はアルコール分散液が好ましい。
ナトリウムメトキシドは固体、メタノール溶液、メタノール分散液のいずれでも良く、また、金属ナトリウムとメタノールを用いて事前に、もしくは反応系中で調製して使用することも可能である。操作性、及び収率を考慮すると、市販されているナトリウムメトキシドの約２８％のメタノール溶液を使用することが好ましい。
塩基の使用量は、特に限定されるものではなく、通常、式（１）の化合物に対して１〜１０当量程度であるが、１〜５当量が好ましく、１．３〜２当量がより好ましい。
上記反応に用いられる溶媒に含まれる非極性有機溶媒は、特に限定されるものではなく、一般的な有機合成に用いられる各種溶媒の中から、反応に影響を及ぼさないものを適宜選択して用いることができる。
その具体例としては、ペンタン、ｃ−ペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、メチルｃ−ヘキサン、ヘプタン、ｃ−ヘプタン、オクタン、デカン、デカリン等の飽和脂肪族炭化水素化合物；１−ヘキセン、１−オクチン等の不飽和脂肪族炭化水素化合物；ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素化合物などが挙げられる。これらの溶媒は、１種単独で、又は２種以上組み合わせて用いることができる。
これらの非極性有機溶媒の中でも、式（１）で表されるエステル化合物の加水分解を防ぎ、転化率を高めて目的物の収率をより向上させることを考慮すると、トルエン、キシレン、オルトジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ｃ−ペンタン、ｃ−ヘキサン、メチルｃ−ヘキサン、ｃ−ヘプタン及び１−ヘキセンからなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、特に、ｃ−ヘキサンが好適である。
上記反応に用いられる溶媒には、前記非極性溶媒に加え、好ましくはアルコールを含む。ここで使用されるアルコールとしては特に限定されるものではなく、一般的な有機合成に用いられる各種アルコール溶媒の中から、反応に影響を及ぼさないものを適宜選択して用いることができる。
その具体例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｉ−ペンタノール、ｓ−ペンタノール、ｔ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｉ−ヘキサノール、ｓ−ヘキサノール、ｔ−ヘキサノール、オクタノール、デカノール、エチレングリコール、１，３−ブタンジオール、グリセリンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種単独で、又は２種以上組み合わせて用いることができる。
これらの溶媒の中でも、式（３）で表される脂質ペプチド化合物と塩基を溶解させ、かつ加熱した反応条件では上記の非極性有機溶媒と均一に混和すると共に、反応後に冷却することで、生成物である脂質ペプチド化合物の塩（アルカリ金属塩など）を溶解させた状態で非極性有機溶媒と相分離することを考慮するとメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール及びｔ−ブタノールからなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、特に、メタノール又はエタノールが好適である。
上記式（１）で表されるエステル化合物と上記式（２）で表されるα−アミノ酸化合物との反応温度は、使用する溶媒の沸点以下であれば任意の温度で実施可能であるが、短時間で収率よく目的物を得ることを考慮すると、２０〜１５０℃が好ましく、４０〜８０℃がより好ましく、５５〜６５℃がより一層好ましい。
反応時間は、反応温度や、使用する塩基及び有機溶媒種によって変動するものであるため一概には規定できないが、通常は１〜４８時間程度である。
反応の形式は、試剤を室温で全て混合してから反応温度まで加熱することも可能であり、必要な試剤を滴下することで反応の制御を行う事も可能である。また、回分式、連続式、減圧、常圧、加圧下のいずれの形式でも実施可能である。常圧で塩基を滴下する形式がよりこの好ましい。
反応終了後、冷却して非極性有機溶媒（上層）と生成物である脂質ペプチド化合物の塩のアルコール溶液の層（下層）とを相分離させ、分液操作によって非極性有機溶媒を除去する。ここで分離しやすさを考慮すると、脂質ペプチド化合物の塩としてはアルカリ金属塩が好ましい。
その後、好ましくは水及びアルコールを含む溶媒中で、得られた生成物をハロゲン化水素を用いて中和する。例えば、前記式（１）で表されるエステル化合物と式（２）で表されるα−アミノ酸化合物の反応後、非極性有機溶媒を除去し、残った脂質ペプチド化合物の塩のアルコール溶液をハロゲン化水素の溶液に添加して中和する。
上記中和の操作において用いられるハロゲン化水素は、通常、操作が容易であるため水溶液の形態で用いられ、例えば塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、好ましくは塩酸である。
なお、ハロゲン化水素を用いて中和する際、中和に要する必要量を超えると、今度は脂質ペプチドの塩酸塩が形成してしまい、フリー体の回収率が減少してしまうため、ハロゲン化水素の使用量には注意を要する。
中和させた後、再沈殿等により脂質ペプチド化合物（フリー体）の粗生成物を回収し、これを必要に応じて洗浄・再結晶等の後処理を行い、精製物を得る。
なお、本発明において用いる上記式（３）で表されるエステル化合物は、下記式（４）で表される化合物と、下記式（５）で表される化合物との反応より、得ることができる。
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に定義されたものを表す。）
以上述べたように、本発明の製造方法は反応終了後に反応溶液を冷却することで非極性有機溶媒（上層）と、生成物である脂質ペプチド化合物の塩のアルコール溶液の層（下層）とを相分離させ、分液操作によって非極性有機溶媒の回収、廃棄が容易である。
また、脂質ペプチド化合物がゲル化能を有する場合、脂質ペプチド製造時にこれまで用いられてきたＤＭＦなどの極性溶媒は冷却後に脂質ペプチドの作用によりゲル化する傾向があるが、非極性有機溶媒を用いることでゲル化を防止できるので、製造上、非常に有用である。
さらに、本反応では反応後に溶液がアルカリ性になっているが、中和に必要な量の塩化水素水溶液を用いる事で、ゲル化を伴わずに中和が完了し、フリー体を回収することが出来る。析出したフリー体の粗結晶を再結晶等の公知の手法によって精製し、純粋な目的物を得ることができる。
なお、中和をしない場合は、脂質ペプチド化合物の塩のアルコール溶液の層（下層）を有機溶媒中に滴下することで、脂質ペプチド化合物の塩を固体として再沈殿させて回収可能である。
以下、合成例、実施例及び比較例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
なお、合成例、実施例で用いている試薬は、以下に示すように市販されている試薬を使用し、合成した各化合物の分析及び物性測定は、以下に示す機器を使用した。
メタノール：関東化学株式会社（特級）
エタノール：関東化学株式会社（１級）
シクロヘキサン：純正化学株式会社（特級）
テトラヒドロフラン：関東化学株式会社（１級）
ｉ−プロパノール：関東化学株式会社（１級）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：関東化学株式会社（１級）
トルエン：関東化学株式会社（１級）
ヘキサン：関東化学株式会社（１級）
ヘプタン：関東化学株式会社（１級）
キシレン：関東化学株式会社（１級）
パルミチン酸クロライド：和光純薬工業（１級、塩化パルミトイル）、アルドリッチ社（パルミトイルクロライド）、日油株式会社（蒸留 パルミチン酸 クロライド）
グリシンメチルエステル塩酸塩：東京化成工業株式会社、浜理薬品工業株式会社
グリシンエチルエステル塩酸塩：東京化成工業株式会社
アラニンメチルエステル塩酸塩：東京化成工業株式会社
ロイシンメチルエステル塩酸塩：東京化成工業株式会社
バリンメチルエステル塩酸塩：東京化成工業株式会社
ラウロイルクロライド：和光純薬工業株式会社
ミストイルクロライド：東京化成工業株式会社
ステアロイルクロライド：東京化成工業株式会社
Ｌ−ヒスチジン：東京化成工業株式会社、協和発酵バイオ株式会社
Ｌ−トリプトファン：関東化学株式会社（特級）
塩化チオニル：和光純薬工業（特級）
グリシン：和光純薬工業（特級）
無水酢酸：和光純薬工業（特級）
ピバロイルクロライド：関東化学株式会社
ナトリウムメトキシド：和光純薬工業株式会社（１級）
ナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液：日本曹達株式会社（液体ソジウムメチラート２８％）、和光純薬工業株式会社（２８％ ナトリウムメトキシドメタノール溶液）
ナトリウムエトキシド：和光純薬工業株式会社（１級）
水酸化ナトリウム：関東化学株式会社（１級）
炭酸ナトリウム：純正化学株式会社（１級）
ジエチルアミン：純正化学株式会社（１級）
トリエチルアミン：東京化成工業株式会社
塩酸：関東化学株式会社（１級）
酢酸：純正化学株式会社（特級）
コハク酸：純正化学株式会社（特級）
リン酸：純正化学株式会社（１級）
リン酸二水素ナトリウム：和光純薬工業株式会社
トリフルオロ酢酸：関東化学株式会社（１級）
ＮＭＲ：ＪＮＭ−ＥＣＰ３００（日本電子株式会社製）
融点：自動融点測定装置ＦＰ−６２（メトラー・トレド株式会社製）
ｐＨメーター：ＡＳ−２１２（堀場製作所製）
ＩＲ：Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００／Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｃｏｔｉｎｉｕｕｍ（Ｔｈｅｒｍｏ ＦＩＳＨＥＲ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ製）
ＨＰＬＣ分析条件を以下に示す。
・ＨＰＬＣ条件（１）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３ （ＧＬ ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）
展開溶媒：ＭｅＯＨ／リン酸緩衝液（ｐＨ＝２．１）＝８５／１５（容積比）、
＊リン酸緩衝液（ｐＨ＝２．１）の調製法
リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ）７．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）、８５％リン酸３．４ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）に水を加え全量を１Ｌとする。
オーブン温度：４０℃
検出法：ＵＶ２０５ｎｍ、及びＲＩＤ
流速：２．０ｍＬ／分
打ち込み量：２０μＬ
保持時間：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ…５．５分、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ…９．３分、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル…１１．２分、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−エチル…１１．４分
・ＨＰＬＣ条件（２）（実施例２１のみ）
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＩＣ （ダイセル化学工業株式会社製）
展開溶媒：ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１／０．１（容積比）
オーブン温度：２５℃
検出法：ＵＶ２０５ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
打ち込み量：１０μＬ
保持時間：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＨｉｓＬ体 ９．５分、Ｄ体 １０．９分
［実施例１］Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチルの合成
２Ｌの４つ口フラスコに、グリシンメチルエステル塩酸塩８９．１ｇ（７０９ｍｍｏｌ）、塩基である炭酸ナトリウム７５．２ｇ（７０９ｍｍｏｌ）、水７５０ｇ、及び有機溶媒であるトルエン４５０ｇを投入し、攪拌した。その後、この中にパルミチン酸クロライド１５０ｇ（５４６ｍｍｏｌ）をトルエン９００ｇに溶解させた溶液を、反応温度２５±５℃で２時間かけて滴下したところ、白色の固体が析出し、スラリーとなった。２５℃で２時間攪拌した後、水７５０ｇを追加して１時間攪拌し、その後ろ過して、水１５０ｇで洗浄した。得られた湿品を減圧乾燥させ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチルの白色の結晶、１５０．６１ｇ（純度９９．８％、収率８７％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４，δｐｐｍ）：３．９７（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．２８（２４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．７８（Ｍ＋）
・融点：７８．１℃（Ｎ＝３）
［実施例２］Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の合成
２Ｌの４つ口フラスコに、Ｌ−ヒスチジン２８．４ｇ（１８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル６０ｇ（１８３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン６００ｇを投入し、油浴で加熱攪拌した。反応溶液が６０℃に達した時点で、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液７０．７ｇ（３６６ｍｍｏｌ）の滴下を開始し、２０分で滴下を完了した。滴下終了後、約６０℃で１時間攪拌を続けた。
その後、油浴を外し２５℃まで放冷したところ、シクロヘキサンを主成分とする上層とメタノールを主成分とする下層に分液した。２層に分かれた反応溶液の下層を、分液ロートを用いてマイヤーに集め、残った上層へ水１８０ｇ、メタノール４２０ｇを混合した溶液を加え、再び２層に分液した溶液を２０分間静置した。その後、下層をマイヤーに集め、先ほど集めた下層と混合した。
その混合溶液を、水７２０ｇ、メタノール７８０ｇ、６規定 塩酸３６．５ｍｌ（３６６ｍｍｏｌ、上記塩基に対して１当量）の混合溶液へと２５℃で攪拌を行いながら加えた。全量を加え終わった後、反応溶液を６０℃に加熱し、１時間攪拌した。その後、２５℃まで放冷し析出した固体を濾取し、水１８０ｇで洗った。
次に、得られた固体へ水９００ｇ、メタノール１，８００ｇを加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。その後、２５℃まで放冷し析出した固体を濾取した。同様の操作をもう一度繰り返した後に、得られた固体を減圧乾燥した。次に、乾燥した固体へテトラヒドロフラン６５０ｇを加え、２５℃で１時間攪拌した。その後、固体を濾取し、得られた固体へメタノール１，３００ｇ、テトラヒドロフラン６５０ｇを加え６０℃で加熱溶解させた後に、２時間かけて０℃まで冷却し、０℃で終夜攪拌した。析出した固体を濾取、減圧乾燥することでＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の白色の結晶、６０．０ｇ（収率７２．８％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ ａｎｄ Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．２３（２４Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５１．４３（Ｍ＋＋１，ｂｐ）
・融点：観測されず
［実施例３］Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の合成
実施例２とほぼ同様の方法で、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル１０．３ｋｇ（３１．４５ｍｏｌ）を用いてＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の合成を行い、９．０２ｋｇ（収率６３．６％）を得た。
［実施例４］Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ナトリウム塩の合成
２００ｍＬ四つ口フラスコにＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル９．０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）、Ｌ−ヒスチジン４．３ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）、有機溶媒であるシクロヘキサン９０ｇを加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。その後この中に塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液を１５分かけて滴下し、６０℃±５℃で１時間反応させた。反応終了後３５℃以下まで冷却し、シクロヘキサン層とメタノール層に分液した溶液のメタノール層を、ヘキサン２７０ｇに再沈殿し結晶を析出させた。この溶液を０℃まで冷却し、１時間攪拌させた後にろ過を行った。得られた湿品を減圧乾燥させ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ナトリウム塩の淡黄色結晶１０ｇ（純度９４％、収率７７％）を得た。
［実施例５〜１２］
実施例２と同一の原料を用い、溶媒、塩基、反応温度及び反応時間を表１に示す通りに変更し、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓを合成した。ＨＰＬＣ（ＲＩＤ検出器）での転化率、目的物の相対面積百分率を表１に併せて示す。
［比較例１］
溶媒をＤＭＦに変更し、反応温度を８０℃にした以外は、実施例２と同じ条件で反応を行った。しかし、反応は終了せず、冷却後に反応系がゲル化すると共に、加水分解体が増加し、収率は６５％に低下した。
［実施例１３〜１９］
中和する際のｐＨを表２に示すとおりに調整した以外は実施例２と同様の手順にてＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の合成を行い、ろ液逃げの値の変化を確認した。
［実施例２０、比較例２〜８］
反応後の中和に用いる酸の種類、量を表３に示すように変更した以外は、実施例２と同様に合成を行なった。しかし、比較例２〜８についてはＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓを回収することは困難であった。得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＨｉｓのＩＲチャートを図１乃至図８に示す。
［比較例９］
反応後の中和に用いる酸の混合溶液を、水に塩酸を加えた水溶液（塩基に対して２当量）に変更した以外は、実施例２と同様に合成を行なった。しかし、中和、再沈殿を行ったところ、ゲル化して反応器から抜き出せなかった。
［実施例２１］
実施例２と同様に、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチルとＬ−ヒスチジンとを塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液を用いてシクロヘキサン中６０℃で反応させ、その後中和、精製し、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体を得た。
得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体のＨＰＬＣスペクトルを確認したところ（ＨＰＬＣ条件（２）にて、図９参照）、ラセミ化は確認されなかった。なお図９（ａ）に本実施例（Ｌ−ヒスチジンを使用）で得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体のＨＰＬＣスペクトルを、図９（ｂ）にラセミ体のヒスチジンを用いて得られたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体のＨＰＬＣスペクトルを示す。
＜Ｎ−パルミトイル−ＧｌｙからのＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓの合成＞
［合成例１］Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙの合成
グリシン２７．３ｇ（３６４ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム２９．１ｇ（７２７ｍｍｏｌ）をｉ−プロパノール４５０ｇと水２００ｇの混合溶媒中、室温で攪拌して溶解させた後に、１０℃に冷却した。そこにパルミチン酸クロライド１００ｇ（３６４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応物を室温まで戻した後、約１５時間攪拌した。そこに水を４００ｇ加え、続いて３５％塩酸７３．８ｇ（７２７ｍｍｏｌ）を滴下した。析出した固体を回収し、スラリー洗浄、メタノールでの再結晶を行ない精製して、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙの白色固体３６．４ｇ（収率３２％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．２３（２４Ｈ，ｂｒｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
・融点：１２５．０℃（Ｎ＝３）
［比較例１０］
Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙをトルエン中、室温で塩化チオニルを用いて酸クロリド物とした後に、塩基としてトリエチルアミンを用いてＬ−ヒスチジンと反応させたが、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓは痕跡量しか生成しなかった。
［比較例１１］
Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙをトルエン中、８０℃で無水酢酸と作用させる事でアセチル化した後に、塩基としてトリエチルアミンを用いて、ＤＭＦ中、７０℃でＬ−ヒスチジンと反応させたが、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓは生成しなかった。
［比較例１２］
塩基としてトリエチルアミン存在下、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙをトルエン中、０℃でピバロイルクロライドと反応させ、酸無水物を系中で発生させた後に、トリエチルアミンを追加し、Ｌ−ヒスチジンと反応させたが、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓは生成しなかった。
［実施例２２］Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−エチルの合成
３００ｍＬの４つ口フラスコに、グリシンエチルエステル塩酸塩６．６ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）、塩基である炭酸ナトリウム５．０ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）、水５０ｇ、及び有機溶媒であるトルエン３０ｇを投入し、攪拌した。その後、この中にパルミチン酸クロライド１０ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）をトルエン６０ｇに溶解させた溶液を、反応温度２５±５℃で２時間かけて滴下したところ、白色の固体が析出し、スラリーとなった。２５℃で１時間攪拌した後、水５０ｇを追加して１時間攪拌し、その後ろ過して、水３０ｇで洗浄した。得られた湿品を減圧乾燥させ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−エチルの白色の結晶、７．０ｇ（収率５６％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：６．０２−５．８６（ｍ，１Ｈ）４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．７２−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．２２（２７Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
・融点：１１０．０℃（Ｎ＝３）
［実施例２３］Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の合成
１００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｌ−ヒスチジン０．９１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−エチル２．０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン２０ｇを投入し、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液２．２ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を加え、油浴で６０℃に加熱攪拌した。約６０℃で１時間攪拌を続けた。
その後、油浴を外し２５℃まで放冷し、この溶液を、水３０ｇ、メタノール４０ｇ、６規定塩酸１．９ｍｌ（１１．６ｍｍｏｌ）の混合溶液へと２５℃で攪拌を行いながら加えた。全量を加え終わった後、反応溶液を６０℃に加熱し、１時間攪拌した。その後、２５℃まで放冷し、析出した固体を濾取し、水６ｇで洗った。得られた固体を減圧乾燥した。
次に、乾燥した固体へテトラヒドロフラン２０ｇ、メタノール４０ｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。その後、０℃に冷却したテトラヒドロフラン２０ｇへ、６０℃の混合溶液を滴下した。このとき滴下される側の温度は上限１５℃として、徐々に滴下した。滴下終了後、０℃で１０分熟成し、固体を濾取、減圧乾燥することでＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の白色の結晶、１．１ｇ（収率４１％）を得た。
［実施例２４］Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ・フリー体の合成
１００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｌ−トリプトファン１．２５ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル２．０ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン２０ｇ、メタノール０．８ｇを投入し、油浴で６０℃に加熱攪拌した。塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液２．４ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を加え、約６０℃で２時間攪拌を続けた。その後、油浴を外しメタノール０．４ｇを加え、２５℃まで放冷し、この溶液を、水３０ｇ、メタノール４０ｇ、６規定塩酸２．０ｍｌ（１２．２ｍｍｏｌ）の混合溶液へと２５℃で攪拌を行いながら加えた。全量を加え終わった後、反応溶液を６０℃に加熱し、１時間攪拌した。その後、２５℃まで放冷し析出した固体を濾取し、水６ｇで洗った。得られた固体に水３０ｇ、メタノール４０ｇを加え、６０℃に加熱し、１時間攪拌した。その後、２５℃まで放冷し、析出した固体を濾取し、水６ｇで洗った。得られた固体を減圧乾燥することでＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ・フリー体の白色の結晶、２．３ｇ（収率７４％、純度９０％）を得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：１０．７６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８４−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５５−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．２５（２４Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
・融点：１５９．６℃（Ｎ＝４）
［実施例２５］Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−メチルの合成
５００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩１６．６ｇ（１１８．９ｍｍｏｌ）、塩基である炭酸ナトリウム１２．６ｇ（１１８．９ｍｍｏｌ）、水１００ｇ、および有機溶媒であるトルエン６０ｇを投入し、攪拌した。その後、この中にラウロイルクロライド２０ｇ（９１．４ｍｍｏｌ）をトルエン１２０ｇに溶解させた溶液を、反応温度２５±５℃で１時間かけて滴下した。２５℃で２時間攪拌した後、水２００ｇを追加し、更に１時間攪拌した。有機層を分液し、減圧濃縮、真空乾燥を行うことで白色固体が得られた。得られた固体を水２５０ｇ中で２時間懸濁攪拌した後に、ろ過、乾燥を行うことでＮ−ラウロイル−Ａｌａ−メチルの白色結晶、２４．７ｇ（収率９４．５％）を得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：６．０２（１Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．１７（３Ｈ，ｍ），１．２６−１．４１（２０Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例２６］Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ・フリー体の合成
２００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｌ−ヒスチジン３．８１ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−メチル７．０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン７０ｇ、メタノール２．８ｇを投入し、油浴で６０℃に加熱攪拌した。塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液９．５ｇ（４９．０ｍｍｏｌ）を加え、約６０℃で２時間攪拌を続けた。その後、油浴を外しメタノール１．４ｇを加え、２５℃まで放冷し、この溶液を、水８４ｇ、メタノール９１ｇ、６規定塩酸８．０ｍｌ（４９．０ｍｍｏｌ）の混合溶液へと２５℃で攪拌を行いながら加えた。全量を加え終わった後、反応溶液を６０℃に加熱し、１時間攪拌した。その後、２５℃まで放冷し、濃縮することで粘土状固体を得た。得られた固体をトルエン３５ｇ、メタノール３５ｇの混合溶媒へ投入し、５０℃で懸濁させ、熱時ろ過で不溶物を取り除いた。得られたろ液を濃縮、減圧乾燥することでＮ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ・フリー体の淡褐色結晶、７．９ｇ（収率７９％）を得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．３Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ），７．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ），２．８０−２．９６（２Ｈ，ｍ），１．０９−１．４７（２３Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．０ （Ｍ−Ｈ）−．
［実施例２７］Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ・フリー体の合成
１００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｌ−トリプトファン５．０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−メチル７．０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン７０ｇ、メタノール２．８ｇを投入し、油浴で６０℃に加熱攪拌した。塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液９．５ｇ（４９．０ｍｍｏｌ）を加え、約６０℃で２時間攪拌を続けた。その後、油浴を外しメタノール１．４ｇを加え、２５℃まで放冷し、この溶液を、水８４ｇ、メタノール９１ｇ、６規定塩酸８．２ｍＬ（４９．０ｍｍｏｌ）の混合溶液へと３５℃で攪拌を行いながら加えた。０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを６．７とした後、減圧濃縮によって溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を減圧濃縮により水を留去し、乾燥させることによりＮ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ・フリー体の白色の結晶、９．２ｇ（収率８３％、純度９９％）を得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：１０．７５（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８−６．８９（５Ｈ，ｍ，），４．２２（２Ｈ，ｍ，），３．４８−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｂｒｓ，），１．２２−１．１１（１６Ｈ，ｍ），１．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．５ （Ｍ−Ｈ）−．
［実施例２８］Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−メチルの合成
５００ｍＬの４つ口フラスコに、グリシンメチルエステル塩酸塩１６．４ｇ（１３０．７ｍｍｏｌ）、塩基である炭酸ナトリウム１３．９ｇ（２０１．１ｍｍｏｌ）、水１１０ｇ、および有機溶媒であるトルエン６６ｇを投入し、攪拌した。その後、この中にラウロイルクロライド２２ｇ（１００．６ｍｍｏｌ）をトルエン１３２ｇに溶解させた溶液を、反応温度２５±５℃で１時間かけて滴下した。２５℃で２時間攪拌した後、水１００ｇを追加し、更に１時間攪拌した。有機層を分液し、減圧濃縮、真空乾燥を行うことでＮ−ラウロイル−Ｇｌｙ−メチルの白色結晶、２７．３ｇ（収率１００％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５．９１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．２５（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
・ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚ：２７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
・融点：６２．５℃
［実施例２９］Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の合成
５００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｌ−ヒスチジン１１．４ｇ（７３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−メチル２０．０ｇ（７３．７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン２００ｇ、メタノール８．０ｇを投入し、油浴で６０℃に加熱攪拌した。塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液２８．４ｇ（１４７．４ｍｍｏｌ）を加え、約６０℃で２時間攪拌を続けた。その後、反応溶液を約５０℃へと冷却し、水２４ｇ、メタノール２６ｇ、６規定塩酸２．５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の混合溶液を加えた。その後、２５℃まで冷却し、この溶液を、水２１６ｇ、メタノール２３４ｇ、６規定塩酸２２．５ｇ（１３２．７ｍｍｏｌ）の混合溶液へと２５℃で攪拌を行いながら加えた。その後、２５℃まで放冷し、濃縮することで淡黄色固体を得た。得られた固体をトルエン２５０ｇ、メタノール２５０ｇの混合溶媒へ投入し、５０℃で懸濁させ、熱時ろ過によって不溶物を取り除いた。得られたろ液を濃縮、減圧乾燥することでＮ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の淡黄色結晶、２２．８ｇ（収率７９％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．２３（ｍ，１８Ｈ）０．８４（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３０］Ｎ−ミストロイル−Ｇｌｙ−メチルの合成
５００ｍＬの４つ口フラスコに、グリシンメチルエステル塩酸塩１４．６ｇ（１１５．９ｍｍｏｌ）、塩基である炭酸ナトリウム１２．３ｇ（１１５．９ｍｍｏｌ）、水１１０ｇ、および有機溶媒であるトルエン６６ｇを投入し、攪拌した。その後、この中にミストロイルクロライド２２ｇ（８９．１ｍｍｏｌ）をトルエン１３２ｇに溶解させた溶液を、反応温度２５±５℃で１時間かけて滴下した。２５℃で２時間攪拌した後、水１００ｇを追加し、更に１時間攪拌した。ろ過を行い、ろ物を回収し、真空乾燥を行った。ろ液は分液処理を行い、有機層を減圧濃縮し、真空乾燥を行った。それぞれから得られた固体を足し合わせることでＮ−ミストロイル−Ｇｌｙ−メチルの白色結晶、２６．８ｇ（収率１００％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５．９２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．２５（ｍ，２２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
・ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
・融点：７２．５℃
［実施例３１］Ｎ−ミストロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の合成
５００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｌ−ヒスチジン１０．４ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ミストロイル−Ｇｌｙ−メチル２０．０ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン２００ｇ、メタノール８．０ｇを投入し、油浴で６０℃に加熱攪拌した。塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液２５．８ｇ（１３３．６ｍｍｏｌ）を加え、約６０℃で２時間攪拌を続けた。その後、反応溶液を濃縮した後に真空乾燥を行ったところ粘土状の固体が得られた。得られた固体をトルエン２５０ｇ、メタノール２５０ｇの混合溶媒へ投入し、５０℃で懸濁させ、熱時ろ過によって不溶物を取り除いた。得られたろ液を−１０℃に冷却した１Ｌのアセトニトリルに滴下することで、白色固体が析出してきた。この溶液をろ過することで得られた白色固体を減圧乾燥することでＮ−ミストロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の淡黄色結晶、１９．５ｇ（収率６９％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ１＝１４．６Ｈｚ，Ｊ２＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．０２（ｍ，２２Ｈ）０．８５（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３２］Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−メチルの合成
５００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩１５．５ｇ（８５．８ｍｍｏｌ）、塩基である炭酸ナトリウム９．１ｇ（８５．８ｍｍｏｌ）、水１００ｇ、および有機溶媒であるトルエン６０ｇを投入し、攪拌した。その後、この中にステアロイルクロライド２０ｇ（６６．０ｍｍｏｌ）をトルエン１２０ｇに溶解させた溶液を、反応温度２５±５℃で１時間かけて滴下した。２５℃で２時間攪拌した後、水１００ｇを追加し、更に１時間攪拌した。有機層を分液し、減圧濃縮、真空乾燥を行うことでＮ−ステアロイル−Ｌｅｕ−メチルの白色結晶、２７．３ｇ（収率１００％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−０．８７（ｍ，４２Ｈ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
・融点：６２．４℃
［実施例３３］Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ・フリー体の合成
１００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｌ−トリプトファン１．４９ｇ（７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−メチル３．０ｇ（７．３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン３０ｇ、メタノール１．２ｇを投入し、油浴で６０℃に加熱攪拌した。塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液２．８ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を加え、約６０℃で２０時間攪拌を続けた。その後、油浴を外しメタノール０．６ｇを加え、２５℃まで放冷し、この溶液を、水５０ｇ、メタノール６８ｇ、６規定塩酸２．４ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）の混合溶液へと３５℃で攪拌を行いながら加えた。全量を加え終わった後、減圧乾燥により溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え６０℃に加熱しろ過を行った。ろ液を減圧乾燥させることによりＮ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ・フリー体を４．０ｇ（収率９５％）得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４，δｐｐｍ）：７．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．１７（ｍ，３１Ｈ），０．８７−０．６９（ｍ，９Ｈ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３４］Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ・フリー体の合成
１００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｌ−ヒスチジン１．１３ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−メチル３．００ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン３０ｇ、メタノール２．８ｇを投入し、油浴で６０℃に加熱攪拌した。塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液２．９ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を加え、約６０℃で３時間攪拌を続けた。その後、油浴を外しメタノール０．６ｇを加え、２５℃まで放冷し、この溶液を、水３９．１ｇ、メタノール３５．８ｇ、６規定塩酸２．４３ｍｌ（１４．６ｍｍｏｌ）の混合溶液へと２５℃で攪拌を行いながら加えた。全量を加え終わった後、反応溶液を６０℃に加熱し、１時間攪拌した。この溶液を氷冷したアセトニトリルに落とすことにより固体を析出させ濾取した。得られた固体を減圧乾燥することでＮ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ・フリー体の白色の結晶、１．２ｇ（収率２７％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．２２−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．０５（ｍ，２８Ｈ），０．８６−０．７６（ｍ，９Ｈ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３５］Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−メチルの合成
５００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩１０．８ｇ（６４．３ｍｍｏｌ）、塩基である炭酸ナトリウム６．８２ｇ（６４．３ｍｍｏｌ）、水７５ｇ、および有機溶媒であるトルエン４５ｇを投入し、攪拌した。その後、この中にステアロイルクロライド１５．０ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）をトルエン９０ｇに溶解させた溶液を、反応温度２５±５℃で１５分かけて滴下した。２５℃で１７時間攪拌した後、水１５０ｇを追加し、更に攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水１５０ｇで２回洗浄した後、減圧濃縮、真空乾燥を行うことで、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−メチルの白色結晶、１９．７ｇ（収率１００％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，２８Ｈ），０．９８−０．８２（ｍ，９Ｈ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
・融点：７５．７℃（Ｎ＝２）
［実施例３６］Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ・フリー体の合成
２００ｍＬのオートクレーブに、Ｌ−ヒスチジン１．１７ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−メチル３．００ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン３０ｇ、メタノール１．２ｇ、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液２．９１ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を加え、約１１０℃で４時間攪拌を続けた。その後、２５℃まで攪拌しながら放冷し、この溶液に、水１０．０ｇ、メタノール３０．０ｇを加え、さらに６規定塩酸２．５１ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアセトニトリル２００ｇに再沈殿することにより固体を析出させ濾取した。得られた固体に水１００ｇを加え、１時間攪拌し、この溶液を２００ｇのアセトニトリルに再沈殿し、固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することでＮ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ・フリー体の淡茶色の結晶、０．４１ｇ（収率１１％）を得た。
・１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１０（ｍ，２６Ｈ），０．９０−０．６０（ｍ，９Ｈ）
・ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
・融点：１９６．５℃（Ｎ＝２）
［実施例３７］固体ＮａＯＭｅを用いたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の合成
１００ｍLの４つ口フラスコに、Ｌ−ヒスチジン０．１４ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル０．３０ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、トルエン３．０ｇ、塩基である固体のナトリウムメトキシド０．１０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、メタノール０．２５ｇを加え、約６０℃で１時間攪拌を続けた。
ＨＰＬＣ（ＲＩＤ検出器）で分析した、目的物の相対面積百分率及びそれより求めたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチルの転化率の結果を以下に示す。
［実施例３８］塩基当量の比較
５０ｍＬの四つ口フラスコに、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル２ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−ヒスチジン０．９５ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、有機溶媒であるシクロヘキサン２０ｇ、塩基である２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。その後、６０℃±５℃で反応させた。 以下、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液のＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチルに対する当量、反応時間、及びＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の生成量をＨＰＬＣにて分析した結果を示す。
よって、１〜２等量の塩基を用いた場合でも、反応は良好に進行する。

Claims (17)

  1. 式（１）
    （式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基で置換されていてもよいアリール基を表す。）で表されるエステル化合物と、式（２）
    （式中、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）で表されるα−アミノ酸化合物とを、塩基の存在下、非極性有機溶媒及びアルコールを含む溶媒中で反応させることを特徴とする、式（３）
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は先に定義されたものを表す。）で表される脂質ペプチド化合物又はその薬学的に使用可能な塩の製造方法。
  2. 前記ｎが１乃至４の数を表し、かつＸがアミノ基、グアニジノ基又は−ＣＯＮＨ２基を表すか、又はｎが１を表し、かつＸがピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はイミダゾール基を表す、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記Ｒ１が、不飽和結合を０乃至２つ有し得る炭素原子数１１乃至２１の直鎖状脂肪族基を表す、請求項１に記載の製造方法。
  4. 前記Ｒ２が、水素原子、又は炭素原子数１の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す、請求項１に記載の製造方法。
  5. Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｒ４がアミノメチル基、アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルブチル基、２−グアニジノエチル基、３−グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表す、請求項１に記載の製造方法。
  6. Ｒ２が水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｓｅｃ−ブチル基を表し、Ｒ４が４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−グアニジノプロピル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表す、請求項５に記載の製造方法。
  7. Ｒ３がメチル基又はエチル基を表す、請求項１に記載の製造方法。
  8. 前記塩基が、アルカリ金属、アルカリ金属無機酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、脂環式アミン、及びそのアルコール溶液、又はそのアルコール分散液から選ばれる少なくとも１種である、請求項１乃至請求項７のうち何れか一項に記載の製造方法。
  9. 前記塩基が、金属ナトリウム、金属カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、及びそのアルコール溶液、又はアルコール分散液から選ばれる少なくとも１種である、請求項８に記載の製造方法。
  10. 前記塩基が、ナトリウムメトキシド、及びそのメタノール溶液、又はメタノール分散液である、請求項９に記載の製造方法。
  11. 前記非極性有機溶媒が、芳香族化合物、飽和脂肪族化合物、及び不飽和脂肪族化合物からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１乃至請求項１０のうち何れか一項
    に記載の製造方法。
  12. 前記非極性有機溶媒が、トルエン、キシレン、オルトジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、及び１−ヘキセンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１１に記載の製造方法。
  13. 前記溶媒が、シクロヘキサンとメタノール又はエタノールを含む請求項１に記載の製造方法。
  14. 前記式（１）で表されるエステル化合物と前記式（２）で表されるα−アミノ酸化合物との反応が、６０±５℃の反応温度で行われる、請求項１乃至請求項１３のうち何れか一項に記載の製造方法。
  15. 前記式（１）で表されるエステル化合物と前記式（２）で表されるα−アミノ酸化合物との反応により得られた生成物を、ハロゲン化水素を用いて中和する工程を含む、請求項１乃至請求項１４のうち何れか一項に記載の製造方法。
  16. 前記中和工程が、水及びアルコールを含む溶媒中で行われる、請求項１５記載の製造方法。
  17. 式（４）
    （式中、Ｘは、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１基を表し、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表す。）で表される化合物と、式（５）
    （式中、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基で置換されていてもよいアリール基を表す。）で表される化合物とを反応させ、式（１）
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は先に定義されたものを表す。）で表されるエステル化合物を得る工程、及び
    該式（１）で表されるエステル化合物と式（２）
    （式中、Ｒ４は、水素原子、炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）で表されるα−アミノ酸化合物とを、塩基の存在下、非極性有機溶媒及びアルコールを含む溶媒中で反応させる工程、を含むことを特徴とする、式（３）
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、先に定義されたものを表す。）で表される脂質ペプチド化合物又はその薬学的に使用可能な塩の製造方法。
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