TWI570132B - 脂質肽化合物的製造方法 - Google Patents

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Description

脂質肽化合物的製造方法
本發明係關於脂質肽化合物的新穎製造方法。
近年來對於物質保持性能或外部刺激應答性能，進一步對於所謂顧慮到環境之生物分解性能之賦予各種功能的功能性凝膠受到注目。
例如由肽鏈等活體內成分(親水部)與烷基鏈(疏水部)等組合所成之肽衍生物為醫藥品或農藥等原料及中間體、或作為活化兩親媒性之材料，對於凝膠化劑、增黏劑等之應用受到期待，例如已有提出以具有所謂「2-(萘-2-基氧基)乙酸」+「甘胺醯甘胺酸或甘胺醯絲胺酸等」之特殊脂質部的二肽化合物，成為水凝膠的報告(非專利文獻1)。
近年來，作為上述脂質肽化合物，已有提出於棕櫚酸等結合甘胺酸或組胺酸的新穎脂質肽(專利文獻1及2等)。作為該脂質肽之製造方法，有提出藉由固相肽合成之方法，但僅可對應少量合成，難以大量製造。
另一方面，作為藉由脂質肽化合物之液相合成的方法，已有報告提出將1-氰基乙酸乙酯與組胺酸在乙氧化鈉存在下進行反應，得到N-(1-氰乙醯)-組胺酸之反應(非專利文獻2)。
且，作為組胺酸與酯化合物之醯胺化，已有在水中使用酵素之方法等報告(非專利文獻3)。
但，這些先前報告例中，並無有關藉由以末端為組胺酸(His)之脂質肽化合物為主，末端為精胺酸(Arg)、天冬醯胺酸(Asn)、麩胺酸(Gln)、賴胺酸(Lys)、色胺酸(Trp)之脂質肽化合物，以非極性有機溶劑與醇溶劑之混合溶劑進行反應的例子。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2009/005151號手冊
[專利文獻2]國際公開第2009/005152號手冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Z.Yang,B.Xu et al.,J.Mater.Chem. 2007,17,850-854
[非專利文獻2]Huanan Shifan Daxue Xuebao,Ziran Kexueban(2007),(2),89-92.
[非專利文獻3]Yokozeki,Kenzo；Hara,Seiichi；Journal of Biotechnology(2005),115(2),211-220.
本發明係以提供一種無須煩雜操作，且可便宜地大量生產之實用的脂質肽化合物之製造方法為目的。
本發明者欲達成上述目的進行重複詳細檢討結果，發現使胺基酸的胺基與酯化合物進行醯胺化時，藉由鹼的存在下在含有非極性有機溶劑之溶劑中進行反應，無須使用保護基可直接得到脂質肽化合物，而完成本發明。
即，本發明係關於
1.將式(1) (式中，R1表示碳原子數9至23的脂肪族基，R2表示氫原子、或可具有碳原子數1或2之分支鏈的碳原子數1至4之烷基，R3表示碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的鹵烷基、碳原子數1至6的羥基烷基、或可由碳原子數1至6的烷基所取代之芳基)。所示酯化合物、與式(2) (式中，R4表示-(CH2)n-X基，n表示1至4的數，X表示胺基、胍基、-CONH2基、或可具有1至3個氮原子的5員環或6員環或由5員環與6員環所構成之縮合雜環)所示α-胺基酸化合物，鹼的存在下，在含有非極性有機溶劑之溶劑中進行反 應為特徵之式(3) (式中，R1、R2及R4表示先前所定義者)所示脂質肽化合物或其藥學上可使用之鹽的製造方法。
2.係關於以前述溶劑為含有非極性有機溶劑及醇為特徵之1.所記載之製造方法。
3.係關於以前述n表示1至4的數，且X表示胺基、胍基或-CONH2基、或n表示1，且X表示吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基之1.所記載之製造方法。
4.係關於前述R1表示可具有0至2個的不飽和鍵之碳原子數11至21之直鏈狀脂肪族基的1.所記載的製造方法。
5.係關於前述R2表示氫原子、或可具有碳原子數1之分支鏈的碳原子數1至3之烷基的1.所記載的製造方法。
6.係關於R2表示氫原子、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基或tert-丁基，R4表示胺基甲基、胺基乙基、3-胺基丙基、4-胺基丁基、胺甲醯基甲基、2-胺甲醯基乙基、3-胺甲醯基丁基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基之1.所記載的製造方法。
7.係關於R2表示氫原子、甲基、異丙基、異丁基或sec-丁基，R4表示4-胺基丁基、胺甲醯基甲基、2-胺甲醯 基乙基、3-胍基丙基、咪唑甲基或3-吲哚甲基之6.所記載之製造方法。
8.係關於R3表示甲基或乙基之1.所記載的製造方法。
9.係關於前述鹼為選自鹼金屬、鹼金屬無機酸鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物、脂環式胺、及其醇溶液、或其醇分散液之至少1種的1.至8.中任一所記載之製造方法。
10.係關於前述鹼為選自金屬鈉、金屬鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鉀、t-丁氧化鉀、1,8-二氮雜聯環[5.4.0]-7-十一碳烯、1,5-二氮雜聯環[4.3.0]-5-壬烯、及其醇溶液、或醇分散液的至少1種之9.所記載的製造方法。
11.係關於前述鹼為甲氧化鈉、及其甲醇溶液、或甲醇分散液之10.所記載之製造方法。
12.係關於前述非極性有機溶劑為選自芳香族化合物、飽和脂肪族化合物、及不飽和脂肪族化合物所成群之至少1種之1.至11.中任一所記載之製造方法。
13.係關於前述非極性有機溶劑為選自甲苯、二甲苯、鄰二氯苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、環庚烷、及1-己烯所成群之至少1種之12.所記載的製造方法。
14.係關於前述溶劑為含有環己烷與甲醇或乙醇之請求項2.所記載的製造方法。
15.係關於前述式(1)所示酯化合物與前述式(2)所示α-胺基酸化合物之反應在60±5℃的反應溫度下進行之1.至14.中任一所記載之製造方法。
16.係關於含有將藉由前述式(1)所示酯化合物與前述式(2)所示α-胺基酸化合物之反應所得的生成物，使用鹵化氫進行中和的步驟之1.至15.中任一所記載之製造方法。
17.係關於前述中和步驟係在含有水及醇之溶劑中進行之16.所記載之製造方法。
18.係關於含有將式(4) (式中，X表示鹵素原子、碳原子數1至6之烷氧基、-OC(O)R1基，R1表示碳原子數9至23的脂肪族基)所示化合物、與式(5) (式中，R2表示氫原子、或可具有碳原子數1或2之分支鏈的碳原子數1至4之烷基，R3表示碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的鹵烷基、碳原子數1至6的羥基烷基、或可由 碳原子數1至6的烷基所取代之芳基)所化合物進行反應，得到式(1) (式中，R1、R2及R3表示先前所定義者)所示酯化合物之步驟、及將該式(1)所示酯化合物與式(2) (式中，R4表示氫原子、可具有碳原子數1至3之分支鏈的碳原子數1至7之烷基、苯基甲基、苯基乙基、-(CH2)n-X基，n表示1至4之數，X表示胺基、胍基、-CONH2基、或可具有1至3個氮原子之5員環或6員環或由5員環與6員環所構成之縮合雜環)所示α-胺基酸化合物，鹼的存在下在含有非極性有機溶劑之溶劑中進行反應之步驟為特徵之式(3) (式中，R1、R2及R4表示先前所定義者)所示脂質肽化合物或其藥學上可使用之鹽的製造方法。
藉由本發明之製造方法，可高產率下得到所望脂質肽化合物。
又，本發明的製造方法不會引起使用的胺基酸之外消旋化，無須煩雜保護、脫保護操作，且無須使用稱為縮合劑的高價試藥，故作為工業上的製造法為可利用之實用製造方法。
且，本發明為對象之脂質肽化合物具有凝膠化能，故亦可適用於自由體(free body)的單離為困難之情況中。
[實施發明之形態]
如前述，作為脂質肽化合物的製造方法雖有種種方法提案出，但無須官能基之保護、脫保護之煩雜操作、高價縮合劑或者保護基之試藥而可大量地製造之方法受到期待。
又，例如非專利文獻2所提案之方法中，作為溶劑所使用的高沸點下為高極性之DMF的反應後除去為困難，若以非專利文獻2或非專利文獻3所提案之方法來製造作為本發明目的之脂質二肽化合物時，有著反應溶劑之DMF或水會凝膠化等問題。
對於上述課題，本發明者們，首先對於式(1)所示酯化合物的製造中，藉由將R3作為保護基利用，可達到提 高生成物之產率或操作性之同時，將該結果所形成之-OR3部位繼續與式(2)所示α-胺基酸化合物之醯胺化中，作為脫離基利用時，發現可得到經濟性優良、廢棄物較少、環境負荷較少的製造方法。
且，作為反應溶劑使用非極性溶劑與在常溫下不與此混合的醇，在加熱條件下成為幾乎均勻之混合溶劑的狀態下進行反應。反應終了後冷卻，藉由分離為非極性溶劑、與含有生成物之脂質肽化合物的鹽(鹼金屬鹽等)之醇溶液，成為非極性溶劑的容易回收、可廢棄者。
且藉由使用非極性溶劑，與至今使用於脂質肽化合物的製造之DMF或水等的情況相異，於反應終了．冷卻後可防止凝膠化。
而將反應後醇溶液之液性(鹼性)，藉由使用中和上必要量的鹵化氫水溶液，在未伴隨凝膠化之狀態下結束中和，而可容易回收脂質肽化合物之自由體。
由上述發現，發現不會併發所使用的胺基酸之外消旋化，即可簡便且高產率地合成脂質肽化合物，進而完成本發明。
以下進一步詳細說明本發明。
且，本說明書中，「n」表示正，「i」表示異，「s」或「sec」表示第二，「t」或「tert」表示第三，「c」表示環，「o」表示鄰，「m」表示間，「p」表示對，「Me」表示甲基，「Bu」表示丁基，「tBu」表示第三丁基。
上述式(1)中，R1表示碳原子數9至23的脂肪族基， 較佳為R1表示碳原子數11至21的直鏈狀脂肪族基或具有1個或2個不飽和鍵之碳原子數11至21的直鏈狀脂肪族基為佳。
其中，作為特佳R1所示脂肪族基的具體例，可舉出壬基、癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(棕櫚基)、十七烷基、十八烷基(硬脂基)、十九烷基、二十烷基、二十一烷基等。
上述式(1)中R2表示氫原子、或可具有碳原子數1或2之分支鏈的碳原子數1至4的烷基。
所謂上述R2中所謂可具有碳原子數1或2之分支鏈之碳原子數1至4的烷基表示主鏈之碳原子數為1至4，且可具有碳原子數1或2之分支鏈的烷基，作為其具體例，可舉出甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、sec-丁基或tert-丁基等。
R2較佳為氫原子、或可具有碳原子數1的分支鏈之碳原子數1至3的烷基，更佳為氫原子。所謂可具有碳原子數1之分支鏈的碳原子數1至3的烷基表示主鏈之碳原子數為1至3，且可具有碳原子數1之分支鏈的烷基，作為該具體例可舉出甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、i-丁基或sec-丁基等，較佳為甲基、i-丙基、i-丁基或sec-丁基。
上述式(1)中，R3表示碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的鹵烷基、碳原子數1至6的羥基烷基、或可由碳原子數1至6的烷基所取代之芳基。
其中，作為特佳R3所示烷基的具體例，可舉出甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、sec-丁基或tert-丁基等，較佳為甲基或乙基。
上述式(2)中，R4表示氫原子、可具有碳原子數1至3之分支鏈的碳原子數1至7的烷基、苯基甲基、苯基乙基、-(CH2)n-X基，較佳為-(CH2)n-X基。
上述-(CH2)n-X基中，n表示1至4之數，X表示胺基、胍基、-CONH2基、或可具有1至3個氮原子之5員環或6員環或由5員環與6員環所構成之縮合雜環。
上述-(CH2)n-X基中，X較佳表示胺基、胍基、-CONH2基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基，更佳表示咪唑基。又，上述-(CH2)n-基中，n較佳表示1或2，更佳表示1。
因此，上述-(CH2)n-基較佳表示胺基甲基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、4-胺基丁基、胺甲醯基甲基、2-胺甲醯基乙基、3-胺甲醯基丁基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基、或3-吲哚甲基，較佳表示4-胺基丁基、胺甲醯基甲基、2-胺甲醯基乙基、3-胍基丙基、咪唑甲基或3-吲哚甲基，更佳表示咪唑甲基。
因此，上述式(3)所示脂質肽化合物中，作為特別適當的化合物之具體例，可舉出由以下脂質部與二肽部所形成之化合物。且，作為胺基酸之簡稱，使用組胺酸(His)、甘胺酸(Gly)、纈胺酸(Val)、異白胺酸(Ile)、丙胺酸(Ala)、精胺酸(Arg)、天冬醯胺酸(Asn)、麩胺酸(Gln)、白 胺酸(Leu)、賴胺酸(Lys)、色胺酸(Trp)；N-月桂醯基-Gly-His、N-月桂醯基-Gly-Trp、N-月桂醯基-Gly-Gln、N-月桂醯基-Gly-Asn、N-月桂醯基-Gly-Arg、N-月桂醯基-Gly-Lys、N-月桂醯基-Ala-His、N-月桂醯基-Ala-Trp、N-月桂醯基-Ala-Gln、N-月桂醯基-Ala-Asn、N-月桂醯基-Ala-Arg、N-月桂醯基-Ala-Lys、N-月桂醯基-Val-His、N-月桂醯基-Val-Trp、N-月桂醯基-Val-Gln、N-月桂醯基-Val-Asn、N-月桂醯基-Val-Arg、N-月桂醯基-Val-Lys、N-月桂醯基-Leu-His、N-月桂醯基-Leu-Trp、N-月桂醯基-Leu-Gln、N-月桂醯基-Leu-Asn、N-月桂醯基-Leu-Arg、N-月桂醯基-Leu-Lys、N-月桂醯基-Ile-His、N-月桂醯基-Ile-Trp、N-月桂醯基-Ile-Gln、N-月桂醯基-Ile-Asn、N-月桂醯基-Ile-Arg、N-月桂醯基-Ile-Lys、N-肉豆蔻醯基-Gly-His、N-肉豆蔻醯基-Gly-Trp、N-肉豆蔻醯基-Gly-Gln、N-肉豆蔻醯基-Gly-Asn、N-肉豆蔻醯基-Gly-Arg、N-肉豆蔻醯基-Gly-Lys、N-肉豆蔻醯基-Ala-His、N-肉豆蔻醯基-Ala-Trp、N-肉豆蔻醯基-Ala-Gln、N-肉豆蔻醯基-Ala-Asn、N-肉豆蔻醯基-Ala-Arg、N-肉豆蔻醯基-Ala-Lys、N-肉豆蔻醯基-Val-His、N-肉豆蔻醯基-Val-Trp、N-肉豆蔻醯基-Val-Gln、N-肉豆蔻醯基-Val-Asn、N-肉豆蔻醯基-Val-Arg、N-肉豆蔻醯基-Val-Lys、N-肉豆蔻醯基-Leu-His、N-肉豆蔻醯基-Leu-Trp、N-肉豆蔻醯基-Leu-Gln、N-肉豆蔻醯基-Leu-Asn、N-肉豆蔻醯基-Leu-Arg、N-肉豆蔻醯基-Leu-Lys、N-肉豆蔻醯基-Ile-His、N-肉豆蔻醯基-Ile-Trp、N-肉豆蔻醯基-Ile-Gln、N-肉豆蔻醯基-Ile-Asn、N-肉豆蔻醯基-Ile-Arg、N-肉豆蔻醯基-Ile-Lys、N-棕櫚醯基-Gly-His、N-棕櫚醯基-Gly-Trp、N-棕櫚醯基-Gly-Gln、N-棕櫚醯基-Gly-Asn、N-棕櫚醯基-Gly-Arg、N-棕櫚醯基-Gly-Lys、N-棕櫚醯基-Ala-His、N-棕櫚醯基-Ala-Trp、N-棕櫚醯基-Ala-Gln、N-棕櫚醯基-Ala-Asn、N-棕櫚醯基-Ala-Arg、N-棕櫚醯基-Ala-Lys、N-棕櫚醯基-Val-His、N-棕櫚醯基-Val-Trp、N-棕櫚醯基-Val-Gln、N-棕櫚醯基-Val-Asn、N-棕櫚醯基-Val-Arg、N-棕櫚醯基-Val-Lys、N-棕櫚醯基-Leu-His、N-棕櫚醯基-Leu-Trp、N-棕櫚醯基-Leu-Gln、N-棕櫚醯基-Leu-Asn、N-棕櫚醯基-Leu-Arg、N-棕櫚醯基-Leu-Lys、N-棕櫚醯基-Ile-His、N-棕櫚醯基-Ile-Trp、N-棕櫚醯基-Ile-Gln、N-棕櫚醯基-Ile-Asn、N-棕櫚醯基-Ile-Arg、N-棕櫚醯基-Ile-Lys、N-十七烷醯基-Gly-His、N-十七烷醯基-Gly-Trp、N-十七烷醯基-Gly-Gln、N-十七烷醯基-Gly-Asn、N-十七烷醯基-Gly-Arg、N-十七烷醯基-Gly-Lys、N-十七烷醯基-Ala-His、N-十七烷醯基-Ala-Trp、N-十七烷醯基-Ala-Gln、N-十七烷醯基-Ala-Asn、N-十七烷醯基-Ala-Arg、N-十七烷醯基-Ala-Lys、N-十七烷醯基-Val-His、N-十七烷醯基-Val-Trp、N-十七烷醯基-Val-Gln、N-十七烷醯基-Val-Asn、N-十七烷醯基-Val-Arg、N-十七烷醯基-Val-Lys、N-十七烷醯基-Leu-His、N-十七烷醯基-Leu-Trp、N-十七烷醯基-Leu-Gln、N-十七烷醯基-Leu-Asn、N-十七烷醯基-Leu-Arg、N-十七烷醯基-Leu-Lys、N-十七烷醯基-Ile-His、N-十七烷醯基-Ile-Trp、N-十七烷醯基-Ile-Gln、N-十七烷醯基-Ile-Asn、N-十七烷醯基-Ile-Arg、N-十七烷醯基-Ile-Lys、N-十七烷醯基-Gly-His、N-十七烷醯基-Gly-Trp、N-十七烷醯基-Gly-Gln、N-十七烷醯基-Gly-Asn、N-十七烷醯基-Gly-Arg、N-十七烷醯基-Gly-Lys、N-十七烷醯基-Ala-His、N-十七烷醯基-Ala-Trp、N-十七烷醯基-Ala-Gln、N-十七烷醯基-Ala-Asn、N-十七烷醯基-Ala-Arg、N-十七烷醯基-Ala-Lys、N-十七烷醯基-Val-His、N-十七烷醯基-Val-Trp、N-十七烷醯基-Val-Gln、N-十七烷醯基-Val-Asn、N-十七烷醯基-Val-Arg、N-十七烷醯基-Val-Lys、N-十七烷醯基-leu-His、N-十七烷醯基-Leu-Trp、N-十七烷醯基-Leu-Gln、N-十七烷醯基-Leu-Asn、N-十七烷醯基-Leu-Arg、N-十七烷醯基-Leu-Lys、N-十七烷醯基-Ile-His、N-十七烷醯基-Ile-Trp、N-十七烷醯基-Ile-Gln、N-十七烷醯基-Ile-Asn、N-十七烷醯基-Ile-Arg、N-十七烷醯基-Ile-Lys、N-硬脂醯基-Gly-His、N-硬脂醯基-Gly-Trp、N-硬脂醯基-Gly-Gln、N-硬脂醯基-Gly-Asn、N-硬脂醯基-Gly-Arg、N-硬脂醯基-Gly-Lys、N-硬脂醯基-Ala-His、N-硬脂醯基-Ala-Trp、N-硬脂醯基-Ala-Gln、N-硬脂醯基-Ala-Asn、N-硬脂醯基-Ala-Arg、N-硬脂醯基-Ala-Lys、N-硬脂醯基-Val-His、N-硬脂醯基-Val-Trp、N-硬脂醯基-Val-Gln、N-硬脂醯基-Val-Asn、N-硬脂醯基-Val-Arg、N-硬脂醯基-Val-Lys、N-硬脂醯基-Leu-His、N-硬脂醯基-Leu-Trp、N-硬脂醯基-Leu-Gln、N-硬脂醯基-Leu-Asn、N-硬脂醯基-Leu-Arg、N-硬脂醯基-Leu-Lys、N-硬脂醯基-Ile-His、N-硬脂醯基-Ile-Trp、N-硬脂醯基-Ile-Gln、N-硬脂醯基-Ile-Asn、N-硬脂醯基-Ile-Arg、N-硬脂醯基-Ile-Lys、N-反油醯基-Gly-His、N-反油醯基-Gly-Trp、N-反油醯基-Gly-Gln、N-反油醯基-Gly-Asn、N-反油醯基-Gly-Arg、N-反油醯基-Gly-Lys、N-反油醯基-Ala-His、N-反油醯基-Ala-Trp、N-反油醯基-Ala-Gln、N-反油醯基-Ala-Asn、N-反油醯基-Ala-Arg、N-反油醯基-Ala-Lys、N-反油醯基-Val-His、N-反油醯基-Val-Trp、N-反油醯基-Val-Gln、N-反油醯基-Val-Asn、N-反油醯基-Val-Arg、N-反油醯基-Val-Lys、N-反油醯基-Leu-His、N-反油醯基-Leu-Trp、N-反油醯基-Leu-Gln、N-反油醯基-Leu-Asn、N-反油醯基-Leu-Arg、N-反油醯基-Leu-Lys、N-反油醯基-Ile-His、N-反油醯基-Ile-Trp、N-反油醯基-Ile-Gln、N-反油醯基-Ile-Asn、N-反油醯基-Ile-Arg、N-反油醯基-Ile-Lys、N-二十烷醯基-Gly-His、N-二十烷醯基-Gly-Trp、N-二十烷醯基-Gly-Gln、N-二十烷醯基-Gly-Asn、N-二十烷醯基-Gly-Arg、N-二十烷醯基-Gly-Lys、N-二十烷醯基-Ala-His、N-二十烷醯基-Ala-Trp、N-二十烷醯基-Ala-Gln、N-二十烷醯基-Ala-Asn、N-二十烷醯基-Ala-Arg、N-二十烷醯基-Ala-Lys、N-二十烷醯基-Val-His、N-二十烷醯基-Val-Trp、N-二十烷醯基-Val-Gln、N-二十烷醯基-Val-Asn、N-二十烷醯基-Val-Arg、N-二十烷醯基-Val-Lys、N-二十烷醯基-Leu-His、N-二十烷醯基-Leu-Trp、N-二十烷醯基-Leu-Gln、N-二十烷醯基-Leu-Asn、N-二十烷醯基-Leu-Arg、N-二十烷醯基-Leu-Lys、N-二十烷醯基-Ile-His、N-二十烷醯基-Ile-Trp、N-二十烷醯基-Ile-Gln、N-二十烷醯基-Ile-Asn、N-二十烷醯基-Ile-Arg、N-二十烷醯基-Ile-Lys、N-二十二烷醯基-Gly-His、N-二十二烷醯基-Gly-Trp、N-二十二烷醯基-Gly-Gln、N-二十二烷醯基-Gly-Asn、N-二十二烷醯基-Gly-Arg、N-二十二烷醯基-Gly-Lys、N-二十二烷醯基-Ala-His、N-二十二烷醯基-Ala-Trp、N-二十二烷醯基-Ala-Gln、N-二十二烷醯基-Ala-Asn、N-二十二烷醯基-Ala-Arg、N-二十二烷醯基-Ala-Lys、N-二十二烷醯基-Val-His、N-二十二烷醯基-Val-Trp、N-二十二烷醯基-Val-Gln、N-二十二烷醯基-Val-Asn、N-二十二烷醯基-Val-Arg、N-二十二烷醯基-Val-Lys、N-二十二烷醯基-Leu-His、N-二十二烷醯基-Leu-Trp、N-二十二烷醯基-Leu-Gln、N-二十二烷醯基-Leu-Asn、N-二十二烷醯基-Leu-Arg、N-二十二烷醯基-Leu-Lys、N-二十二烷醯基-Ile-His、N-二十二烷醯基-Ile-Trp、N-二十二烷醯基-Ile-Gln、N-二十二烷醯基-Ile-Asn、N-二十二烷醯基-Ile-Arg、N-二十二烷醯基-Ile-Lys。
上述化合物中作為較佳脂質肽化合物，可舉出N-月桂醯基-Gly-His、N-月桂醯基-Gly-Trp、N-月桂醯基-Gly-Gln、N-月桂醯基-Gly-Asn、N-月桂醯基-Gly-Lys、N-月桂醯基-Ala-His、N-月桂醯基-Ala-Trp、N-月桂醯基-Ala-Gln、N-月桂醯基-Ala-Asn、N-月桂醯基-Ala-Lys、N-月桂醯基-Val-His、N-月桂醯基-Val-Trp、N-月桂醯基-Val-Gln、N-月桂醯基-Val-Asn、N-月桂醯基-Val-Lys、N-肉豆蔻醯基-Gly-His、N-肉豆蔻醯基-Gly-Trp、N-肉豆蔻醯基-Gly-Gln、N-肉豆蔻醯基-Gly-Asn、N-肉豆蔻醯基-Gly-Lys、N-肉豆蔻醯基-Ala-His、N-肉豆蔻醯基-Ala-Trp、N-肉豆蔻醯基-Ala-Gln、N-肉豆蔻醯基-Ala-Asn、N-肉豆蔻醯基-Ala-Lys、N-肉豆蔻醯基-Val-His、N-肉豆蔻醯基-Val-Trp、N-肉豆蔻醯基-Val-Gln、N-肉豆蔻醯基-Val-Asn、N-肉豆蔻醯基-Val-Lys、N-棕櫚醯基-Gly-His、N-棕櫚醯基-Gly-Trp、N-棕櫚醯基-Gly-Gln、N-棕櫚醯基-Gly-Asn、N-棕櫚醯基-Gly-Lys、N-棕櫚醯基-Ala-His、N-棕櫚醯基-Ala-Trp、N-棕櫚醯基-Ala-Gln、N-棕櫚醯基-Ala-Asn、N-棕櫚醯基-Ala-Lys、N-棕櫚醯基-Val-His、N-棕櫚醯基-Val-Trp、N-棕櫚醯基-Val-Gln、N-棕櫚醯基-Val-Asn、N-棕櫚醯基-Val-Lys、N-十七烷醯基-Gly-His、N-十七烷醯基-Gly-Trp、N-十七烷醯基-Gly-Gln、N-十七烷醯基-Gly-Asn、N-十七烷醯基-Gly-Lys、N-十七烷醯基-Ala-His、N-十七烷醯基-Ala-Trp、N-十七烷醯基-Ala-Gln、N-十七烷醯基-Ala-Asn、N-十七烷醯基-Ala-Lys、N-十七烷醯基-Val-His、N-十七烷醯基-Val-Trp、N-十七烷醯基-Val-Gln、N-十七烷醯基-Val-Asn、N-十七烷醯基-Val-Lys、N-十七烷醯基-Gly-His、N-十七烷醯基-Gly-Trp、N-十七烷醯基-Gly-Gln、N-十七烷醯基-Gly-Asn、N-十七烷醯基-Gly-Lys、N-十七烷醯基-Ala-His、N-十七烷醯基-Ala-Trp、N-十七烷醯基-Ala-Gln、N-十七烷醯基-Ala-Asn、N-十七烷醯基-Ala-Lys、N-十七烷醯基-Val-His、N-十七烷醯基-Val-Trp、N-十七烷醯基-Val-Gln、N-十七烷醯基-Val-Asn、N-十七烷醯基-Val-Lys、N-硬脂醯基-Gly-His、N-硬脂醯基-Gly-Trp、N-硬脂醯基-Gly-Gln、N-硬脂醯基-Gly-Asn、N-硬脂醯基-Gly-Lys、N-硬脂醯基-Ala-His、N-硬脂醯基-Ala-Trp、N-硬脂醯基-Ala-Gln、N-硬脂醯基-Ala-Asn、N-硬脂醯基-Ala-Lys、N-硬脂醯基-Val-His、N-硬脂醯基-Val-Trp、N-硬脂醯基-Val-Gln、N-硬脂醯基-Val-Asn、N-硬脂醯基-Val-Lys、N-反油醯基-Gly-His、N-反油醯基-Gly-Trp、N-反油醯基-Gly-Gln、N-反油醯基-Gly-Asn、N-反油醯基-Gly-Lys、N-反油醯基-Ala-His、N-反油醯基-Ala-Trp、N-反油醯基-Ala-Gln、N-反油醯基-Ala-Asn、N-反油醯基-Ala-Lys、N-反油醯基-Val-His、N-反油醯基-Val-Trp、N-反油醯基-Val-Gln、N-反油醯基-Val-Asn、N-反油醯基-Val-Lys、N-二十烷醯基-Gly-His、N-二十烷醯基-Gly-Trp、N-二十烷醯基-Gly-Gln、N-二十烷醯基-Gly-Asn、N-二十烷醯基-Gly-Lys、N-二十烷醯基-Ala-His、N-二十烷醯基-Ala-Trp、N-二十烷醯基-Ala-Gln、N-二十烷醯基-Ala-Asn、N-二十烷醯基-Ala-Lys、N-二十烷醯基-Val-His、N-二十烷醯基-Val-Trp、N-二十烷醯基-Val-Gln、N-二十烷醯基-Val-Asn、N-二十烷醯基-Val-Lys、N-二十二烷醯基-Gly-His、N-二十二烷醯基-Gly-Trp、N-二十二烷醯基-Gly-Gln、N-二十二烷醯基-Gly-Asn、N-二十二烷醯基-
Gly-Lys、N-二十二烷醯基-Ala-His、N-二十二烷醯基-Ala-Trp、N-二十二烷醯基-Ala-Gln、N-二十二烷醯基-Ala-Asn、N-二十二烷醯基-Ala-Lys、N-二十二烷醯基-Val-His、N-二十二烷醯基-Val-Trp、N-二十二烷醯基-Val-Gln、N-二十二烷醯基-Val-Asn、N-二十二烷醯基-Val-Lys。
作為最佳化合物，可舉出N-月桂醯基-Ala-His、N-月桂醯基-Ala-Trp、N-月桂醯基-Gly-His、N-月桂醯基-Gly-Gln、N-月桂醯基-Gly-Asn、N-月桂醯基-Gly-Lys、N-肉豆蔻醯基-Gly-His、N-肉豆蔻醯基-Gly-Gln、N-肉豆蔻醯基-Gly-Asn、N-肉豆蔻醯基-Gly-Lys、N-棕櫚醯基-Gly-His、N-棕櫚醯基-Gly-Trp、N-棕櫚醯基-Gly-Gln、N-棕櫚醯基-Gly-Asn、N-棕櫚醯基-Gly-Lys、N-棕櫚醯基-Ala-His、N-棕櫚醯基-Ala-Trp、N-棕櫚醯基-Ala-Gln、N-棕櫚醯基-Ala-Asn、N-棕櫚醯基-Ala-Lys、N-棕櫚醯基-Val-His、N-棕櫚醯基-Val-Trp、N-棕櫚醯基-Val-Gln、N-棕櫚醯基-Val-Asn、N-棕櫚醯基-Val-Lys、N-十七烷醯基-Gly-His、N-十七烷醯基-Gly-Gln、N-十七烷醯基-Gly-Asn、N-十七烷醯基-Gly-Lys、N-十七烷醯基-Gly-His、N-十七烷醯基-Gly-Gln、N-十七烷醯基-Gly-Asn、N-十七烷醯基-Gly-Lys、N-硬脂醯基-Gly-His、N-硬脂醯基-Gly-Gln、N-硬脂醯基-Gly-Asn、N-硬脂醯基-Gly-Lys、N-反油醯基-Gly-His、N-反油醯基-Gly-Gln、N-反油醯基-Gly-Asn、N-反油醯基-Gly-Lys、N-二十烷醯基-Gly-His、N-二十烷醯基-Gly-Gln、N-二十烷醯基-Gly-Asn、N-二十烷醯基-Gly-Lys、N-二十二烷醯基-Gly-His、N-二十二烷醯基-Gly-Gln、N-二十二烷醯基-Gly-Asn、N-二十二烷醯基-Gly-Lys。
作為使用於上述式(1)所示酯化合物與上述式(2)所示α-胺基酸化合物的反應之鹼，並無特別限定，但例如可舉出金屬鈉、金屬鉀等鹼金屬；碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、磷酸鈉等鹼金屬無機酸鹽；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；甲氧化鈉、t-丁氧化鉀等鹼金屬烷氧化物；三乙基胺、三-n-丁基胺等脂肪族胺；1,8-二氮雜聯環[5.4.0]-7-十一碳烯(以下亦稱為DBU)、1,5-二氮雜聯環[4.3.0]-5-壬烯(以下亦稱為DBN)等脂環式胺；吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶等芳香族胺等，而可舉出這些鹼(固體)化合物之醇溶液或醇分散液等。可使用單獨1種、或組合2種以上使用。
以上鹼中，考慮到提高轉化率而提高目的物之產率時，以甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鉀、t-丁氧化鉀、DBU或DBN為佳，以甲氧化鈉或這些金屬烷氧化物之醇溶液或醇分散液為佳。
甲氧化鈉可為固體、甲醇溶液、甲醇分散液之任一，又使用金屬鈉與甲醇前，或可在反應系中經調製後使用。考慮到操作性、及產率時，使用販賣的甲氧化鈉約28%之甲醇溶液者為佳。
鹼之使用量並未特別限定，一般對於式(1)之化合物為1～10當量程度，以1～5當量為佳，以1.3～2當量為較佳。
使用於上述反應的溶劑所含的非極性有機溶劑雖無特別限定，可使用由一般有機合成所使用的各種溶劑中，適宜地選出不會影響反應者。
作為該具體例，可舉出戊烷、c-戊烷、己烷、c-己烷、甲基c-己烷、庚烷、c-庚烷、辛烷、癸烷、萘烷等飽和脂肪族烴化合物；1-己烯、1-辛炔等不飽和脂肪族烴化合物；苯、甲苯、二甲苯、o-二氯苯等芳香族烴化合物等。這些溶劑可單獨使用1種、或組合2種以上使用。
這些非極性有機溶劑之中，若考慮到防止式(1)所示酯化合物的水解，提高轉化率並進一步提高目的物之產率時，以選自甲苯、二甲苯、鄰二氯苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、c-戊烷、c-己烷、甲基c-己烷、c-庚烷及1-己烯所成群之至少1種為佳，特佳為c-己烷。
使用於上述反應的溶劑中，除含有前述非極性溶劑以外，含有醇為佳。作為其中所使用之醇並無特別限定，可使用由一般有機合成所使用的各種醇溶劑中，適宜地選出不會影響反應者。
作為該具體例，可舉出甲醇、乙醇、n-丙醇、i-丙醇、n-丁醇、i-丁醇、s-丁醇、t-丁醇、n-戊醇、i-戊醇、s-戊醇、t-戊醇、n-己醇、i-己醇、s-己醇、t-己醇、辛醇、癸醇、乙二醇、1,3-丁烷二醇、甘油等。這些溶劑可單獨1種、或組合2種以上使用。
這些溶劑中，溶解式(3)所示脂質肽化合物與鹼，且在經加熱之反應條件下，與上述非極性有機溶劑均勻混合的同時，藉由於反應後冷卻，在溶解生成物之脂質肽化合物的鹽(鹼金屬鹽等)之狀態下，考慮到與非極性有機溶劑之相分離時，以選自甲醇、乙醇、n-丙醇、i-丙醇、n-丁醇、i-丁醇、s-丁醇及t-丁醇所成群的至少1種為佳，特佳為甲醇或乙醇。
上述式(1)所示酯化合物與上述式(2)所示α-胺基酸化合物的反應溫度為，若為所使用之溶劑的沸點以下者即可，可為任意溫度下實施，但考慮到可短時間下產率良好下得到目的物時，以20～150℃為佳，以40～80℃為較佳，以55～65℃為更進一步佳。
反應時間因會依反應溫度、或使用的鹼及有機溶劑種類而變動，故無法一概規定，一般為1～48小時程度。
反應的形式可為將試劑在室溫下將所有混合後加熱至反應溫度，藉由滴入必要試劑而可進行反應之控制。又，亦可於分批式、連續式、減壓、常壓、加壓下的任一形式下實施。以在常壓下滴入鹼的形式為較佳。
反應終了後，使經冷卻的非極性有機溶劑(上層)與生成物之脂質肽化合物的鹽之醇溶液的層(下層)進行相分離，藉由分液操作除去非極性有機溶劑。其中若考慮到分離容易度，作為脂質肽化合物之鹽以鹼金屬鹽為佳。
其後，較佳為含有水及醇之溶劑中，將所得之生成物使用鹵化氫進行中和。例如前述式(1)所示酯化合物與式(2)所示α-胺基酸化合物的反應後，除去非極性有機溶劑，將殘留的脂質肽化合物之鹽的醇溶液添加於鹵化氫的溶液而中和。
上述中和之操作中所使用的鹵化氫一般以容易操作的水溶液形態下使用，例如可舉出鹽酸、溴化氫酸等，較佳為鹽酸。
且，使用鹵化氫進行中和時，若超過中和所要的必要量時，會形成脂質肽的鹽酸鹽，減少自由體的回收率，故必須注意鹵化氫的使用量。
經中和後，藉由再沈澱等回收脂質肽化合物(自由體)的粗生成物，將此視必要進行洗淨‧再結晶等後處理而得到純化物。
且，本發明中所使用上述式(3)所示酯化合物可藉由下述式(4)所示化合物、與下述式(5)所示化合物的反應而得。
[化9]
(式中，X、R1、R2及R3表示先前所定義者)。
如以上所述，本發明的製造方法為，於反應終了後藉由冷卻反應溶液，使非極性有機溶劑(上層)與生成物之脂質肽化合物的鹽之醇溶液的層(下層)進行相分離，藉由分液操作，可容易地回收並廢氣非極性有機溶劑。
又，脂質肽化合物具有凝膠化能時，於脂質肽製造時至今所使用的DMF等極性溶劑在冷卻後藉由脂質肽之作用有凝膠化之傾向，但使用非極性有機溶劑時，因可防止凝膠化，在製造上非常有用。
且，在本反應中於反應後溶液成為鹼性，但因使用中和上必要量的氯化氫水溶液，不會引起凝膠化而完成中和，可回收自由體。將析出的自由體之粗結晶可藉由再結晶等公知手法進行純化，可得到純粹的目的物。
且，無須中和時，藉由將脂質肽化合物的鹽之醇溶液的層(下層)滴入有機溶劑中，可將脂質肽化合物的鹽作為固體而再沈澱並回收。
 [實施例]
以下舉出合成例、實施例及比較例，藉由本發明做具體說明，但本發明並未限定於下述實施例。
且，在合成例、實施例所使用的試藥如以下所示可使用販賣的試藥，合成之各化合物的分析及物性測定使用以下所示機器。
甲醇；關東化學股份有限公司(特級)
乙醇；關東化學股份有限公司(1級)
環己烷；純正化學股份有限公司(特級)
四氫呋喃；關東化學股份有限公司(1級)
i-丙醇；關東化學股份有限公司(1級)
N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；關東化學股份有限公司(1級)
甲苯；關東化學股份有限公司(1級)
己烷；關東化學股份有限公司(1級)
庚烷；關東化學股份有限公司(1級)
二甲苯；關東化學股份有限公司(1級)
棕櫚酸氯化物；和光純藥工業(1級、氯化棕櫚醯基)、(棕櫚醯基氯化物)、日油股份有限公司(蒸餾　棕櫚酸　氯化物)Aldrich公司
甘胺酸甲基酯鹽酸鹽；東京化成工業股份有限公司、濱理藥品工業股份有限公司
甘胺酸乙基酯鹽酸鹽；東京化成工業股份有限公司
丙胺酸甲基酯鹽酸鹽；東京化成工業股份有限公司
白胺酸甲基酯鹽酸鹽；東京化成工業股份有限公司
纈胺酸甲基酯鹽酸鹽；東京化成工業股份有限公司
月桂醯基氯化物；和光純藥工業股份有限公司
肉豆蔻醯基氯化物；東京化成工業股份有限公司
硬脂醯基氯化物；東京化成工業股份有限公司
L-組胺酸；東京化成工業股份有限公司、協和發酵生物股份有限公司
L-色胺酸；關東化學股份有限公司(特級)
亞硫醯氯；和光純藥工業(特級)
甘胺酸；和光純藥工業(特級)
乙酸酐；和光純藥工業(特級)
三甲基乙醯氯化物；關東化學股份有限公司
甲氧化鈉；和光純藥工業股份有限公司(1級)
甲氧化鈉　28%甲醇溶液；日本曹達股份有限公司(液體甲醇鈉28%)、和光純藥工業股份有限公司(28%甲氧化鈉甲醇溶液)
乙氧化鈉；和光純藥工業股份有限公司(1級)
氫氧化鈉；關東化學股份有限公司(1級)
碳酸鈉；純正化學股份有限公司(1級)
二乙基胺；純正化學股份有限公司(1級)
三乙基胺；東京化成工業股份有限公司
鹽酸；關東化學股份有限公司(1級)
乙酸；純正化學股份有限公司(特級)
琥珀酸；純正化學股份有限公司(特級)
磷酸；純正化學股份有限公司(1級)
磷酸二氫鈉；和光純藥工業股份有限公司
三氟乙酸；關東化學股份有限公司(1級)
NMR；JNM-ECP300(日本電子股份有限公司製)
融點；自動融點測定裝置FP-62(METTLER TOLEDO股份有限公司製)
pH測定器；AS-212(堀場製作所製)
IR；Nicolet6700/Nicolet Cotiniuum(Thermo FISHER SCIENTIFIC製)
HPLC分析條件如以下所示。
‧HPLC條件(1)
管柱；Inertsil ODS-3(GL sciences製)
展開溶劑；MeOH/磷酸緩衝液(pH=2.1)=85/15(容積比)、
*磷酸緩衝液(pH=2.1)之調製法
於磷酸二氫鈉(NaH2PO4‧2H2O)7.8g(50mmol)、85%磷酸3.4mL(50mmol)中加入水使全量成為1L。
烤箱溫度；40℃
檢測法；UV205nm、及RID
流速；2.0mL/分鐘
打入量；20μL
保持時間；N-棕櫚醯基-Gly-His...5.5分鐘、N-棕櫚醯基-Gly...9.3分鐘、N-棕櫚醯基-Gly-甲基...11.2分鐘、N-棕櫚醯基-Gly-乙基...11.4分鐘
‧HPLC條件(2)(僅實施例21)
管柱；ChiralPak(登錄商標)IC(Daicel化學工業股份有限公司製)
展開溶劑；己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙基胺=90/10/0.1/0.1(容積比)
烤箱溫度；25℃
檢測法；UV205nm
流速；1.0mL/分鐘
打入量；10μL
保持時間；N-棕櫚醯基-Gly-HisL體　9.5分鐘、D體10.9分鐘
[實施例1]N-棕櫚醯基-Gly-甲基之合成
[化10]
於2L的4口燒瓶中，投入甘胺酸甲基酯鹽酸鹽89.1g(709mmol)、鹼之碳酸鈉75.2g(709mmol)、水750g、及有機溶劑之甲苯450g並攪拌。其後於其中將溶解棕櫚酸氯化物150g(546mmol)於甲苯900g的溶液，在反應溫度25±5℃下經2小時滴下後，析出白色固體成為泥漿。在25℃進行2小時攪拌後，追加水750g進行1小時攪拌，其後過濾，以水150g洗淨。將所得之濕品進行減壓乾燥，得到N-棕櫚醯基-Gly-甲基的白色結晶150.61g(純度99.8%，產率87%)。
‧1H-NMR(300MHz,MeOH-d4,δppm);3.97(2H,s),3.71(3H,s),2.23(2H,t,J=7.4Hz),1.61(2H,m),1.28(24H,m),0.89(3H,t,J=6.8Hz)
‧MS(ESI)m/z；327.78(M+)
‧融點；78.1℃(N=3)
[實施例2]N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體之合成
[化11]
於2L的4口燒瓶中，投入L-組胺酸28.4g(183mmol)、N-棕櫚醯基-Gly-甲基60g(183mmol)、環己烷600g，在油浴中進行加熱攪拌。反應溶液達到60℃時，開始滴入鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液70.7g(366mmol)，經20分鐘後滴下完成。滴下終了後繼續在約60℃下進行1小時攪拌。
其後，由油浴取出冷卻至25℃後，分液為以環己烷為主成分之上層與以甲醇為主成分之下層。將分為2層之反應溶液的下層。使用分液漏斗收集於錐形瓶中，對於殘留的上層加入混合水180g、甲醇420g之溶液，將再次分液成2層的溶液靜置20分鐘。其後，將下層收集於錐形瓶中，與先前收集的下層混合。
將該混合溶液在25℃下一邊攪拌，一邊加於水720g、甲醇780g、6規定鹽酸36.5ml(366mmol，對於上述鹼為1當量)的混合溶液中。加入全量後，將反應溶液加熱至60℃並攪拌1小時。其後，冷卻至25℃並過濾取出析出之固體，並以水180g洗淨。
其此，對於所得之固體加入水900g、甲醇1,800g，在60℃下進行1小時加熱攪拌。其後，冷卻至25℃並過濾取出析出之固體。重複進行一次同樣操作後，將所得之固體經減壓乾燥。其次，於乾燥之固體中加入四氫呋喃650g，在25℃進行1小時攪拌。其後過濾取出固體，對所得之固體加入甲醇1,300g、四氫呋喃650g，並在60℃進行加熱溶解後，經2小時冷卻至0℃，在0℃進行一夜攪拌。將析出之固體經過濾取出，藉由減壓乾燥得到N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體之白色結晶60.0g(產率72.8%)。
‧1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm);8.12(1H,d,J=7.8Hz),8.06(1H,t,J=5.7Hz),7.56(1H,s),6.81(1H,s),4.38(1H,q,J=7.8Hz),3.69(2H,dd,J=5.7Hz and J=10.2Hz),2.89(2H,m),2.20(2H,t,J=6.9Hz),1.48(2H,m),1.23(24H,s),0.85(3H,t,J=7.2Hz)
‧MS(EI)m/z；451.43(M++1,bp)
‧融點；未觀測到
[實施例3]N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體之合成
在幾乎與實施例2之同樣方法下，使用N-棕櫚醯基-Gly-甲基10.3kg(31.45mol)，進行N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體的合成，得到9.02kg(產率63.6%)。
[實施例4]N-棕櫚醯基-Gly-His‧鈉鹽之合成
於200mL四口燒瓶中，加入N-棕櫚醯基-Gly-甲基9.0g(27.5mmol)、L-組胺酸4.3g(27.5mmol)、有機溶劑之環己烷90g，一邊攪拌一邊昇溫至60℃。其後，於其中經15分鐘滴入鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液，在60℃±5℃進行1小時反應。反應終了後冷卻至35℃以下，將分液為環己烷層與甲醇層之溶液的甲醇層，在己烷270g中再沈澱並析出結晶。將該溶液冷卻至0℃，進行1小時攪拌後進行過濾。將所得之濕品進行減壓乾燥，得到N-棕櫚醯基-Gly-His‧鈉鹽之淡黃色結晶10g(純度94%，產率77%)。
[實施例5～12]
使用與實施例2之相同原料，將溶劑、鹼、反應溫度及反應時間變更為如表1所示，合成N-棕櫚醯基-Gly-His。將HPLC(RID檢測器)所得之轉化率、目的物之相對面積百分率合併如表1所示。
[表1]
[比較例1]
將溶劑變更為DMF，將反應溫度變為80℃以外，在與實施例2相同條件下進行反應。但反應並未終了，於冷卻後反應系成凝膠化之同時，水解物增加，產率降至65%。
[實施例13～19]
中和時的pH調整至如表2所示以外，與實施例2之相同程序下進行N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體之合成，確認濾液消失值的變化。
[表2]
[實施例20、比較例2～8]
使用於反應後之中和的酸之種類、量變更為如表3所示以外，進行與實施例2相同合成。但對於比較例2～8，難以回收N-棕櫚醯基-Gly-His。所得之N-棕櫚醯基-Gly-His的IR圖如圖1至圖8所示。
[表3]
[比較例9]
將使用於反應後的中和之酸的混合溶液變更為於水加入鹽酸的水溶液(對鹼為2當量)以外，進行與實施例2之相同合成。但，進行中和、再沈澱後，因凝膠化而無法由反應器取出。
[實施例21]
與實施例2同樣地，將N-棕櫚醯基-Gly-甲基與L-組胺酸使用鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液在環己烷中60℃下進行反應，其後進行中和、純化後得到N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體。
確認所得之N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體的HPLC光譜(HPLC條件(2)，參考圖9)，未確認出外消旋化。且於圖9(a)表示本實施例(使用L-組胺酸)所得之N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體之HPLC光譜，於圖9(b)表示使用外消旋體的組胺酸所得之N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體的HPLC光譜。
<由N-棕櫚醯基-Gly的N-棕櫚醯基-Gly-His之合成> [合成例1]N-棕櫚醯基-Gly之合成
將甘胺酸27.3g(364mmol)、及氫氧化鈉29.1g(727mmol)在i-丙醇450g與水200g的混合溶劑中，室溫下進行攪拌並溶解後，冷卻至10℃。其中將棕櫚酸氯化物100g(364mmol)經1小時滴下。將反應物回復至室溫後，進行約15小時攪拌。其中加入水400g，繼續滴入35%鹽酸73.8g(727mmol)。回收析出之固體，進行泥漿洗淨及在甲醇的再結晶之純化，得到N-棕櫚醯基-Gly之白色固體36.4g(產率32%)。
‧1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm);12.43(1H,brs),8.07(1H,t,J=5.7Hz),3.70(2H,d,J=5.7Hz),2.09(2H,t,J=7.8Hz),1.47(2H,m),1.23(24H,brs),0.85(3H,t,J=6.9Hz)。
‧融點；125.0℃(N=3)
[比較例10]
將N-棕櫚醯基-Gly在甲苯中且於室溫下使用亞硫醯氯使其成為酸氯化物後，使用作為鹼之三乙基胺，與L-組胺酸進行反應，但N-棕櫚醯基-Gly-His僅生成痕量。
[比較例11]
將N-棕櫚醯基-Gly於甲苯中在80℃下與乙酸酐進行作用使其乙醯化後，使用作為鹼之三乙基胺，於DMF中在70℃下雖與L-組胺酸進行反應，但未生成N-棕櫚醯基-Gly-His。
[比較例12]
在作為鹼之三乙基胺存在下，將N-棕櫚醯基-Gly於甲苯中，在0℃下與三甲基乙醯氯化物進行反應，將酸酐在系統中產生後，追加三乙基胺，與L-組胺酸進行反應，但未生成N-棕櫚醯基-Gly-His。
[實施例22]N-棕櫚醯基-Gly-乙基之合成
[化13]
於300mL的4口燒瓶中，投入甘胺酸乙基酯鹽酸鹽6.6g(47.3mmol)、鹼之碳酸鈉5.0g(47.3mmol)、水50g、及有機溶劑之甲苯30g並攪拌。其後，於其中將溶解棕櫚酸氯化物10g(36.4mmol)於甲苯60g的溶液，在反應溫度25±5℃下經2小時滴入後，析出白色固體，成為泥漿。在25℃進行1小時攪拌後，追加水50g並進行1小時攪拌，其後經過濾，以水30g洗淨。將所得之濕品進行減壓乾燥後得到N-棕櫚醯基-Gly-乙基的白色結晶7.0g(產率56%)。
‧1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm);6.02-5.86(m,1H),4.22(2H,q,J=7.2Hz),4.03(2H,d,J=5.4Hz),2.23(2H,t,J=8.1Hz),1.72-1.56(2H,m),1.34-1.22(27H,m),0.89(3H,t,J=6.6Hz)
‧MS(ESI)m/z；342.37(M+H)+。
‧融點；110.0℃(N=3)
[實施例23]N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體之合成
於100mL的4口燒瓶中，投入L-組胺酸0.91g(5.8mmol)、N-棕櫚醯基-Gly-乙基2.0g(5.8mmol)、環己烷20g，加入鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液2.2g(11.6mmol)，在油浴中於60℃下加熱攪拌。繼續約60℃下進行1小時攪拌。
其後，由油浴取出並冷卻至25℃，將該溶液在25℃下一邊攪拌，一邊加於水30g、甲醇40g、6N鹽酸1.9ml(11.6mmol)的混合溶液中。加入全量後，將反應溶液加熱至60℃，進行1小時攪拌。其後，冷卻至25℃，過濾取出固體後以水6g洗淨。將所得之固體進行減壓乾燥。
其次對經乾燥的固體加入四氫呋喃20g、甲醇40g，在60℃進行1小時攪拌。其後，於冷卻至0℃的四氫呋喃20g中滴入60℃的混合溶液。將此時的滴下側的溫度上限為15℃，徐徐滴入。滴入終了後在0℃進行10分鐘熟成，將固體經過濾取出並減壓乾燥後得到N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體的白色結晶1.1g(產率41%)。
[實施例24]N-棕櫚醯基-Gly-Trp‧自由體之合成
[化14]
於100mL的4口燒瓶中，投入L-色胺酸1.25g(6.1mmol)、N-棕櫚醯基-Gly-甲基2.0g(6.1mmol)、環己烷20g、甲醇0.8g，在油浴中於60℃下進行加熱攪拌。加入鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液2.4g(12.2mmol)，在約60℃下繼續進行2小時攪拌。其後，由油浴取出後加入甲醇0.4g，冷卻至25℃，將該溶液在25℃下一邊進行攪拌，一邊加於水30g、甲醇40g、6N鹽酸2.0ml(12.2mmol)的混合溶液中加入全量後，將反應溶液加熱至60℃，進行1小時攪拌。其後，冷卻至25℃後過濾取出析出之固體，以水6g洗淨。於所得之固體中加入水30g、甲醇40g，並於60℃進行加熱，進行1小時攪拌。其後，冷卻至25℃，過濾取出固體後以水6g洗淨。將所得之固體經減壓乾燥後得到N-棕櫚醯基-Gly-Trp‧自由體的白色結晶2.3g(產率74%，純度90%)。
‧1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm);10.76(1H,s),7.98(1H,t,J=6.0Hz),7.74(1H,d,J=7.2Hz),7.51(1H,d,J=7.5Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.08(1H,s),7.02(1H,d,J=7.5Hz),6.93(1H,d,J=7.5Hz),4.31(1H,q,J=7.8Hz),3.84-3.50(2H,m),3.17(1H,dd,J=5.4Hz,J=5.4Hz),3.01(1H,dd,J=6.6Hz,J=6.6Hz),2.07(2H,t,J=6.9Hz),1.55-1.35(2H,m),1.35-1.25(24H,m),0.85(3H,t,J=6.9Hz)‧MS(ESI)m/z；500.2(M+H)+。
‧融點；159.6℃(N=4)
[實施例25]N-月桂醯基-Ala-甲基之合成
[化15]
於500mL的4口燒瓶中，投入L-丙胺酸甲基酯鹽酸鹽16.6g(118.9mmol)、鹼之碳酸鈉12.6g(118.9mmol)、水100g、及有機溶劑之甲苯60g後並攪拌。其後於其中將溶解月桂醯基氯化物20g(91.4mmol)於甲苯120g的溶液，在反應溫度25±5℃下經1小時滴入。在25℃進行2小時攪拌後，追加水200g，再進行1小時攪拌。分液有機層，進行減壓濃縮、真空乾燥後得到白色固體。將所得之固體在水250g中進行2小時懸濁攪拌後，進行過濾、乾燥後得到N-月桂醯基-Ala-甲基之白色結晶24.7g(產率94.5%)。
‧1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm);6.02(1H,s),4.61(1H,t,J=7.3Hz),3.75(3H,s),2.23-2.17(3H,m),1.26-1.41(20H,m),0.88(3H,t,J=6.6Hz)‧MS(ESI)m/z;286.1(M+H)+。
[實施例26]N-月桂醯基-Ala-His‧自由體之合成
[化16]
於200mL的4口燒瓶中，投入L-組胺酸3.81g(24.5mmol)、N-月桂醯基-Ala-甲基7.0g(24.5mmol)、環己烷70g、甲醇2.8g，在油浴中60℃下進行加熱攪拌。加入鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液9.5g(49.0mmol)，在約60℃下繼續進行2小時攪拌。其後，由油浴取出後加入甲醇1.4g，冷卻至25℃，將該溶液在25℃下一邊進行攪拌，一邊加於水84g、甲醇91g、6N鹽酸8.0ml(49.0mmol)的混合溶液中。加入全量後，將反應溶液加熱至60℃，進行1小時攪拌。其後，冷卻至25℃，經濃縮後得到黏土狀固體。將所得之固體投入於甲苯35g、甲醇35g的混合溶劑中，並在50℃懸浮，在熱過濾下取出不溶物。將所得之濾液經濃縮、減壓乾燥後得到N-月桂醯基-Ala-His‧自由體的淡褐色結晶7.9g(產率79%)。
‧1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm);8.02(1H,dd,J1=12.3Hz,J2=7.8Hz),7.9(1H,dd,J1=12.4Hz,J2=7.2Hz),7.50(1H,t,J=1.2Hz),6.74(1H,d,J=5.8Hz),4.24(2H,dd,J1=14.6Hz,J2=7.2Hz),2.80-2.96(2H,m),1.09-1.47(23H,m),0.85(3H,t,J=6.3Hz)
‧MS(ESI)m/z；409.0(M-H)-。
[實施例27]N-月桂醯基-Ala-Trp‧自由體之合成
[化17]
於100mL的4口燒瓶中，投入L-色胺酸5.0g(24.5mmol)、N-月桂醯基-Ala-甲基7.0g(24.5mmol)、環己烷70g、甲醇2.8g，在油浴中60℃下進行加熱攪拌。加入鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液9.5g(49.0mmol)，在約60℃下繼續進行2小時攪拌。其後，由油浴取出加入甲醇1.4g，冷卻至25℃，將該溶液在35℃下一邊攪拌，一邊加於水84g、甲醇91g、6N鹽酸8.2mL(49.0mmol)的混合溶液中。加入0.1N氫氧化鈉水溶液使pH成為6.7後，藉由減壓濃縮餾去溶劑。於殘渣加入乙酸乙酯、水，將水層以乙酸乙酯萃取。將水層藉由減壓濃縮餾去水，並藉由乾燥得到N-月桂醯基-Ala-Trp‧自由體的白色結晶9.2g(產率83%，純度99%)。
‧1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm);10.75(1H,s),8.01(1H,t,J=7.8Hz),7.58-6.89(5H,m),4.22(2H,m),3.48-2.94(2H,m),2.06(2H,t,J=5.4Hz),1.44(2H,brs),1.22-1.11(16H,m),1.05(2H,d,J=7.2Hz),0.85(3H,t,J=6.9Hz)
‧MS(ESI)m/z；456.5(M-H)-。
[實施例28]N-月桂醯基-Gly-甲基之合成
於500mL的4口燒瓶中，投入甘胺酸甲基酯鹽酸鹽16.4g(130.7mmol)、鹼之碳酸鈉13.9g(201.1mmol)、水110g、及有機溶劑之甲苯66g並攪拌。其後，於其中將溶解月桂醯基氯化物22g(100.6mmol)於甲苯132g的溶液，在反應溫度25±5℃下經1小時滴入。在25℃下進行2小時攪拌後，追加水100g，再進行1小時攪拌。將有機層分液，進行減壓濃縮、真空乾燥後得到N-月桂醯基-Gly-甲基的白色結晶27.3g(產率100%)。
‧1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm);5.91(s,1H),4.05(d,J=5.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.24(t,J=7.6Hz,2H),1.65-1.25(m,18H),0.88(t,J=6.7Hz,3H)
‧MS(API)m/z；272.0(M+H)+。
‧融點；62.5℃
[實施例29]N-月桂醯基-Gly-His‧自由體之合成
[化19]
於500mL的4口燒瓶中，投入L-組胺酸11.4g(73.7mmol)、N-月桂醯基-Gly-甲基20.0g(73.7mmol)、環己烷200g、甲醇8.0g，在油浴中60℃下進行加熱攪拌。加入鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液28.4g(147.4mmol)。在約60℃下繼續進行2小時攪拌。其後將反應溶液冷卻至約50℃，加入水24g、甲醇26g、6N鹽酸2.5g(14.7mmol)的混合溶液。其後冷卻至25℃，將該溶液在25℃下一邊攪拌，一邊加於水216g、甲醇234g、6N鹽酸22.5g(132.7mmol)的混合溶液中。其後，冷卻至25℃，藉由濃縮得到淡黃色固體。將所得之固體投入於甲苯250g、甲醇250g的混合溶劑中，在50℃使其懸浮，藉由熱過濾將不溶物取出。將所得之濾液藉由濃縮、減壓乾燥而得到N-月桂醯基-Gly-His‧自由體的淡黃色結晶22.8g(產率79%)。
‧1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm);8.12(s,1H),7.78(d,J=6.6Hz,1H),7.46(s,1H),6.70(s,1H),4.15(d,J=5.8Hz,1H),3.66-3.60(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.11(t,J=7.2Hz,2H),1.48-1.23(m,18H),0.84(t,J=3.7Hz,3H)
‧MS(ESI)m/z；395.5(M+H)+。
[實施例30]N-肉豆蔻醯基-Gly-甲基之合成
於500mL的4口燒瓶中，投入甘胺酸甲基酯鹽酸鹽14.6g(115.9mmol)、鹼之碳酸鈉12.3g(115.9mmol)、水110g、及有機溶劑之甲苯66g並攪拌。其後，於其中將肉豆蔻醯基氯化物22g(89.1mmol)溶解於甲苯132g的溶液，在反應溫度25±5℃下經1小時滴入。在25℃下進行2小時攪拌後，追加水100g，再進行1小時攪拌。進行過濾並回收過濾物後進行真空乾燥。將濾液進行分液處理，將有機層進行減壓濃縮、及真空乾燥。合併各所得之固體而得到N-肉豆蔻醯基-Gly-甲基的白色結晶26.8g(產率100%)。
‧1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm);5.92(s,1H),4.03(t,J=7.7Hz,2H),3.77(s,3H),2.24(t,J=7.6Hz,2H),1.65-1.25(m,22H),0.88(t,J=6.7Hz,3H)
‧MS(ES)m/z；300.0(M+H)+。
‧融點；72.5℃
[實施例31]N-肉豆蔻醯基-Gly-His‧自由體之合成
於500mL的4口燒瓶中，投入L-組胺酸10.4g(66.8mmol)、N-肉豆蔻醯基-Gly-甲基20.0g(66.8mmol)、環己烷200g、甲醇8.0g，在油浴中60℃下進行加熱攪拌。加入鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液25.8g(133.6mmol)，在約60℃下繼續進行2小時攪拌。其後於濃縮反應溶液後進行真空乾燥，得到黏土狀固體。將所得之固體投入於甲苯250g、甲醇250g的混合溶劑，在50℃懸浮，藉由熱過濾除去不溶物。將所得之濾液滴入於冷卻至-10℃的1L乙腈後，析出白色固體。過濾該溶液後將所得白色固體經減壓乾燥而得到N-肉豆蔻醯基-Gly-His‧自由體的淡黃色結晶19.5g(產率69%)。
‧1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm);8.06(t,J=7.3Hz,2H),7.56(s,1H),6.80(s,1H),4.35(d,J=6.9Hz,2H),3.67(d,J=5.5Hz,2H),2.92(dd,J1=14.6Hz,J2=9.1Hz,2H),2.12(t,J=7.3Hz,2H),1.49-1.02(m,22H),0.85(t,J=3.7Hz,3H)
‧MS(ESI)m/z；423.0(M+H)+。
[實施例32]N-硬脂醯基-Leu-甲基之合成
於500mL的4口燒瓶中，投入L-白胺酸甲基酯鹽酸鹽15.5g(85.8mmol)、鹼之碳酸鈉9.1g(85.8mmol)、水100g、及有機溶劑之甲苯60g並攪拌。其後，於其中將溶解硬脂醯基氯化物20g(66.0mmol)於甲苯120g的溶液，在反應溫度25±5℃下經1小時滴入。在25℃下進行2小時攪拌後，追加水100g，再進行1小時攪拌。將有機層分液，進行減壓濃縮、真空乾燥後得到N-硬脂醯基-Leu-甲基的白色結晶27.3g(產率100%)。
‧1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm);5.77(d,J=8.3Hz,1H),4.66(td,J1=8.6Hz,J2=5.0Hz,1H),3.73(s,3H),2.21(t,J=7.6Hz,2H),1.69-0.87(m,42H)
‧MS(ESI)m/z；412.1(M+H)+。
‧融點；62.4℃
[實施例33]N-硬脂醯基-Leu-Trp‧自由體之合成
於100mL的4口燒瓶中，投入L-色胺酸1.49g(7.3mmol)、N-硬脂醯基-Leu-甲基3.0g(7.3mmol)、環己烷30g、甲醇1.2g，在油浴中60℃下進行加熱攪拌。加入鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液2.8g(14.6mmol)，在約60℃下繼續20小時攪拌。其後，由油浴取出後加入甲醇0.6g，冷卻至25℃，將該溶液在35℃下一邊攪拌，一邊加於水50g、甲醇68g、6N鹽酸2.4g(14.6mmol)的混合溶液中。加入全量後，藉由減壓乾燥餾去溶劑，於殘渣中加入乙酸乙酯，在60℃進行加熱並過濾。將濾液藉由減壓乾燥而得到N-硬脂醯基-Leu-Trp‧自由體4.0g(產率95%)。
‧1H-NMR(300MHz,MeOD-d4,δppm);7.48(d,J=6.3Hz,1H),7.19(dd,J=2.5Hz,J=0.3Hz,1H),6.99-6.83(m,3H),4.40(t,J=5.6Hz,1H),4.28(dd,J=9.1Hz,J=5.5Hz,2H),3.19(m,2H),2.14(t,J=4.2Hz,1H),1.97(t,J=7.2Hz,1H),1.60-1.17(m,31H),0.87-0.69(m,9H)
‧MS(ESI)m/z；584.1(M+H)+。
[實施例34]N-硬脂醯基-Leu-His‧自由體之合成
於100mL的4口燒瓶中投入L-組胺酸1.13g(7.29mmol)、N-硬脂醯基-Leu-甲基3.00g(7.29mmol)、環己烷30g、甲醇2.8g，在油浴中60℃下進行加熱攪拌。加入鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液2.9g(14.6mmol)，於約60℃下繼續進行3小時攪拌。其後，由油浴取出後加入甲醇0.6g，冷卻至25℃，將該溶液在25℃下一邊攪拌，一邊加於水39.1g、甲醇35.8g、6N鹽酸2.43ml(14.6mmol)的混合溶液中。加入全量後，將反應溶液加熱至60℃，進行1小時攪拌。將該溶液放入冰冷的乙腈中，析出並過濾取出固體。將所得之固體藉由減壓乾燥後可得到N-硬脂醯基-Leu-Trp‧自由體的白色結晶1.2g(產率27%)。
‧1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm);8.22-8.17(m,1H),8.01-7.90(m,2H),7.05-6.96(m,1H),4.42-4.27(m,2H),3.10-2.92(m,4H),2.11-2.08(m,2H),1.60-1.43(m,3H),1.35-1.05(m,28H),0.86-0.76(m,9H)
‧MS(ESI)m/z；535.1(M+H)+。
[實施例35]N-硬脂醯基-Val-甲基之合成
於500mL的4口燒瓶中，投入L-纈胺酸甲基酯鹽酸鹽10.8g(64.3mmol)、鹼之碳酸鈉6.82g(64.3mmol)、水75g、及有機溶劑之甲苯45g並攪拌。其後於其中將溶解硬脂醯基氯化物15.0g(49.5mmol)於甲苯90g的溶液，在反應溫度25±5℃經15分鐘滴入。在25℃進行17小時攪拌後，追加水150g，再進行攪拌後，將有機層分液。將有機層以水150g進行2次洗淨後，藉由進行減壓濃縮、真空乾燥，得到N-硬脂醯基-Val-甲基的白色結晶19.7g(產率100%)。
‧1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm);5.89(d,J=8.7Hz,1H),4.59(dd,J=8.7Hz,8.7Hz,1H),3.74(s,3H),2.23(t,J=7.5Hz,2H),2.22-2.18(m,1H),1.72-1.56(m,2H),1.34-1.22(m,28H),0.98-0.82(m,9H)
‧MS(ESI)m/z；398.3(M+H)+。
‧融點；75.7℃(N=2)
[實施例36]N-硬脂醯基-Val-His‧自由體之合成
[化26]
於200mL的高溫加壓釜中，加入L-組胺酸1.17g(7.54mmol)、N-硬脂醯基-Val-甲基3.00g(7.54mmol)、環己烷30g、甲醇1.2g、鹼之甲氧化鈉28%甲醇溶液2.91g(15.1mmol)，在約110℃下繼續進行4小時攪拌。其後，一邊攪拌至25℃一邊冷卻，於該溶液中加入水10.0g、甲醇30.0g，再加入6N鹽酸2.51ml(15.1mmol)。藉由將該溶液再沈澱於乙腈200g而析出並過濾取出固體。於所得之固體中加入水100g，並進行1小時攪拌，將該溶液再沈澱於200g的乙腈中，過濾取出固體。將所得之固體經減壓乾燥後得到N-硬脂醯基-Val-His‧自由體的淡茶色結晶0.41g(產率11%)。
‧1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm);8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.85-7.65(m,1H),7.60-7.50(m,1H),6.85-6.70(m,1H),4.45-4.20(m,1H),4.25-4.10(m,2H),3.00-2.75(m,2H),2.25-1.80(m,4H),1.60-1.35(m,2H),1.35-1.10(m,26H),0.90-0.60(m,9H)
‧MS(ESI)m/z；521.1(M+H)+。
‧融點；196.5℃(N=2)
[實施例37]使用固體NaOMe的N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體之合成
於100mL的4口燒瓶中，加入L-組胺酸0.14g(0.92mmol)、N-棕櫚醯基-Gly-甲基0.30g(0.92mmol)、甲苯3.0g、鹼之固體的甲氧化鈉0.10g(1.8mmol)、甲醇0.25g，在約60℃下繼續進行1小時攪拌。
經HPLC(RID檢測器)分析後，目的物的相對面積百分率及藉此求得之N-棕櫚醯基-Gly-甲基的轉化率結果如以下所示。
[表4]
[實施例38]鹼當量的比較
於50mL的四口燒瓶中，加入N-棕櫚醯基-Gly-甲基2g(6.1mmol)、L-組胺酸0.95g(6.1mmol)、有機溶劑之環己烷20g、鹼之28%甲氧化鈉的甲醇溶液，一邊攪拌一邊昇溫至60℃。其後在60℃±5℃下使其反應。以下表示對於28%甲氧化鈉的甲醇溶液之N-棕櫚醯基-Gly-甲基的當量、反應時間、及N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體的生成量經HPLC的分析結果。
[表5]
藉此使用1～2等量的鹼之情況下，反應依舊可良好地進行。
[圖1]圖1表示實施例20所得之N-棕櫚醯基-Gly-His的IR光譜圖。
[圖2]圖2表示比較例2所得之N-棕櫚醯基-Gly-His的IR光譜圖。
[圖3]圖3表示比較例3所得之N-棕櫚醯基-Gly-His的IR光譜圖。
[圖4]圖4表示比較例4所得之N-棕櫚醯基-Gly-His的IR光譜圖。
[圖5]圖5表示比較例5所得之N-棕櫚醯基-Gly-His的IR光譜圖。
[圖6]圖6表示比較例6所得之N-棕櫚醯基-Gly-His的IR光譜圖。
[圖7]圖7表示比較例7所得之N-棕櫚醯基-Gly-His的IR光譜圖。
[圖8]圖8表示比較例8所得之N-棕櫚醯基-Gly-His的IR光譜圖。
[圖9]圖9表示實施例21所得之N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體的HPLC光譜(圖9(a))、與外消旋體之N-棕櫚醯基-Gly-His‧自由體的HPLC光譜(圖9(b))圖。

Claims (18)

  1. 一種式(3)所示脂質肽化合物或其藥學上可使用的鹽之製造方法，其特徵為將式(1)所示酯化合物、與式(2)所示α-胺基酸化合物在鹼的存在下，在含有非極性有機溶劑的溶劑中進行反應； 式中，R1表示碳原子數9至23的脂肪族基，R2表示氫原子、或可具有碳原子數1或2之分支鏈的碳原子數1至4之烷基，R3表示碳原子數1至6的烷基； 式中，R4表示-(CH2)n-X基，n表示1至4的數，X表示胺基、胍基、-CONH2基、或可具有1至3個氮原子之5員環或6員環或由5員環與6員環所構成之縮合雜環； 式中，R1、R2及R4表示先前所定義者。
  2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中前述溶劑為含有非極性有機溶劑及醇。
  3. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中前述n表示1至4的數且X表示胺基、胍基或-CONH2基，亦或n表示1且X表示吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基。
  4. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中前述R1表示可具有0至2個不飽和鍵之碳原子數11至21的直鏈狀脂肪族基。
  5. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中前述R2表示氫原子、或可具有碳原子數1之分支鏈的碳原子數1至3之烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中R2表示氫原子、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基或tert-丁基，R4表示胺基甲基、胺基乙基、3-胺基丙基、4-胺基丁基、胺甲醯基甲基、2-胺甲醯基乙基、3-胺甲醯基丁基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基。
  7. 如申請專利範圍第6項之製造方法，其中R2表示氫原子、甲基、異丙基、異丁基或sec-丁基，R4表示4-胺基丁基、胺甲醯基甲基、2-胺甲醯基乙基、3-胍基丙基、咪唑甲基或3-吲哚甲基。
  8. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中R3表示甲基或乙基。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之製造方 法，其中前述鹼為選自鹼金屬、鹼金屬無機酸鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物、脂環式胺、及其醇溶液、或其醇分散液的至少1種。
  10. 如申請專利範圍第9項之製造方法，其中前述鹼為選自金屬鈉、金屬鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鉀、t-丁氧化鉀、1,8-二氮雜聯環[5.4.0]-7-十一碳烯、1,5-二氮雜聯環[4.3.0]-5-壬烯、及其醇溶液、或醇分散液的至少1種。
  11. 如申請專利範圍第10項之製造方法，其中前述鹼為甲氧化鈉、及其甲醇溶液、或甲醇分散液。
  12. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中前述非極性有機溶劑為選自由芳香族化合物、飽和脂肪族化合物、及不飽和脂肪族化合物所成群的至少1種。
  13. 如申請專利範圍第12項之製造方法，其中前述非極性有機溶劑為選自由甲苯、二甲苯、鄰二氯苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、環庚烷、及1-己烯所成群的至少1種。
  14. 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中前述溶劑為含有環己烷與甲醇或乙醇。
  15. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中前述式(1)所示酯化合物與前述式(2)所示α-胺基酸化合物之反應係在60±5℃的反應溫度下進行。
  16. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中含有將 藉由前述式(1)所示酯化合物與前述式(2)所示α-胺基酸化合物的反應所得之生成物，使用鹵化氫進行中和的步驟。
  17. 如申請專利範圍第16項之製造方法，其中前述中和步驟係在含有水及醇的溶劑中進行。
  18. 一種式(3)所示脂質肽化合物或其藥學上可使用的鹽之製造方法，其特徵為包含：將式(4)所示化合物、與式(5)所示化合物進行反應，得到式(1)所示酯化合物的步驟，及，將該式(1)所示酯化合物與式(2)所示α-胺基酸化合物在鹼的存在下，在含有非極性有機溶劑之溶劑中進行反應之步驟； 式中，X表示鹵素原子、碳原子數1至6的烷氧基、-OC(O)R1基，R1表示碳原子數9至23的脂肪族基； 式中，R2表示氫原子、或可具有碳原子數1或2之分支鏈的碳原子數1至4之烷基，R3表示碳原子數1至6的 烷基； 式中，R1、R2及R3表示先前所定義者； 式中，R4表示氫原子、可具有碳原子數1至3的分支鏈之碳原子數1至7的烷基、苯基甲基、苯基乙基、-(CH2)n-X基，n表示1至4之數，X表示胺基、胍基、-CONH2基、或可具有1至3個氮原子之5員環或6員環或由5員環與6員環所構成之縮合雜環； 式中，R1、R2及R4表示先前所定義者。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220363993A1 (en) * 2019-06-10 2022-11-17 Prodotti Gianni S.R.L. Emulsions obtained by a biosustainable process
US20240124520A1 (en) * 2019-10-16 2024-04-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University N-acylated histidine dipeptides as anticancer agents
US20240116979A1 (en) * 2020-12-25 2024-04-11 Nissan Chemical Corporation Method for producing lipidic peptide
TW202241920A (zh) 2020-12-25 2022-11-01 日商日產化學股份有限公司 脂質胜肽之製造方法
CN114853677B (zh) * 2022-04-24 2023-11-14 湖北泓肽生物科技有限公司 亮氨酰组氨酸的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080200704A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-21 Multi Formulations Ltd. Preparation of amino acid-fatty acid amides
WO2009005151A1 (ja) * 2007-07-05 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 新規脂質ペプチド並びにヒドロゲル
US20090069537A1 (en) * 2000-10-27 2009-03-12 Mario Chojkier Treatment Of Disease By Inducing Cell Apoptosis

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2460288A1 (fr) 1979-06-29 1981-01-23 Rhone Poulenc Ind Nouveaux dipeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JP2594688B2 (ja) * 1990-06-21 1997-03-26 甲府日本電気株式会社 浸漬ｄｃ―ｄｃコンバータ冷却器
JPH09255675A (ja) * 1996-03-28 1997-09-30 Daicel Chem Ind Ltd フラン−３−カルボキシアミド誘導体の製造法
FR2836042B1 (fr) * 2002-02-15 2004-04-02 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques pour diminuer les poches et cernes sous les yeux
JP4300289B2 (ja) * 2002-08-27 2009-07-22 国立大学法人 岡山大学 加水分解又は脱水縮合酵素、及び当該酵素の生産方法、並びに当該酵素を用いたアミドの合成方法
US20050027120A1 (en) 2003-06-02 2005-02-03 Reactimex, S.A. De C.V. Method for the synthesis of amides and related products from esters or ester-like compounds
US8716439B2 (en) * 2006-03-01 2014-05-06 Kaneka Corporation Method of producing peptide
EP2180027B1 (en) 2007-07-05 2011-10-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Novel lipid-tripeptide based hydrogel-forming agent and hydrogel
EP2319894B1 (en) * 2008-08-01 2016-10-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Novel lipid dipeptide and gel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090069537A1 (en) * 2000-10-27 2009-03-12 Mario Chojkier Treatment Of Disease By Inducing Cell Apoptosis
US20080200704A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-21 Multi Formulations Ltd. Preparation of amino acid-fatty acid amides
WO2009005151A1 (ja) * 2007-07-05 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 新規脂質ペプチド並びにヒドロゲル

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Norbert Sewald and Hans-Dieter Jakubke, Peptides: Chemistry and Biology 2nd, 2009, 4.3.4 Active Esters, 235-237 Kazuhiro Chiba et al., Chem. Commun., 2002, 1766-1767 *

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