CN102596986A - 脂质肽化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供不需要复杂的操作、且能够廉价地大量生产的实用的脂质肽化合物的制造方法。作为本发明的解决问题的方法是，使式(1)所示的酯化合物与式(2)所示的α-氨基酸化合物在碱存在下、在包含非极性有机溶剂的溶剂中反应，从而制造式(3)所示的脂质肽化合物或其可药用的盐。

Description

脂质肽化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及脂质肽化合物的新的制造方法。
背景技术
近年来，被赋予了物质保持性能、外部刺激应答性能、以及考虑环境的生物分解性能等各种功能的功能性凝胶受到关注。
例如，由肽链等生物体内成分(亲水部)和烷基链(疏水部)等组合而成的肽衍生物被期待应用于药品、农药等的原料和中间体、或作为灵活运用其两性的材料的胶凝剂、增稠剂等，例如，已报告用“2-(萘-2-基氧基)乙酸”＋“甘氨酰甘氨酸、甘氨酰丝氨酸等”等具有特殊的脂质部的二肽化合物来形成水凝胶(非专利文献1)。
近年来，作为上述脂质肽化合物，提出了对棕榈酸等结合甘氨酸、组氨酸而得的新的脂质肽(专利文献1和2等)。作为该脂质肽的制造方法，显示了利用固相肽合成的方法，但只能应对少量的合成，难以大量制造。
另一方面，作为脂质肽化合物的利用液相合成的方法，报告了如下反应：使1-氰基乙酸乙酯与组氨酸在乙醇钠存在下反应，从而获得N-(1-氰基乙酰)-组氨酸(非专利文献2)。
另外，作为组氨酸与酯化合物的酰胺化，还报告了在水中使用酶的方法等(非专利文献3)。
但是，这些之前的报告例中，不要说末端为组氨酸(His)的脂质肽化合物，即使关于末端为精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、色氨酸(Trp)的脂质肽化合物，也没有提出在非极性有机溶剂与醇溶剂的混合溶剂中进行反应的例子。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2009/005151号小册子
专利文献2:国际公开第2009/005152号小册子
非专利文献
非专利文献1:Z.Yang，B.Xu et al.，J.Mater.Chem.2007，17，850-854
非专利文献2:Huanan Shifan Daxue Xuebao，ZiranKexueban(2007)，(2)，89-92.
非专利文献3:Yokozeki，Kenzo；Hara，Seiichi；Journal ofBiotechnology(2005)，115(2)，211-220.
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的是提供不需要复杂的操作、且能够廉价地大量生产的实用的脂质肽化合物的制造方法。
用于解决课题的方法
本发明者为了实现上述目的而反复进行了深入研究，结果发现，在使氨基酸的氨基与酯化合物进行酰胺化时，通过在碱存在下、在包含非极性有机溶剂的溶剂中进行反应，可以在不使用保护基的条件下直接获得脂质肽化合物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下1.～18.。
1.式(3)所示的脂质肽化合物或其可药用的盐的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的酯化合物与式(2)所示的α-氨基酸化合物在碱存在下、在包含非极性有机溶剂的溶剂中反应，
Figure BDA00001603800400021
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，R2表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，R3表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、碳原子数1～6的羟基烷基、或可以被碳原子数1～6的烷基取代的芳基，
Figure BDA00001603800400031
式中，R4表示-(CH2)n-X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、可具有1～3个氮原子的5元环、可具有1～3个氮原子的6元环、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环，
Figure BDA00001603800400032
式中，R1、R2和R4表示上述所定义的含义。
2.根据1.所述的制造方法，其特征在于，所述溶剂包含非极性有机溶剂和醇。
3.根据1.所述的制造方法，其中，所述n表示1～4的数且X表示氨基、胍基或-CONH2基，或者n表示1且X表示吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基。
4.根据1.所述的制造方法，其中，所述R1表示可具有0～2个不饱和键的碳原子数11～21的直链状脂肪族基。
5.根据1.所述的制造方法，其中，所述R2表示氢原子、或可具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基。
6.根据1.所述的制造方法，其中，R2表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，R4表示氨基甲基、氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丁基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基。
7.根据6.所述的制造方法，其中，R2表示氢原子、甲基、异丙基、异丁基或仲丁基，R4表示4-氨基丁基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-胍基丙基、咪唑甲基或3-吲哚甲基。
8.根据1.所述的制造方法，其中，R3表示甲基或乙基。
9.根据1.～8.的任一项所述的制造方法，其中，所述碱是选自碱金属、碱金属无机酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属醇盐、脂环式胺、以及它们的醇溶液或它们的醇分散液中的至少1种。
10.根据9.所述的制造方法，其中，所述碱是选自金属钠、金属钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、以及它们的醇溶液或醇分散液中的至少1种。
11.根据10.所述的制造方法，其中，所述碱是甲醇钠、及其甲醇溶液、或甲醇分散液。
12.根据1.～11.的任一项所述的制造方法，其中，所述非极性有机溶剂是选自芳香族化合物、饱和脂肪族化合物、和不饱和脂肪族化合物中的至少1种。
13.根据12.所述的制造方法，其中，所述非极性有机溶剂是选自甲苯、二甲苯、邻二氯苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、环庚烷、和1-己烯中的至少1种。
14.根据2.所述的制造方法，其中，所述溶剂包含环己烷和甲醇或乙醇。
15.根据1.～14.的任一项所述的制造方法，其中，所述式(1)所示的酯化合物与所述式(2)所示的α-氨基酸化合物的反应在60±5℃的反应温度下进行。
16.根据1.～15.的任一项所述的制造方法，其中，包括将由所述式(1)所示的酯化合物与所述式(2)所示的α-氨基酸化合物反应而得的生成物使用卤化氢进行中和的中和工序。
17.根据16.所述的制造方法，其中，所述中和工序在包含水和醇的溶剂中进行。
18.式(3)所示的脂质肽化合物或其可药用的盐的制造方法，其特征在于，包括以下工序：
使式(4)所示的化合物与式(5)所示的化合物反应，获得式(1)所示的酯化合物的工序，
Figure BDA00001603800400051
式中，X表示卤原子、碳原子数1～6的烷氧基、-OC(O)R1基，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，
Figure BDA00001603800400052
式中，R2表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，R3表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、碳原子数1～6的羟基烷基、或可以被碳原子数1～6的烷基取代的芳基，
Figure BDA00001603800400053
式中，R1、R2和R3表示上述所定义的含义；以及
使该式(1)所示的酯化合物与式(2)所示的α-氨基酸化合物在碱存在下、在包含非极性有机溶剂的溶剂中反应的工序，
Figure BDA00001603800400054
式中，R4表示氢原子、可具有碳原子数1～3的支链的碳原子数1～7的烷基、苯基甲基、苯基乙基、-(CH2)n-X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、可具有1～3个氮原子的5元环、可具有1～3个氮原子的6元环、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环，
Figure BDA00001603800400061
式中，R1、R2和R4表示上述所定义的含义。
发明的效果
根据本发明的制造方法，可以以高收率获得所需的脂质肽化合物。
另外，本发明的制造方法由于不伴随所使用的氨基酸的外消旋化，不需要复杂的保护、脱保护操作，并且不使用缩合剂等昂贵的试剂，因而是可作为工业制造法利用的实用的制造方法。
进而，根据本发明，即使在由于作为对象的脂质肽化合物具有凝胶化能力而难以分离游离体的情况下，也能够应用。
附图说明
图1是显示实施例20所得的N-棕榈酰-Gly-His的IR光谱的图。
图2是显示比较例2所得的N-棕榈酰-Gly-His的IR光谱的图。
图3是显示比较例3所得的N-棕榈酰-Gly-His的IR光谱的图。
图4是显示比较例4所得的N-棕榈酰-Gly-His的IR光谱的图。
图5是显示比较例5所得的N-棕榈酰-Gly-His的IR光谱的图。
图6是显示比较例6所得的N-棕榈酰-Gly-His的IR光谱的图。
图7是显示比较例7所得的N-棕榈酰-Gly-His的IR光谱的图。
图8是显示比较例8所得的N-棕榈酰-Gly-His的IR光谱的图。
图9是显示实施例21所得的N-棕榈酰-Gly-His·游离体的HPLC谱(图9(a))、和作为外消旋体的N-棕榈酰-Gly-His·游离体的HPLC谱(图9(b))的图。
具体实施方式
如上所述，作为脂质肽化合物的制造方法提出了各种方法，但要求不需要官能基的保护、脱保护的复杂的操作、不需要昂贵的缩合剂或者保护基试剂且能够大量制造的方法。
另外例如在非专利文献2所提出的方法中，作为溶剂使用的高沸点且高极性的DMF在反应之后难以除去，如果要用非专利文献2、非专利文献3所提出的方法来制造本发明的目标脂质二肽化合物，则还存在造成作为反应溶剂的DMF、水凝胶化等的问题。
针对上述课题，本发明者们发现：首先通过在式(1)所示的酯化合物的制造中利用R3作为保护基，来实现生成物的收率、操作性的提高，同时通过利用其结果形成的-OR3部位在接下来与式(2)所示的α-氨基酸化合物的酰胺化中作为离去基团，从而形成经济上优异、废料少、环境负荷少的制造方法。
进而，作为反应溶剂使用非极性溶剂、以及与该非极性溶剂在常温下不混合的醇，在加热条件下形成了几乎均匀的混合溶剂的状态下进行反应。通过反应结束之后冷却，使非极性溶剂、与包含作为生成物的脂质肽化合物的盐(碱金属盐等)的醇溶液分离，从而可以容易地实现非极性溶剂的回收、废弃。
并且通过使用非极性溶剂，与到目前为止在脂质肽化合物的制造中使用的DMF、水等的情况不同，可以防止在反应结束、冷却之后凝胶化。
然后，对反应之后的醇溶液的液性(碱性)，通过使用中和所需量的卤化氢水溶液在不伴随凝胶化的情况下完成中和，从而可以容易地回收脂质肽化合物的游离体。
由以上发现，可以在不并发氨基酸的外消旋化的条件下简便且高收率地合成脂质肽化合物，从而完成了本发明。
以下，更详细地说明本发明。
其中在本说明书中，“n”是指正，“i”是指异，“s”或“sec”是指仲，“t”或“tert”是指叔，“c”是指环，“o”是指邻，“m”是指间，“p”是指对，“Me”是指甲基，“Bu”是指丁基，“tBu”是指叔丁基。
在上述式(1)中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，优选R1是碳原子数11～21的直链状脂肪族基或具有1个或2个不饱和键的碳原子数11～21的直链状脂肪族基。
这里，作为特别优选的R1所示的脂肪族基的具体例，可列举壬基、癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(棕榈基)、十七烷基(Margaryl)、十八烷基(硬脂基)、十九烷基、二十烷基、二十一烷基等。
在上述式(1)中，R2表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基。
上述R2中可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，是指主链的碳原子数为1～4、且可具有碳原子数1或2的支链的烷基，作为其具体例，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等。
R2优选为氢原子、或可具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基，更优选为氢原子。可具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基，是指主链的碳原子数为1～3、且可具有碳原子数1的支链的烷基，作为其具体例，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基或仲丁基等，优选为甲基、异丙基、异丁基或仲丁基。
在上述式(1)中，R3表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、碳原子数1～6的羟基烷基、或可以被碳原子数1～6的烷基取代的芳基。
这里，作为特别优选的R3所示的烷基的具体例，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等，更优选为甲基或乙基。
在上述式(2)中，R4表示氢原子、可以具有碳原子数1～3的支链的碳原子数1～7的烷基、苯基甲基、苯基乙基、-(CH2)n-X基，优选为-(CH2)n-X基。
在上述-(CH2)n-X基中，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、可具有1～3个氮原子的5元环、可具有1～3个氮原子的6元环、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环。
在上述-(CH2)n-X基中，X优选表示氨基、胍基、-CONH2基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基，更优选为咪唑基。另外，在上述-(CH2)n-基中，n优选为1或2，更优选为1。
因此，上述-(CH2)n-基优选表示氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丁基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基、或3-吲哚甲基，更优选表示4-氨基丁基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-胍基丙基、咪唑甲基或3-吲哚甲基，进一步优选为咪唑甲基。
因此，在上述式(3)所示的脂质肽化合物中，作为特别优选的化合物的具体例，可列举以下的由脂质部和二肽部形成的化合物。其中作为氨基酸的简称，使用组氨酸(His)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、色氨酸(Trp)。
N-月桂酰-Gly-His、N-月桂酰-Gly-Trp、N-月桂酰-Gly-Gln、N-月桂酰-Gly-Asn、N-月桂酰-Gly-Arg、N-月桂酰-Gly-Lys、N-月桂酰-Ala-His、N-月桂酰-Ala-Trp、N-月桂酰-Ala-Gln、N-月桂酰-Ala-Asn、N-月桂酰-Ala-Arg、N-月桂酰-Ala-Lys、N-月桂酰-Val-His、N-月桂酰-Val-Trp、N-月桂酰-Val-Gln、N-月桂酰-Val-Asn、N-月桂酰-Val-Arg、N-月桂酰-Val-Lys、N-月桂酰-Leu-His、N-月桂酰-Leu-Trp、N-月桂酰-Leu-Gln、N-月桂酰-Leu-Asn、N-月桂酰-Leu-Arg、N-月桂酰-Leu-Lys、N-月桂酰-Ile-His、N-月桂酰-Ile-Trp、N-月桂酰-Ile-Gln、N-月桂酰-Ile-Asn、N-月桂酰-Ile-Arg、N-月桂酰-Ile-Lys、N-肉豆蔻酰-Gly-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Trp、N-肉豆蔻酰-Gly-Gln、N-肉豆蔻酰-Gly-Asn、N-肉豆蔻酰-Gly-Arg、N-肉豆蔻酰-Gly-Lys、N-肉豆蔻酰-Ala-His、N-肉豆蔻酰-Ala-Trp、N-肉豆蔻酰-Ala-Gln、N-肉豆蔻酰-Ala-Asn、N-肉豆蔻酰-Ala-Arg、N-肉豆蔻酰-Ala-Lys、N-肉豆蔻酰-Val-His、N-肉豆蔻酰-Val-Trp、N-肉豆蔻酰-Val-Gln、N-肉豆蔻酰-Val-Asn、N-肉豆蔻酰-Val-Arg、N-肉豆蔻酰-Val-Lys、N-肉豆蔻酰-Leu-His、N-肉豆蔻酰-Leu-Trp、N-肉豆蔻酰-Leu-Gln、N-肉豆蔻酰-Leu-Asn、N-肉豆蔻酰-Leu-Arg、N-肉豆蔻酰-Leu-Lys、N-肉豆蔻酰-Ile-His、N-肉豆蔻酰-Ile-Trp、N-肉豆蔻酰-Ile-Gln、N-肉豆蔻酰-Ile-Asn、N-肉豆蔻酰-Ile-Arg、N-肉豆蔻酰-Ile-Lys、N-棕榈酰-Gly-His、N-棕榈酰-Gly-Trp、N-棕榈酰-Gly-Gln、N-棕榈酰-Gly-Asn、N-棕榈酰-Gly-Arg、N-棕榈酰-Gly-Lys、N-棕榈酰-Ala-His、N-棕榈酰-Ala-Trp、N-棕榈酰-Ala-Gln、N-棕榈酰-Ala-Asn、N-棕榈酰-Ala-Arg、N-棕榈酰-Ala-Lys、N-棕榈酰-Val-His、N-棕榈酰-Val-Trp、N-棕榈酰-Val-Gln、N-棕榈酰-Val-Asn、N-棕榈酰-Val-Arg、N-棕榈酰-Val-Lys、N-棕榈酰-Leu-His、N-棕榈酰-Leu-Trp、N-棕榈酰-Leu-Gln、N-棕榈酰-Leu-Asn、N-棕榈酰-Leu-Arg、N-棕榈酰-Leu-Lys、N-棕榈酰-Ile-His、N-棕榈酰-Ile-Trp、N-棕榈酰-Ile-Gln、N-棕榈酰-Ile-Asn、N-棕榈酰-Ile-Arg、N-棕榈酰-Ile-Lys、N-十七酰基-Gly-His、N-十七酰基-Gly-Trp、N-十七酰基-Gly-Gln、N-十七酰基-Gly-Asn、N-十七酰基-Gly-Arg、N-十七酰基-Gly-Lys、N-十七酰基-Ala-His、N-十七酰基-Ala-Trp、N-十七酰基-Ala-Gln、N-十七酰基-Ala-Asn、N-十七酰基-Ala-Arg、N-十七酰基-Ala-Lys、N-十七酰基-Val-His、N-十七酰基-Val-Trp、N-十七酰基-Val-Gln、N-十七酰基-Val-Asn、N-十七酰基-Val-Arg、N-十七酰基-Val-Lys、N-十七酰基-Leu-His、N-十七酰基-Leu-Trp、N-十七酰基-Leu-Gln、N-十七酰基-Leu-Asn、N-十七酰基-Leu-Arg、N-十七酰基-Leu-Lys、N-十七酰基-Ile-His、N-十七酰基-Ile-Trp、N-十七酰基-Ile-Gln、N-十七酰基-Ile-Asn、N-十七酰基-Ile-Arg、N-十七酰基-Ile-Lys、N-十七酰基-Gly-His、N-十七酰基-Gly-Trp、N-十七酰基-Gly-Gln、N-十七酰基-Gly-Asn、N-十七酰基-Gly-Arg、N-十七酰基-Gly-Lys、N-十七酰基-Ala-His、N-十七酰基-Ala-Trp、N-十七酰基-Ala-Gln、N-十七酰基-Ala-Asn、N-十七酰基-Ala-Arg、N-十七酰基-Ala-Lys、N-十七酰基-Val-His、N-十七酰基-Val-Trp、N-十七酰基-Val-Gln、N-十七酰基-Val-Asn、N-十七酰基-Val-Arg、N-十七酰基-Val-Lys、N-十七酰基-leu-His、N-十七酰基-Leu-Trp、N-十七酰基-Leu-Gln、N-十七酰基-Leu-Asn、N-十七酰基-Leu-Arg、N-十七酰基-Leu-Lys、N-十七酰基-Ile-His、N-十七酰基-Ile-Trp、N-十七酰基-Ile-Gln、N-十七酰基-Ile-Asn、N-十七酰基-Ile-Arg、N-十七酰基-Ile-Lys、N-硬脂酰-Gly-His、N-硬脂酰-Gly-Trp、N-硬脂酰-Gly-Gln、N-硬脂酰-Gly-Asn、N-硬脂酰-Gly-Arg、N-硬脂酰-Gly-Lys、N-硬脂酰-Ala-His、N-硬脂酰-Ala-Trp、N-硬脂酰-Ala-Gln、N-硬脂酰-Ala-Asn、N-硬脂酰-Ala-Arg、N-硬脂酰-Ala-Lys、N-硬脂酰-Val-His、N-硬脂酰-Val-Trp、N-硬脂酰-Val-Gln、N-硬脂酰-Val-Asn、N-硬脂酰-Val-Arg、N-硬脂酰-Val-Lys、N-硬脂酰-Leu-His、N-硬脂酰-Leu-Trp、N-硬脂酰-Leu-Gln、N-硬脂酰-Leu-Asn、N-硬脂酰-Leu-Arg、N-硬脂酰-Leu-Lys、N-硬脂酰-Ile-His、N-硬脂酰-Ile-Trp、N-硬脂酰-Ile-Gln、N-硬脂酰-Ile-Asn、N-硬脂酰-Ile-Arg、N-硬脂酰-Ile-Lys、N-反-9-十八烯酰基-Gly-His、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Trp、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Gln、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Asn、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Arg、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Lys、N-反-9-十八烯酰基-Ala-His、N-反-9-十八烯酰基-Ala-Trp、N-反-9-十八烯酰基-Ala-Gln、N-反-9-十八烯酰基-Ala-Asn、N-反-9-十八烯酰基-Ala-Arg、N-反-9-十八烯酰基-Ala-Lys、N-反-9-十八烯酰基-Val-His、N-反-9-十八烯酰基-Val-Trp、N-反-9-十八烯酰基-Val-Gln、N-反-9-十八烯酰基-Val-Asn、N-反-9-十八烯酰基-Val-Arg、N-反-9-十八烯酰基-Val-Lys、N-反-9-十八烯酰基-Leu-His、N-反-9-十八烯酰基-Leu-Trp、N-反-9-十八烯酰基-Leu-Gln、N-反-9-十八烯酰基-Leu-Asn、N-反-9-十八烯酰基-Leu-Arg、N-反-9-十八烯酰基-Leu-Lys、N-反-9-十八烯酰基-Ile-His、N-反-9-十八烯酰基-Ile-Trp、N-反-9-十八烯酰基-Ile-Gln、N-反-9-十八烯酰基-Ile-Asn、N-反-9-十八烯酰基-Ile-Arg、N-反-9-十八烯酰基-Ile-Lys、N-花生酰-Gly-His、N-花生酰-Gly-Trp、N-花生酰-Gly-Gln、N-花生酰-Gly-Asn、N-花生酰-Gly-Arg、N-花生酰-Gly-Lys、N-花生酰-Ala-His、N-花生酰-Ala-Trp、N-花生酰-Ala-Gln、N-花生酰-Ala-Asn、N-花生酰-Ala-Arg、N-花生酰-Ala-Lys、N-花生酰-Val-His、N-花生酰-Val-Trp、N-花生酰-Val-Gln、N-花生酰-Val-Asn、N-花生酰-Val-Arg、N-花生酰-Val-Lys、N-花生酰-Leu-His、N-花生酰-Leu-Trp、N-花生酰-Leu-Gln、N-花生酰-Leu-Asn、N-花生酰-Leu-Arg、N-花生酰-Leu-Lys、N-花生酰-Ile-His、N-花生酰-Ile-Trp、N-花生酰-Ile-Gln、N-花生酰-Ile-Asn、N-花生酰-Ile-Arg、N-花生酰-Ile-Lys、N-山萮酰基-Gly-His、N-山萮酰基-Gly-Trp、N-山萮酰基-Gly-Gln、N-山萮酰基-Gly-Asn、N-山萮酰基-Gly-Arg、N-山萮酰基-Gly-Lys、N-山萮酰基-Ala-His、N-山萮酰基-Ala-Trp、N-山萮酰基-Ala-Gln、N-山萮酰基-Ala-Asn、N-山萮酰基-Ala-Arg、N-山萮酰基-Ala-Lys、N-山萮酰基-Val-His、N-山萮酰基-Val-Trp、N-山萮酰基-Val-Gln、N-山萮酰基-Val-Asn、N-山萮酰基-Val-Arg、N-山萮酰基-Val-Lys、N-山萮酰基-Leu-His、N-山萮酰基-Leu-Trp、N-山萮酰基-Leu-Gln、N-山萮酰基-Leu-Asn、N-山萮酰基-Leu-Arg、N-山萮酰基-Leu-Lys、N-山萮酰基-Ile-His、N-山萮酰基-Ile-Trp、N-山萮酰基-Ile-Gln、N-山萮酰基-Ile-Asn、N-山萮酰基-Ile-Arg、N-山萮酰基-Ile-Lys。
在上述化合物中，作为更优选的脂质肽化合物，可列举N-月桂酰-Gly-His、N-月桂酰-Gly-Trp、N-月桂酰-Gly-Gln、N-月桂酰-Gly-Asn、N-月桂酰-Gly-Lys、N-月桂酰-Ala-His、N-月桂酰-Ala-Trp、N-月桂酰-Ala-Gln、N-月桂酰-Ala-Asn、N-月桂酰-Ala-Lys、N-月桂酰-Val-His、N-月桂酰-Val-Trp、N-月桂酰-Val-Gln、N-月桂酰-Val-Asn、N-月桂酰-Val-Lys、N-肉豆蔻酰-Gly-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Trp、N-肉豆蔻酰-Gly-Gln、N-肉豆蔻酰-Gly-Asn、N-肉豆蔻酰-Gly-Lys、N-肉豆蔻酰-Ala-His、N-肉豆蔻酰-Ala-Trp、N-肉豆蔻酰-Ala-Gln、N-肉豆蔻酰-Ala-Asn、N-肉豆蔻酰-Ala-Lys、N-肉豆蔻酰-Val-His、N-肉豆蔻酰-Val-Trp、N-肉豆蔻酰-Val-Gln、N-肉豆蔻酰-Val-Asn、N-肉豆蔻酰-Val-Lys、N-棕榈酰-Gly-His、N-棕榈酰-Gly-Trp、N-棕榈酰-Gly-Gln、N-棕榈酰-Gly-Asn、N-棕榈酰-Gly-Lys、N-棕榈酰-Ala-His、N-棕榈酰-Ala-Trp、N-棕榈酰-Ala-Gln、N-棕榈酰-Ala-Asn、N-棕榈酰-Ala-Lys、N-棕榈酰-Val-His、N-棕榈酰-Val-Trp、N-棕榈酰-Val-Gln、N-棕榈酰-Val-Asn、N-棕榈酰-Val-Lys、N-十七酰基-Gly-His、N-十七酰基-Gly-Trp、N-十七酰基-Gly-Gln、N-十七酰基-Gly-Asn、N-十七酰基-Gly-Lys、N-十七酰基-Ala-His、N-十七酰基-Ala-Trp、N-十七酰基-Ala-Gln、N-十七酰基-Ala-Asn、N-十七酰基-Ala-Lys、N-十七酰基-Val-His、N-十七酰基-Val-Trp、N-十七酰基-Val-Gln、N-十七酰基-Val-Asn、N-十七酰基-Val-Lys、N-十七酰基-Gly-His、N-十七酰基-Gly-Trp、N-十七酰基-Gly-Gln、N-十七酰基-Gly-Asn、N-十七酰基-Gly-Lys、N-十七酰基-Ala-His、N-十七酰基-Ala-Trp、N-十七酰基-Ala-Gln、N-十七酰基-Ala-Asn、N-十七酰基-Ala-Lys、N-十七酰基-Val-His、N-十七酰基-Val-Trp、N-十七酰基-Val-Gln、N-十七酰基-Val-Asn、N-十七酰基-Val-Lys、N-硬脂酰-Gly-His、N-硬脂酰-Gly-Trp、N-硬脂酰-Gly-Gln、N-硬脂酰-Gly-Asn、N-硬脂酰-Gly-Lys、N-硬脂酰-Ala-His、N-硬脂酰-Ala-Trp、N-硬脂酰-Ala-Gln、N-硬脂酰-Ala-Asn、N-硬脂酰-Ala-Lys、N-硬脂酰-Val-His、N-硬脂酰-Val-Trp、N-硬脂酰-Val-Gln、N-硬脂酰-Val-Asn、N-硬脂酰-Val-Lys、N-反-9-十八烯酰基-Gly-His、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Trp、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Gln、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Asn、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Lys、N-反-9-十八烯酰基-Ala-His、N-反-9-十八烯酰基-Ala-Trp、N-反-9-十八烯酰基-Ala-Gln、N-反-9-十八烯酰基-Ala-Asn、N-反-9-十八烯酰基-Ala-Lys、N-反-9-十八烯酰基-Val-His、N-反-9-十八烯酰基-Val-Trp、N-反-9-十八烯酰基-Val-Gln、N-反-9-十八烯酰基-Val-Asn、N-反-9-十八烯酰基-Val-Lys、N-花生酰-Gly-His、N-花生酰-Gly-Trp、N-花生酰-Gly-Gln、N-花生酰-Gly-Asn、N-花生酰-Gly-Lys、N-花生酰-Ala-His、N-花生酰-Ala-Trp、N-花生酰-Ala-Gln、N-花生酰-Ala-Asn、N-花生酰-Ala-Lys、N-花生酰-Val-His、N-花生酰-Val-Trp、N-花生酰-Val-Gln、N-花生酰-Val-Asn、N-花生酰-Val-Lys、N-山萮酰基-Gly-His、N-山萮酰基-Gly-Trp、N-山萮酰基-Gly-Gln、N-山萮酰基-Gly-Asn、N-山萮酰基-Gly-Lys、N-山萮酰基-Ala-His、N-山萮酰基-Ala-Trp、N-山萮酰基-Ala-Gln、N-山萮酰基-Ala-Asn、N-山萮酰基-Ala-Lys、N-山萮酰基-Val-His、N-山萮酰基-Val-Trp、N-山萮酰基-Val-Gln、N-山萮酰基-Val-Asn、N-山萮酰基-Val-Lys。
作为最优选的化合物，可列举N-月桂酰-Ala-His、N-月桂酰-Ala-Trp、N-月桂酰-Gly-His、N-月桂酰-Gly-Gln、N-月桂酰-Gly-Asn、N-月桂酰-Gly-Lys、N-肉豆蔻酰-Gly-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Gln、N-肉豆蔻酰-Gly-Asn、N-肉豆蔻酰-Gly-Lys、N-棕榈酰-Gly-His、N-棕榈酰-Gly-Trp、N-棕榈酰-Gly-Gln、N-棕榈酰-Gly-Asn、N-棕榈酰-Gly-Lys、N-棕榈酰-Ala-His、N-棕榈酰-Ala-Trp、N-棕榈酰-Ala-Gln、N-棕榈酰-Ala-Asn、N-棕榈酰-Ala-Lys、N-棕榈酰-Val-His、N-棕榈酰-Val-Trp、N-棕榈酰-Val-Gln、N-棕榈酰-Val-Asn、N-棕榈酰-Val-Lys、N-十七酰基-Gly-His、N-十七酰基-Gly-Gln、N-十七酰基-Gly-Asn、N-十七酰基-Gly-Lys、N-十七酰基-Gly-His、N-十七酰基-Gly-Gln、N-十七酰基-Gly-Asn、N-十七酰基-Gly-Lys、N-硬脂酰-Gly-His、N-硬脂酰-Gly-Gln、N-硬脂酰-Gly-Asn、N-硬脂酰-Gly-Lys、N-反-9-十八烯酰基-Gly-His、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Gln、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Asn、N-反-9-十八烯酰基-Gly-Lys、N-花生酰-Gly-His、N-花生酰-Gly-Gln、N-花生酰-Gly-Asn、N-花生酰-Gly-Lys、N-山萮酰基-Gly-His、N-山萮酰基-Gly-Gln、N-山萮酰基-Gly-Asn、N-山萮酰基-Gly-Lys。
作为在上述式(1)所示的酯化合物与上述式(2)所示的α-氨基酸化合物的反应中使用的碱，不特别限定，但可列举例如，金属钠、金属钾等碱金属；碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠等碱金属无机酸盐；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；甲醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐；三乙胺、三正丁基胺等脂肪族胺；1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(以下也称为DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(以下也称为DBN)等脂环式胺；吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶等芳香族胺等、以及这些碱(固体)化合物的醇溶液或醇分散液等。这些可以单独使用1种，或2种以上组合使用。
在以上的碱中，如果考虑提高转化率从而进一步提高目的物的收率，则优选甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、DBU或DBN，并优选甲醇钠或这些金属醇盐的醇溶液或醇分散液。
甲醇钠可以是固体、甲醇溶液、甲醇分散液的任一者，另外，可以使用金属钠和甲醇事先调制，或者在反应体系中调制而使用。如果考虑操作性、和收率，则优选使用市售的甲醇钠的约28％的甲醇溶液。
对碱的使用量不特别限定，通常相对于式(1)的化合物为1～10当量左右，优选为1～5当量，更优选为1.3～2当量。
对上述反应中使用的溶剂所含的非极性有机溶剂不特别限定，可以从一般在有机合成中使用的各种溶剂中适宜选择不影响反应的溶剂。
作为其具体例，可列举戊烷、c-戊烷、己烷、c-己烷、甲基-c-己烷、庚烷、c-庚烷、辛烷、癸烷、十氢萘等饱和脂肪族烃化合物；1-己烯、1-辛炔等不饱和脂肪族烃化合物；苯、甲苯、二甲苯、o-二氯苯等芳香族烃化合物等。这些溶剂可以单独使用1种，或2种以上组合使用。
在这些非极性有机溶剂的中，如果考虑防止式(1)所示的酯化合物的水解、提高转化率从而进一步提高目的物的收率，则优选选自甲苯、二甲苯、邻二氯苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、c-戊烷、c-己烷、甲基c-己烷、c-庚烷和1-己烯中的至少1种，特别优选为c-己烷。
在上述反应中使用的溶剂中除了所述非极性溶剂之外，优选还包含醇。作为这里使用的醇不特别限定，可以从一般在有机合成中使用的各种醇溶剂中适宜选择不影响反应的醇溶剂。
作为其具体例，可列举甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、s-丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、s-戊醇、叔戊醇、正己醇、异己醇、s-己醇、叔己醇、辛醇、癸醇、乙二醇、1,3-丁二醇、甘油等。这些溶剂可以单独使用1种，或2种以上组合使用。
在这些溶剂中，如果考虑到使式(3)所示的脂质肽化合物和碱溶解且在加热的反应条件下与上述非极性有机溶剂均匀地混合，同时在反应之后通过冷却而在溶解有作为生成物的脂质肽化合物的盐(碱金属盐等)的状态下与非极性有机溶剂相分离，则优选为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、s-丁醇和叔丁醇中的至少1种，特别优选为甲醇或乙醇。
上述式(1)所示的酯化合物与上述式(2)所示的α-氨基酸化合物的反应温度只要是在使用的溶剂的沸点以下，即可以在任意温度下进行，如果考虑在短时间内收率良好地获得目的物，则优选20～150℃，更优选40～80℃，进一步优选55～65℃。
反应时间由于根据反应温度、所使用的碱和有机溶剂的种类而变化，因而不能一概地规定，但通常为1～48小时左右。
反应的形式既可以将全部试剂在室温下混合然后加热至反应温度，也可以通过滴加必要的试剂来控制反应。另外，可以以分批式、连续式、减压、常压、加压下的任一形式进行。更优选在常压下滴加碱的形式。
反应结束之后，冷却使非极性有机溶剂(上层)与作为生成物的脂质肽化合物的盐的醇溶液的层(下层)相分离，通过分液操作除去非极性有机溶剂。这里如果考虑容易分离，则作为脂质肽化合物的盐优选为碱金属盐。
然后，优选在包含水和醇的溶剂中使用卤化氢来中和所得的生成物。例如，在所述式(1)所示的酯化合物与式(2)所示的α-氨基酸化合物的反应之后，除去非极性有机溶剂，将残留的脂质肽化合物的盐的醇溶液添加到卤化氢的溶液中进行中和。
在上述中和操作中使用的卤化氢通常为了操作容易而以水溶液的形态使用，可列举例如盐酸、氢溴酸等，优选为盐酸。
其中，在使用卤化氢进行中和时，如果超过中和所需的必要量，则反而形成脂质肽的盐酸盐，游离体的回收率减少，因此要注意卤化氢的使用量。
中和之后，通过再沉淀等回收脂质肽化合物(游离体)的粗生成物，根据需要将其进行洗涤、再结晶等后处理，得到精制物。
此外，本发明中使用的上述式(3)所示的酯化合物可以通过下述式(4)所示的化合物与下述式(5)所示的化合物反应而获得。
(式中，X、R1、R2和R3表示上述定义过的含义。)
如上所述，本发明的制造方法通过在反应结束之后冷却反应溶液而使非极性有机溶剂(上层)与作为生成物的脂质肽化合物的盐的醇溶液的层(下层)相分离，通过分液操作容易地进行非极性有机溶剂的回收、废弃。
另外，在脂质肽化合物具有凝胶化能力的情况下，到目前为止在脂质肽制造时使用的DMF等极性溶剂有在冷却之后由于脂质肽的作用而凝胶化的倾向，但由于通过使用非极性有机溶剂可以防止凝胶化，因而在制造上非常有用。
而且，在本反应中，反应之后溶液呈碱性，通过使用中和所需量的氯化氢水溶液，从而可以不伴随凝胶化地完成中和，回收游离体。可以通过再结晶等公知方法精制析出的游离体的粗结晶，从而获得纯粹的目的物。
此外，在不中和的情况下，可以通过将脂质肽化合物的盐的醇溶液的层(下层)滴加到有机溶剂中，从而使脂质肽化合物的盐作为固体再沉淀而回收。
实施例
以下列举合成例、实施例和比较例更具体地说明本发明，但本发明不限于下述实施例。
其中，合成例、实施例中所用的试剂使用如下所示的市售的试剂，所合成的各化合物的分析和物性测定使用以下所示的仪器。
甲醇：关东化学株式会社(特级)
乙醇：关东化学株式会社(1级)
环己烷：纯正化学株式会社(特级)
四氢呋喃：关东化学株式会社(1级)
异丙醇：关东化学株式会社(1级)
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：关东化学株式会社(1级)
甲苯：关东化学株式会社(1级)
己烷：关东化学株式会社(1级)
庚烷：关东化学株式会社(1级)
二甲苯：关东化学株式会社(1级)
棕榈酰氯：和光纯药工业(1级、棕榈酰氯)、アルドリッチ社(棕榈酰氯)、日油株式会社(蒸馏 棕榈酰氯)
甘氨酸甲酯盐酸盐：东京化成工业株式会社、浜理药品工业株式会社
甘氨酸乙酯盐酸盐：东京化成工业株式会社
丙氨酸甲酯盐酸盐：东京化成工业株式会社
亮氨酸甲酯盐酸盐：东京化成工业株式会社
缬氨酸甲酯盐酸盐：东京化成工业株式会社
月桂酰氯：和光纯药工业株式会社
肉豆蔻酰氯：东京化成工业株式会社
硬脂酰氯：东京化成工业株式会社
L-组氨酸：东京化成工业株式会社、协和发酵バイオ株式会社
L-色氨酸：关东化学株式会社(特级)
亚硫酰氯：和光纯药工业(特级)
甘氨酸：和光纯药工业(特级)
乙酸酐：和光纯药工业(特级)
新戊酰氯：关东化学株式会社
甲醇钠：和光纯药工业株式会社(1级)
甲醇钠28％甲醇溶液：日本曹达株式会社(液体甲醇钠28％)、和光纯药工业株式会社(28％甲醇钠甲醇溶液)
乙醇钠：和光纯药工业株式会社(1级)
氢氧化钠：关东化学株式会社(1级)
碳酸钠：纯正化学株式会社(1级)
二乙基胺：纯正化学株式会社(1级)
三乙胺：东京化成工业株式会社
盐酸：关东化学株式会社(1级)
乙酸：纯正化学株式会社(特级)
琥珀酸：纯正化学株式会社(特级)
磷酸：纯正化学株式会社(1级)
磷酸二氢钠：和光纯药工业株式会社
三氟乙酸：关东化学株式会社(1级)
NMR：JNM-ECP300(日本电子株式会社制)
熔点：自动熔点测定装置FP-62(メトラ一·トレド株式会社制)
pH计：AS-212(堀场制作所制)
IR：Nicolet6700/Nicolet Cotiniuum (Thermo FISHER SCIENTIFIC制)
HPLC分析条件如下所示。
·HPLC条件(1)
柱：Inertsil ODS-3(GL sciences制)
展开剂：MeOH/磷酸缓冲液(pH＝2.1)＝85/15(容积比)、
＊磷酸缓冲液(pH＝2.1)的调制法
在磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)7.8g(50毫摩尔)、85％磷酸3.4mL(50毫摩尔)中加入水使总量为1L。
柱箱温度：40℃
检测法：UV205nm、和RID
流速：2.0mL/分钟
进样量：20μL
保留时间：N-棕榈酰-Gly-His…5.5分钟、N-棕榈酰-Gly…9.3分钟、N-棕榈酰-Gly-甲酯…11.2分钟、N-棕榈酰-Gly-乙酯…11.2分钟
·HPLC条件(2)(仅实施例21)
柱：ChiralPak(注册商标)IC(ダイセル化学工业株式会社制)
展开剂：己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙基胺＝90/10/0.1/0.1(容积比)
柱箱温度：25℃
检测法：UV205nm
流速：1.0mL/分钟
进样量：10μL
保留时间：N-棕榈酰-Gly-His L体9.5分钟、D体10.9分钟
[实施例1]N-棕榈酰-Gly-甲酯的合成
Figure BDA00001603800400201
在2L的四口烧瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐89.1g(709毫摩尔)、作为碱的碳酸钠75.2g(709毫摩尔)、水750g、和作为有机溶剂的甲苯450g，进行搅拌。然后，在反应温度25±5℃经2小时在其中滴加使棕榈酰氯150g(546毫摩尔)溶解于甲苯900g而得的溶液，结果白色固体析出，成为浆。在25℃搅拌2小时之后，补加水750g搅拌1小时，然后过滤，用水150g洗涤。使所得的湿品减压干燥，得到N-棕榈酰-Gly-甲酯的白色结晶150.61g(纯度99.8％、收率87％)。
·1H-NMR(300MHz，MeOH-d4，δppm)：3.97(2H，s)，3.71(3H，s)，2.23(2H，t，J＝7.4Hz)，1.61(2H，m)，1.28(24H，m)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz)
·MS(ESI)m/z：327.78(M＋)
·熔点：78.1℃(N＝3)
[实施例2]N-棕榈酰-Gly-His·游离体的合成
在2L的四口烧瓶中加入L-组氨酸28.4g(183毫摩尔)、N-棕榈酰-Gly-甲酯60g(183毫摩尔)、环己烷600g，在油浴中加热搅拌。在反应溶液达到60℃的时刻，开始滴加作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液70.7g(366毫摩尔)，以20分钟完成滴加。滴加结束之后，在约60℃继续搅拌1小时。
然后，撤掉油浴放冷至25℃，结果分液成以环己烷为主成分的上层和以甲醇为主成分的下层。将分成2层的反应溶液的下层使用分液漏斗收集至锥形瓶中，向残余的上层加入混合有水180g、甲醇420g的溶液，再将分液成2层的溶液静置20分钟。然后，将下层收集到锥形瓶中，与之前收集的下层混合。
将该混合溶液在25℃下一边搅拌一边加入到水720g、甲醇780g、6当量盐酸36.5ml(366毫摩尔、相对于上述碱为1当量)的混合溶液中。在加完总量之后，将反应溶液加热至60℃，搅拌1小时。然后，放冷至25℃滤取析出的固体，用水180g洗涤。
接下来，向所得的固体加入水900g、甲醇1,800g，在60℃加热搅拌1小时。然后，放冷至25℃滤取析出的固体。将同样的操作再重复一次，然后将所得的固体减压干燥。接下来，向干燥的固体加入四氢呋喃650g，在25℃搅拌1小时。然后，滤取固体，向所得的固体加入甲醇1,300g、四氢呋喃650g在60℃使其加热溶解，然后经2小时冷却至0℃，在0℃搅拌整夜。滤取析出的固体，通过减压干燥得到N-棕榈酰-Gly-His·游离体的白色结晶60.0g(收率72.8％)。
·1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.12(1H，d，J＝7.8Hz)，8.06(1H，t，J＝5.7Hz)，7.56(1H，s)，6.81(1H，s)，4.38(1H，q，J＝7.8Hz)，3.69(2H，dd，J＝5.7Hz and J＝10.2Hz)，2.89(2H，m)，2.20(2H，t，J＝6.9Hz)，1.48(2H，m)，1.23(24H，s)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz)
·MS(EI)m/z：451.43(M＋＋1，bp)
·熔点：未观测
[实施例3]N-棕榈酰-Gly-His·游离体的合成
通过与实施例2几乎同样的方法，使用N-棕榈酰-Gly-甲酯10.3kg(31.45mol)合成N-棕榈酰-Gly-His·游离体，得到9.02kg(收率63.6％)。
[实施例4]N-棕榈酰-Gly-His·钠盐的合成
在200mL四口烧瓶中加入N-棕榈酰-Gly-甲酯9.0g(27.5毫摩尔)、L-组氨酸4.3g(27.5毫摩尔)、作为有机溶剂的环己烷90g，一边搅拌一边升温至60℃。然后经15分钟向其中滴加作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液，在60℃±5℃反应1小时。反应结束之后，冷却至35℃以下，将分液成环己烷层和甲醇层的溶液的甲醇层在己烷270g中再沉淀，析出结晶。将该溶液冷却至0℃，搅拌1小时，然后过滤。使所得的湿品减压干燥，得到N-棕榈酰-Gly-His·钠盐的淡黄色结晶10g(纯度94％、收率77％)。
[实施例5～12]
使用与实施例2相同的原料，如表1所示改变溶剂、碱、反应温度和反应时间，合成N-棕榈酰-Gly-His。将HPLC(RID检测器)中的转化率、目的物的相对面积百分率合并示于表1。
表1
Figure BDA00001603800400221
※1：转化率(％)的算法＝(目的物的面积％+水解物的面积％)
/(目的物的面积％+水解物的面积％+原料的面积％)
※2：目的物：N-棕榈酰-Gly-His
※3：水解物：N-棕榈酰-Gly
※4：原料  ：N-棕榈酰-Gly-甲酯
[比较例1]
将溶剂变为DMF，反应温度变为80℃，除此以外，在与实施例2相同的条件下进行反应。但是，反应不结束，冷却之后反应体系凝胶化，同时水解体增加，收率降低为65％。
[实施例13～19]
除了如表2所示调整中和时的pH值以外，按照与实施例2同样的工序合成N-棕榈酰-Gly-His·游离体，确认滤液损失的值的变化。
[表2]
  实施例   上清pH值   滤液损失(％)
  13   7.6   12
  14   7.2   4
  15   7.0   4
  16   6.7   1
  17   6.6   2
  18   6.4   0.8
  19   6.2   0.2
[实施例20、比较例2～8]
除了如表3所示改变反应之后的中和中使用的酸的种类、量以外，与实施例2同样地进行合成。但是，对于比较例2～8，难以回收N-棕榈酰-Gly-His。所得的N-棕榈酰-Gly-His的IR图示于图1～图8。
表3
Figure BDA00001603800400241
[比较例9]
除了将在反应之后的中和中使用的酸的混合溶液变成在水中加入了盐酸而得的水溶液(相对于碱为2当量)以外，与实施例2同样地进行合成。但是，进行了中和、再沉淀，结果凝胶化而无法从反应器中取出。
[实施例21]
与实施例2同样地，使用作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液在环己烷中在60℃使N-棕榈酰-Gly-甲酯与L-组氨酸反应，然后中和、精制，得到N-棕榈酰-Gly-His·游离体。
确认所得的N-棕榈酰-Gly-His·游离体的HPLC谱(利用HPLC条件(2)，参考图9)，没有发现外消旋化。其中图9(a)显示本实施例(使用L-组氨酸)所得的N-棕榈酰-Gly-His·游离体的HPLC谱，图9(b)显示使用外消旋体的组氨酸而得的N-棕榈酰-Gly-His·游离体的HPLC谱。
＜由N-棕榈酰-Gly合成N-棕榈酰-Gly-His＞
[合成例1]N-棕榈酰-Gly的合成
Figure BDA00001603800400251
使甘氨酸27.3g(364毫摩尔)、和氢氧化钠29.1g(727毫摩尔)在异丙醇450g和水200g的混合溶剂中、在室温下搅拌溶解，然后冷却至10℃。在其中经过1小时滴加榈酰氯100g(364毫摩尔)。使反应物回到室温之后，搅拌约15小时。在其中加入水400g，继续滴加35％盐酸73.8g(727毫摩尔)。回收析出的固体，进行浆洗涤、利用甲醇进行再结晶而精制，得到N-棕榈酰-Gly的白色固体36.4g(收率32％)。
·1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.43(1H，brs)，8.07(1H，t，J＝5.7Hz)，3.70(2H，d，J＝5.7Hz)，2.09(2H，t，J＝7.8Hz)，1.47(2H，m)，1.23(24H，brs)，0.85(3H，t，J＝6.9Hz).
·熔点：125.0℃(N＝3)
[比较例10]
将N-棕榈酰-Gly在甲苯中、在室温下使用亚硫酰氯制成酰氯化物，然后使用三乙胺作为碱使其与L-组氨酸反应，但N-棕榈酰-Gly-His仅以痕量生成。
[比较例11]
将N-棕榈酰-Gly在甲苯中，在80℃通过与乙酸酐作用而乙酰化，然后使用三乙胺作为碱，在DMF中、在70℃使其与L-组氨酸反应，但未生成N-棕榈酰-Gly-His。
[比较例12]
在作为碱的三乙胺存在下，将N-棕榈酰-Gly在甲苯中、在0℃使其与新戊酰氯反应，在体系中产生酸酐，然后补加三乙胺，使其与L-组氨酸反应，但没有生成N-棕榈酰-Gly-His。
[实施例22]N-棕榈酰-Gly-乙酯的合成
Figure BDA00001603800400261
在300mL的四口烧瓶中加入甘氨酸乙酯盐酸盐6.6g(47.3毫摩尔)、作为碱的碳酸钠5.0g(47.3毫摩尔)、水50g、和作为有机溶剂的甲苯30g，进行搅拌。然后，在反应温度25±5℃经2小时在其中滴加使棕榈酰氯10g(36.4毫摩尔)溶解于甲苯60g中而得的溶液，结果白色固体析出，成为浆。在25℃搅拌1小时之后，补加水50g搅拌1小时，然后过滤，用水30g洗涤。使所得的湿品减压干燥，得到N-棕榈酰-Gly-乙酯的白色结晶7.0g(收率56％)。
·1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.02-5.86(m，1H)4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.03(2H，d，J＝5.4Hz)，2.23(2H，t，J＝8.1Hz)，1.72-1.56(2H，m)，1.34-1.22(27H，m)，0.89(3H，t，J＝6.6Hz)
·MS(ESI)m/z：342.37(M＋H)＋.
·熔点：110.0℃(N＝3)
[实施例23]N-棕榈酰-Gly-His·游离体的合成
在100mL的四口烧瓶中加入L-组氨酸0.91g(5.8毫摩尔)、N-棕榈酰-Gly-乙酯2.0g(5.8毫摩尔)、环己烷20g，再加入作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液2.2g(11.6毫摩尔)，在油浴中加热至60℃进行搅拌。在约60℃继续搅拌1小时。
然后，卸下油浴放冷至25℃，将溶液在25℃一边搅拌一边加入到水30g、甲醇40g、6当量盐酸1.9ml(11.6毫摩尔)的混合溶液中。将总量加入完成之后，将反应溶液加热至60℃，搅拌1小时。然后，放冷至25℃，滤取析出的固体，用水6g洗涤。将所得的固体减压干燥。
接下来，向干燥的固体中加入四氢呋喃20g、甲醇40g，在60℃搅拌1小时。然后，向冷却至0℃的四氢呋喃20g中滴加60℃的混合溶液。此时被滴加侧的温度上限为15℃，缓缓地滴加。滴加结束之后，在0℃熟化10分钟，滤取固体，减压干燥，从而获得N-棕榈酰-Gly-His·游离体的白色结晶1.1g(收率41％)。
[实施例24]N-棕榈酰-Gly-Trp·游离体的合成
在100mL的四口烧瓶中加入L-色氨酸1.25g(6.1毫摩尔)、N-棕榈酰-Gly-甲酯2.0g(6.1毫摩尔)、环己烷20g、甲醇0.8g，在油浴加热至60℃进行搅拌。加入作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液2.4g(12.2毫摩尔)，在约60℃继续搅拌2小时。然后，卸下油浴加入甲醇0.4g，放冷至25℃，将该溶液在25℃一边搅拌一边加入到水30g、甲醇40g、6当量盐酸2.0ml(12.2毫摩尔)的混合溶液中。将总量加入完毕之后，将反应溶液加热至60℃，搅拌1小时。然后，放冷至25℃滤取析出的固体，用水6g洗涤。在所得的固体中加入水30g、甲醇40g，加热至60℃加热搅拌1小时。然后，放冷至25℃，滤取析出的固体，用水6g洗涤。将所得的固体减压干燥，从而获得N-棕榈酰-Gly-Trp·游离体的白色结晶2.3g(收率74％、纯度90％)。
·1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：10.76(1H，s)，7.98(1H，t，J＝6.0Hz)，7.74(1H，d，J＝7.2Hz)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，7.29(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，6.93(1H，d，J＝7.5Hz)，4.31(1H，q，J＝7.8Hz)，3.84-3.50(2H，m)，3.17(1H，dd，J＝5.4Hz，J＝5.4Hz)，3.01(1H，dd，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，2.07(2H，t，J＝6.9Hz)，1.55-1.35(2H，m)，1.35-1.25(24H，m)，0.85(3H，t，J＝6.9Hz)
·MS(ESI)m/z：500.2(M＋H)＋.
·熔点：159.6℃(N＝4)
[实施例25]N-月桂酰-Ala-甲酯的合成
Figure BDA00001603800400281
在500mL的四口烧瓶中加入L-丙氨酸甲酯盐酸盐16.6g(118.9毫摩尔)、作为碱的碳酸钠12.6g(118.9毫摩尔)、水100g、和作为有机溶剂的甲苯60g，进行搅拌。然后，在反应温度25±5℃经过1小时在其中滴加使月桂酰氯20g(91.4毫摩尔)溶解于甲苯120g中而得的溶液。在25℃搅拌2小时之后，补加水200g，进一步搅拌1小时。将有机层分液，减压浓缩，进行真空干燥，从而得到白色固体。将所得的固体在水250g中悬浮搅拌2小时之后，进行过滤、干燥，从而获得N-月桂酰-Ala-甲酯的白色结晶24.7g(收率94.5％)。
·1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.02(1H，s)，4.61(1H，t，J＝7.3Hz)，3.75(3H，s)，2.23-2.17(3H，m)，1.26-1.41(20H，m)，0.88(3H，t,J＝6.6Hz)
·MS(ESI)m/z：286.1(M＋H)+.
[实施例26]N-月桂酰-Ala-His·游离体的合成
在200mL的四口烧瓶中加入L-组氨酸3.81g(24.5毫摩尔)、N-月桂酰-Ala-甲酯7.0g(24.5毫摩尔)、环己烷70g、甲醇2.8g，在油浴中加热至60℃进行搅拌。加入作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液9.5g(49.0毫摩尔)，在约60℃继续搅拌2小时。然后，卸下油浴加入甲醇1.4g，放冷至25℃，将该溶液在25℃一边搅拌一边加入到水84g、甲醇91g、6当量盐酸8.0ml(49.0毫摩尔)的混合溶液中。将总量加入完毕之后，将反应溶液加热至60℃搅拌1小时。然后，放冷至25℃，通过浓缩而获得粘土状固体。将所得的固体加入到甲苯35g、甲醇35g的混合溶剂中，在50℃悬浮，通过热溶过滤除去不溶物。将所得的滤液浓缩、减压干燥，从而获得N-月桂酰-Ala-His·游离体的淡褐色结晶7.9g(收率79％)。
·1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.02(1H，dd，J1＝12.3Hz，J2＝7.8Hz)，7.9(1H，dd，J1＝12.4Hz，J2＝7.2Hz)，7.50(1H，t，J＝1.2Hz)，6.74(1H，d，J＝5.8Hz)，4.24(2H，dd，J1＝14.6Hz，J2＝7.2Hz)，2.80-2.96(2H，m)，1.09-1.47(23H，m)，0.85(3H，t，J＝6.3Hz)
·MS(ESI)m/z：409.0(M-H)-.
[实施例27]N-月桂酰-Ala-Trp·游离体的合成
Figure BDA00001603800400291
在100mL的四口烧瓶中加入L-色氨酸5.0g(24.5毫摩尔)、N-月桂酰-Ala-甲酯7.0g(24.5毫摩尔)、环己烷70g、甲醇2.8g，在油浴中加热至60℃进行搅拌。加入作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液9.5g(49.0毫摩尔)，在约60℃继续搅拌2小时。然后，卸下油浴加入甲醇1.4g，放冷至25℃，将该溶液在35℃一边搅拌一边加入到水84g、甲醇91g、6当量盐酸8.2mL(49.0毫摩尔)的混合溶液中。加入0.1当量氢氧化钠水溶液使pH值为6.7，然后通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯、水，将水层用乙酸乙酯进行提取。将水层通过减压浓缩而蒸馏除去水，使其干燥，从而获得N-月桂酰-Ala-Trp·游离体的白色结晶9.2g(收率83％、纯度99％)。
·1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：10.75(1H，s)，8.01(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58-6.89(5H，m，)，4.22(2H，m，)，3.48-2.94(2H，m)，2.06(2H，t，J＝5.4Hz)，1.44(2H，brs，)，1.22-1.11(16H，m)，1.05(2H，d，J＝7.2Hz)，0.85(3H，t，J＝6.9Hz)
·MS(ESI)m/z：456.5(M-H)-.
[实施例28]N-月桂酰-Gly-甲酯的合成
Figure BDA00001603800400301
在500mL的四口烧瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐16.4g(130.7毫摩尔)、作为碱的碳酸钠13.9g(201.1毫摩尔)、水110g、和作为有机溶剂的甲苯66g，进行搅拌。然后，在反应温度25±5℃经过1小时在其中滴加使月桂酰氯22g(100.6毫摩尔)溶解于甲苯132g而得的溶液。在25℃搅拌2小时之后，补加水100g，进一步搅拌1小时。将有机层进行分液，减压浓缩，真空干燥，从而获得N-月桂酰-Gly-甲酯的白色结晶27.3g(收率100％)。
·1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.91(s，1H)，4.05(d，J＝5.2Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.24(t，J＝7.6Hz，2H)，1.65-1.25(m，18H)，0.88(t，J＝6.7Hz，3H)
·MS(API)m/z：272.0(M＋H)＋.
·熔点：62.5℃
[实施例29]N-月桂酰-Gly-His·游离体的合成
Figure BDA00001603800400311
在500mL的四口烧瓶中加入L-组氨酸11.4g(73.7毫摩尔)、N-月桂酰-Gly-甲酯20.0g(73.7毫摩尔)、环己烷200g、甲醇8.0g，在油浴中加热至60℃进行搅拌。加入作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液28.4g(147.4毫摩尔)，在约60℃继续搅拌2小时。然后，将反应溶液冷却至约50℃，加入水24g、甲醇26g、6当量盐酸2.5g(14.7毫摩尔)的混合溶液。然后，冷却至25℃，将该溶液在25℃一边搅拌一边加入到水216g、甲醇234g、6当量盐酸22.5g(132.7毫摩尔)的混合溶液中。然后，放冷至25℃，通过浓缩而获得淡黄色固体。将所得的固体加入到甲苯250g、甲醇250g的混合溶剂中，使其在50℃悬浮，通过热溶过滤除去不溶物。将所得的滤液进行浓缩、减压干燥，从而获得N-月桂酰-Gly-His·游离体的淡黄色结晶22.8g(收率79％)。
·1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.12(s，1H)，7.78(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.70(s，1H)，4.15(d，J＝5.8Hz，1H)，3.66-3.60(m，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.11(t，J＝7.2Hz，2H)，1.48-1.23(m，18H)0.84(t，J＝3.7Hz，3H)
·MS(ESI)m/z：395.5(M＋H)＋.
[实施例30]N-肉豆蔻酰-Gly-甲酯的合成
Figure BDA00001603800400312
在500mL的四口烧瓶加入甘氨酸甲酯盐酸盐14.6g(115.9毫摩尔)、作为碱的碳酸钠12.3g(115.9毫摩尔)、水110g、和作为有机溶剂的甲苯66g，进行搅拌。然后，在反应温度25±5℃经过1小时在其中滴加使肉豆蔻酰氯22g(89.1毫摩尔)溶解于甲苯132g中而得的溶液。在25℃搅拌2小时之后，补加水100g，进一步搅拌1小时。进行过滤，回收滤出物进行真空干燥。对滤液进行分液处理，将有机层进行减压浓缩、真空干燥。将分别获得的的固体合并，从而获得N-肉豆蔻酰-Gly-甲酯的白色结晶、26.8g(收率100％)。
·1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.92(s，1H)，4.03(t，J＝7.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.24(t，J＝7.6Hz，2H)，1.65-1.25(m，22H)，0.88(t，J＝6.7Hz，3H)
·MS(ES)m/z：300.0(M＋H)＋.
·熔点：72.5℃
[实施例31]N-肉豆蔻酰-Gly-His·游离体的合成
在500mL的四口烧瓶中加入L-组氨酸10.4g(66.8毫摩尔)、N-肉豆蔻酰-Gly-甲酯20.0g(66.8毫摩尔)、环己烷200g、甲醇8.0g，在油浴中加热至60℃进行搅拌。加入作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液25.8g(133.6毫摩尔)，在约60℃继续搅拌2小时。然后，将反应溶液浓缩之后进行真空干燥，结果得到粘土状的固体。将所得的固体加入到甲苯250g、甲醇250g的混合溶剂中，在50℃使其悬浮，通过热溶过滤而除去不溶物。将所得的滤液滴加到冷却至-10℃的1L的乙腈中，从而白色固体析出。将该溶液进行过滤，将所得的白色固体进行减压干燥，从而获得N-肉豆蔻酰-Gly-His·游离体的淡黄色结晶19.5g(收率69％)。
·1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.06(t，J＝7.3Hz，2H)，7.56(s，1H)，6.80(s，1H)，4.35(d，J＝6.9Hz，2H)，3.67(d，J＝5.5Hz，2H)，2.92(dd，J1＝14.6Hz，J2＝9.1Hz，2H)，2.12(t，J＝7.3Hz，2H)，1.49-1.02(m，22H)0.85(t，J＝3.7Hz，3H)
·MS(ESI)m/z：423.0(M＋H)＋.
[实施例32]N-硬脂酰-Leu-甲酯的合成
Figure BDA00001603800400331
在500mL的四口烧瓶加入L-亮氨酸甲酯盐酸盐15.5g(85.8毫摩尔)、作为碱的碳酸钠9.1g(85.8毫摩尔)、水100g、以及作为有机溶剂的甲苯60g，进行搅拌。然后，在反应温度25±5℃经过1小时在其中滴加使硬脂酰氯20g(66.0毫摩尔)溶解于甲苯120g而得的溶液。在25℃搅拌2小时之后，补加水100g，进一步搅拌1小时。将有机层进行分液、减压浓缩、真空干燥，从而得到N-硬脂酰-Leu-甲酯的白色结晶27.3g(收率100％)。
[0081]
·1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.77(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(td，J1＝8.6Hz，J2＝5.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.21(t，J＝7.6Hz，2H)，1.69-0.87(m，42H)
·MS(ESI)m/z：412.1(M＋H)＋.
·熔点：62.4℃
[实施例33]N-硬脂酰-Leu-Trp·游离体的合成
Figure BDA00001603800400341
在100mL的四口烧瓶中加入L-色氨酸1.49g(7.3毫摩尔)、N-硬脂酰-Leu-甲酯3.0g(7.3毫摩尔)、环己烷30g、甲醇1.2g，在油浴中加热至60℃进行搅拌。加入作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液2.8g(14.6毫摩尔)，在约60℃继续搅拌20小时。然后，卸下油浴加入甲醇0.6g，放冷至25℃，将该溶液在35℃一边搅拌一边加入到水50g、甲醇68g、6当量盐酸2.4g(14.6毫摩尔)的混合溶液中。将总量加入完成之后，通过减压干燥蒸馏除去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯，加热至60℃进行过滤。将滤液进行减压干燥，从而获得N-硬脂酰-Leu-Trp·游离体4.0g(收率95％)。
·1H-NMR(300MHz，MeOD-d4，δppm)：7.48(d，J＝6.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.5Hz，J＝0.3Hz，1H)，6.99-6.83(m，3H)，4.40(t，J＝5.6Hz，1H)，4.28(dd，J＝9.1Hz，J＝5.5Hz，2H)，3.19(m，2H)，2.14(t，J＝4.2Hz，1H)，1.97(t，J＝7.2Hz，1H)，1.60-1.17(m，31H)，0.87-0.69(m，9H)
·MS(ESI)m/z：584.1(M＋H)＋.
[实施例34]N-硬脂酰-Leu-His·游离体的合成
Figure BDA00001603800400351
在100mL的四口烧瓶中加入L-组氨酸1.13g(7.29毫摩尔)、N-硬脂酰-Leu-甲酯3.00g(7.29毫摩尔)、环己烷30g、甲醇2.8g，在油浴中加热至60℃进行搅拌。加入作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液2.9g(14.6毫摩尔)，在约60℃继续搅拌3小时。然后，卸下油浴加入甲醇0.6g，放冷至25℃，将该溶液在25℃一边搅拌一边加入到水39.1g、甲醇35.8g、6当量盐酸2.43ml(14.6毫摩尔)的混合溶液中。将总量加入完成之后，将反应溶液加热至60℃搅拌1小时。将溶液滴加到冰冷却的乙腈中从而使固体析出，并进行滤取。将所得的固体进行减压干燥，从而获得N-硬脂酰-Leu-Trp·游离体的白色结晶1.2g(收率27％)。
·1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.22-8.17(m，1H)，8.01-7.90(m，2H)，7.05-6.96(m，1H)，4.42-4.27(m，2H)，3.10-2.92(m，4H)，2.11-2.08(m，2H)，1.60-1.43(m，3H)，1.35-1.05(m，28H)，0.86-0.76(m，9H)
·MS(ESI)m/z：535.1(M＋H)＋.
[实施例35]N-硬脂酰-Val-甲酯的合成
Figure BDA00001603800400352
在500mL的四口烧瓶中加入L-缬氨酸甲酯盐酸盐10.8g(64.3毫摩尔)、作为碱的碳酸钠6.82g(64.3毫摩尔)、水75g、和作为有机溶剂的甲苯45g，进行搅拌。然后，在反应温度25±5℃经过15分钟在其中滴加使硬脂酰氯15.0g(49.5毫摩尔)溶解于甲苯90g中而得的溶液。在25℃搅拌17小时，然后补加水150g，进一步搅拌，然后分液有机层。将有机层用水150g洗涤2次之后，进行减压浓缩、真空干燥，从而获得N-硬脂酰-Val-甲酯的白色结晶19.7g(收率100％)。
·1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.89(d，J＝8.7Hz，1H)，4.59(dd，J＝8.7Hz，8.7Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.23(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22-2.18(m，1H)，1.72-1.56(m，2H)，1.34-1.22(m，28H)，0.98-0.82(m，9H)
·MS(ESI)m/z：398.3(M＋H)＋.
·熔点：75.7℃(N＝2)
[实施例36]N-硬脂酰-Val-His·游离体的合成
在200mL的高压釜中加入L-组氨酸1.17g(7.54毫摩尔)、N-硬脂酰-Val-甲酯3.00g(7.54毫摩尔)、环己烷30g、甲醇1.2g、作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液2.91g(15.1毫摩尔)，在约110℃继续搅拌4小时。然后，一边搅拌一边放冷至25℃，在该溶液中加入水10.0g、甲醇30.0g，进一步加入6当量盐酸2.51ml(15.1毫摩尔)。将该溶液在乙腈200g中再沉淀，从而使固体析出并滤取。在所得的固体中加入水100g，搅拌1小时，将该溶液在200g的乙腈中再沉淀，滤取固体。将所得的固体减压干燥，从而获得N-硬脂酰-Val-His·游离体的淡茶色的结晶0.41g(收率11％)。
·1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85-7.65(m，1H)，7.60-7.50(m，1H)，6.85-6.70(m，1H)，4.45-4.20(m，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.00-2.75(m，2H)，2.25-1.80(m，4H)，1.60-1.35(m，2H)，1.35-1.10(m，26H)，0.90-0.60(m，9H)
·MS(ESI)m/z：521.1(M＋H)＋.
·熔点：196.5℃(N＝2)
[实施例37]使用固体甲醇钠合成N-棕榈酰-Gly-His·游离体
在100mL的四口烧瓶中加入L-组氨酸0.14g(0.92毫摩尔)、N-棕榈酰-Gly-甲酯0.30g(0.92毫摩尔)、甲苯3.0g、作为碱的固体甲醇钠0.10g(1.8毫摩尔)、甲醇0.25g，在约60℃继续搅拌1小时。
以下显示由HPLC(RID检测器)分析而得的目的物的相对面积百分率和由此求得的N-棕榈酰-Gly-甲酯的转化率的结果。
表4
  实施例   甲醇的添加量  转化率※1  目的物※2   水解物※3  原料※4
  32   0.25g  90％  67％   23％  10％
Figure BDA00001603800400371
※2目的物：N-棕榈酰-Gly-His·游离体
※3水解物：N-棕榈酰-Gly
※4原料  ：N-棕榈酰-Gly-甲酯
[实施例38]碱当量的比较
在50mL的四口烧瓶中加入N-棕榈酰-Gly-甲酯2g(6.1毫摩尔)、L-组氨酸0.95g(6.1毫摩尔)、作为有机溶剂的环己烷20g、作为碱的28％甲醇钠的甲醇溶液，一边搅拌一边升温至60℃。然后，在60℃±5℃进行反应。以下，显示用HPLC分析28％甲醇钠的甲醇溶液相对于N-棕榈酰-Gly-甲酯的当量、反应时间、和N-棕榈酰-Gly-His·游离体的生成量而得的结果。
表5
Figure BDA00001603800400381
因此，即使在使用1～2当量的碱的情况下，反应也良好地进行。

Claims (18)

1.式(3)所示的脂质肽化合物或其可药用的盐的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的酯化合物与式(2)所示的α-氨基酸化合物在碱存在下、在包含非极性有机溶剂的溶剂中反应，
Figure FDA00001603800300011
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，R2表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，R3表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、碳原子数1～6的羟基烷基、或可以被碳原子数1～6的烷基取代的芳基，
Figure FDA00001603800300012
式中，R4表示-(CH2)n-X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、可具有1～3个氮原子的5元环、可具有1～3个氮原子的6元环、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环，
式中，R1、R2和R4表示上述所定义的含义。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，所述溶剂包含非极性有机溶剂和醇。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述n表示1～4的数且X表示氨基、胍基或-CONH2基，或者n表示1且X表示吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基。
4.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述R1表示可具有0～2个不饱和键的碳原子数11～21的直链状脂肪族基。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述R2表示氢原子、或可具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基。
6.根据权利要求1所述的制造方法，其中，R2表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，R4表示氨基甲基、氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丁基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中，R2表示氢原子、甲基、异丙基、异丁基或仲丁基，R4表示4-氨基丁基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-胍基丙基、咪唑甲基或3-吲哚甲基。
8.根据权利要求1所述的制造方法，其中，R3表示甲基或乙基。
9.根据权利要求1～8的任一项所述的制造方法，其中，所述碱是选自碱金属、碱金属无机酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属醇盐、脂环式胺、以及它们的醇溶液或它们的醇分散液中的至少1种。
10.根据权利要求9所述的制造方法，其中，所述碱是选自金属钠、金属钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、以及它们的醇溶液或醇分散液中的至少1种。
11.根据权利要求10所述的制造方法，其中，所述碱是甲醇钠、及其甲醇溶液、或甲醇分散液。
12.根据权利要求1～11的任一项所述的制造方法，其中，所述非极性有机溶剂是选自芳香族化合物、饱和脂肪族化合物、和不饱和脂肪族化合物中的至少1种。
13.根据权利要求12所述的制造方法，其中，所述非极性有机溶剂是选自甲苯、二甲苯、邻二氯苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、环庚烷、和1-己烯中的至少1种。
14.根据权利要求2所述的制造方法，其中，所述溶剂包含环己烷和甲醇或乙醇。
15.根据权利要求1～14的任一项所述的制造方法，其中，所述式(1)所示的酯化合物与所述式(2)所示的α-氨基酸化合物的反应在60±5℃的反应温度下进行。
16.根据权利要求1～15的任一项所述的制造方法，其中，包括将由所述式(1)所示的酯化合物与所述式(2)所示的α-氨基酸化合物反应而得的生成物使用卤化氢进行中和的中和工序。
17.根据权利要求16所述的制造方法，其中，所述中和工序在包含水和醇的溶剂中进行。
18.式(3)所示的脂质肽化合物或其可药用的盐的制造方法，其特征在于，包括以下工序：
使式(4)所示的化合物与式(5)所示的化合物反应，获得式(1)所示的酯化合物的工序，
Figure FDA00001603800300031
式中，X表示卤原子、碳原子数1～6的烷氧基、-OC(O)R1基，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，
Figure FDA00001603800300032
式中，R2表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，R3表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、碳原子数1～6的羟基烷基、或可以被碳原子数1～6的烷基取代的芳基，
Figure FDA00001603800300041
式中，R1、R2和R3表示上述所定义的含义；以及
使该式(1)所示的酯化合物与式(2)所示的α-氨基酸化合物在碱存在下、在包含非极性有机溶剂的溶剂中反应的工序，
Figure FDA00001603800300042
式中，R4表示氢原子、可具有碳原子数1～3的支链的碳原子数1～7的烷基、苯基甲基、苯基乙基、-(CH2)n-X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、可具有1～3个氮原子的5元环、可具有1～3个氮原子的6元环、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环，
Figure FDA00001603800300043
式中，R1、R2和R4表示上述所定义的含义。
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