CN114853677A - 亮氨酰组氨酸的制备方法 - Google Patents
亮氨酰组氨酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114853677A CN114853677A CN202210434788.1A CN202210434788A CN114853677A CN 114853677 A CN114853677 A CN 114853677A CN 202210434788 A CN202210434788 A CN 202210434788A CN 114853677 A CN114853677 A CN 114853677A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- histidine
- molar ratio
- leucine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XWOBNBRUDDUEEY-UHFFFAOYSA-N leucyl-histidine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 XWOBNBRUDDUEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 19
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 26
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 24
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 20
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical group CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 abstract description 21
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 abstract description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 12
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 12
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了一种亮氨酰组氨酸的制备方法，属于有机合成技术领域。该方法是使用苯酐对亮氨酸进行保护得到邻苯二甲酰‑L‑亮氨酸，然后使用氯化亚砜对其进行酰氯化得到邻苯二甲酰‑L‑亮氨酰氯；使用六甲基二硅氮烷对组氨酸进行保护得TMS‑组氨酸；将邻苯二甲酰‑L‑亮氨酰氯与TMS‑组氨酸缩合得保护的亮氨酰组氨酸；脱保护并纯化得到目标物亮氨酰组氨酸。与固相合成相比，液相合成成本低，污染小。整个生产过程简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种亮氨酰组氨酸的制备方法。
背景技术
抑郁症是最常见的精神疾病之一，并且难以根治。抗抑郁药的开发挽救了大量生命，但是常规抗抑郁药在抑制抑郁的同时，往往有镇静、损伤精神运动功能，并对心血管和自主神经系统功能有较大的影响。关于抑郁的成因，最新的研究表明，小胶质细胞在抑郁症中起到了一定的作用，当小胶质细胞被激活时，会在大脑中引起炎症反应，进而引发抑郁。在一项336种二肽对胶质细胞的影响的研究中，发现亮氨酰组氨酸能通过抑制小胶质细胞分泌炎性细胞因子，从而预防和减少抑郁相关的精神障碍。亮氨酰组氨酸是由两个氨基酸组成的二肽小分子，能被人体较好的吸收，并且安全无毒副作用。与常规抗抑郁药相比，其避免了常规抗抑郁药损伤精神运动功能，影响心血管和自主神经系统的副作用，提高了患者用药依从性。查阅文献发现，亮氨酰组氨酸一般采用固相合成，产能低，成本高，消耗大量溶剂，污染大。
发明内容
本发明公开了一种亮氨酰组氨酸的制备方法，反应路线如下：
其中，亮氨酸与苯酐反应得到化合物2(邻苯二甲酰-L-亮氨酸)，化合物2酰化得到化合物3(邻苯二甲酰-L-亮氨酰氯)；组氨酸与六甲基二硅氮烷反应得到化合物5(TMS-组氨酸)，组氨酸与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：0.8-2.0，反应温度为室温至回流温度；化合物3与化合物5缩合得到化合物6，化合物3与化合物5的摩尔比为1：0.8-1.5，反应温度为室温至回流温度；化合物6在碱的作用下脱保护得到化合物8，在该步骤中，可同时脱除苯酐保护基和TMS保护基。
其中，本发明提供的亮氨酰组氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)于有机溶剂A中，亮氨酸、苯酐和催化剂反应得到化合物2，反应温度为室温至回流温度，反应完成后，于反应液中继续滴加氯化亚砜，反应温度为室温至回流温度，反应完成后得到化合物3，亮氨酸和苯酐的摩尔比为1：0.8-1.5，化合物2与氯化亚砜的摩尔比为1：1.0-1.5，催化剂与亮氨酸的质量比为0.0001-0.05：1。
(2)将组氨酸溶于有机溶剂B中，滴加六甲基二硅氮烷，滴加完成后于室温至回流温度下反应得到化合物5，组氨酸与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：0.8-2.0。
(3)于有机溶剂C中，化合物3与化合物5在室温至回流温度下反应得到化合物6，化合物3与化合物5的摩尔比为1：0.8-1.5。
(4)化合物6与碱在室温至回流温度下反应得到化合物8，化合物6与碱的摩尔比为1：0.8-3.0。
在步骤(1)中，催化剂选自氢氧化钠、碳酸钠、胺或肼等，优选为正丁胺。
在步骤(1)中，溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、烷烃、酮或酯等，优选为三氯甲烷；在步骤(2)中，溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、烷烃、酮或酯等，优选为三氯甲烷；在步骤(3)中，溶剂C选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、烷烃、酮或酯等，优选为三氯甲烷。
在步骤(4)中，碱选自氢氧化钠、碳酸钠、胺或肼等，优选为水合肼。
优选地，在步骤(1)中，催化剂为正丁胺，溶剂A为三氯甲烷；在步骤(2)中，溶剂B为三氯甲烷；在步骤(3)中，溶剂C为三氯甲烷。
具体地，在步骤(4)中，化合物6、碱和水（同时作为反应物和溶剂（用量可以为水合肼质量的3倍以上））在60℃以上反应得到化合物8，碱为水合肼。
进一步地，在步骤(4)中，反应完成后，过滤除杂，浓缩，加水并加热溶解，使用氨水调节pH至中性，滴加甲醇，析出固体，过滤得化合物8。
优选地，本发明提供的亮氨酰组氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)于三氯甲烷中加入亮氨酸、苯酐和正丁胺，在回流温度下反应，反应完成后，降温，于反应液中继续滴加氯化亚砜，滴加完成后在回流温度下反应，反应完成后，减压浓缩得到化合物3，亮氨酸和苯酐的摩尔比为1：0.8-1.5，化合物2与氯化亚砜的摩尔比为1：1.0-1.5，正丁胺与亮氨酸的质量比为0.0001-0.05：1。
(2)将组氨酸溶于三氯甲烷中，滴加六甲基二硅氮烷，滴加完成在回流温度下反应得到化合物5的反应液，组氨酸与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：0.8-2.0。
(3)将化合物3用三氯甲烷溶解并滴加至步骤(2)得到的化合物5的反应液中，滴加完成后在回流温度下反应，反应完成后减压浓缩得到化合物6，化合物3与化合物5的摩尔比为1：0.8-1.5。
(4)化合物6、水和水合肼在60℃以上反应，反应完成后，过滤除杂，浓缩，加水并加热溶解，使用氨水调节pH至中性，滴加甲醇，析出固体，过滤得化合物8；化合物6与水合肼的摩尔比为1：0.8-3.0。
该方法是使用苯酐对亮氨酸进行保护得到邻苯二甲酰-L-亮氨酸，然后使用氯化亚砜对其进行酰氯化得到邻苯二甲酰-L-亮氨酰氯；使用六甲基二硅氮烷对组氨酸进行保护得TMS-组氨酸；将邻苯二甲酰-L-亮氨酰氯与TMS-组氨酸缩合得保护的亮氨酰组氨酸；脱保护并纯化得到目标物亮氨酰组氨酸。与固相合成相比，液相合成成本低，污染小。进一步地，步骤(1)反应完成后仅需简单浓缩即可，步骤(2)反应完成后无需处理，步骤(3)的缩合反应无需加入催化剂和缩合剂且反应完成后仅需简单浓缩即可（针对组氨酸的特殊结构，环上的-NH和链上的-COOH均被TMS封住，不参与后续反应。-NH2接上一个TMS，变成-NH，与邻苯二甲酰-L-亮氨酰氯反应成肽键，反应迅速且基本无副反应），步骤(4)可同时脱除多个保护基且经简单处理即可得到高纯度（纯度大于98%）的产品。整个生产过程简单，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明作进一步地详细描述。
本实施例提供了一种亮氨酰组氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)在1000mL三口瓶中加入L-亮氨酸32.8g、正丁胺0.2g、苯酐40g和三氯甲烷100g，搅拌，加热回流至亮氨酸基本无剩余，降温至30℃左右，缓慢滴加氯化亚砜45g，滴加完成后，回流反应至邻苯二甲酰-L-亮氨酸反应完，减压浓缩，蒸去过量的氯化亚砜和溶剂，至无馏分，得到化合物3（邻苯二甲酰-L-亮氨酰氯）。
(2)向1000ml三口瓶中加入L-组氨酸35g和三氯甲烷150g，滴加六甲基二硅氮烷50.0g，滴加毕，回流反应至组氨酸无剩余，得到化合物5（TMS-组氨酸）的保护液。
(3)将步骤(1)得到的邻苯二甲酰-L-亮氨酰氯用150g三氯甲烷溶解，室温滴加到步骤(2)得到的组氨酸保护液中，回流反应至不继续转化，减压浓缩至无溶剂，得到化合物5的浓缩液。
(4)向步骤(3)的浓缩液中加入水180.00g和水合肼30g，搅拌溶解，升温至85℃，保温反应至邻苯二甲酰-L-亮氨酰组氨酸基本无剩余，过滤除杂，浓缩，加水200g，加热溶解，使用氨水调节pH至中性，滴加甲醇200g，析出固体，过滤得亮氨酰组氨酸38g（化合物8）。纯度98%以上，收率约62.5%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.亮氨酰组氨酸的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
其中，亮氨酸与苯酐反应得到化合物2，化合物2酰化得到化合物3；组氨酸与六甲基二硅氮烷反应得到化合物5，组氨酸与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：0.8-2.0，反应温度为室温至回流温度；化合物3与化合物5缩合得到化合物6，化合物3与化合物5的摩尔比为1：0.8-1.5，反应温度为室温至回流温度；化合物6在碱的作用下脱保护得到化合物8。
2.根据权利要求1所述的亮氨酰组氨酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)于有机溶剂A中，亮氨酸、苯酐和催化剂反应得到化合物2，反应温度为室温至回流温度，反应完成后，于反应液中继续滴加氯化亚砜，反应温度为室温至回流温度，反应完成后得到化合物3，亮氨酸和苯酐的摩尔比为1：0.8-1.5，化合物2与氯化亚砜的摩尔比为1：1.0-1.5，催化剂与亮氨酸的质量比为0.0001-0.05：1；
(2)将组氨酸溶于有机溶剂B中，滴加六甲基二硅氮烷，滴加完成后于室温至回流温度下反应得到化合物5，组氨酸与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：0.8-2.0；
(3)于有机溶剂C中，化合物3与化合物5在室温至回流温度下反应得到化合物6，化合物3与化合物5的摩尔比为1：0.8-1.5；
(4)化合物6与碱在室温至回流温度下反应得到化合物8，化合物6与碱的摩尔比为1：0.8-3.0。
3.根据权利要求1所述的亮氨酰组氨酸的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，催化剂选自氢氧化钠、碳酸钠、胺或肼。
4.根据权利要求1所述的亮氨酰组氨酸的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、烷烃、酮或酯；在步骤(2)中，溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、烷烃、酮或酯；在步骤(3)中，溶剂C选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、烷烃、酮或酯。
5.根据权利要求1所述的亮氨酰组氨酸的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，碱选自氢氧化钠、碳酸钠、胺或肼。
6.根据权利要求1所述的亮氨酰组氨酸的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，催化剂为正丁胺，溶剂A为三氯甲烷；在步骤(2)中，溶剂B为三氯甲烷；在步骤(3)中，溶剂C为三氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的亮氨酰组氨酸的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，化合物6、碱和水在60℃以上反应得到化合物8，碱为水合肼。
8.根据权利要求7所述的亮氨酰组氨酸的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应完成后，过滤除杂，浓缩，加水并加热溶解，使用氨水调节pH至中性，滴加甲醇，析出固体，过滤得化合物8。
9.根据权利要求1所述的亮氨酰组氨酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)于三氯甲烷中加入亮氨酸、苯酐和正丁胺，在回流温度下反应，反应完成后，降温，于反应液中继续滴加氯化亚砜，滴加完成后在回流温度下反应，反应完成后，减压浓缩得到化合物3，亮氨酸和苯酐的摩尔比为1：0.8-1.5，化合物2与氯化亚砜的摩尔比为1：1.0-1.5，正丁胺与亮氨酸的质量比为0.0001-0.05：1；
(2)将组氨酸溶于三氯甲烷中，滴加六甲基二硅氮烷，滴加完成在回流温度下反应得到化合物5的反应液，组氨酸与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：0.8-2.0；
(3)将化合物3用三氯甲烷溶解并滴加至步骤(2)得到的化合物5的反应液中，滴加完成后在回流温度下反应，反应完成后减压浓缩得到化合物6，化合物3与化合物5的摩尔比为1：0.8-1.5；
(4)化合物6、水和水合肼在60℃以上反应，反应完成后，过滤除杂，浓缩，加水并加热溶解，使用氨水调节pH至中性，滴加甲醇，析出固体，过滤得化合物8；化合物6与水合肼的摩尔比为1：0.8-3.0。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210434788.1A CN114853677B (zh) | 2022-04-24 | 2022-04-24 | 亮氨酰组氨酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210434788.1A CN114853677B (zh) | 2022-04-24 | 2022-04-24 | 亮氨酰组氨酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114853677A true CN114853677A (zh) | 2022-08-05 |
| CN114853677B CN114853677B (zh) | 2023-11-14 |
Family
ID=82632877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210434788.1A Active CN114853677B (zh) | 2022-04-24 | 2022-04-24 | 亮氨酰组氨酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114853677B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011239707A (ja) * | 2010-05-17 | 2011-12-01 | Waseda Univ | ペプチドの製造法 |
| CN102596986A (zh) * | 2009-09-07 | 2012-07-18 | 日产化学工业株式会社 | 脂质肽化合物的制造方法 |
| CN104211769A (zh) * | 2013-05-30 | 2014-12-17 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种小分子抗体亲和肽及其应用 |
| CN107573402A (zh) * | 2017-10-17 | 2018-01-12 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种谷胱甘肽的合成方法 |
| CN113929734A (zh) * | 2021-09-22 | 2022-01-14 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 二肽-2的合成方法 |
-
2022
- 2022-04-24 CN CN202210434788.1A patent/CN114853677B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102596986A (zh) * | 2009-09-07 | 2012-07-18 | 日产化学工业株式会社 | 脂质肽化合物的制造方法 |
| JP2011239707A (ja) * | 2010-05-17 | 2011-12-01 | Waseda Univ | ペプチドの製造法 |
| CN104211769A (zh) * | 2013-05-30 | 2014-12-17 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种小分子抗体亲和肽及其应用 |
| CN107573402A (zh) * | 2017-10-17 | 2018-01-12 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种谷胱甘肽的合成方法 |
| CN113929734A (zh) * | 2021-09-22 | 2022-01-14 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 二肽-2的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DAKA, PHILIAS，等: "Design, synthesis and evaluation of XZH-5 analogues as STAT3 inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 23, no. 6, pages 1348 - 1355, XP029143938, DOI: 10.1016/j.bmc.2015.01.025 * |
| 刘廷凤，等: "光学活性环(L-亮-L-组)二肽的合成", 《化工时刊》, vol. 18, no. 3, pages 37 - 39 * |
| 唐子龙，等: "手性催化剂环二肽类化合物的微波合成", 《合成化学》, vol. 16, no. 5, pages 542 - 545 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114853677B (zh) | 2023-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3148223B2 (ja) | ラクタムフリーのアミノ酸 | |
| CA2604602A1 (en) | Method for the preparation of pregabalin and salts thereof | |
| WO2009064476A1 (en) | Preparation of sitagliptin intermediate | |
| JPS581105B2 (ja) | 光学活性アミノ酸−マンデル酸複合体及びその製造法 | |
| CN115232107A (zh) | 一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法 | |
| CN114853677B (zh) | 亮氨酰组氨酸的制备方法 | |
| WO2013114173A1 (en) | A novel process for the preparation of sitagliptin | |
| CN108383745B (zh) | 一种醋氯芬酸的制备方法 | |
| WO2000064857A1 (es) | Procedimiento de obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica | |
| CN112552283A (zh) | 一种新型替尼类药物的制备方法 | |
| CN106432195B (zh) | 一种制备(r)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺的方法 | |
| CN109293631B (zh) | 3-氨基-n-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法 | |
| CN109608434B (zh) | 一种来那度胺的制备方法 | |
| CN102464699A (zh) | 一种甘珀酸钠的制备方法 | |
| US9802934B2 (en) | Process for the synthesis of (R)-praziquantel | |
| CN110655535A (zh) | 一种替诺福韦的纯化方法 | |
| ES2314583T3 (es) | Proceso para sintesis de los derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanyl-octahidro-1h-indole-2-carboxilixo y su utilizacion en la sintesis de perindropil. | |
| Noda et al. | A new simple preparation of d-alloisoleucine suitable for large-scale manufacture | |
| CN108530516B (zh) | 高手性纯度匹多莫德的合成提纯工艺 | |
| CN113087649B (zh) | 一种二氢吡咯酮衍生物的制备方法 | |
| CN111378007B (zh) | 一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法 | |
| CN112608364B (zh) | 一种果胶-阿霉素轭合物及其中间体的制备方法 | |
| CN101328136B (zh) | 一种氨基酸酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CN116396357A (zh) | 一种具有神经保护功能的肽的合成方法 | |
| EP1121362A1 (en) | Imidazo-benzazepines having cardiovascular, antitumor, antiinfective and antiinflammatory activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |