CN111378007B - 一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法 - Google Patents
一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种采用第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法,开环中间体I经过第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂活化重排C=C后形成闭环中间体Ⅱ,再经氨基脱保护、酰胺化处理制得帕利普韦。采用第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂活化重排开环中间体Ⅰ的C=C形成闭环中间体Ⅱ,此反应过程第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂用量为开环中间Ⅰ的0.5‑1mol%,溶剂采用乙酸乙酯,反应温度保持70‑75℃,催化剂用量少、工艺条件温和节能、有机溶剂安全环保。本发明的制备方法经济、环保、成本低,有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域,具体涉及一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是一种单链RNA病毒,其核心蛋白包含包膜蛋白E1和E2、膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B,其中蛋白酶NS3/4A在病毒圆熟过程中起着重要的作用,已被证实是发现丙型肝炎药物的有效靶点之一。
帕利普韦作为联合治疗抗HCV的直接作用药物,是一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂,可以抑制病毒复制所需的多聚蛋白的解聚。帕利普韦是ABT三联抗丙肝药物中的主要成分之一,CAS号为1216941-48-8,其结构如下:
现有帕利普韦的制备方法中,多采用第一代Hoveyda-Grubbs催化剂,在开环中间体Ⅰ合成闭环中间体Ⅱ的过程中,催化剂用量高达5mol%,而且价格昂贵,造成生产成本较高;且在催化过程中需使用剧毒的二氯乙烷作为溶剂,不利于安全和环保;同时,其催化反应对温度要求极高,需长时间保持100℃的高温,造成能源消耗巨大。因此,为解决现有技术中存在的催化剂使用成本高、催化工艺不环保、催化过程耗能高的难题,急需寻找一种新的催化工艺,攻克制备帕利普韦的技术壁垒。
发明内容
本发明的目的是提供一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法,以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案:
一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法,开环中间体I经过第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排C=C后形成闭环中间体Ⅱ,再经氨基脱保护、酰胺化处理制得帕利普韦;
反应路线如下:
进一步地,在惰性气体保护氛围下,开环中间体I于溶剂中经过第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排C=C后形成闭环,再经后处理得到闭环中间体Ⅱ。
更进一步地,闭环反应体系中第二代Hoveyda-Grubbs催化剂用量为开环中间Ⅰ的0.5-1mol%。
更进一步地,闭环反应体系中溶剂采用乙酸乙酯。
更进一步地,闭环反应体系中反应温度为70-75℃,反应时间为20-30小时,反应时间包括第二代Hoveyda-Grubbs催化剂加入时间。
更进一步地,闭环反应体系中惰性气体为氮气。
更进一步地,闭环反应后的后处理包括除去溶剂、析出固体、过滤、干燥。
进一步地,以Boc-L-羟脯氨酸为原料获得开环中间体I,反应路线如下:
进一步地,氨基脱保护反应体系中,有机试剂为二氯甲烷,氨基脱保护试剂为氯化氢乙醇溶液,后处理固体析出试剂为甲基叔丁基醚。
进一步地,酰胺化处理反应体系中,有机纯化试剂为乙腈、乙酸乙酯。
本发明的有益效果:
本发明采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排开环中间体Ⅰ的C=C形成闭环中间体Ⅱ,再经氨基脱保护、酰胺化处理制得帕利普韦。采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排开环中间体Ⅰ的C=C形成闭环中间体Ⅱ,此反应过程第二代Hoveyda-Grubbs催化剂用量为开环中间Ⅰ的0.5-1mol%,溶剂采用乙酸乙酯,反应温度保持70-75℃,催化剂用量少、工艺条件温和节能、有机溶剂安全环保,解决了目前制备帕利普韦时催化剂用量大、溶剂毒性大、反应耗能高的问题。本发明的制备方法经济、环保、成本低,有利于工业化生产。
本发明得到的闭环中间体Ⅱ及终产物帕利普韦的纯度和收率比使用第一代催化剂还略有提高,使用本发明有利于后处理过程中产物的纯化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明,但并不用来限定本发明的实施范围。
以下实施例中所用化学试剂均为常规商用试剂,涉及的搅拌均可采用150转/分搅拌。
实施例1:开环中间体Ⅰ的合成
在30L二甲基亚砜中加入1.0kg Boc-L-羟脯氨酸,室温(25-30℃)下搅拌10分钟,冷却至8-10℃后在30分钟内逐渐加入1.2kg叔丁醇钾,在30℃下搅拌2小时,冷却至8-10℃后再30分钟内逐渐加入1.1kg6-氯菲啶,在30℃下搅拌过夜,TLC监测至反应完全,25℃下加入30L去离子水,搅拌15分钟,用乙酸乙酯洗4次,待水层温度冷却至10℃以后,用1N HCL调节水层PH值至1,加乙酸乙酯萃取,分离乙酸乙酯层,浓缩获得初产物,加入石油醚搅拌12小时后过滤得固体物。室温(25-30℃)下,在固体物中加入17L二氯甲烷,冷却至10℃加入1.32kg N,N-二异丙基乙胺,搅拌10分钟,加入1.43kg 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、915g中间体a,27℃下搅拌反应12小时,反应完全后,加7L水,加入500g无水Na2SO4干燥分离有机相,35℃蒸发溶剂获得浓棕色液体,加入10L异丙醇将浓棕色液体稀释分散,27℃下搅拌16小时,析出固体,过滤,再用500ml异丙醇清洗固体,真空干燥2小时,60℃烘箱烘3小时,加入16L二氯甲烷,观察颜色变成棕色,冷却至10℃后加入7.8L5mol/L氯化氢乙醇溶液,在室温(25-30℃)搅拌3小时,TLC监测反应完全后,50℃下浓缩得1.6Kg固体,再在30℃下加入15L二氯甲烷,冷却至0-5℃,加入1.7kgN-甲基吗啡啉,在3℃下加入79g1-羟基苯并三唑、1.21kg 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,搅拌10分钟,在5分钟内加入791g中间体b,0℃搅拌3小时,TCL监测反应完全,加5.3L水搅拌10分钟,去除水层,加入12L 5wt%的柠檬酸溶液清洗有机相,再加5.3L水清洗有机相。用无水Na2SO4干燥,40℃下浓缩获得浓缩物,加入15L 5v/v%的异丙醇/石油醚溶液,25℃搅拌16小时析出固体,过滤获得1.8kg固体产物后,用25v/v%的乙酸乙酯/石油醚过柱纯化,获得纯化后产物1.5kg,HPLC检测纯度为97.50%。
中间体a、b可以在市场上直接购买,其结构式如下:
中间体a的结构:
中间体b的结构式:
实施例2:第二代Hoveyda-Grubbs催化闭环反应制备闭环中间体Ⅱ
在500L反应釜中加入320L乙酸乙酯,通入氮气20小时,赶走溶剂中残留的空气,在氮气保护氛围下,加入800g上述实施例1的固体产物,搅拌条件下75℃加热溶液并回流,在5小时内逐渐加入3.09g第二代Hoveyda-Grubbs催化剂,继续搅拌加热回流20小时,TLC监测至反应完成。55℃浓缩蒸除溶剂,获得2kg粗品,在26℃下加入6L乙酸乙酯搅拌溶解混合物,通过硅胶床过滤混合物,乙酸乙酯清洗硅胶床,50℃浓缩蒸除溶剂,获得1.5kg浓棕色液体,再加入2L 10v/v%的乙酸乙酯/石油醚搅拌分散,26℃搅拌16小时析出固体、过滤,加入500ml10v/v%乙酸乙酯/石油醚清洗固体,40℃真空干燥1小时,空气中25℃干燥12小时,至乙酸乙酯完全去除,获得728g产物,HPLC检测纯度为83.30%。
实施例3:闭环中间体Ⅱ经氨基脱保护合成中间体Ⅲ
在500ml二氯甲烷中加入50g上述实施例2的产物,搅拌至呈棕色澄清液,在10-15℃下,15分钟内加入100ml 5mol/L氯化氢乙醇溶液,25℃下搅拌2小时,TLC监测反应完全,在40℃下蒸除二氯甲烷,在25℃加入250ml甲基叔丁基醚,搅拌30分钟后过滤,再用50ml甲基叔丁基醚清洗固体,40℃下真空干燥1小时,空气中25℃干燥12小时,获得65g产物,HPLC检测纯度为82.00%。
实施例4中间体Ⅲ经过酰胺化处理制得帕利普韦
在30℃温度下,将732ml乙腈中加入18.5g 5-甲基吡嗪-2-羧酸,冷却至0-5℃,加入86.5gN,N-二异丙基乙胺搅拌5分钟,加入1.8g 1-羟基苯并三唑,搅拌5分钟后加入50.7g2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,搅拌5分钟。在15分钟内加入91.5g上述实施例3的产物,在0-5℃下TLC监测反应。反应完成后,加入500ml乙酸乙酯和500ml去离子水,分离黑色有机相,水层用500ml乙酸乙酯萃取,将有机层合并,用无水Na2SO4干燥,在40℃下浓缩获得160g粗品,用体积比为1:1的乙酸乙酯/石油醚过柱纯化,获得100g粗品,再在27℃下加入300ml乙腈搅拌分散,搅拌12小时析出固体,过滤固体,再用50ml乙腈清洗固体,40℃下真空干燥10分钟,70℃烘箱干燥3小时,获得60g固体产物,HPLC检测纯度为99.13%。
Claims (5)
1.一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法,其特征在于,开环中间体I经过第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排C=C后形成闭环中间体Ⅱ,再经氨基脱保护、酰胺化处理制得帕利普韦;其中,在惰性气体保护氛围下,开环中间体I于溶剂中经过第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排C=C后形成闭环,再经后处理得到闭环中间体Ⅱ;闭环反应体系中第二代Hoveyda-Grubbs催化剂用量为开环中间体 Ⅰ的0.5-1mol%,闭环反应体系中溶剂采用乙酸乙酯,闭环反应体系中反应温度为70-75℃,反应时间为20-30小时,反应时间包括第二代Hoveyda-Grubbs催化剂加入时间,闭环反应后的后处理包括除去溶剂、析出固体、过滤、干燥;
反应路线如下:
2.根据权利要求1所述的采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法,其特征在于,闭环反应体系中惰性气体为氮气。
4.根据权利要求1所述的采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法,其特征在于,氨基脱保护反应体系中,有机试剂为二氯甲烷,氨基脱保护试剂为氯化氢乙醇溶液,后处理固体析出试剂为甲基叔丁基醚。
5.根据权利1所述的方法,其特征在于,酰胺化处理反应体系中,有机纯化试剂为乙腈、乙酸乙酯。
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