CN104379556A - 使用氨基酸n-羧酸酐合成二酰胺基胶凝剂的方法 - Google Patents

使用氨基酸n-羧酸酐合成二酰胺基胶凝剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成根据式I的化合物的方法，其包括以下步骤：a)使根据式II的N-羧酸酐和根据式III的N-羧酸酐与根据式IV的二胺进行反应，以及b)向该反应添加酸以调节反应的pH值至小于7；其中L表示碳原子数为2-20的烷基、碳原子数为6-20的芳基或碳原子数为7-20的烷基芳基；并且R1和R2可以相同或不同，并且表示氢原子、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的羟烷基、碳原子数为1-4的硫醚基、碳原子数为6-20的芳基、碳原子数为7-20的烷基芳基、碳原子数为7-20的烷基羟基芳基、具有1-4个杂原子并且碳原子数为4-20的烷基杂芳基；或者碳原子数为1-4的烷基羧酸部分，其可以是酸、酰胺，或者其可以用碳原子数为1-6的烷基或碳原子数为7-20的烷基芳基酯化。

Description

使用氨基酸N-羧酸酐合成二酰胺基胶凝剂的方法
本发明涉及一种由二胺和氨基酸N-羧酸酐合成二酰胺基胶凝剂的方法。
如下通式的二酰胺基化合物
是本领域已知的用作增稠液体组合物的胶凝剂，其中R1和R2是端基氨基官能团，L是分子量为14-500g/mol的连接部分。这种胶凝剂，例如，已经在WO 2011/112912 A1和WO 2011/112887 A1中进行了说明。
胶凝剂用来为例如液体洗涤剂组合物等液体消费品提供结构和令人愉快的质地。而且，胶凝剂可以稳定产品内其他成分，例如酶和漂白剂。但是，需要仔细选择胶凝剂，以防止胶凝剂和组合物的其他成分之间的不相容性和不希望的副作用，例如，液体组合物的混浊。
与其他胶凝剂相比，二酰胺基胶凝剂的重要优点是与许多消费品都兼容并且不影响产品透明度。
WO 2011/112887 A1中描述了二酰胺基胶凝剂的合成。在该合成中，使用耦合剂N,N'-二环己基碳二亚胺耦合N-苄氧羰基-L-缬氨酸和二氨基丙烷。因此，目前已知的二酰胺基胶凝剂合成要求使用N-苄氧羰基或者N-叔丁氧基羰基保护氨基酸。但是，这种合成方法比较昂贵，主要是由于保护氨基酸的成本，并且要求去除保护基团的额外步骤。
因此，需要一种更价廉、更快速的二酰胺基胶凝剂的合成策略。
为此目的，本发明提供一种根据式I的化合物的合成方法,
其包括以下步骤：
a)使根据式II的N-羧酸酐
和根据式III的N-羧酸酐
与根据式IV的二胺进行反应，
以及，
b)向该反应添加酸，以将反应的pH值调节至小于7；
其中
L表示碳原子数为2-20的烷基、碳原子数为6-20的芳基或碳原子数为7-20的烷基芳基；并且
R1和R2可以相同或不同，并且表示氢原子、碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为1-4的羟烷基、碳原子数为1-4的硫醚基、碳原子数为6-20的芳基、碳原子数为7-20的烷基芳基、碳原子数为7-20的烷基羟基芳基、具有1-4个杂原子并且碳原子数为4-20的烷基杂芳基；
或者碳原子数为1-4的烷基羧酸部分，其可以是酸、酰胺，或者其可以用碳原子数为1-4的烷基或碳原子数为7-20的烷基芳基酯化。
烷基为直链、支化或环状的烃链。它也可以是直链、支化和环状结构的组合。碳原子数为n-m的烷基是具有n至m个碳原子的烃。
芳基是芳香烃。芳基可以是单环的或多环的。就多环芳基而言，单个芳香环可以稠合或通过单个碳-碳键连接。合适的芳基的实例为苯基、联苯基、萘基、蒽基或菲基。碳原子数为n-m的芳基是具有n至m个碳原子的芳香烃。
杂芳基是含有1-4个杂原子、优选1-2个杂原子的芳香烃。杂原子可以是氧、硫和/或氮。杂芳基可以是单环的或多环的。杂芳基可以通过它的任何碳原子或氮原子而连接到主要分子。
烷基芳基是被一个或多个烷基取代的芳基。烷基芳基可以通过它的任一烷基或芳基碳原子而连接到主要分子。碳原子数为n-m的烷基芳基含有n至m个碳原子。
烷基杂芳基是被一个或多个烷基取代的杂芳基。烷基取代基可以通过芳族碳或氮原子中的任何一个而连接到杂芳基。烷基杂芳基可以通过烷基碳原子和/或杂芳基碳或氮原子中的任何一个而连接到主要分子。
羟烷基是被一个或多个羟基取代的烷基。碳原子数为n-m的羟烷基含有n至m个碳原子。
硫醚基是指通过硫醚键连接的两个烷基。碳原子数为n-m的硫醚基总共含有n至m个碳原子。硫醚基可以通过它的任一碳原子而连接到主要分子。
烷基羟基芳基是其任一芳基碳原子被羟基取代的烷基芳基。烷基羟基芳基可以通过它的任一烷基或芳基碳原子而连接到主要分子。碳原子数为n-m的烷基羟基芳基含有n至m个碳原子。
碳原子数为1-4的烷基羧酸部分，其可以是酸、酰胺或其可以用碳原子数为1-6的烷基或碳原子数为7-20的烷基芳基酯化。就酰胺而言，酰胺官能性的氮被两个氢原子取代。烷基酯基团是直链、支化或环状的烃链。它也可以是直链、支化和环状结构的组合。烷基芳基是被一个或多个烷基取代的芳基。烷基芳基可以通过它的任一烷基或芳基碳原子连接到羧酸片段。碳原子数为1-4的烷基羧基总共含有1-4个碳原子。
在导致本发明的研究中，已经惊奇地发现根据式II和III的氨基酸N-羧酸酐与二氨基化合物选择性地反应，在二氨基化合物的氨基和氨基酸的Cα原子之间形成酰胺键，没有不期望的N-羧酸酐聚合。通过使用根据式II和III的氨基酸N-羧酸酐，本发明无需N-苄氧羰基或N-叔丁氧羰基保护的氨基酸。此外，N-羧酸酐耦合到氨基后残留的氨基甲酸部分在酸性条件下很容易裂解以使α-氨基脱保护。因此，无需去除任何保护基团的额外步骤。
根据式II和III的N-羧酸酐很容易通过游离α-氨基酸和光气的直接反应得到。本发明的进一步优点是，这种反应可以在步骤a)之前原位进行，无需隔离N-羧酸酐。
优选地，R1和R2各自独立地表示氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、或氨基酸的丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸酯、或天冬氨酸酯的侧链之一。这里，表述“侧链”是指连接到α-氨基酸的Cα原子的取代基。谷氨酸酯或天冬氨酸酯用侧链羧酸部分上的碳原子数为1-6的烷基或碳原子数为7-20的烷基芳基酯化。优选地，谷氨酸酯或天冬氨酸酯用侧链羧酸部分上的乙基酯化。对于上述的氨基酸，侧链为甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、2-硫甲基乙基、苄基、4-羟基苄基、3-甲基吲哚、羟甲基、1-羟乙基、甲酰胺乙基(carboxamidoethyl)、甲酰胺甲基(carboxamidomethyl)、烷氧羰基乙基、烷氧羰基甲基、芳基烷氧羰基乙基或芳基烷氧羰基甲基。
在一个特别优选的实施方案中，R1和R2各自独立地表示碳原子数为1-4的未取代烷基。在另一个特别优选的实施方案中，R1和R2各自独立地表示氨基酸的丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、或苯丙氨酸的侧链之一。
R1和R2可以相同或不同。如果R1和R2相同，根据式II和III的N-羧酸酐相同，即，使用单一的N-羧酸酐来合成根据式I的二酰胺基化合物。所得二酰胺基化合物被对称取代。另一方面，如果R1和R2不同，所得的根据式I的二酰胺基化合物为不同取代的二酰胺基化合物的混合物。
根据式IV的优选二氨基化合物是那些其中L表示碳原子数为6-12的直链烷基、1,4-二甲基环己基或二甲苯基的化合物。在一个特别优选的实施方案中，根据式IV的二氨基化合物从下列选择：
为防止N-羧酸酐聚合并确保对二氨基化合物进行定量的酰胺化，优选地，以是二胺的初始摩尔总量2-3.5倍高的初始摩尔总量提供根据式II和III的N-羧酸酐。更优选地，N-羧酸酐的初始摩尔总量相对于二酰胺基化合物过量2.5-3.1倍。
优选地，根据式II和III的N-羧酸酐和根据式IV的二氨基化合物之间的反应在极性非质子溶剂中进行。用于本发明的合适溶剂为：例如，二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、丙酮或其混合物。
添加碱可以改进根据式II和III的N-羧酸酐与根据式IV的二氨基化合物之间的反应。优选地，向步骤a)的反应混合物中添加非亲核碱。用于此目的的合适化合物为：例如，三乙胺、二异丙基乙胺或其混合物。
根据式II和III的N-羧酸酐和根据式IV的二氨基化合物之间的反应在溶液中进行，并通过混合两种反应物开始。在本发明一个优选的实施方案中，将根据式II和III的N-羧酸酐和根据式IV的二氨基化合物各自作为单独溶液在温度-10℃至+30℃、更优选为0至15℃提供。然后向N-羧酸酐溶液添加二氨基化合物溶液，开始反应。如果使用碱来改进该反应，在添加二氨基化合物后添加该碱。
搅拌反应混合物直到二氨基化合物已经完全与N-羧酸酐反应。优选地，反应时间长达12小时，更优选为1-3小时。根据溶剂的熔点和沸点以及试剂的热稳定性对反应温度进行调节。优选地，在0-30℃、更优选为5-15℃的温度进行反应。
在步骤a)中将N-羧酸酐耦合到二氨基化合物以后，添加酸和水对反应混合物进行酸化。酸化导致氨基甲酸部分的水解以及根据式I的二酰胺基产物的释放。优选地，将反应混合物的pH值调节到确保氨基甲酸部分完全水解的值，更优选地，调节pH值到1-2。优选地，该酸为盐酸的水溶液。
优选地，在步骤b)后将根据式I的二酰胺基产物从反应混合物中分离。这可以通过使用与水不相混的有机溶剂提取酸性水相并随后调节到碱性pH值，优选为10以上的pH值，以及使用与水不相混的有机溶剂提取二酰胺基产物来实现。该二酰胺基产物可以通过从该有机相中结晶而进一步提纯。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤a)中的反应在5-15℃温度下的极性非质子溶剂中以及非亲核碱的存在下进行。在该实施方案中，N-羧酸酐的初始摩尔总量相对于二氨基化合物过量2.5-3.1倍，并且在步骤b)中，将pH值调节到1-2。
实施例
实施例1
合成L-缬氨酸-N-羧酸酐
一种四颈的2L烧瓶配置有机械搅拌器和冷凝器，其充有干冰。L-缬氨酸(117.2g，1.0mol)悬浮在四氢呋喃(1L)中并在30分钟内添加光气(150g，1.5mol)。温度升高到50℃。回流条件下(大约60℃)搅拌反应混合物直到获得澄清溶液(大约40分钟后)。将氮气通过溶液持续吹扫1小时以除去多余的光气。将溶剂蒸发，并且将残留物溶解在甲苯(1L)中。添加庚烷(0.6L)并在0℃下搅拌悬浮液1小时。滤除沉淀物，用甲苯/庚烷(1:2，0.15L)洗涤两次，并在60℃下真空干燥。收率：115.9g(81％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO)：δ＝9.09(s,1H)，4.35(d,J＝3Hz,1H)，2.08-2.03(m,1H)，0.96(d,J＝6Hz,3H)，0.87(d,J＝6Hz,3H)ppm
实施例2
合成L-苯丙氨酸-N-羧酸酐
L-苯丙氨酸-N-羧酸酐的制备方法如上所述，除了使用1mol L-苯丙氨酸。收率：140g(73％)：
1H-NMR(600MHz，DMSO)：δ＝9.10(s,1H)，7.34-7.31(m,2H)，7.28-7.26(m,3H)，4.80(t,J＝6Hz,1H)，3.04(d,J＝6Hz,2H)ppm
实施例3
合成
将1,12-十二烷二胺(5.0g，25mmol)溶解在三乙胺(5.6g，55mmol)和丙酮(100mL)中，并将溶液冷却到10℃。在第二反应器中，将L-缬氨酸-N-羧酸酐(10.1g，77mmol，参见实施例1)溶解在丙酮(100mL)中并冷却到10℃。将该NCA溶液在10℃下添加到二胺溶液中，并在该温度下搅拌反应混合物1.5小时。使用硅藻土(celite)垫过滤该混合物，并在20℃下浓缩滤液。用水(30mL)处理滤渣，并添加浓盐酸溶液将pH调节到1-2。浓缩该溶液，并将滤渣溶解在乙酸异丙酯(80mL)和水(20mL)中。添加氢氧化钠溶液将pH值调节到11。分离有机相，用水(20mL)洗涤并在0℃下搅拌1小时。滤除沉淀物，用冷乙酸异丙酯(10mL)洗涤并在60℃下真空干燥。收率：6.28g(63％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO)：δ＝7.75(t,J＝6Hz,2H)，3.10-2.99(m,4H)，2.88(d,J＝6Hz,2H)，1.85-1.80(m,2H)，1.58(brs,4H)，1.38(t,J＝6Hz,4H)，1.23(s,16H)，0.85(d,J＝6Hz,6H)，0.78(d,J＝6Hz,6H)ppm
实施例4
合成
采用和实施例3相同的步骤，除了使用L-苯丙氨酸羧酸酐(77mmol，实施例2)作为起始试剂。
1H-NMR(600MHz，DMSO)：δ＝8.51(t,J＝6Hz,2H)，8.40(brs,4H)，7.32-7.24(m,10H)，4.00-3.97(m,2H)，3.12-3.01(m,6H)，2.93-2.87(m,2H)，1.36-1.17(m,20H)ppm
实施例5
合成
采用和实施例3相同的步骤，除了使用1,4-环己烷二甲胺作为二胺。
1H-NMR(600MHz，DMSO)：δ＝7.65(t,J＝6Hz,2H))，3.21-3.11(m,4H)，2.77(d,J＝6Hz,2H)，2.10-2.04(m,2H)1.95-1.90(m,2H)，1.62(brs,4H)，1.51-1.42(m,4H)，1.23-1.16(m,4H)0.89(d,J＝6Hz,6H)，0.79(d,J＝6Hz,6H)ppm

Claims (8)

1.合成根据式I的化合物的方法，
其包括以下步骤：
a)使根据式II的N-羧酸酐
和根据式III的N-羧酸酐
与根据式IV的二胺反应，
以及
b)向该反应添加酸以调节反应的pH值至小于7；
其中：
L表示碳原子数为2-20的烷基、碳原子数为6-20的芳基或碳原子数为7-20的烷基芳基；并且
R1和R2可以相同或不同，并且表示氢原子、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的羟烷基、碳原子数为1-4的硫醚基、碳原子数为6-20的芳基、碳原子数为7-20的烷基芳基、碳原子数为7-20的烷基羟基芳基或具有1-4个杂原子并且碳原子数为4-20的烷基杂芳基；
或者碳原子数为1-4的烷基羧酸部分，其可以是酸、酰胺，或者其可以用碳原子数为1-6的烷基或碳原子数为7-20的烷基芳基酯化。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
R1和R2可以相同或不同并且表示氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、或氨基酸丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸酯、或天冬氨酸酯的侧链之一。
3.根据权利要求1和2中任何一项所述的方法，其中L表示碳原子数为6-12的直链烷基、1,4-二甲基环己基或二甲苯基。
4.根据权利要求1至3中任何一项所述的方法，其中在步骤b)中将pH值调节到1-2。
5.根据权利要求1至4中任何一项所述的方法，其中在步骤a)中反应物的混合在-10℃至+30℃的温度下进行。
6.根据权利要求1至5中任何一项所述的方法，其中在步骤a)中以是二胺的初始摩尔总量2-3.5倍高的初始摩尔总量提供根据式II和III的N-羧酸酐。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的方法，其中在步骤a)中反应在极性非质子溶剂中进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、丙酮或其混合物。
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