JP2004345987A - 保護化ペプチド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】保護化アミノ酸または保護化ペプチドとイミダゾリン化合物から得られる保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライドとアミノ酸またはペプチドの誘導体を反応させることにより保護化ペプチド誘導体を得る。
【効果】医薬品またはその中間体として有用と考えられる保護化ペプチド誘導体を、保護化アミノ酸または保護化ペプチドとイミダゾリン化合物から合成した保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライドとアミノ酸またはペプチド誘導体から、工業的に実施可能な方法で、高収率で合成することが可能となる。
【選択図】なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品またはその中間体として有用と考えられる保護化ペプチド誘導体の工業的に実施可能な製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、ペプチド製造用原料として、保護化アミノ酸の酸クロライドや酸フルオライド等が知られている。しかし、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ酸の酸クロライドは、オキサゾロンの生成によるラセミ化が起こることが知られている。よって、この酸クロライドを原料として合成したペプチドは異性体が含まれることになる。一方、保護化アミノ酸の酸フルオライドは、酸クロライドに比べ、ラセミ化が起こり難く、これを原料として合成したペプチドもラセミ化が見られない。しかし、保護化アミノ酸の酸フルオライドを合成するためのフッ素化剤は工業的には製造困難な上に、過剰量使用しないと反応が進行しない等の欠点を有していた。フッ素化剤としては、フッ化シアヌル酸やテトラメチルフルオロフォルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等が知られているが、良収率を得るには、保護化アミノ酸に対し、フッ化シアヌルは、10当量必要であったり、1当量用いた場合は、副反応が多い等の欠点を有していた(J.Org.Chem.56,2611−2614(1991)、J.Am.Chem.Soc.112,9651−9652(1990)、Tetrahedron,50(18),5309−5322(1994))。また、フッ化シアヌルの製造原料である塩化シアヌルは、粘膜刺激性が高く、変異原性が報告されている。これらの問題点 により、これまで保護化アミノ酸の酸フルオライドの利用は制限されていた。
【0003】
【非特許文献1】J.Org.Chem.56,2611−2614(1991)
【非特許文献2】J.Am.Chem.Soc.112,9651−9652(1990)
【非特許文献3】Tetrahedron,50(18),5309−5322(1994)
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ペプチド合成の中間体である保護化ペプチド誘導体の工業的に実施可能な製造方法を提供することを目的とするものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、保護化アミノ酸または保護化ペプチドとイミダゾリン化合物から得られる保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライドとアミノ酸またはペプチドの誘導体を反応させることにより、保護化ペプチド誘導体が、工業的に実施可能な方法で、高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
すなわち、本発明は、
▲1▼下記式(I)(化8)
【0007】
【化8】
【0008】
(式中、Pはアミノ酸のアミノ保護基であり、Anは側鎖に保護基を有してもよい天然または非天然のアミノ酸の構造式から、アミノ基の1個の水素原子とカルボキシル基の水酸基を差し引いた構造であり、nは1もしくは2以上の整数を表す)で表される保護化アミノ酸または保護化ペプチドと下記式(II)(化9)
【0009】
【化9】
【0010】
(式中、R1、R2は低級アルキル基を表す)で表されるイミダゾリン化合物を、塩基の存在下または非存在下、反応させることによる、下記式(III)(化10)
【0011】
【化10】
【0012】
(式中、P、An、nは、前記定義と同じである)で表される保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライドの製造方法であり、また、
▲2▼イミダゾリン化合物が、2,2−ジフルオロ−1,3−ジメチルイミダゾリジン(DFI)である上記▲1▼記載の製造方法であり、また、
▲3▼上記▲1▼、▲2▼の何れかの方法で製造する式(III)で表される保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライドであり、また、
▲4▼式(III)で表される保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライドと下記式(IV)(化11)
【0013】
【化11】
【0014】
(式中、Bmは側鎖に保護基を有してもよい天然または非天然のアミノ酸の構造式から、アミノ基の1個の水素原子とカルボキシル基の水酸基を差し引いた構造であり、R3は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表し、mは1以上の整数を表す)で表されるアミノ酸またはペプチドの誘導体と、塩基の存在下または非存在下、反応させて下記式(V)(化12)
【0015】
【化12】
【0016】
(式中、An、Bm、R3、n、mは、前記定義と同じである)で表される保護化ペプチド誘導体を製造する方法であり、また、
▲5▼式(I)、(III)、(V)中の−An−が、下記式(VI)(化13)
【0017】
【化13】
【0018】
(式中、Cn、Dn、Enは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環またはヘテロ環アルキル基を表し、Hnは0〜5の整数を表し、nは1もしくは2以上の整数を表す)を表し、式(IV)、(V)中の−Bm−が下記式(VII)(化14)
【0019】
【化14】
【0020】
(式中、Sm、Tm、Umは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環またはヘテロ環アルキル基を表し、Kmは0〜5の整数を表し、mは1以上の整数を表す)で表される保護化ペプチド誘導体の上記▲1▼、▲2▼、又は▲4▼記載の製造方法であり、また、
▲6▼上記▲5▼記載の製造方法により製造される化合物であり、また、
▲7▼式(I)、(III)、(V)中の−An−、及び、式(IV)、(V)中の−Bm−が側鎖に保護基を有してもよい天然アミノ酸の構造式から、アミノ基の1個の水素原子とカルボキシル基の水酸基を差し引いた構造である保護化ペプチド誘導体の上記▲1▼、▲2▼、▲4▼又は▲5▼記載の製造方法であり、また、
▲8▼上記▲7▼記載の製造方法により製造される化合物である。
【0021】
【発明の実施の形態】
本発明において、式(I)、(III)、(V)におけるPは、一般的なアミノ酸のアミノ保護基であり、例えば、アセトアミドメチル基、アセチル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシメチル基、2−ブロモベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシメチル基、2−クロロベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、2−(p−ビフェニリル)プロピル−2−オキシカルボニル基、4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル基、トリフルオロアセチル基、トリメチルアセトアミドメチル基、固体支持体等が挙げられる。
【0022】
式(I)、(III)、(IV)、(V)におけるAn、Bmは、側鎖に保護基を有してもよい天然または非天然のアミノ酸の構造式から、アミノ酸の1個の水素原子とカルボキシル基の水酸基を差し引いた構造であり、例えば、グリシンの場合は、NHCH2COであり、H−A1−A2−…−An−OH及びH−B1−B2−…−Bm−OHは、ペプチドを意味する。また、A1,…,An,B1,…,Bmは、各々独立しており同一であっても異なっていてもよく、各々、L体、D体、ラセミ体等が含まれる。また、nは1もしくは2以上の整数、mは1以上の整数を表し各々独立している。
【0023】
−An−、−Bm−を更に具体化した式(VI)、(VII)中のCn、Dn、En、Sm、Tm、Um、及び、式(IV)、(V)中のR3は、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロ環、または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表し、CnとDn、SmとTm、DnとEn、TmとUmは、各々独立に、連結した環構造であってもよい。
【0024】
置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、メトキシエチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基、フルオレニルメチル基、フルオロエチル基、シクロヘキシルメチル基、n−プロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基またはシクロヘキシル基等を挙げることができる。
【0025】
置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、トリル基、ブロモフェニル基、メトキシフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ニトロフェニル基、アミドフェニル基、フルオレニル基、ナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基またはベンゾフェナントレニル基等が挙げられる。
【0026】
置換されていてもよいアラルキル基としては、例えばベンジル基、2−フェニルエチル基、3−フェニルプロピル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、3−クロロベンジル基、4−クロロベンジル基、4−ブロモベンジル基、4−フルオロベンジル基、4−アミノベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジヒドロキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基等を挙げることができる。
【0027】
置換されていてもよいヘテロ環としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、アルキルテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、メチルスルホニルテトラヒドロチエニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、チエニル基、ヒドロキシピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、フリル基、ナフチリジニル基、キノリル基またはスルファモイルキノリル基等が挙げられる。
【0028】
置換されていてもよいヘテロ環アルキル基としては、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、6−メトキシ−3−ピリジルメチル基、3−キノリルメチル基、N−メチル−4−イミダゾリルメチル基、2−アミノ−4−チアゾリルメチル基、モルホリノメチル基、2−フリルメチル基、3−フリルメチル基、2−チエニルメチル基、3−チエニルメチル基、ピロリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基等が挙げられる。
【0029】
環構造としては、CnとDn、または、SmとTmが、独立に、−(CH2)3−、−(CH2)4−等で連結された構造やDnとEn、または、TmとUmが、独立に、−(CH2)5−等で連結された構造等が挙げられる。
【0030】
また、式(VI)、(VII)中のHn、Kmは、各々独立に0〜5の整数を表し、nは1もしくは2以上の整数、mは1以上の整数を表し各々独立している。
【0031】
式(I)、(III)、(IV)、(V)におけるAn、Bmが、側鎖に保護基を有してもよい天然アミノ酸の構造式から、アミノ基の1個の水素原子とカルボキシル基の水酸基を差し引いた構造である場合の天然アミノ酸としては、例えば、グリシン、アラニン、ロイシン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、メチオニン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、トリプトファン、バリン、β−アラニン等が挙げられ、これらの内のα−アミノ酸は、L体である。An、Bmが、側鎖に保護基を有してもよい非天然アミノ酸の構造式から、アミノ基の1個の水素原子とカルボキシル基の水酸基を差し引いた構造である場合の非天然アミノ酸としては、上記天然アミノ酸のD体やラセミ体等、および、ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、オルニチン、3−(1−ナフチル)アラニン、3−(2−ナフチル)アラニン、3−(4−クロロフェニル)アラニン、3−(3−クロロフェニル)アラニン、3−(2−クロロフェニル)アラニン、3−(4−フルオロフェニル)アラニン、3−(2−チエニル)アラニン、3−(2−フリル)アラニン、3−シクロヘキシルアラニン等のL体、D体、ラセミ体等が挙げられる。
【0032】
上述の側鎖に保護基を有する天然アミノ酸および非天然アミノ酸の側鎖の保護基としては、例えば、スレオニンやセリンのように側鎖に水酸基を持つ場合には、メチル基、メトキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、β−トリメチルシリルエチル基、t−ブチル基、アダマンチル基、4−メトキシベンジル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフェニルメチル基、1−ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【0033】
チロシンのように側鎖にフェノール基を持つ場合は、メチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシエチル基、β−トリメチルシリルエチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、アダマンチル基、4−メトキシベンジル基、t−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、2,4−ジニトロフェニル基等が挙げられる。
【0034】
アスパラギン酸やグルタミン酸に見られるカルボニル基側鎖は、次に挙げる基で保護しなければならない。t−ブチル基、1−または2−アダマンチル基、メトキシメチル基、フェニル基、テトラヒドロピラニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、4−メトキシベンジル基、ベンジル基、p−クロロベンジル基等が挙げられる。
【0035】
システインのように側鎖の官能基がメルカプト基である場合には、t−ブチル基、t−ブチルチオ基、4−メトキシベンジル基、t−ブチルチオ基、4−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、アダマンチル基等が挙げられる。
【0036】
リジンやオルニチンといったγ−アミノ基のようなアミノ基のようなアミノ基が側鎖にある場合には、カルボベンズオキシカルボニル基、t−ブチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【0037】
ヒスチジンのようなイミダゾール基を持つアミノ酸の場合は、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、t−ブチルオキシカルボニル基、t−ブチルオキシメチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシメチル基等が用いられる。
【0038】
アルギニンのようにグアニジン側鎖を持つアミノ酸の場合には、グアニジンのω−窒素を保護するためにメトキシトリメチルスルホニル基、ペンタメチルクロマンスルホニル基、ペンタメチルクロマンスルホニル基、ビスアダマンチルオキシカルボニル基、メシチレンスルホニル基等が用いられる。
【0039】
グルタミンやアスパラギンのように側鎖にアミド基を持つ場合には、ジメトキシベンジルヒドリル基、9−キサントエニル基、2,4,6−トリメトキシベンジル基等が用いられる。
【0040】
こうした保護基は当業者にとっては周知である。これらは弱酸性または塩基性条件下で除去され、室温でトリフルオロ酢酸で処理すると開裂するものがよい。
【0041】
式(II)中のR1、R2は、低級アルキル基を表し、各々独立して、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n−プロピル基、イソブチル基またはn−ブチル基等が挙げられ、特に、式(II)のイミダゾリン化合物としては、2,2−ジフルオロ−1,3−ジメチルイミダゾリジン(DFI)が好ましい。上記イミダゾリン化合物の使用量は、式(I)で表される保護化アミノ酸または保護化ペプチドに対し、0.5〜5倍モルが好ましく、更に好ましくは、0.9〜2倍モルである。
【0042】
また、式(IV)で表されるアミノ酸またはペプチドの誘導体は、塩酸、硫酸等の鉱酸塩でもよく、その使用量は、式(I)で表される保護化アミノ酸または保護化ペプチドに対し、0.5〜5倍モルが好ましく、更に好ましくは、0.9〜2倍モルである。
【0043】
本発明の式(I)で表される保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライド(III)を製造する際に使用する塩基、及び、保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライド(III)とアミノ酸またはペプチドの誘導体(IV)から保護化ペプチド誘導体(V)を製造する際の塩基は、各々独立しており、使用してもしなくてもよいが、使用する場合は、ペプチド合成に一般的に使用される有機塩基または無機塩基であり、有機塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、2,4,6−コリジン、トリス(2−アミノエチル)アミン、1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、キノリン、イソキノリン等の有機アミンが挙げられ、無機塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩等が挙げられる。これらの塩基の使用量は任意であるが、式(I)で表される保護化アミノ酸または保護化ペプチドに対し、10倍モル以下が好ましく、更に2倍モル以下が好ましい。
【0044】
また、ペプチド合成用の一般的な添加剤であるN−オキシコハク酸イミド(HOSu)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)等を加えてもよい。これらの添加剤の使用量は任意であるが、式(II)で表される保護化ペプチドに対し、10倍モル以下が好ましく、更に2倍モル以下が好ましい。
【0045】
本発明に反応溶媒として使用する有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ニトロベンゼン等のニトロベンゼン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、N,N−ジメチルイミダゾリジノン、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらは混合して用いてもよい。また、水との混合溶媒として用いてもよい。反応溶媒の使用量は特に規定しないが、好ましくは式(I)で表される保護化アミノ酸またはペプチドの100倍量(重量)以下であり、更に20倍量(重量)以下が好ましい。
【0046】
本発明における反応温度、すなわち、イミダゾリン化合物の滴下および熟成温度、および、イミダゾリン化合物の滴下および熟成温度、および、保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライドとアミノ酸またはペプチドの誘導体との反応および熟成温度は、各々独立に任意であるが、ラセミ化が起こり難い、−50〜50℃が好ましく、更に好ましくは、−30〜30℃である。また、滴下温度と熟成温度は異なっていてもよい。滴下時間および熟成時間も任意であるが、合計で2時間程度で十分である。
【0047】
反応形式は特に限定しないが、例えば、保護化ペプチドと塩基を反応溶媒中で混合し、これにイミダゾリン化合物を滴下し、保護化ペプチドの酸フルオライドを生成し、これを予め調整しておいたアミノ酸またはペプチドの誘導体と塩基を有機溶媒中で混合した液に滴下する方法等が用いられる。後処理法および精製法も特に制限されないが、例えば、反応液を塩酸水にて処理した有機層を、炭酸水素ナトリウム水、水にて洗浄後、濃縮し、カラム精製する方法等が用いられる。
また、生成した保護化ペプチド誘導体の異性体比は、NMR測定結果より調べた。
【0048】
【実施例】
以下に実施例により、本発明を具体的に説明する。
[製造例1]
2,2−ジフルオロ−1,3−ジメチルイミダゾリジン(DFI)の合成
1Lガラス製フラスコに、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド(以下、CDCと略記する)(99.74g,0.590mol)、スプレードライフッ化カリウム(102.84g,1.770mol)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)(329.14g)を装入して窒素雰囲気下80℃で6時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾別した後、無機塩をDMI約160gで洗浄した。得られた反応液中のDFI濃度は15.1%であった(DFI76.3g,収率95.0mol%/CDC)。反応液から減圧蒸留によりDFI72.5gを得た(純度99%,蒸留収率95%)。
【0049】
沸点:47.0℃/37mmHg,EIMS:136(M+),117(M+−F+),IR(neat)cm−1:1486,1385,1295,1242,1085,966,711,F分析値:計算値27.9%,実測値27.7%,1H−NMR(δ,ppm,CDCl3,TMS基準):2.52(s,6H),3.05(s,4H),13C−NMR(δ,ppm,CDCl3,−45℃,CDCl3基準):31.4(s,−CH3×2),47.6(s,−CH2CH2−),128.5(t,J=230Hz,=CF2),19F−NMR(δ,ppm,CDCl3,−45℃,CFCl3基準):−70.9(s,=CF2)
【0050】
[実施例1]
t−ブトキシカルボニルフェニルアラニルフルオライド(Boc−Phe−F)の合成
t−ブトキシカルボニルフェニルアラニン(Boc−Phe−OH) 1.32g(4.98mmol),ジクロロメタン 21.28g,ピリジン 0.91g(11.50mmol)をガラス製フラスコに装入して窒素置換した後、−25℃に冷却した。これにDFI 0.78g(5.73mmol)を滴下した後、0℃まで昇温して2時間反応させた。続いて、メタノール 3.3mlを0℃で添加して25℃で1時間反応させて、生成したBoc−Phe−Fをメチルエステル(Boc−Phe−OMe)に変換した。反応後、反応混合物を水 75mlに排出し、CHCl3 50mlを加えて有機層を分液した。続いて、水層をCHCl3 20mlで3回抽出した後、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、有機層を濃縮して、粗Boc−Phe−OMeを得た。カラム精製(WAKO GEL C−200,Hexane:AcOEt=2:1)によりBoc−Phe−OMe 1.36gを得た(取出し収率:97.8mol%/Boc−Phe−OH)。
【0051】
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3,TMS基準):1.41(s,9H),3.08(m,2H),3.71(s,3H),4.58(m,1H),4.95(m,1H),7.25(m,5H)
【0052】
[比較例1]
t−ブトキシカルボニルフェニルアラニルフルオライド(Boc−Phe−F)の合成
フルオロ−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロフォスフェート(TFFH)0.61g(2.31mmol),ジクロロメタン 4.52gをガラス製フラスコに装入して窒素置換した後、0℃に冷却した。これに、Boc−Phe−OH 0.53g(2.00mmol),ジクロロメタン 3.96g,ピリジン 0.34g(4.30mmol)の混合溶液を滴下した後、0℃で2時間反応させた。続いて、メタノール 1.3mlを0℃で添加して25℃で1時間反応させて、生成したBoc−Phe−Fをメチルエステル(Boc−Phe−OMe)に変換した。反応後、反応混合物を水 75mlに排出し、CHCl3 50mlを加えて有機層を分液した。続いて、水層をCHCl3 20mlで3回抽出した後、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、有機層を濃縮して、粗Boc−Phe−OMeを得た。カラム精製(WAKO GEL C−200,Hexane:AcOEt=2:1)によりBoc−Phe−OMe 0.43gを得た(取出し収率:76.8mol%/Boc−Phe−OH)。
【0053】
【表1】
【0054】
[実施例2]
t−ブトキシカルボニルフェニルアラニルアラニンメチルエステル(Boc−Phe−Ala−OMe)の合成(One−phase Coupling 1)
Boc−Phe−OH 1.06g(4.00mmol),ジクロロメタン 16.88g,ピリジン 0.65g(8.22mmol)をガラス製フラスコに装入して窒素置換した後、−25℃に冷却した。これにDFI 0.54g(4.00mmol)を滴下した後、0℃まで昇温して2時間反応させた。 続いて、このBoc−Phe−F合成反応混合物を、H−Ala−OMe・HCl 0.56g(4.00mmol),ジクロロメタン 6.55g,ピリジン 0.32g(4.00mmol)混合液に0℃で添加した後、25℃で1時間反応させた。反応後、反応混合物にジクロロメタン 79.80gを添加して、5%HCl20mlで2回,10%NaHCO3 20mlで2回,水 20mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、有機層を濃縮して、粗Boc−Phe−Ala−OMeを得た。カラム精製(WAKO GEL C−200,Hexane:AcOEt=1:1)によりBoc−Phe−Ala−OMe 1.21gを得た(取出し収率:86.3mol%/Boc−Phe−OH)。また、この結晶をHPLC分析した(CHIRALCEL OD−H(ダイセル工業)、ヘキサン:2−プロパノール=95:5)結果、ラセミ化したBoc−D−Phe−Ala−OMeは含まれていないことを確認した。
【0055】
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3,TMS基準):1.35(d,3H)1.41(s,9H),3.08(m,2H),3.71(s,3H),4.35(m,1H),4.52(m,1H),4.98(m,1H),6.40(m,1H),7.25(m,5H)
【0056】
【表2】
【0057】
[実施例3]
Boc−Phe−Ala−OMeの合成(Two−phase Coupling)
Boc−Phe−OH 0.53g(2.00mmol),ジクロロメタン 8.44g,ピリジン 0.32g(4.05mmol)をガラス製フラスコに装入して窒素置換した後、−25℃に冷却した。これにDFI 0.27g(2.00mmol)を滴下した後、0℃まで昇温して2時間反応させた。 続いて、このBoc−Phe−F合成反応混合物を、H−Ala−OMe・HCl 0.28g(2.01mmol),水 6.40g,NaHCO3 0.17g(2.02mmol)混合液に0℃で添加した後、25℃で1時間反応させた。反応後、有機層を分液し、水層をジクロロメタン 30mlで3回抽出した後、有機層を5%HCl 20mlで2回,10%NaHCO3 20mlで2回,水 20mlで2回洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、有機層を濃縮して、粗Boc−Phe−Ala−OMeを得た。カラム精製(WAKO GELC−200,Hexane:AcOEt=1:1)によりBoc−Phe−Ala−OMe 0.42gを得た(取出し収率:59.4mol%/Boc−Phe−OH)。
【0058】
【表3】
【0059】
[実施例4]
N−ベンジルオキシカルボニルグリシルフェニルアラニルフルオライド(Z−Gly−Phe−F)の合成
100ml3つ口フラスコに、N−ベンジルオキシカルボニルグリシル−L−フェニルアラニン(Z−Gly−Phe−OH)1.069g(3.00mmol)、ピリジン0.514g(6.50mmol)およびジクロロメタン10mlを仕込み、−30℃に冷却した。DFI0.45g(3.3mmol)を−30〜−25℃で滴下し、その後、−10℃以下で1時間熟成し、Z−Gly−Phe−Fを得た。その後、メタノール2mlを−10℃以下で滴下した。20℃以下で2時間攪拌後、ジクロロメタン20mlおよび水30mlを加え分液した。有機層を更に水30mlで2回洗浄した。有機層を飽和食塩水5mlで洗浄後、MgSO4にて乾燥した。MgSO4を濾過後、濃縮した。これをカラム精製し(WAKO GEL C−200、AcOEt)、N−ベンジルオキシカルボニルグリシル−L−フェニルアラニンメチルエステル 1.11gを得た(取出し収率:100mol%/Z−Gly−Phe−OH)。これをHPLC分析した(CHIRALCEL OD−H(ダイセル工業)、ヘキサン:2−プロパノール=3:2)結果、Z−Gly−Phe−OMe:Z−Gly−D−Phe−OMe=95.8:4.2であった。
【0060】
[実施例5]
N−ベンジルオキシカルボニルグリシルフェニルアラニルフルオライド(Z−Gly−Phe−F)の合成
100ml3つ口フラスコに、N−ベンジルオキシカルボニルグリシル−L−フェニルアラニン(Z−Gly−Phe−OH)1.069g(3.00mmol)およびジクロロメタン10mlを仕込み、0℃に冷却した。DFI 0.45g(3.3mmol)を0〜5℃で滴下し、その後、0〜5℃で2時間熟成し、Z−Gly−Phe−Fを得た。その後、メタノール2mlを5℃以下で滴下した。20℃以下で2時間攪拌後、ジクロロメタン20mlおよび水30mlを加え分液した。有機層を更に水30mlで2回洗浄した。有機層を飽和食塩水5mlで洗浄後、MgSO4にて乾燥した。MgSO4を濾過後、濃縮した。これをカラム精製し(WAKO GEL C−200、AcOEt)、N−ベンジルオキシカルボニルグリシル−L−フェニルアラニンメチルエステル 0.89gを得た(取出し収率:80mol%/Z−Gly−Phe−OH)。これをHPLC分析した(CHIRALCEL OD−H(ダイセル工業)、ヘキサン:2−プロパノール=3:2)結果、Z−Gly−Phe−OMe:Z−Gly−D−Phe−OMe=98.5:1.5であった。
【0061】
[実施例6]
N−ベンジルオキシカルボニルグリシルフェニルアラニルアラニンメチルエステル(Z−Gly−Phe−Ala−OMe)の合成
25ml3つ口フラスコに、N−ベンジルオキシカルボニルグリシル−L−フェニルアラニン(Z−Gly−Phe)0.713g(2.00mmol)、ピリジン 0.340g(4.30mmol)およびジクロロメタン10mlを仕込み、−30℃に冷却した。DFI 0.304g(2.23mmol)を−30〜−25℃で滴下し、その後、−10℃で1時間熟成した。これを予め調整しておいた、L−アラニンメチルエステル塩酸塩(Ala−OMe・HCl)0.335g(2.40mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.517g(4.00mmol)、ジクロロメタン10mlの混合液へ20℃にて滴下し2時間熟成した。これを5%塩酸水10mlにて1回、10%炭酸水素ナトリウム水10mlにて2回、水10mlにて2回洗浄した。MgSO4にて乾燥後、濃縮した。これをカラム精製(WAKO GEL C−200、AcOEt)し、N−ベンジルオキシカルボニルグリシンフェニルアラニンメチルエステル(Z−Gly−Phe−Ala−OMe)0.860gを得た(取出し収率:97.3mol%/Z−Gly−Phe)であった。NMRを測定した結果、Z−Gly−Phe−Ala−OMe:Z−Gly−D−Phe−OMe=78:22であった。
【0062】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品またはその中間体として有用と考えられる保護化ペプチド誘導体を、保護化アミノ酸または保護化ペプチドとイミダゾリン化合物から合成した保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライドとアミノ酸またはペプチド誘導体から、工業的に実施可能な方法で、高収率で合成することが可能になった。
Claims (8)
- イミダゾリン化合物が2,2−ジフルオロ−1,3−ジメチルイミダゾリジンであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 請求項1または2に記載の方法で製造される式(III)で表される保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライド。
- 式(III)で表される保護化アミノ酸または保護化ペプチドの酸フルオライドと下記式(IV)(化4)
- 請求項6に記載の製造方法により製造される化合物。
- 式(I)、(III)、(V)中の−An−、及び、式(IV)、(V)中の−Bm−が側鎖に保護基を有してもよい天然アミノ酸の構造式から、アミノ基の1個の水素原子とカルボキシル基の水酸基を差し引いた構造である請求項1、2、4又は5に記載の製造方法。
- 請求項7に記載の製造方法により製造される化合物。
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JP2003143076A JP2004345987A (ja) | 2003-05-21 | 2003-05-21 | 保護化ペプチド誘導体の製造方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN112262150A (zh) * | 2018-06-15 | 2021-01-22 | 横河电机株式会社 | 酰胺的制备方法 |
-
2003
- 2003-05-21 JP JP2003143076A patent/JP2004345987A/ja active Pending
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