ES2220692T3

ES2220692T3 - Procedimiento para la preparacion de n-carboxianhidridos.

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Publication number: ES2220692T3
Application number: ES01402707T
Authority: ES
Inventors: Fabrice Cornille; Jean-Luc Copier; Jean-Pierre Senet; Yves Robin
Original assignee: Isochem SAS
Current assignee: Isochem SAS
Priority date: 2000-10-30
Filing date: 2001-10-19
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2021-10-19
Also published as: CN1355166A; IL146008A; HK1046408B; ATE267181T1; KR20020034896A; HUP0104566A3; FR2815962B1; HUP0104566A2; DE60103345T2; FR2815962A1; JP2002145871A; HK1046408A1; HU228392B1; CA2360033C; HU0104566D0; DE60103345D1; JP4203786B2; US6479665B2; CN1195746C; SG101497A1

Abstract

Procedimiento de preparación de los N- carboxianhídridos por reacción del á-, â- o ã-aminoácido correspondiente o de una de sus sales, con el fosgeno, el difosgeno y/o el trifosgeno, en un medio solvente, caracterizado porque al menos una parte de la duración de la reacción se produce en presencia de un compuesto orgánico insaturado que posee uno o varios dobles enlaces etilénicos, del que el resto de la molécula es inerte con respecto a los compuestos presentes en el medio, y del que uno de los carbonos de al menos un doble enlace etilénico es sustituido en su totalidad por unos sustituyentes distintos a los átomos de halógeno.

Description

Procedimiento para la preparación de N-carboxianhídridos.

La invención se refiere a un procedimiento mejorado de preparación de N-carboxianhídridos a partir de los aminoácidos correspondientes y del fosgeno, del difosgeno o del trifosgeno.

Los N-carboxianhídridos (abreviado NCA), obtenidos a partir de los \alpha-, \beta- o \gamma-aminoácidos, son unos compuestos muy útiles debido a la activación de su función ácida. En efecto, permiten la reacción de esta función ácida con cualquier entidad nucleófila. Así se facilita la obtención de la función amida por reacción con una función amina. Debido a ello, polimerizan con facilidad y se utilizan para formar péptidos. Se crea también con facilidad el enlace éster por reacción con un alcohol. También son interesantes cuando se desea reducir una función ácida.

Se conocen varios procedimientos para preparar los N-carboxianhídridos. Uno de los más corrientes y de los más directos es el procedimiento según el cual se hace reaccionar un aminoácido o su clorhidrato con fosgeno, difosgeno o trifosgeno, en un medio solvente.

El esquema de reacción general con el fosgeno es el siguiente:

1

en el que R representa el radical principal del \alpha-, \beta- o \gamma-aminoácido y R' representa un átomo de hidrógeno o el radical del grupo amino secundario del aminoácido, pudiendo R' formar un ciclo con R.

Se constata que además del N-carboxianhídrido, se forma también ácido clorhídrico en gran cantidad, es decir 2 moles por mol de NCA. El ácido clorhídrico es muy reactivo. Su presencia en el medio provoca reacciones secundarias y la aparición se subproductos clorados. Esas impurezas cloradas que permanecen en los NCA producidos son del todo indeseables tanto en términos de calidad como en términos de rendimiento. En efecto, estorban enormemente la reacción de polimerización de los NCA. Para que esta polimerización se realice convenientemente, es preciso que la cantidad de compuestos clorados contenidos en los NCA monómeros sea suficientemente baja. Así, la proporción de cloro hidrolizable debe de ser generalmente inferior a 0,05% en peso.

Ahora bien, según los procedimientos conocidos, cuando la reacción ha sido realizada sin la presencia de un compuesto básico, es difícil obtener de forma repetitiva una proporción de cloro hidrolizable tan baja. Por otra parte, cuando se añade un compuesto básico para neutralizar el ácido clorhídrico, la polimerización de los NCA, no deseada en esta etapa, es activada y corre entonces el riesgo de producirse en el medio. Según el procedimiento descrito en la patente GB nº 1.210.719, los compuestos utilizados para neutralizar el ácido clorhídrico son unas sales minerales tales como óxidos o cianuros de plata, de plomo o de mercurio.

Según el procedimiento descrito en la patente FR nº 1 561 268, la reacción tiene lugar en unos hidrocarburos halogenados como solventes

Según la patente FR nº 2 000 198, una mejora del procedimiento anterior consiste en utilizar una mezcla de solventes constituida por hidrocarburos aromáticos y nitrilos orgánicos.

Por otra parte, otra de las dificultades de los procedimientos anteriores es la elección del solvente. Se ha podido constatar en efecto que en unos solventes tales como los ésteres alifáticos como el acetato de etilo o unos solventes apróticos apolares como el diclorometano o el tolueno, la reacción de formación de los NCA es por lo general muy lenta e incompleta. En un solvente de la familia de los éteres tal como el tetrahidrofurano o el dioxano, la reacción es más rápida, pero estos solventes no son del todo inertes con respecto al fosgeno y al ácido clorhídrico, lo que genera otras impurezas.

Existía, por consiguiente, una necesidad de mejorar el procedimiento existente en el que se hace reaccionar el aminoácido directamente con el fosgeno, el difosgeno o el trifosgeno, con la finalidad de obtener NCA con mejores rendimientos y una pureza mejorada, en particular con una proporción de cloro hidrolizable inferior a 0,05%. También era muy deseable disminuir la duración de la reacción, en los solventes más inertes.

El procedimiento según la presente invención responde a estas necesidades. Según este procedimiento, se preparan los N-carboxianhídridos por reacción del \alpha-, \beta- o \gamma-aminoácido correspondiente o de una de sus sales, con el fosgeno, el difosgeno y/o el trifosgeno, en un medio solvente, en presencia, durante toda o una parte de la duración de la reacción, de un compuesto orgánico insaturado que posee uno o varios dobles enlaces del tipo etilénico, del que el resto de la molécula es inerte con respecto a los compuestos presentes en el medio, y del que uno de los carbonos, de al menos un doble enlace etilénico, es sustituido en su totalidad por unos sustituyentes diferentes de los átomos de halógeno.

Gracias a este nuevo procedimiento, se resuelven los problemas que se planteaban en la técnica anterior. El ácido clorhídrico, que se desprende, se fija a medida que tiene lugar su formación sobre el o los dobles enlaces etilénicos del compuesto insaturado. Las numerosas reacciones secundarias provocadas por el ácido clohídrico son de esta forma suprimidas y, por consiguiente, también la aparición de impurezas molestas. Además, se favorece también el desplazamiento del equilibrio de la reacción en el sentido de la obtención del NCA deseado y por consiguiente se acelera la cinética de la reacción.

Se ha encontrado también que en el caso de la transformación de los aminoácidos cuya función amina es secundaria, la presencia de este compuesto insaturado inutilizaba la adición, en el medio, de una amina terciaria tal como la trietilamina o la N-metilmorfolina. Sin embargo, dicha amina era, hasta ahora, considerada por el experto en la materia como necesaria para realizar la ciclización a partir del cloruro de carbamoilo que se forma inicialmente en el medio, como intermediario.

El procedimiento según la invención permite obtener los N-carboxianhídridos de la mayoría de los \alpha-aminoácidos y de sus derivados, cíclicos o no, naturales o sintéticos, cuya función amina es primaria o secundaria y en particular de todos los ya conocidos para reaccionar con el fosgeno, el difosgeno y/o el trifosgeno.

Asimismo, es muy útil para obtener los N-carboxianhídridos de los \beta- y \gamma-aminoácidos y de sus derivados, con función amina primaria o secundaria. En efecto, según los procedimientos anteriores, estos compuestos son considerados como difíciles de preparar.

Los aminoácidos que son utilizados como compuestos de partida son preferentemente los \alpha-, \beta- o \gamma-aminoácidos cuyo carbono o carbonos \alpha, \beta y \gamma en caso necesario, situados entre el grupo ácido y el grupo amino reactivos, forman una cadena alquilo hidrocarbonada, sustituida o no, pudiendo estar comprendida en su totalidad o en parte en un radical alquilo lineal o ramificado, sustituido o no, y/o en un ciclo alquilo o heteroalquilo, sustituido o no. Los sustituyentes son los grupos o átomos que se encuentran habitualmente en los aminoácidos, tales como, por ejemplo, los grupos hidroxi, carboxi, mercapto, alquiltio, alquilditio, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxi, ariloxi, los átomos de halógenos, tales como de flúor, de cloro, de bromo o de yodo, los grupos amino, guanidino o amido sustituidos o no por grupos alquilos.

Más precisamente en los aminoácidos considerados, los grupos alquilos comprenden de 1 a 7 átomos de carbono y son sustituidos o no por los sustituyentes indicados anteriormente. Los grupos arilo son sustituidos o no por unos sustituyentes seleccionados de entre los átomos de halógeno tales como de flúor, de cloro, de bromo o de yodo y los grupos alquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, mercapto, alquiltio, hidroxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, trifluorometilo. Más particularmente, cuando están presentes estos grupos sustituyentes, lo están en número de uno a tres. Los grupos arilos son en particular los radicales fenilo o naftilo sustituidos o no.

Los grupos cicloalquilos están constituidos por unos ciclos que presentan de 3 a 7 átomos de carbono, sustituidos o no. Los heterociclos, que pueden ser sustituidos o no, son unos grupos cicloalquilos o arilos que comprenden en el ciclo al menos un heteroátomo seleccionado de entre el átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre.

Los sustituyentes de los grupos cicloalquilos o heterocicloalquilos son seleccionados de entre los sustituyentes indicados anteriormente para los radicales alquilos y arilos. Los sustituyentes de los grupos heteroarilos son seleccionados de entre los sustituyentes indicados para los grupos arilos.

Los grupos heteroarilos son preferentemente unos grupos 2- ó 3-furanilo, 2- ó 3-tienilo, 2-, 3- ó 4-piridinilo, 4-imidazolilo y 3-indolilo, sustituidos o no.

Los aminoácidos pueden ser en sus diferentes formas y en particular cuando presentan uno o varios carbonos asimétricos en sus diferentes formas enantioméricas, mezclas o bien racémicas o de diastereoisómeros o incluso en forma de estereoisómeros puros.

Cuando el radical del aminoácido contiene unos grupos funcionales, distintos al grupo amino y al grupo ácido que forman el ciclo anhídrido, susceptibles de reaccionar en las condiciones del procedimiento, son enmascarados mediante grupos protectores, de forma conocida.

Como ejemplos de aminoácidos, se pueden citar los aminoácidos más corrientes tales como la glicina, la alanina, la valina, la leucina, la isoleucina, la fenilalanina, la serina, la teorina, la lisina, la \delta-hidroxilisina, la arginina, la ornitina, el ácido aspártico, la asparigina, el ácido glutámico, la glutamina, la cisteína, la cistina, la metionina, la tirosina, la tiroxina, la prolina, la hidroxiprolina, el triptófano, la histidina y sus derivados.

El grupo amino reactivo puede ser un grupo amino primario o secundario. Por consiguiente, el átomo de nitrógeno puede llevar un radical alifático, cicloalifálico, aralifático o arilo, sustituido o no, como es habitual para la clase de las aminas. En particular, este radical puede ser sustituido por los grupos indicados anteriormente como sustituyentes.

El radical del grupo amino puede también formar un ciclo, no sustituido o sustituido como se ha indicado anteriormente, con el resto del radical del aminoácido, tal como por ejemplo en la prolina.

Cuando el radical comprende unos grupos reactivos, éstos son protegidos de forma clásica.

Como radical de este grupo amino, se pueden citar en particular los grupos alquilos, cicloalquilos o aralquilos no sustituidos o sustituidos, por ejemplo por unos grupos tales como los descritos en la patente US nº 4.686.295 para los nuevos NCA formados por medio del fosgeno, y en particular sustituidos por uno o varios grupos seleccionados de entre los grupos alcoxicarbonilos, ariloxicarbonilos y aralquiloxicarbonilos.

En lugar del aminoácido, se puede utilizar una de sus sales como compuesto de partida. Por sales del aminoácido, se entienden las sales obtenidas por reacción del grupo amino con unos ácidos orgánicos o minerales, tales como por ejemplo los sulfatos, los acetatos, los toluenosulfonatos, los metanosulfonatos y preferentemente los halohidratos, en particular los clorhidratos y los bromohidratos.

Los clorhidratos son las sales preferidas.

El procedimiento es muy conveniente para obtener los N-carboxianhídridos de los aminoácidos tales como la N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)alanina, la leucina, la alanina, la N-trifluoroacetil-lisina, el éster \gamma-bencílico o el éster \gamma-metílico del ácido glutámico.

Para la realización del procedimiento, pueden ponerse a reaccionar el fosgeno, el difosgeno y/o el trifosgeno con el aminoácido para formar el ciclo N-carboxianhídrido. Preferentemente, se utiliza el fosgeno.

Con respecto al aminoácido, no es necesario un gran exceso de fosgeno. Así preferentemente, se añaden de 1 a 2 moles de fosgeno por mol de aminoácido o de su sal.

El difosgeno o el trifosgeno son añadidos en cantidad correspondiente con la finalidad de obtener las mismas proporciones fosgeno/aminoácido.

La reacción puede realizarse en un solvente aprótico y polar. Los éteres, en particular el tetrahidrofurano y el dioxano pueden ser utilizados pero se elige, preferentemente, un solvente que pertenezca a la familia de los ésteres alifáticos.

También se pueden utilizar unos solventes apróticos y apolares que pertenecen a la familia de los hidrocarburos alifáticos y aromáticos clorados o no, por ejemplo el diclorometano o el tolueno.

Los solventes pertenecientes a la familia de los ésteres o de los hidrocarburos presentan la ventaja de no reaccionar con el fosgeno o el ácido clorhídrico. Su utilización es por lo tanto más ventajosa.

Los acetatos de alquilo son muy convenientes y en particular el acetato de etilo.

Según la invención, la presencia en el medio de reacción de un compuesto orgánico insaturado, que posee al menos un doble enlace etilénico y del que al menos uno de los carbonos de al menos uno de estos dobles enlaces etilénicos es sustituido completamente por unos sustituyentes diferentes de los átomos de halógeno, es esencial para obtener los NCA con una pureza mejorada y con mejores rendimientos.

Se pueden utilizar todos los compuestos que poseen al menos un doble enlace etilénico de este tipo al que puede añadirse el ácido clorhídrico. Ese compuesto insaturado no debe obviamente comprender otros grupos y/o átomos, tales como en particular el grupo nitrilo y/o los átomos de halógeno, pudiendo reaccionar con los compuestos presentes en el medio de reacción. De ello resultarían nuevas impurezas y descensos del rendimiento. Si el compuesto comprende otros grupos reactivos, son protegidos, de forma conocida.

Son muy convenientes los compuestos insaturados que tienen un doble enlace de los que uno de los carbonos es sustituido en su totalidad por unos grupos hidrocarbilos.

Preferentemente, se utiliza un compuesto que pertenece a la familia de los hidrocarburos. Como ejemplo de tales compuestos, se pueden citar el \alpha-pineno y el diisobuteno. El \alpha-pineno es el compuesto preferido.

La cantidad de compuesto insaturado que se utiliza es generalmente de 1 a 3 moles por mol de aminoácido o de 1,5 a 4 moles por mol de sal del aminoácido, si este compuesto es elegido como compuesto de partida, y preferentemente respectivamente cerca de 2 moles por mol del aminoácido o cerca de 3 moles por mol de su sal.

El compuesto insaturado puede estar presente en el medio de reacción, desde el inicio de la reacción, pero puede ser añadido también durante la misma.

La reacción se lleva a cabo generalmente a la temperatura habitual comprendida entre 0ºC y 120ºC o igual a estos valores, y preferentemente comprendida entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 90ºC.

La presión bajo la que se opera es generalmente la presión atmosférica. Se puede operar asimismo bajo una presión reducida en particular hasta aproximadamente 500 mbar, en particular cerca de 700 a 800 mbar.

Preferentemente, la reacción se realiza en unas condiciones anhidras.

Una de las ventajas del procedimiento según la invención es que la duración de la reacción se ve reducida y puede incluso reducirse a la mitad con respecto a la de la técnica anterior, en particular en unos solventes tales como los ésteres. Además, al resultar estos últimos solventes menos caros, la realización del procedimiento según la invención genera un ahorro real.

Cuando la reacción ha acabado, los productos son aislados según el procedimiento clásico. El fosgeno y el solvente son generalmente eliminados bajo el efecto de una presión reducida. Los derivados clorados obtenidos a partir de los compuestos insaturados son separados durante la cristalización de los NCA.

Los rendimientos obtenidos en NCA, tras la cristalización, están claramente mejorados y con frecuencia son superiores a 90%. La proporción de cloro hidrolizable es siempre inferior a 0,05% y con frecuencia la cantidad de impurezas cloradas es tan pequeña que esta proporción no puede ser determinada con precisión.

Por consiguiente, los NCA preparados según el procedimiento descrito anteriormente podrán ser utilizados en las numerosas aplicaciones para las que se exigen unos productos muy puros y en particular para la obtención de productos farmacéuticos.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.

Ejemplo 1 Preparación del N-carboxianhidrido de la leucina (H-Leu-NCA)

2

En un reactor con termostato de 2,5 litros previamente hecho inerte con nitrógeno, se añade 1 litro de acetato de etilo y a continuación 100 g de L-leucina (0,76 mol, 1 equivalente). En esta suspensión agitada mecánicamente, se introducen 208,0 g de \alpha-pineno (1,52 mol, 2 equivalentes) y se enfría la mezcla a 5ºC. Se introduce entonces, por ebullición en una hora, en este medio de reacción, 154,5 g de fosgeno (1,56 mol, 2,05 equivalentes) manteniendo la temperatura entre 5ºC y 10ºC. Se calienta a continuación el medio de reacción a 60º-65ºC. Al cabo de dos horas de mantener el medio de reacción a esta temperatura, el medio de reacción es desgasificado a presión reducida con el fin de eliminar el fosgeno en exceso y con el fin de concentrarlo eliminando la totalidad del acetato de etilo.

Se añaden a continuación 750 ml de heptano industrial en caliente en el medio concentrado. La H-Leu-NCA empieza a cristalizar. Se enfría entonces el medio de reacción a 0º-5ºC. Se filtra bajo atmósfera de nitrógeno. Después de secar al vacío a temperatura ambiente, se obtienen 101,9 g (rendimiento: 85%) de L-H-Leu-NCA de una pureza superior a 99,9% (determinada por HPLC) y cuya proporción de cloro hidrolizable determinada por el método argentimétrico es de 0,018% en peso.

Ejemplo 2 Preparación del N-carboxianhídrido de la alanina (H-Ala-NCA)

3

125 g de alanina (1,4 mol) son puestos en suspensión en una mezcla de 445 ml de \alpha-pineno (382 g, 2,8 mol, 2 eq) y 937 ml de acetato de etilo. La suspensión es llevada a reflujo y se introducen 209 g (2,11 mol, 1,5 eq) de fosgeno gaseoso. Después de 12 horas de mantener el medio de reacción a esta temperatura, persisten algunas partículas insolubles.

Se destila para separar del medio de reacción, 800 ml de una mezcla de acetato de etilo y de fosgeno y a continuación se filtra el medio restante en caliente.

Se añaden en caliente, en el medio concentrado, 800 ml de heptano industrial y se enfría a -10ºC durante una noche. El producto que ha cristalizado es filtrado y lavado con heptano industrial.

Tras el secado, se obtienen 111 g de H-Ala-NCA es decir un rendimiento de 68,8%. La cantidad de cloro hidrolizable es demasiado baja para ser determinada puesto que es inferior al límite de detección, es decir inferior a 0,01%.

Ejemplo 3 Preparación del N-carboxianhídrido de la N-trifluoroacetil-lisina (H-Lys (TFA)-NCA)

4

250 g de H-TFA-Lys-OH (1,03 mol) son puestos en suspensión en una mezcla de 328 ml de \alpha-pineno (281 g, 2,06 mol, 2 eq) y 1875 ml de acetato de etilo. Se calienta la suspensión a 65ºC y a continuación se introducen 154 g (1,55 mol, 1,5 equivalentes) de fosgeno gaseoso. Se lleva el medio de reacción a reflujo y se mantiene constante durante 3 horas.

Se destila para separar 1750 ml de una mezcla de acetato de etilo y de fosgeno. En el medio restante, se añaden, en caliente, 1750 ml de heptano industrial y se enfría a -10ºC durante una noche. El producto que ha cristalizado es separado por filtración y lavado con heptano industrial.

Tras el secado, se obtienen 261 g de H-Lys (TFA)-NCA es decir un rendimiento de 94,48%. La cantidad de cloro hidrolizable no puede ser determinada puesto que es inferior al límite de detección, es decir inferior a 0,01%.

Ejemplo 4 Preparación del N-carboxianhídrido del éster \gamma-bencílico del ácido glutámico (H-Glu (OBzl)-NCA)

5

250 g de H-Glu(OBzl)-OH (1,05 mol) son puestos en suspensión en una mezcla de 334 ml de \alpha-pineno (287 g, 2,1 mol, 2 eq) y 1875 ml de acetato de etilo. Se enfría la suspensión a +5 ºC y a continuación se introducen 164 g (2,28 mol, 1,57 equivalentes) de fosgeno gaseoso. Se calienta el medio de reacción a reflujo y se mantiene constante durante 3 horas a esta temperatura.

Se destila a continuación para separar 1500 ml de una mezcla de acetato de etilo y de fosgeno. Se añaden en caliente, en el medio restante 1500 ml de heptano industrial y se enfría a -10ºC durante 2 horas. El producto que ha cristalizado es separado por filtración y lavado con heptano industrial.

Tras el secado, se obtienen 253 g de H-Glu(OBzl)-NCA es decir un rendimiento de 91,3%. La proporción de cloro hidrolizable no se puede determinar puesto que es inferior a 0,01% (límite de detección del método).

Ejemplo comparativo

Preparación del N-carboxianhídrido del éster \gamma-bencílico del ácido glutámico (H-Glu(OBzl)-NCA)

100 g de H-Glu(OBzl)-OH (0,42 mol) son puestos en suspensión en 885 ml de acetato de etilo. Se enfría la suspensión a + 5ºC y a continuación se introducen 90 g (0,91 mol, 2,16 equivalentes) de fosgeno gaseoso.

Se lleva el medio de reacción a reflujo. Pese a la presencia de un exceso de fosgeno superior con respecto al ejemplo anterior, la reacción es lenta y obliga a dejar el medio de reacción constante a la temperatura de reflujo, durante 6 horas en lugar de 3 horas como en el ejemplo anterior.

Se destila a continuación para separar 600 ml de una mezcla de acetato de etilo y de fosgeno. Se añaden, en caliente, 600 ml de heptano industrial y se enfría a -10ºC durante 2 horas. El producto cristalizado es separado por filtración y lavado con heptano industrial.

Tras el secado, se obtienen 88 g de H-Glu(OBzl)-NCA, es decir un rendimiento de 74,6%. La proporción de cloro hidrolizable es de 0,13%.

Ejemplo 5 Preparación del N-carboxianhídrido del éster \gamma-metílico del ácido glutámico (H-Glu(OMe)-NCA)

6

250 g de H-Glu(OMe)-OH (1,55 mol) son puestos en suspensión en una mezcla de 493 ml de \alpha-pineno (423 g, 31 mol, 2 eq) y 1875 ml de acetato de etilo. Se calienta la suspensión a 65ºC y a continuación se introducen 227 g (2,31 mol, 1,5 eq) de fosgeno gaseoso.

Se lleva el medio de reacción a reflujo y se mantiene constante durante 6 horas. Se destila a continuación para separar 1500 ml de una mezcla de acetato de etilo y de fosgeno.

Se añaden, en caliente, en el medio restante, 1500 ml de heptano industrial y se enfría el medio a -10ºC durante una noche. El producto que ha cristalizado es separado por filtración y lavado con heptano industrial.

Tras el secado, se obtienen 269 g de H-Glu(OMe)-NCA, es decir un rendimiento de 92,6%. La proporción de cloro hidrolizable es inferior a 0,01% (límite de detección).

Ejemplo 6 Preparación del N-carboxianhídrido de la N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)alanina (EPAL-NCA)

7

En un reactor con termostato de 3 litros hecho inerte previamente con nitrógeno, se añaden 2,6 litros de acetato de etilo anhidro y a continuación 312 g de EPAL (1,11 mol, 1 equivalente). En esta suspensión agitada mecánicamente, se introducen entonces, en 15 minutos a 40ºC, 45 g de HCL gaseoso (1,22 mol, 1,1 equivalente/EPAL).

Se introducen a continuación en el medio de reacción, en una hora, 223 g de fosgeno gaseoso (2,22 mol, 2,00 eq). Se calienta a continuación el medio de reacción a 60-65ºC. Tras mantener constante el medio de reacción 2 horas a esta temperatura, se introducen 227 g de alfapineno (1,66 mol, 1,5 eq/EPAL). Tras una etapa adicional de 30 minutos, el medio de reacción es desgasificado a presión reducida para eliminar el exceso de fosgeno y para separar la totalidad del acetato de etilo.

Se añaden entonces 1385 ml de éter isopropílico en el medio de reacción concentrado. Se enfría el medio a 0º-5ºC y se observa la cristalización del EPAL-NCA. Se separa por filtración bajo atmósfera de nitrógeno.

Tras el secado al vacío a temperatura ambiente, se obtienen 312 g (rendimiento: 91,5%) de EPAL-NCA (sólido blanco) de una pureza superior a 99,7% (determinada por HPLC) y cuya proporción de cloro hidrolizable es de 0,04%.

Claims

1. Procedimiento de preparación de los N-carboxianhídridos por reacción del \alpha-, \beta- o \gamma-aminoácido correspondiente o de una de sus sales, con el fosgeno, el difosgeno y/o el trifosgeno, en un medio solvente, caracterizado porque al menos una parte de la duración de la reacción se produce en presencia de un compuesto orgánico insaturado que posee uno o varios dobles enlaces etilénicos, del que el resto de la molécula es inerte con respecto a los compuestos presentes en el medio, y del que uno de los carbonos de al menos un doble enlace etilénico es sustituido en su totalidad por unos sustituyentes distintos a los átomos de halógeno.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido es puesto a reaccionar con el fosgeno.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto orgánico insaturado es se-
leccionado de entre los hidrocarburos.

4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto orgánico insaturado es el \alpha-pineno.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad de compuesto insaturado utilizada es de 1 a 3 moles por mol del aminoácido o de 1,5 a 4 moles por mol de la sal del aminoácido.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el solvente es se-
leccionado de entre los ésteres alifáticos y los hidrocarburos alifáticos o aromáticos, clorados o no.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el solvente es el acetato de etilo.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el grupo amino reactivo del aminoácido es primario o secundario.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque cuando el aminoácido comprende grupos reactivos distintos al grupo ácido y al grupo amino que forma el anhídrido, éstos son protegidos.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el aminoácido de partida es la leucina, la alanina, la N-trifluoroacetil-lisina, el éster \gamma-bencílico o el éster \gamma-metílico del ácido glutámico, la N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)alanina o una de sus sales.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sal del aminoácido es un sulfato, un acetato, un toluensulfonato o un metanosulfonato.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sal del aminoácido es un halohidrato.