JP2005097119A

JP2005097119A - ペプチド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2005097119A
Application number: JP2000219977A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Sato; 勉佐藤; Hirohito Shimizu; 裕仁清水
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-07-21
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2005-04-14
Also published as: AU2001272769A1; WO2002008248A1

Abstract

【課題】新規ペプチド誘導体の工業的に有用な製造方法を提供すること。
【解決手段】一般式（ＶＩ）
【化１】

（式中、Ｒ₁は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。Ｒ₂は、水素原子、または、メチル基を表す。Ｒ₃は水素原子、または、メチル基を表す。Ｒ₄はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規ペプチド誘導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ペプチド化合物の合成は、固相法、液相法のいずれでも行うことができる（泉屋信夫ら、ペプチド合成の基礎と実験（丸善）、１９８５年）。固相法の場合は、高価な樹脂を不溶性担体として使用するために、工業的製造方法への適用は難しい。一方、液相法の場合は、基本的には、適当に保護されたアミノ酸の縮合と脱保護を繰り返すことによって目的とする化合物へ導くことができるので、工業的製造方法への適用は可能である。ペプチド化合物の液相法合成に適用可能な保護基、縮合条件、脱保護条件などは多数知られているが、工業的製造方法を確立する際には、目的とする化合物にとって最適な条件を見出す必要がある。
【０００３】
近年、Ｎα−メチルアミノ酸を含む天然ペプチドが発見され、医薬品や農薬として使用されてきている（Ｖｉｔｏｕｘ，Ｂ．ｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．，１９８６，２７，６１７）。Ｎα−保護−Ｎα−メチルアミノ酸の合成法も多数報告されている。こうした合成法においては、塩基として、水素化ナトリウム（Ｂｅｎｏｉｔｅｎ，Ｎ．Ｌ．ｅｔａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，５５，９０６）、水素化カリウム（Ｓｈｕｍａｎ，Ｒ．Ｔ．，ｅｔａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ＳｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎ，ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｆｒｏｍｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＰｅｐｔｉｄｅＳｙｍｐｏｓｉｕｍ，８ｔｈ，１４３（１９８３））、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＷＯ９０／０６９１４）などが使用され、メチル化剤として、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸などが使用される。現在までに知られているＮα−保護−Ｎα−メチルアミノ酸の合成法は、工業的見地からは満足できるものではなく、反応収率や試薬の安全性等に優れた工業的製造方法の確立が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上述のように、現在までに知られているＮα−保護−Ｎα−メチルアミノ酸の合成法は、工業的製造方法としては、反応収率や試薬の安全性等の面で十分ではなかった。したがって、本発明の目的は、新規ペプチド誘導体およびＮα−保護−Ｎα−メチルアミノ酸の工業的に有用な製造方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を達成するため鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（ＶＩ）で表される新規ペプチド誘導体の製造方法、およびこの新規ペプチド誘導体の原料化合物の１つである一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるＮα−保護−Ｎα−メチルアミノ酸の製造方法であって、工業的に有用な製造方法を見い出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（ＶＩ）
【０００７】
【化１９】

【０００８】
（式中、Ｒ₁は、水素原子、または、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。Ｒ₂は、水素原子、または、メチル基を表す。Ｒ₃は水素原子、または、メチル基を表す。Ｒ₄はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物を製造する方法であって、一般式（Ｉ）
【０００９】
【化２０】

【００１０】
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂は前記と同じである。）
で表される化合物を、一般式（ＸＩＩＩ）
【００１１】
【化２１】

【００１２】
（式中、Ｐ₁は、アミノ保護基を表す。）
で表される化合物と反応させて一般式（ＸＩＶ）
【００１３】
【化２２】

【００１４】
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｐ₁は前記と同じである。）
で表される化合物を得る第１の縮合工程と、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物のアミノ保護基を脱保護して、一般式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化２３】

【００１６】
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂は前記と同じである。）
で表される化合物を得る第１の脱保護工程と、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＶ）
【００１７】
【化２４】

【００１８】
（式中、Ｐ₂は、アミノ保護基を表し、Ｒ₃、Ｒ₄は前記と同じである。）
で表される化合物と反応させて、一般式（ＸＶＩ）
【００１９】
【化２５】

【００２０】
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｐ₂は前記と同じである。）
で表される化合物を得る第２の縮合工程と、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のアミノ保護基を脱保護する第２の脱保護工程とを含むことを特徴とする方法を提供するものである。
【００２１】
第１の縮合工程において、一般式（Ｉ）で表される化合物とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンとを、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドを用いて、あるいは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて縮合させ、一般式（ＩＩ）
【００２２】
【化２６】

【００２３】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ₁、Ｒ₂は前記と同じである。）
で表される化合物を得、第１の脱保護工程において、一般式（ＩＩ）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去することにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得、第２の縮合工程において、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）
【００２４】
【化２７】

【００２５】
（式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｂｏｃは前記と同じである。）
で表される化合物とを、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドを用いて縮合させ、一般式（Ｖ）
【００２６】
【化２８】

【００２７】
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｂｏｃは前記と同じである。）
で表される化合物を得、第２の脱保護工程において、一般式（Ｖ）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去することが好ましい。
【００２８】
第１の縮合工程の前に、一般式（ＶＩＩ）
【００２９】
【化２９】

【００３０】
で表される化合物をｔｅｒｔ−ブチル化することにより一般式（ＶＩＩＩ）
【００３１】
【化３０】

【００３２】
で表される化合物を得る工程と、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物をアミド化することにより、一般式（Ｉ）においてＲ₂が水素原子である化合物を得る工程とを行うことが好ましい。
【００３３】
第１の縮合工程の前に、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物をアミド化することにより、一般式（ＩＸ）
【００３４】
【化３１】

【００３５】
（式中、Ｒ₁は前記と同じである。）
で表される化合物を得る工程と、一般式（ＩＸ）で表される化合物をｔｅｒｔ−ブチル化することにより、一般式（Ｉ）においてＲ₂が水素原子である化合物を得る工程とを行うことが好ましい。
【００３６】
一般式（Ｉ）においてＲ₂が水素原子である化合物をメチル化して一般式（Ｉ）においてＲ₂がメチル基である化合物を得る工程を含むことが好ましい。
あるいは、第１の縮合工程の前に、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物をｔｅｒｔ−ブチル化することにより一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る工程と、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物をメチル化することにより一般式（Ｘ）
【００３７】
【化３２】

【００３８】
で表される化合物を得る工程と、一般式（Ｘ）で表される化合物をアミド化することにより、一般式（Ｉ）においてＲ₂がメチル基である化合物を得る工程とを行うことが好ましい。
【００３９】
あるいは、第１の縮合工程の前に、一般式（ＸＩ）
【００４０】
【化３３】

【００４１】
（式中、Ｒ₂、Ｂｏｃは前記と同じである。）
で表される化合物をアミド化することにより一般式（ＸＩＩ）
【００４２】
【化３４】

【００４３】
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｂｏｃは前記と同じである。）
で表される化合物を得る工程と、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を脱保護およびｔｅｒｔ−ブチル化することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程とを行うことが好ましい。
【００４４】
上記の製造方法においては一般式（ＶＩ）においてＲ₁が水素原子であり、Ｒ₂がメチル基であり、Ｒ₃が水素原子であり、Ｒ₄がフッ素原子であることが好ましい。あるいは、一般式（ＶＩ）においてＲ₁がエチル基であり、Ｒ₂が水素原子であり、Ｒ₃がメチル基であり、Ｒ₄がフッ素原子であることが好ましい。
【００４５】
本発明の別の側面によれば、一般式（ＸＶＩＩ）
【００４６】
【化３５】

【００４７】
（式中、Ｐ₂は、アミノ保護基を表し、Ｒ₄はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物を、非プロトン性溶媒中、塩基存在下、ｐ−トルエンスルホン酸メチルで処理することにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）
【００４８】
【化３６】

【００４９】
（式中、Ｐ₂およびＲ₄は前記と同じである。）
で表される化合物を製造する方法が提供される。一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、上述の本発明の製造方法において使用される化合物である。
【００５０】
【発明の実施の形態】
本発明における、一般式（ＶＩ）で表される化合物は、モチリンレセプターアンタゴニスト作用等を有し、医薬として有用な、新規なベプチド誘導体である。また、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、本発明の製造方法において使用される化合物である。
【００５１】
一般式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物の定義において、Ｒ₁における炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基が好ましく、エチル基が特に好ましい。
【００５２】
Ｒ₁としては、水素原子、およびエチル基が好ましい。Ｒ₂としては、水素原子、メチル基ともに好ましく、Ｒ₃としては、水素原子、メチル基ともに好ましい。
【００５３】
Ｒ₄におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ₁がエチル基のときは、Ｒ₂が水素原子、Ｒ₃がメチル基、Ｒ₄がフッ素原子であることが好ましく、Ｒ₁が水素原子のときは、Ｒ₂がメチル基、Ｒ₃が水素原子、Ｒ₄がフッ素原子であることが好ましい。
【００５４】
Ｐ₁におけるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などが挙げられ、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基が好ましく、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基がさらに好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が特に好ましい。
【００５５】
Ｐ₂におけるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などが挙げられ、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が特に好ましい。
【００５６】
本発明の製造方法の反応経路を、反応スキーム１〜４として以下に示した。なお、下記スキームにおける式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｐ₁、Ｐ₂およびＢｏｃは、上記と同じ意味を表す。）
反応スキーム１
【００５７】
【化３７】

【００５８】
反応スキーム２
【００５９】
【化３８】

【００６０】
反応スキーム３
【００６１】
【化３９】

【００６２】
反応スキーム４
【００６３】
【化４０】

【００６４】
以下、それぞれの反応スキームについて説明する。なお、以下の説明に記載される後処理とは、一般的な有機合成反応の際に行われる、有機溶媒による抽出操作、水、酸性水溶液、塩基性水溶液、飽和食塩水などによる抽出液の洗浄操作、抽出液の乾燥操作、不溶物の濾過による除去操作、溶媒の減圧下における留去操作など、各反応に応じた一連の反応後の処理を表す。
【００６５】
（反応スキーム１）
反応スキーム１においては、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物から、一般式（Ｉ）においてＲ₂が水素である化合物あるいは一般式（Ｉ）においてＲ₂がメチル基である化合物を得る。一般式（ＶＩＩ）で表される化合物はチロシンメチルエステルであり、その塩酸塩を出発原料として使用することが好ましく、こうした塩酸塩は商業的に入手可能である。
【００６６】
（１）（ｉ）一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物へのｔｅｒｔ−ブチル化
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、酸（例えば、メタンスルホン酸あるいは硫酸など）、および、酸と共に処理されるとｔｅｒｔ−ブチルカチオンを生成する化合物（以下、ｔｅｒｔ−ブチル源と記する。例えばｔｅｒｔ−ブチルクロリド、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）と、混合してｔｅｒｔ−ブチル化することが好ましい。さらに好ましくは、メタンスルホン酸とｔｅｒｔ−ブチルクロリド、あるいは、メタンスルホン酸と酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物と混合してｔｅｒｔ−ブチル化する。
【００６７】
メタンスルホン酸の使用量は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物に対して、３当量から２０当量が好ましく、５当量から１０当量がさらに好ましい。ｔｅｒｔ−ブチル源の使用量としては、化合物（ＶＩＩ）に対して、１当量から２０当量が好ましく、３当量から１０当量がさらに好ましい。
【００６８】
反応温度は、０℃から６０℃が好ましく、室温（１５〜３０℃）から５０℃がさらに好ましい。反応時間は、反応温度や各化合物の濃度にもよるが、１時間から７時間が好ましく、３時間から５時間がさらに好ましい。
【００６９】
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の単離は、後処理後の粗生成物を、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの単独溶媒、もしくは、トルエン／ｎ−ヘキサン、トルエン／ｎ−ヘプタンなどの混合溶媒中で攪拌し固体化させた後、濾取するのが好ましい。トルエン／ｎ−ヘプタンから固体化させることがさらに好ましい。
【００７０】
（ｉｉ）一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物からＲ₂が水素原子である化合物（Ｉ）へのアミド化
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルアミン、または、アンモニアと混合させてアミド化する。この反応は、アルコール溶媒中、または、無溶媒で行うことができる。
【００７１】
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルアミンとしては、エチルアミンが好ましい。こうしたアルキルアミンは、メタノール溶液、水溶液、または塩酸塩として商業的に入手可能である。これらアルキルアミンは、その市販の状態、即ち、アルキルアミンのメタノール溶液、またはアルキルアミンの水溶液の状態で使用するか、アルキルアミン塩酸塩をアルキルアミン水溶液と混合して使用するか、または、これらをさらにアルコールまたは水で希釈して使用することが好ましい。ここで、アルコールとしては、メタノール、エタノールなどが好ましく、さらに好ましくはメタノールである。
【００７２】
アルキルアミンのメタノール溶液は、３０〜７０％の溶液が好ましく、その量は一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に対して５〜１０当量が好ましい。アルキルアミンの水溶液は、３０〜７０％水溶液が好ましい。アルキルアミン水溶液とアルキルアミン塩酸塩の混合物を用いる場合、６０％前後の水溶液が好ましく、その量は一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に対して、２〜５倍の重量を用いるのが好ましく、３倍程度がさらに好ましい。塩酸塩の使用量は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に対して１０〜２００％の重量を用いるのが好ましく、５０〜１００％がさらに好ましい。
【００７３】
アンモニアを使用する場合には、アンモニアガスを一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のアルコール溶液または水溶液に吹き込んで使用するか、市販の濃アンモニア水を使用することができる。
【００７４】
反応温度は、０℃から室温（１５〜３０℃）が好ましい。反応時間は、３時間から３０時間が好ましく、５時間から２０時間がさらに好ましい。
この反応におけるＲ₂が水素原子である一般式（Ｉ）で表される化合物の単離は、反応液に水を加えて攪拌するか、さらに塩酸水溶液を加えて攪拌し、析出した固体を濾取して行うことができる。
【００７５】
（２）（ｉ）一般式（ＶＩＩ）で表される化合物から、一般式（ＩＸ）で表される化合物へのアミド化
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルアミン、または、アンモニアと混合させてアミド化する。この反応は、水溶媒中、アルコール溶媒中、または、無溶媒で行うことができる。
【００７６】
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルアミンとしては、エチルアミンが好ましい。こうしたアルキルアミンは、メタノール溶液、水溶液、または塩酸塩として商業的に入手可能である。これらアルキルアミンは、その市販の状態、即ち、アルキルアミンのメタノール溶液、またはアルキルアミンの水溶液の状態で使用するか、アルキルアミン塩酸塩をアルキルアミン水溶液と混合して使用するか、または、これらをさらにアルコールまたは水で希釈して使用することが好ましい。ここで、アルコールとしては、メタノール、エタノールなどが好ましく、さらに好ましくはメタノールである。
【００７７】
アルキルアミンのメタノール溶液は、３０〜７０％の溶液が好ましく、その量は一般式（ＶＩＩ）で表される化合物に対して５〜１０当量が好ましい。アルキルアミンの水溶液は、３０〜７０％水溶液が好ましい。アルキルアミン水溶液とアルキルアミン塩酸塩の混合物を用いる場合、６０％前後の水溶液が好ましく、その量は一般式（ＶＩＩ）で表される化合物に対して、２〜５倍の重量を用いるのが好ましく、３倍程度がさらに好ましい。塩酸塩の使用量は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物に対して１０〜２００％の重量を用いるのが好ましく、５０〜１００％がさらに好ましい。
【００７８】
アンモニアを使用する場合には、アンモニアガスを一般式（ＶＩＩ）で表される化合物のアルコール溶液または水溶液に吹き込んで使用するか、市販の濃アンモニア水を使用することができる。
【００７９】
反応温度は、０℃から室温（１５〜３０℃）が好ましい。反応時間は、４時間から２４時間が好ましく、６時間から２０時間がさらに好ましい。
一般式（ＩＸ）で表される化合物の単離は、後処理後の粗生成物に、アルコール、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサンなどの中から選ばれる２種もしくは３種の溶媒を加えて攪拌し、固体化させた後、濾取するのが好ましい。アルコールとしては、エタノール、イソプロパノールが好ましい。好ましい溶媒の組合せとしては、エタノール／ジイソプロピルエーテル／ヘプタン、イソプロパノール／ジイソプロピルエーテル／ヘプタン、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン、イソプロパノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンなどである。
【００８０】
（ｉｉ）一般式（ＩＸ）で表される化合物から、一般式（Ｉ）においてＲ₂が水素原子である化合物へのｔｅｒｔ−ブチル化
一般式（ＩＸ）で表される化合物を、酸（例えば、メタンスルホン酸、硫酸など）、および、ｔｅｒｔ−ブチル源（例えばｔｅｒｔ−ブチルクロリド、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）と、混合してｔｅｒｔ−ブチル化することが好ましい。さらに好ましくは、メタンスルホン酸とｔｅｒｔ−ブチルクロリド、あるいは、メタンスルホン酸と酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般式（ＩＸ）で表される化合物と混合させてｔｅｒｔ−ブチル化する。
【００８１】
メタンスルホン酸の使用量は、一般式（ＩＸ）で表される化合物に対して、５当量から２０当量が好ましく、１０当量前後がさらに好ましい。ｔｅｒｔ−ブチル源の使用量としては、一般式（ＩＸ）で表される化合物に対して、３当量から２０当量が好ましく、５当量から１０当量がさらに好ましい。反応温度は、０℃から６０℃が好ましく、５０℃前後がさらに好ましい。反応時間は、反応温度や各化合物の濃度にもよるが、３０分間から７時間が好ましく、１時間から３時間がさらに好ましい。
【００８２】
この反応における、一般式（Ｉ）においてＲ₂が水素原子である化合物の単離は、後処理後の粗生成物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどの極性溶媒とヘプタン、ヘキサンなどの非極性溶媒の混合溶媒中で攪拌し、析出した固体を濾取して行うことができる。
【００８３】
（３）一般式（Ｉ）においてＲ₂が水素原子である化合物から、Ｒ₂がメチル基である化合物へのメチル化
上述の工程（１）あるいは工程（２）で得られた、一般式（Ｉ）においてＲ₂が水素原子である化合物を、アミノ基の還元的な直接的メチル化反応に付してもよく、あるいは、アミノ基をホルミル化した後に還元反応に付してもよい。アミノ基の還元的な直接的メチル化反応においては、水素存在下に、ホルマリンやパラホルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド試薬と、パラジウム／炭素や水酸化パラジウム／炭素などのパラジウム触媒とを、Ｒ₂が水素原子である化合物（Ｉ）と混合させて反応させることが好ましい。アミノ基のホルミル化においては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、ギ酸−無水酢酸、ギ酸−塩化アセチル、ギ酸ナトリウム−塩化アセチルなどのホルミル化剤と、Ｒ₂が水素原子である化合物（Ｉ）を反応させることが好ましい。ホルミル化後の還元反応には、ボラン・テトラヒドロフラン錯体などを使用することが好ましい。
【００８４】
（４）（ｉ）化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（Ｘ）へのメチル化
上述の工程（１）（ｉ）で得られた化合物（ＶＩＩＩ）を、アミノ基の還元的な直接的メチル化反応に付してもよく、あるいは、アミノ基をホルミル化した後に還元反応に付してもよい。アミノ基の還元的な直接的メチル化反応においては、水素存在下に、ホルマリンやパラホルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド試薬と、パラジウム／炭素や水酸化パラジウム／炭素などのパラジウム触媒とを、化合物（ＶＩＩＩ）と混合させて反応させることが好ましい。アミノ基のホルミル化においては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、ギ酸−無水酢酸、ギ酸−塩化アセチル、ギ酸ナトリウム−塩化アセチルなどのホルミル化剤と、化合物（ＶＩＩＩ）を反応させることが好ましい。ホルミル化後の還元反応は、ボラン・テトラヒドロフラン錯体などを使用することが好ましい。
【００８５】
（ｉｉ）一般式（Ｘ）で表される化合物から、一般式（Ｉ）においてＲ₂がメチル基である化合物へのアミド化
一般式（Ｘ）で表される化合物を、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルアミン、または、アンモニアで処理してアミド化する。この反応は、水溶媒中、アルコール溶媒中、または、無溶媒で行うことができる。
【００８６】
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルアミンとしては、エチルアミンが好ましい。こうしたアルキルアミンは、メタノール溶液、水溶液、または塩酸塩として商業的に入手可能である。これらアルキルアミンは、その市販の状態、即ち、アルキルアミンのメタノール溶液、またはアルキルアミンの水溶液の状態で使用するか、アルキルアミン塩酸塩をアルキルアミン水溶液と混合して使用するか、または、これらをさらにアルコールまたは水で希釈して使用することが好ましい。ここで、アルコールとしては、メタノール、エタノールなどが好ましく、さらに好ましくはメタノールである。
【００８７】
アンモニアを使用する場合には、アンモニアガスを一般式（Ｘ）で表される化合物のアルコール溶液または水溶液に吹き込んで使用するか、市販の濃アンモニア水を使用することができる。
【００８８】
反応温度は、０℃から室温（１５〜３０℃）が好ましい。反応時間は、４時間から２４時間が好ましく、６時間から２０時間がさらに好ましい。
（反応スキーム２）
反応スキーム２においては、一般式（ＸＩ）で表される化合物を出発化合物として、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。一般式（ＸＩ）で表される化合物は商業的に入手可能であり、Ｒ₂がメチル基の場合には、ジシクロヘキシルアミン塩として市販されていることが多い。
【００８９】
（１）一般式（ＸＩ）で表される化合物から、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物へのアミド化
一般式（ＸＩ）で表される化合物を、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルアミン、あるいはアンモニアで処理してアミド化する。炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルアミンとしては、エチルアミンが好ましく、水溶液、塩酸塩のどちらの形でも用いることができる。
【００９０】
アミド化の方法としては、一般式（ＸＩ）で表される化合物のカルボキシル基を、有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物の混合物、クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなどにより活性化させて行うことができる。有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、含水テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどが好ましく用いられる。特に好ましくは、含水テトラヒドロフラン中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、およびトリエチルアミンを混合する。この場合、含水テトラヒドロフランの含水率は、１％から２０％が好ましく、５％から１０％がさらに好ましい。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩の使用量としては、一般式（ＸＩ）で表される化合物に対して、１当量から１．５当量が好ましく、１．０５当量から１．２当量がさらに好ましい。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物の使用量としては、一般式（ＸＩ）で表される化合物に対して、０．１当量から１．５当量が好ましく、０．２当量から１．２当量がさらに好ましい。
【００９１】
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の使用量は、一般式（ＸＩ）で表される化合物に対して、１当量から３当量が好ましく、１．１当量から２．５当量がさらに好ましい。
【００９２】
一般式（ＸＩ）で表される化合物に対するアルキルアミンの使用量は、１．１当量から５当量が好ましく、１．１当量から３当量がさらに好ましい。
反応温度は、０℃から５０℃が好ましく、室温（１５〜３０℃）がさらに好ましい。反応時間は、３０分間から７時間が好ましく、１時間から５時間がさらに好ましい。
【００９３】
一般式（ＸＩＩ）で表される化合物の単離は、後処理後の粗生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン、ジイソプロピルエーテル／ヘプタンなどの溶媒中で攪拌し、析出した固体を濾取することにより行うことができる。尚、後処理後の粗生成物をそのまま次の反応に用いることもできる。
【００９４】
（２）一般式（ＸＩＩ）で表される化合物から、一般式（Ｉ）で表される化合物への脱保護およびｔｅｒｔ−ブチル化
一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、酸処理して脱保護およびｔｅｒｔ−ブチル化する。あるいは、こうした酸処理後、もしくは、こうした酸処理と同時に、ｔｅｒｔ−ブチル源と混合してもよい。酸としては、メタンスルホン酸、硫酸などが挙げられる。ｔｅｒｔ−ブチル源としては、ｔｅｒｔ−ブチルクロリド、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。好ましくは、メタンスルホン酸とｔｅｒｔ−ブチルクロリド、あるいは、メタンスルホン酸と酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを混合することである。
【００９５】
酸の使用量は、５当量から２０当量が好ましく、１０当量前後がさらに好ましい。ｔｅｒｔ−ブチル源の使用量は、ｔｅｒｔ−ブチルクロリドの場合は、５当量から１０当量が好ましい。酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの場合は、１当量から１０当量が好ましく、３当量から５当量がさらに好ましい。酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの場合、滴下を徐々に行うのが好ましい。
【００９６】
反応温度は、０℃から７０℃が好ましく、室温（１５〜３０℃）から６０℃がさらに好ましい。反応時間は、１時間から８時間が好ましく、２時間から５時間がさらに好ましい。
【００９７】
一般式（Ｉ）で表される化合物の単離は、後処理後の粗生成物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどの溶媒と、ヘプタン、ヘキサンなど溶媒の混合溶媒中で攪拌し、析出した固体を濾取して行うことができる。
【００９８】
（反応スキーム３）
反応スキーム３においては、上述の反応スキーム１あるいは２にしたがって得られた一般式（Ｉ）で表される化合物を出発化合物として、一般式（ＶＩ）で表される化合物を得る。
【００９９】
（１）一般式（Ｉ）で表される化合物から一般式（ＸＩＶ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物への変換
一般式（Ｉ）で表される化合物を一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と縮合させることによって一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を得る。このとき、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを使用すれば、一般式（ＩＩ）で表される化合物が得られる。
【０１００】
この反応における溶媒としては、非プロトン性溶媒、または、含水非プロトン性溶媒を用いることが好ましい。また、塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。
【０１０１】
縮合方法としては、以下に挙げた方法のいずれかにより、化合物（Ｉ）のカルボキシル基を活性化させて行うのがよいが、これら方法に限定されるものではない。ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる方法、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる方法、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる方法、クロロ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる方法、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる方法、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを用いる方法、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる方法、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方法、ジフェニルホスホリルアジドを用いる方法、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドを用いる方法、２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージドを用いる方法、それぞれこれらの試薬と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとを組み合わせて用いる方法、イソブチルクロロホルメートなどを用いる混合酸無水物法、または、カルボキシル基をペンタフルオロフェニルエステルとする方法、カルボキシル基をｐ−ニトロフェニルエステルとする方法、カルボキシル基をＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルとする方法、それぞれこれらと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとを組み合わせて用いる方法、などである。これら縮合方法、およびその反応条件は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物のアミノ保護基（Ｐ₁）の種類に応じて適宜選択できる。
【０１０２】
一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物のアミノ保護基（Ｐ₁）がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、好ましい縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドなどが挙げられる。ここで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドは塩酸塩であることが好ましく、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールは一水和物であることが好ましい。これら縮合剤の使用量としては、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、１当量から１．５当量が好ましく、１．１当量から１．２当量がさらに好ましい。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用量は、１当量以下でもよい。
【０１０３】
一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物のアミノ保護基（Ｐ₁）がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、非プロトン性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、Ｎ−メチルピペリドン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリルなどが挙げられ、なかでも、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチルが好ましい。含水非プロトン性溶媒としては、含水テトラヒドロフランが好ましく、テトラヒドロフランに対する水の容量比率としては、２０％以下が好ましく、１０％以下が特に好ましい。溶媒として、テトラヒドロフラン、含水テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチルを使用することが特に好ましい。
【０１０４】
一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物のアミノ保護基（Ｐ₁）がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどが挙げられ、トリエチルアミンを使用することが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、１当量から３当量が好ましく、１．１当量から２．５当量がさらに好ましい。
【０１０５】
一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物のアミノ保護基（Ｐ₁）がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、反応温度は、０℃から５０℃程度が好ましく、室温（１５〜３０℃）がさらに好ましい。反応時間は、３０分から６時間程度であり、好ましくは２時間から４時間である。
【０１０６】
一般式（Ｉ）で表される化合物を、一般式（ＩＩ）で表される化合物へ変換する場合には、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、室温にて、トリエチルアミン存在下、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドを用いて、５時間程度反応させる条件、あるいは、テトラヒドロフラン中、室温にて、トリエチルアミン存在下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物を用いて、３時間程度反応させる条件が好ましい。
【０１０７】
一般式（ＸＩＶ）で表される化合物、もしくは、一般式（ＩＩ）で表される化合物の単離は、後処理後の粗生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン、テトラヒドロフラン／ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン／ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル／ヘプタンなどの溶媒中で攪拌し、析出した固体を濾取して行うことができる。尚、単離することなく、後処理後の粗生成物を、そのまま次の反応に用いることもできる。
【０１０８】
（２）一般式（ＸＩＶ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物のアミノ保護基の脱保護による、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物への変換
一般式（ＸＩＶ）で表される化合物のアミノ保護基の脱保護反応条件は、アミノ保護基（Ｐ₁）の種類に応じて適宜選択できる。Ｐ₁がベンジルオキシカルボニル基の場合は、アルコール系溶媒中あるいは酢酸エチル溶媒中で、触媒量のパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素などを用いて水素化分解する方法、Ｐ₁がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（一般式（ＩＩ）で表される化合物）の場合は、酢酸エチル、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エタノールなどの極性溶媒中、硫酸、メタンスルホン酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸で処理する方法等が用いられる。Ｐ₁がその他のアミノ保護基の場合は、そのアミノ保護基の脱保護方法として一般的に知られる方法を用いることができる。
【０１０９】
一般式（ＸＩＶ）で表される化合物のうち、特に、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物へ変換する反応においては、極性溶媒として、酢酸エチル、アセトニトリル、または１，２−ジメトキシエタンを用いることが好ましく、酸としては、硫酸またはメタンスルホン酸を用いることが好ましい。
【０１１０】
一般式（ＩＩ）で表される化合物から、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物へ変換する反応における、酸の使用量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して、１当量から１０当量が好ましく、１．５当量から５当量がさらに好ましい。
【０１１１】
一般式（ＩＩ）で表される化合物から、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物へ変換する反応の反応温度は、０℃から５０℃が好ましい。反応時間は、３０分から６時間程度であり、好ましくは１時間から５時間である。
【０１１２】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の単離は、後処理後の粗生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン、ジイソプロピルエーテル／ヘプタン、酢酸エチル／アセトニトリル、酢酸エチル／アセトニトリル／ヘプタンなどの溶媒中で攪拌し、析出した固体を濾取することにより行うことができる。
【０１１３】
（３）一般式（ＩＩＩ）で表される化合物から、一般式（ＸＶＩ）または一般式（Ｖ）で表される化合物への変換
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を一般式（ＸＶ）または一般式（ＩＶ）で表される化合物と縮合させることにより行う。この反応における溶媒としては、非プロトン性溶媒が好ましい。また、塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。
【０１１４】
縮合方法としては、以下に挙げた方法のいずれかにより、化合物（Ｉ）のカルボキシル基を活性化させて行うのがよいが、これら方法に限定されるものではない。ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる方法、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる方法、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる方法、クロロ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる方法、Ｏ−（７―アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる方法、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを用いる方法、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる方法、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方法、ジフェニルホスホリルアジドを用いる方法、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドを用いる方法、２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージドを用いる方法、それぞれこれらの試薬と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとを組み合わせて用いる方法、イソブチルクロロホルメートなどを用いる混合酸無水物法、または、カルボキシル基をペンタフルオロフェニルエステルとする方法、カルボキシル基をｐ−ニトロフェニルエステルとする方法、カルボキシル基をＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルとする方法、それぞれこれらと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとを組み合わせて用いる方法、などである。これら縮合方法、およびその反応条件は、一般式（ＸＶ）で表される化合物のアミノ保護基（Ｐ₂）の種類に応じて適宜選択できる。
【０１１５】
特に、一般式（ＩＶ）で表される化合物（すなわち、アミノ保護基（Ｐ₂）がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合）を一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と縮合させる場合、好ましい縮合剤としては、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドなどが挙げられる。縮合剤の使用量としては、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して、１当量から１．５当量が好ましく、１．１当量から１．３当量がさらに好ましい。
【０１１６】
一般式（ＩＶ）で表される化合物（すなわち、アミノ保護基（Ｐ₂）がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合）を一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と縮合させる場合、非プロトン性溶媒としては、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリルなどが挙げられ、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチルが好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが特に好ましい。
【０１１７】
一般式（ＩＶ）で表される化合物（すなわち、アミノ保護基（Ｐ₂）がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合）を一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と縮合させる場合、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどが挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して、１当量から３当量が好ましく、１．２当量から２．５当量がさらに好ましい。
【０１１８】
一般式（ＩＶ）で表される化合物（すなわち、アミノ保護基（Ｐ₂）がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合）を一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と縮合させる場合、反応温度は、０℃から５０℃程度が好ましく、室温（１５〜３０℃）がさらに好ましい。反応時間は、１時間から６時間程度であり、好ましくは２時間から５時間である。
【０１１９】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＶ）で表される化合物と縮合させる場合の反応条件としては、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、室温にて、トリエチルアミン存在下、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドを用いて、４時間程度反応させることが好ましい。
【０１２０】
一般式（ＸＶＩ）で表される化合物、もしくは、一般式（Ｖ）で表される化合物の単離は、後処理後の粗生成物を、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン、テトラヒドロフラン／ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン／ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル／ヘプタンなどの溶媒中で攪拌し、析出した固体を濾取して行うことができる。尚、単離することなく、後処理後の粗生成物を、そのまま次の反応に用いることもできる。
【０１２１】
（４）一般式（ＸＶＩ）または一般式（Ｖ）で表される化合物のアミノ保護基の脱保護による、一般式（ＶＩ）で表される化合物への変換
一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のアミノ保護基の脱保護反応条件は、アミノ保護基（Ｐ₂）の種類に応じて適宜選択できる。Ｐ₂がベンジルオキシカルボニル基の場合は、アルコール系溶媒中、あるいは酢酸エチル溶媒中、触媒量のパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素などを用いて水素化分解する方法、Ｐ₂がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（一般式（Ｖ）で表される化合物）の場合は、酢酸エチル、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタンなどの極性溶媒中、硫酸、メタンスルホン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸で処理する方法等が用いられる。Ｐ₂がその他のアミノ保護基の場合は、そのアミノ保護基の脱保護方法として一般的に知られる方法を用いることができる。
【０１２２】
一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のうち、特に、一般式（Ｖ）で表される化合物を、一般式（ＶＩ）で表される化合物へ変換する反応においては、極性溶媒として、酢酸エチル、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタンを用いることが好ましく、酢酸エチルがさらに好ましい。
【０１２３】
一般式（Ｖ）で表される化合物を一般式（ＶＩ）で表される化合物へ変換する場合、酸としては、硫酸、メタンスルホン酸を用いることが好ましい。酸の使用量としては、２当量から１０当量が好ましく、３当量から６当量がさらに好ましい。
【０１２４】
一般式（Ｖ）で表される化合物を一般式（ＶＩ）で表される化合物へ変換する場合、反応温度は、０℃から５０℃が好ましく、０℃から室温（１５〜３０℃）がさらに好ましい。反応時間は、５分から６時間程度であり、好ましくは３０分から３時間である。
【０１２５】
一般式（ＶＩ）で表される化合物の単離は、後処理後の粗生成物を、アルコール、酢酸エチル、アルコール／ヘプタン、アルコール／水、酢酸エチル／ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン、アセトニトリル／ヘプタン、１，２−ジメトキシエタン／ヘプタン、１，２−ジメトキシエタン／水、アセトニトリル／水などの溶媒中で攪拌し、析出した固体を濾取して行うことができる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノールが好ましい。
【０１２６】
（反応スキーム４）
一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物から、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物へのメチル化
一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、非プロトン性溶媒中、塩基存在下に、ｐ−トルエンスルホン酸メチルで処理して、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
【０１２７】
この反応において、アミノ保護基Ｐ₂としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、およびベンジルオキシカルボニル基などの、塩基性条件下に安定な保護基が好ましい。反応条件は、Ｐ₂の種類に応じて適宜選択できる。以下の好適条件に関する説明は、アミノ保護基Ｐ₂が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、もしくはベンジルオキシカルボニル基の場合のものである。
【０１２８】
ｐ−トルエンスルホン酸メチルの使用量としては、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に対して、１．５当量から５当量が好ましく、２．０当量から２．５当量がさらに好ましい。
【０１２９】
非プロトン性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。
塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。塩基の使用量としては、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に対して、２当量から５当量が好ましく、２．２当量から３当量がさらに好ましい。
【０１３０】
テトラヒドロフラン溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として用いるのが好ましい。
反応温度は、−２０℃から５０℃程度が好ましく、０℃から室温（１５〜３０℃）が好ましい。反応時間は、１時間から７時間が好ましく、２時間から４時間がさらに好ましい。
【０１３１】
一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物の単離は、後処理後の粗生成物を、ジイソプロピルエーテル／ヘプタン、ジイソプロピルエーテル／ヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンなどの溶媒中で攪拌し、析出した固体を濾取することにより行うことができる。
【０１３２】
本発明の化合物は、下記の実施例に記載される具体的な製造方法を応用して製造することもできる。
【０１３３】
【実施例】
以下、実施例に基づき、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１３４】
以下の実施例における¹Ｈ−ＮＭＲ、および質量スペクトルは、以下の機器を用いて測定した。
¹Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＸ−２７０（２７０ＭＨｚ）
質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）：島津ＧＣＭＳ−ＱＰ５０５０Ａ
（実施例１）
Ｎ−メチル−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミドの合成
（１）３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンメチルエステルの合成
Ｌ−チロシンメチルエステル塩酸塩１０．０ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）に、攪拌下、メタンスルホン酸２０．８ｇ（２１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルクロリド２０．０ｇ（２１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で５時間攪拌後、氷冷下に、メタノール（２０ｍｌ）／水（２０ｍｌ）を滴下し、次いで、水酸化カリウム１４．２ｇの水４３ｍｌ水溶液を、内温が１０℃を越えないように滴下した。酢酸エチル１５０ｍｌで抽出後、抽出液を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液５０ｍｌ、および飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウム５ｇで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残さを、酢酸エチル２０ｍｌに溶解させ、ｎ−ヘプタン４０ｍｌを加えた。しばらく攪拌し固体が析出し始めた後、ｎ−ヘプタン４０ｍｌを滴下し、氷冷下、３０分間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥して、標題化合物８．３５ｇ（７７．０％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．３８（９Ｈ，ｓ）、２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．７Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．７Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．６Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１３５】
（２）３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミドの合成
６２％エチルアミン水溶液２４．１ｇ（３３１ｍｍｏｌ）とエチルアミン塩酸塩７．５２ｇ（９２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、氷冷攪拌下に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンメチルエステル８．３５ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間攪拌した。氷冷下、水４２ｍｌを滴下し、室温にて１５分攪拌後、氷冷下、４Ｎ塩酸４２ｍｌを滴下し、室温にて５時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥すると、標題化合物７．８９ｇ（８９．８％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．７Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．７Ｈｚ）、３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３６】
（３）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミドの合成
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミド５．５０ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン５．０５ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物３．３５ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５５ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４．１９ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン３．０４ｍｌ（２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２．５時間攪拌後、氷冷下、水５５ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液５５ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液５５ｍｌ、および飽和食塩水５５ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム１０ｇで乾燥後、減圧下に濃縮し、標題化合物１０．６ｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。これは精製することなく次の反応に用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ０．８４−０．９０（６Ｈ，ｍ）、０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．１８−２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．８−３．０（２Ｈ，ｍ）、３．１２−３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．１（１Ｈ，ｍ）、４．４−４．６（１Ｈ，ｂｒｄ）、５．４−５．８（１Ｈ，ｂｒｍ）、６．４−６．８（１Ｈ，ｂｒｍ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０１３７】
（４）Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミドの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミド１０．０ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１００ｍｌ溶液に、氷冷下、硫酸１１．１ｍｌ（２０８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、１時間攪拌した。氷冷下、酢酸エチル１００ｍｌを加えた後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液３４０ｍｌを加えてｐＨを８とし、１５分間攪拌した。有機層と水層を分離後、水層を酢酸エチル１００ｍｌおよび５０ｍｌで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残さにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４０ｍｌを加えて加熱し、不溶物を除去した後、室温にて終夜攪拌した。析出物を濾取し、乾燥すると、標題化合物６．９０ｇ（８７．９％、２工程）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ０．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．８７−２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．９１−３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．１８−３．２７（２Ｈ，ｍ）、４．５３−４．６３（１Ｈ，ｍ）、６．０４（１Ｈ，ｍ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０１３８】
（５）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの合成
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５６．１ｇ（４８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ９７０ｍｌ溶液に、氷冷下、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン５５．０ｇ（１９４ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌後、ｐ−トルエンスルホン酸メチル６４．５ｍｌ（４２７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、１時間攪拌後、水８２５ｍｌをゆっくり滴下し、ｎ−ヘキサン６６０ｍｌで３回洗浄した。水層を、氷冷下、１０％クエン酸水溶液２２０ｍｌによりｐＨ３〜４とし、酢酸エチル９９０ｍｌで抽出した。抽出液を、水４９５ｍｌ、飽和食塩水４９５ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残さを、イソプロピルエーテル５０ｍｌに加熱溶解させ、氷冷下、ｎ−ヘキサン５５ｍｌをゆっくり加えた。固体が析出し始めたら、さらにｎ−ヘキサン８００ｍｌを加え、１時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥すると、標題化合物４６．４ｇ（８０．４％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：(ｔｗｏｒｏｔａｍｅｒｓ) δ １．３２ａｎｄ１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．６７ａｎｄ２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．９４−３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．３５（１Ｈ，ｍ）、４．５３−４．６２（１Ｈ，ｂｒｄ）、４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９０−７．２０（４Ｈ，ｍ）。
【０１３９】
（６）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミドの合成
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミド５．５０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン５．２０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド４．４７ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３７ｍｌの混合物に、トリエチルアミン５．０９ｍｌ（３６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を、１０％クエン酸水溶液１００ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液１００ｍｌ、飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液１００ｍｌ、および飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム１０ｇで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残さを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌに溶解させ、この溶液をｎ−ヘプタン４５０ｍｌに滴下し、室温にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥すると、標題化合物８．２５ｇ（８６．０％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：(ｔｗｏｒｏｔａｍｅｒｓ) δ ０．７−１．１（９Ｈ，ｍ）、１．２−１．４（１８Ｈ，ｍ）、２．１−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．３１、２．６８、２．７６ａｎｄ２．８７（６Ｈ，ｓ）、２．５−３．３（６Ｈ，ｍ）、４．４−６．３（５Ｈ，ｍ）、６．５−７．３（７Ｈ，ｍ）。
【０１４０】
（７）Ｎ−メチル−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミドの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミド７．５０ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル５８ｍｌ溶液に、氷冷下、硫酸６．０９ｍｌ（１１４ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間攪拌した。氷冷下、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えてｐＨを８〜９とし、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。抽出液を、水１００ｍｌ、次いで飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、乾燥すると、標題化合物６．４６ｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５５６（Ｍ⁺）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：(ｔｗｏｒｏｔａｍｅｒｓ)δ ０．５７，０．７９，０．９２ａｎｄ１．００（９Ｈ，ｄａｎｄｍ，Ｊ＝６．３−６．８Ｈｚ）、１．３４ａｎｄ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．０５−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．２５、２．４０、２．５８ａｎｄ２．６５（６Ｈ，ｓ）、２．６７−３．２５（６Ｈ，ｍ）、３．５５ａｎｄ３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．８４、４．４０ａｎｄ４．５５（２Ｈ，ｄａｎｄｍ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、５．５６ａｎｄ５．７２（１Ｈ，ｍ）、６．６５−７．１７（８Ｈ，ｍ）、９．１５ａｎｄ９．１８（１Ｈ，ｓ）。
【０１４１】
（実施例２）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミドの合成
（１）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシンエチルアミドの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン５．０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）、１−ベンゾトリアゾール一水和物３．０ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）、およびエチルアミン塩酸塩１．６０ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（９／１、Ｖ／Ｖ）７０ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４．１ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン２．７０ｍｌ（１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３．５時間攪拌した後、反応液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌで抽出した。抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液２００ｍｌで２回洗浄し、さらに１０％クエン酸水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して得られた残さを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌに溶解後、ｎ−ヘプタン２ｍｌを加えた。室温にて１時間攪拌後、ｎ−ヘプタン３０ｍｌを加え、室温にて５時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥すると、標題化合物５．２３ｇ（９５．４％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、２．８５−３．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１９（２Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．２Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１４２】
（２）３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンエチルアミドの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシンエチルアミド９．０ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）に、メタンスルホン酸１９．０ｍｌ（２９２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２０分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチルクロリド３１．８ｍｌ（２９２ｍｍｏｌ）を滴下した。５０℃にて２．５時間攪拌した後、室温にて、水１００ｍｌを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌで洗浄した。水層に５Ｎ水酸化カリウム水溶液６０ｍｌを加えてｐＨを９〜１０とし、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。併せた抽出液を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残さを酢酸エチル４５ｍｌに溶解させ、ｎ−ヘプタン４５ｍｌを加えた。室温にて１８時間攪拌後、ｎ−ヘプタン９０ｍｌを加えて１時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥すると、標題化合物５．９１ｇ（７６．６％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．７Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．７Ｈｚ）、３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４３】
（実施例３）
４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンアミドの合成
（１）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシンアミドの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシンジシクロヘキシルアミン塩１０．０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、Ｎ−メチルモルホリン２．７７ｍｌ（２５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでクロロ蟻酸メチル３．５８ｍｌ（４６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、濃アンモニア水５０ｍｌとメタノール５０ｍｌの混合液を加えた。室温にて３．５時間攪拌した後、反応液中の有機溶媒を減圧下に留去した。水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。水層を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。併せた有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウム４０ｇで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残さを酢酸エチル４０ｍｌに加熱溶解後、ｎ−ヘプタン５３ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥すると、標題化合物
５．７１ｇ（９２．５％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：(ｔｗｏｒｏｔａｍｅｒｓ) δ １．２１ａｎｄ１．２８（９Ｈ，ｓ）、２．６０ａｎｄ２．６３（３Ｈ，ｓ）、２．６−２．８（１Ｈ，ｍ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．２Ｈｚ）、４．４−４．８（１Ｈ，ｍ）、６．６（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．０−７．４（２Ｈ，ｍ）、９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４４】
（２）Ｎ−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンアミドの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシンアミド５．５２ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル２．７６ｍｌとｔｅｒｔ−ブチルクロリド２０．４ｍｌ（１８８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、メタンスルホン酸２４．３ｍｌ（３７５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温にて５．５時間攪拌後、氷冷下、氷水１１０ｇを加えた。次いで、５Ｎ水酸化カリウム水溶液を加え、ｐＨを８とし、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。抽出液を水１００ｍｌで２回洗浄した後、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム１６ｇで乾燥後、減圧下に濃縮し、標題化合物３．５１ｇ（７４．８％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．４０（９Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．７Ｈｚ）、３．１０−３．１９（２Ｈ，ｍ）、５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０１４５】
（３）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンアミドの合成
Ｎ−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンアミド２．８１ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２８．１ｍｌ溶液に、室温攪拌下、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン３．１１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド３．４４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン３．７３ｍｌ（２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて６時間攪拌後、反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５６ｍｌを加え、水５６ｍｌで２回洗浄した。有機層を、０．５Ｎ塩酸５６ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム５６ｍｌ、水５６ｍｌ（２回）、および飽和食塩水５６ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム１０ｇで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残さを酢酸エチル５．６ｍｌに溶解させた後、攪拌下、ジイソプロピルエーテル（２８．１ｍｌ）／ｎ−ヘプタン（２８．１ｍｌ）を加え、室温にて、終夜攪拌した。その後、ｎ−ヘプタン２８．１ｍｌを加え、３時間攪拌後、析出物を濾取し、乾燥すると、標題化合物３．４９ｇ（６７．１％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：(ｔｈｒｅｅｒｏｔａｍｅｒｓ)δ ０．２−０．９（６Ｈ，ｍ）、１．３７−１．５１（１８Ｈ，ｍ）、２．１−２．４（１Ｈ，ｍ）、２．２４、２．２７、２．６８、２．７６、２．９７ａｎｄ３．００（６Ｈ，ｓ）、２．８−３．０（１Ｈ，ｍ）、３．１−３．４（１Ｈ，ｍ）、４．３−４．６、４．８−５．６、６．０、６．５（４Ｈ，ｍ）、６．６−７．２（３Ｈ，ｍ）。
【０１４６】
（４）Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンアミドの合成
氷冷下、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンアミド３．４３ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３４．３ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、硫酸２．０６ｍｌ（３７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下、５０分間攪拌した。氷冷下、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えてｐＨを７とし、次いで０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝８）を加えてｐＨを８とした。飽和食塩水６０ｍｌを加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３４ｍｌで３回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、標題化合物２．１７ｇ（８１％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：（ｔｗｏｒｏｔａｍｅｒｓ）δ ０．３５，０．７１，０．９２ａｎｄ０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３６ａｎｄ１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．７３−１．８１ａｎｄ２．０３−２．１７（１Ｈ，ｍ）、１．７４ａｎｄ２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．９０−３．０４（１Ｈ，ｍ）、２．９３ａｎｄ３．００（３Ｈ，ｓ）、３．１９ａｎｄ４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．８ａｎｄ１０．７，３．８Ｈｚ）、５．２９，５．３２ａｎｄ６．０６（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．８Ｈｚ）、６．５４ａｎｄ６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７９ａｎｄ６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０ａｎｄ１．７Ｈｚ）、７．０１ａｎｄ７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０ａｎｄ１．７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４７】
（５）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）− ４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンアミドの合成
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンアミド２．１６ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン２．０２ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド１．８２ｇ（７．１２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２９．４ｍｌの混合物に、トリエチルアミン１．８１ｍｌ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。水４４ｍｌを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４４ｍｌで抽出した。抽出液を、１０％クエン酸水溶液４４ｍｌ、飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液４４ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液４４ｍｌ、および飽和食塩水４４ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残さを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２２ｍｌに加熱溶解させ、ｎ−ヘプタン１５４ｍｌを加えて、室温にて終夜攪拌した。析出物を濾取し、乾燥すると、標題化合物２．４８ｇ（６６．５％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：（ｔｗｏｒｏｔａｍｅｒｓ）δ ０．５４、０．７５、０．７６ａｎｄ０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．９Ｈｚ）、１．３３、１．３５ａｎｄ１．３９（１８Ｈ，ｓ）、２．２−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．３６、２．７２ａｎｄ３．０１（６Ｈ，ｓ）、２．５−３．４（４Ｈ，ｍ）、４．６−５．６（５Ｈ，ｍ）、５．９９ａｎｄ６．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．４−６．７（２Ｈ，ｍ）、６．９−７．２（５Ｈ，ｍ）。
【０１４８】
（６）４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル− Ｎ−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンアミドの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）− ４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシンアミド２．４８ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１２．４ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、硫酸１．０４ｍｌ（１９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下、２時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液３５ｍｌをゆっくり加えてｐＨを８〜９とし、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。抽出液を、水５０ｍｌ、次いで飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮すると、標題化合物１．８６ｇ（８９．４％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５２８（Ｍ⁺）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：(ｔｗｏｒｏｔａｍｅｒｓ)δ ０．５０，０．７６，０．７９ａｎｄ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．９Ｈｚ）、１．３４ａｎｄ１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．１９−２．９５（５Ｈ，ｍ）、２．５０ａｎｄ３，０３（３Ｈ，ｓ）、２．８１ａｎｄ３，０２（３Ｈ，ｓ）、３．１７ａｎｄ３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．９ａｎｄ１３．９，６．９Ｈｚ）、３．６６ａｎｄ３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６ａｎｄ８．６，４．６Ｈｚ）、４．９１ａｎｄ５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．０７，５．１９，５．３０，５．９８ａｎｄ６．６４（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ）、６．３５ａｎｄ６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７４（２／３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ）、６．９５−７．１１（１９／３Ｈ，ｍ）。
【０１４９】
【発明の効果】
本発明は、医薬として有用である新規ペプチド誘導体を製造する際の、工業的な製造方法として有用である。

Claims

一般式（ＶＩ）

（式中、Ｒ₁は、水素原子、または、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。Ｒ₂は、水素原子、または、メチル基を表す。Ｒ₃は水素原子、または、メチル基を表す。Ｒ₄はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物を製造する方法であって、
一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂は前記と同じである。）
で表される化合物を、一般式（ＸＩＩＩ）

（式中、Ｐ₁は、アミノ保護基を表す。）
で表される化合物と反応させて一般式（ＸＩＶ）

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｐ₁は前記と同じである。）
で表される化合物を得る第１の縮合工程と、
一般式（ＸＩＶ）で表される化合物のアミノ保護基を脱保護して、一般式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂は前記と同じである。）
で表される化合物を得る第１の脱保護工程と、
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＶ）

（式中、Ｐ₂は、アミノ保護基を表し、Ｒ₃、Ｒ₄は前記と同じである。）
で表される化合物と反応させて、一般式（ＸＶＩ）

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｐ₂は前記と同じである。）
で表される化合物を得る第２の縮合工程と、
一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のアミノ保護基を脱保護する第２の脱保護工程と
を含むことを特徴とする方法。
第１の縮合工程において、一般式（Ｉ）で表される化合物とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンとを、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドを用いて、または、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて縮合させ、一般式（ＩＩ）

（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ₁、Ｒ₂は前記と同じである。）
で表される化合物を得、
第１の脱保護工程において、一般式（ＩＩ）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去することにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得、
第２の縮合工程において、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）

（式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｂｏｃは前記と同じである。）
で表される化合物とを、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドを用いて縮合させ、一般式（Ｖ）

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｂｏｃは前記と同じである。）
で表される化合物を得、
第２の脱保護工程において、一般式（Ｖ）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去すること
を特徴とする、請求項１記載の製造方法。
第１の縮合工程の前に、
一般式（ＶＩＩ）

で表される化合物をｔｅｒｔ−ブチル化することにより一般式（ＶＩＩＩ）

で表される化合物を得る工程と、
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物をアミド化することにより、一般式（Ｉ）においてＲ₂が水素原子である化合物を得る工程と、
を行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。
第１の縮合工程の前に、
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物をアミド化することにより、一般式（ＩＸ）

（式中、Ｒ₁は前記と同じである。）
で表される化合物を得る工程と、
一般式（ＩＸ）で表される化合物をｔｅｒｔ−ブチル化することにより、一般式（Ｉ）においてＲ₂が水素原子である化合物を得る工程と、
を行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。
一般式（Ｉ）においてＲ₂が水素原子である化合物をメチル化して一般式（Ｉ）においてＲ₂がメチル基である化合物を得る工程
を含むことを特徴とする、請求項３または４に記載の製造方法。
第１の縮合工程の前に、
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物をｔｅｒｔ−ブチル化することにより一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る工程と、
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物をメチル化することにより一般式（Ｘ）

で表される化合物を得る工程と、
一般式（Ｘ）で表される化合物をアミド化することにより、一般式（Ｉ）においてＲ₂がメチル基である化合物を得る工程と、
を行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。
第１の縮合工程の前に、
一般式（ＸＩ）

（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ₂は前記と同じである。）
で表される化合物をアミド化することにより一般式（ＸＩＩ）

（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ₁、Ｒ₂は前記と同じである。）
で表される化合物を得る工程と、
一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を脱保護およびｔｅｒｔ−ブチル化することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程と、
を行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。
一般式（ＸＶＩＩ）

（式中、Ｐ₂は、アミノ保護基を表し、Ｒ₄はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物を、非プロトン性溶媒中、塩基存在下、ｐ−トルエンスルホン酸メチルで処理することにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）

（式中、Ｐ₂およびＲ₄は前記と同じである。）
で表される化合物を製造する方法。
一般式（ＶＩ）においてＲ₁が水素原子であり、Ｒ₂がメチル基であり、Ｒ₃が水素原子であり、Ｒ₄がフッ素原子である化合物を製造することを特徴とする、請求項１、２、５、６、７のいずれか１項に記載の製造方法。
一般式（ＶＩ）においてＲ₁がエチル基であり、Ｒ₂が水素原子であり、Ｒ₃がメチル基であり、Ｒ₄がフッ素原子である化合物を製造することを特徴とする、請求項１、２、３、４、７のいずれか１項に記載の製造方法。