EP0988291A1 - Verfahren zur herstellung von chinazolindionen an fester phase und ihre verwendung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von chinazolindionen an fester phase und ihre verwendung

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Publication number
EP0988291A1
EP0988291A1 EP98930763A EP98930763A EP0988291A1 EP 0988291 A1 EP0988291 A1 EP 0988291A1 EP 98930763 A EP98930763 A EP 98930763A EP 98930763 A EP98930763 A EP 98930763A EP 0988291 A1 EP0988291 A1 EP 0988291A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compounds
formula
alkyl
methyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP98930763A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Puhl
Serge Adida
Dagmar Klinge
Andreas Kling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP0988291A1 publication Critical patent/EP0988291A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of quinazolinedione derivatives and their use.
  • a modern automated test system enables the screening of 100,000 and more chemicals per year for their biological effects in a mass screening.
  • Combinatorial chemistry can make a contribution to this required increase in efficiency, especially if it uses automated solid-phase synthesis methods (see review article J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 and 1994, 37, 1385).
  • Combinatorial chemistry enables the synthesis of a wide variety of different chemical compounds, so-called substance libraries.
  • the synthesis on the solid phase has the advantage that by-products and excess reactants easily can be removed so that no complex cleaning of the products is necessary.
  • the finished synthesis products can be fed to mass screening directly, ie, carrier-bound, or after cleavage from the solid phase. Intermediates 5 can also be tested in mass screening.
  • Quinazoline diones are sought substances for drug synthesis (Burckthaler et al., J. Am. Bull. Assoc. 44, 1956: 545, Hayao et al., J. Med. Chem. 8, 1965: 807 or Kornet et al., J Pharm. Sci. 72, 1983: 1213). For example, they are
  • the object of the present invention was to provide a fast and efficient process for preparing quinazoline dione derivatives on the solid phase which does not have the disadvantages mentioned above and which meets the requirements of combinatorial chemistry.
  • R 5 H substituted or unsubstituted C 8 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 alkynyl, aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl without or with one or more heteroatoms in the ring, C ⁇ -C -alkylaryl, Ci -C 4 -alkylhetaryl, -C-C 6 -alkyl- (Z) m -CO-, C 3 -C 6 alkenyl (Z) m -CO-, aryl- (Z) m -C0-, -C ⁇ C-alkyl-aryl- (Z) m -CO-, C 3 -C 8 cycloalkyl- (Z) m -CO-, C ! -C 8 -Alkyl- S0 2 -, aryl-S0 2 -, -C-C-alkylaryl-S0 2 -,
  • R 6 is H, substituted or unsubstituted C ⁇ ⁇ C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, Cx alkylaryl, C ⁇ -C-Alkylhetaryl,
  • R 7 substituted or unsubstituted Ci-C ⁇ -alkyl-OCO-
  • R 8 is substituted or unsubstituted Ci-C ö - lkyl
  • the invention also relates to the use of the synthesized free or bound to the solid phase quinazolinediones.
  • supports as known from solid phase peptide synthesis can be used as the solid phase (P).
  • Usable carriers can, as far as they are compatible with the synthetic chemistry used, consist of a variety of materials.
  • the size of the straps can be varied widely depending on the material. Particles in the range from 1 ⁇ m to 1.5 cm are preferably used as supports, particularly preferably in the case of polymeric supports particles in the range between 1 ⁇ m and 150 ⁇ m.
  • the shape of the carrier is arbitrary, spherical particles are preferred.
  • the size distribution of the carriers can be homogeneous or heterogeneous, preference being given to homogeneous particle sizes.
  • the * support In order to enable the reactant to be attached or to be split off after the synthesis, the * support must be suitably functionalized or provided with a linker which has a corresponding functional group.
  • Solid phases which have a functional group or a linker are suitable as polymeric supports, so that the attachment of further molecules is possible.
  • polyacrylamides which may have been crosslinked with polyethylene glycols
  • 1-2% crosslinked polystyrenes which may have been provided with polyethylene glycol spacers
  • Correspondingly functionalized polymers or those provided with a linker are, for example, as PEGA resin, Rink or Sieber resin (amino group), Wang resin and sasrin resin (hydroxyl group) or trityl or chlorotrityl resin or Merrifield resin (active halogen group) or as accordingly modified tentagel resins commercially available.
  • the synthesis product can be split off from the solid phase, as is known to those skilled in the art.
  • the polymer can be split under acidic or basic conditions or under the action of light, so that the appropriate reaction conditions are available for molecules with sensitive side chains.
  • R 1 and R 2 in the compounds of the formulas I, II, V, VII and IX independently of one another denote hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl, hetaryl with one or more heteroatoms in the ring system, -CC alkylaryl or Cj .
  • -C 4 -Alkylhetaryl with one or more heteroatoms in the ring or R 1 and R 2 together form a ring with 3 to 8 carbon atoms in the ring, wherein.
  • Alkyl branched or unbranched C 6 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl , 2-methyl butyl, 3-methyl butyl, 2,2-dimethyl propyl, 1-ethyl propyl, n-hexyl, 1, 1-dimethyl propyl, 1, 2-dimethyl propyl, 1-methyl pentyl, 2-methyl pentyl, 3-methyl pentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3 -Dirnethylbutyl, 2, 2 -Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3, 3 -Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbut
  • Alkylaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl phenyl or C 1 -C 6 alkyl naphthyl radicals such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1, 1-dimethyl - thylphenyl, methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaphthyl, 1-methylethylnaphthyl, butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl or 1, 1-dirnethylethylnaphthyl,
  • C 1 -C 8 -Alkylhetarylreste the simple or condensed aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings, which may contain one or more heteroatoms such as S, N or O means.
  • R 1 and R 2 can also together form a ring with 3 to 8 carbon atoms in the ring.
  • radicals R 1 or R 2 mentioned can optionally be substituted with one or more of the radicals mentioned under R 3 .
  • R 3 and R 4 in the compounds of the formulas I, III, IV, V, VII and IX independently of one another denote hydrogen or substituted or unsubstituted C ⁇ -C 8 -alkyl, C -C 8 -alkenyl, CC 8 -alkynyl, aryl, Hetaryl, halogen, NR 5 R 6 , OR 6 , SR 6 , COOR 6 , CONR 5 R 6 , nitro, cyano or R 3 and R 4 together form a fused aromatic or aliphatic system, whereby
  • Alkyl branched or unbranched C 2 -C 8 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl -, 2-methylpropyl, 1, 1 -dimethylethyl, n-pentyl, 1 - Methyl butyl, 2-methyl butyl, 3-methyl butyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2 -dirnethylpropyl, 1 -methylpentyl, 2 -methylpentyl, ⁇ 3-methylpentyl, 4 -methylpentyl, 1 - 1 - Dimethylbutyl, 1, 2 -dimethylbutyl, 1, 3 -dimethylbutyl, 2, 2 -dimethylbutyl, 2, 3 -dimethylbutyl, 3, 3 -d
  • alkenyl branched or unbranched C 2 -C 8 alkenyl chains such as, for example, ethenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl , 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl -1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl -2-butenyl, 2-methyl -2-butenyl, 3-methyl -2-butenyl, 1 -Methyl -3 -butenyl, 2 -methyl -3 -butenyl, 3 -methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1,2-dimethyl-2 propenyl, 1-ethyl -1-propenyl, 1-ethyl -2-propenyl, 1-hexy
  • Alkynyl branched or unbranched C 2 -C 8 -alkynyl chains such as, for example, ethynyl, prop-1-in-1-yl, prop-2 -in-1-yl, n-but-1-in-1-yl, n -But- 1 - in-3 -yl, n-But - 1 - in-4 -yl, n-But-2 - in- 1 -y1, n- Pent -1-in-l-yl, n-Pent - 1 - in 3 -y1, n-pent-l-in-4-yl, n-pent-1-in-5 -yl, n-pent-2 -in-l-yl, n-pent-2 -in-4-yl, n-pent-2-in-5 -yl, 3-methyl-but-l-in-3 -yl, 3-methyl-but-l-in-4-yl, n-hex
  • R 3 or R 4 radicals mentioned can optionally be substituted with one or more of the radicals mentioned under R 3 .
  • R 5 in the compounds NR 5 R 6 or CONR 5 R 6 denotes hydrogen or substituted or unsubstituted C] .
  • Alkyl branched or unbranched C 1 -C 6 -alkyl chains, C_-C 6 -alkyl chains or C ⁇ -C 8 -alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl -, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2 -methylbutyl, 3 -methylbutyl, 2, 2 -dimethylpropyl, 1 -ethyl-propyl, n-hexyl, 1, 1 -dimethylpropyl, 1, 2 -dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3 -methylpentyl, 4 -methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2 -dimethylbutyl, 1, 3 -dimethylbutyl, 2, 2 -di
  • Alkenyl branched or unbranched C 6 -C alkenyl chains such as, for example, ethenyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, -pentenyl, 1-methyl -2-butenyl, 2-methyl -2-butenyl, 3-methyl -2-butenyl, 1-methyl -3-butenyl, 2-methyl -3-butenyl, 3-methyl -3-butenyl, "" * 1,1-dimethyl -2-propenyl, 1,2-dimethyl -2-propenyl, 1-ethyl -2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl -2 -pentenyl, 2-methyl -2-pentenyl, 3-methyl -2-pentenyl, 4-methyl -2-pentenyl, 1-methyl -3-
  • Alkynyl branched or unbranched C 3 -C 8 -alkynyl chains such as, for example, n-pent-2-yn-4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, n-hex-2-yn-4-yl, n-hex-2 - in 5 -yl, n-hex-2 - in 6 -yl, n-hex-3- in-2 -yl, 4-methyl-pent -2 -in-4-yl, 4-methyl-pent-2 - in-5-yl, heptinyl or octinyl;
  • Alkylaryl branched or unbranched C ⁇ -C-alkylphenyl or C ⁇ -C 6 alkyl naphthyl radicals such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1, 1-dimethyl, Methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaphthyl,
  • Alkylhetaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkylhetaryl radicals the simple or fused aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings, which may contain one or more heteroatoms such as S, N or 0, ⁇
  • R 6 denotes 6 in the compounds NR 5 R 6, OR, SR 6, COOR 6 or CONR 5 R 6 is hydrogen or substituted or unsubstituted C ⁇ -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C ⁇ -C-alkylaryl, C 1 -C 4 alkylhetaryl, wherein
  • Alkyl branched or unbranched C_-C 6 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl , 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2 -dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1 -dimethylpropyl, 1, 2 -dimethylpropyl, 1 -methylpentyl, 2 -methylpentyl, 3 -methylpentyl, 4 -methylpentyl , 1, 1 -dimethylbutyl, 1, 2 -dimethylbutyl, 1, 3 -dimethylbutyl, 2, 2 -dimethylbutyl, 2, 3 -dimethylbutyl, 3, 3 -dimethylbutyl, 1-
  • Alkylaryl branched-chain or unbranched-chain -CC alkyl-phenyl or -C-C 6 alkyl-naphthyl radicals such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1, 1-dimethyl, Methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaphthyl, 1-methylethylnaphthyl, butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl, 1, 1-dimethylethylnaphthyl or methyl - 9 - fluorenyl,
  • Alkylhetaryl branched or unbranched C 1 -C 4 -alkylhetaryl radicals which means simple or condensed aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings, which may optionally contain one or more heteroatoms such as S, N or 0. All of the R 5 or R 6 radicals mentioned can optionally be substituted with one or more of the radicals mentioned under R 3 . -
  • R 7 in the compounds of formula III is substituted or unsubstituted C ⁇ -C6 alkyl-OCO-, C 3 -C 6 alkenyl-OCO-, C 3 -C 8 -Cycloalky-OCO-, C ⁇ -C -alkylaryl OCO-, in the aforementioned terms such as alkyl, alkenyl, aryl or in the formulas
  • Ci-C ⁇ alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl -, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl , 3-methylbutyl, 2, 2 -dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1 -dimethylpropyl, 1, 2 -dimethylpropyl, 1-methylpentyl,
  • Alkenyl branched or unbranched C 3 -C 6 alkenyl chains such as, for example, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl -2-butenyl, 2-methyl -2-butenyl, 3-methyl -2-butenyl, 1-methyl -3-butenyl, 2-methyl -3-butenyl, 3-methyl -3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl -2-propenyl, 1-ethyl -2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl -2-pentenyl, 2-methyl -2-pentenyl, 3-methyl -2-pentenyl, 4-methyl -2-pentenyl, 1-methyl -3-pentenyl, 2-methyl -3-penten
  • Alkylaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl phenyl or C 1 -C 6 alkyl naphthyl radicals such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1, 1-dimethyl - Methylphenyl, methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaphthyl, 1-methylethylnaphthyl, butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl, 1, 1-dimethylethylnaphthyl or 9-methylfluorenyl.
  • R 8 in the compounds of the formulas I or VIII denotes substituted or unsubstituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylaryl,
  • Alkyl branched or unbranched C 6 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl , 2-methyl butyl, 3-methyl butyl, 2, 2-dimethyl propyl, 1-ethyl propyl, n-hexyl, 1, 1-dimethyl propyl, 1, 2-dimethyl propyl, 1-methyl pentyl, 2-methyl pentyl, 3-methyl pentyl, methyl pentyl, 1, 1 -dimethylbutyl,
  • Alkylaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkylphenyl or C 1 -C 6 alkyl naphthyl radicals such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1, 1-dimethyl- thylphenyl, methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaphthyl,
  • R 9 denotes hydrogen or the radicals designated under R 8 .
  • G in formula IX means NR 10 R 11 or OR 11 , where R 10 and R 11 independently of one another mean the radicals designated under R 6 .
  • R 7 ' R 8 , R 9 , R 10 or R 11 radicals mentioned can optionally be substituted with one or more of the radicals mentioned under R 3 .
  • the starting compounds of the formula II in Scheme I are obtained from the functionalized polymers by reactions with suitably protected amino acids (Sieber, Tetrahedron Lett. 28, 1987: 6147) or are commercially available in the form of suitably protected derivatives (Novabiochem), with protecting groups Trityl, Tert. -butyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, nitroveratryloxycarbonyl are advantageous.
  • Trityl Tert. -butyloxycarbonyl
  • fluorenylmethoxycarbonyl benzyloxycarbonyl
  • benzyloxycarbonyl nitroveratryloxycarbonyl
  • N-protected aminobenzoic acid derivative (III) is preferably reacted with compounds of the general formula (II) and then the radical R 7 serving as a protective group is removed (Scheme II).
  • the reaction to give the compounds of the formula V with activated aminobenzoic acid derivatives is advantageously carried out using the corresponding — previously prepared acid chlorides or the fluorides generated in situ — for this purpose, for example, TFFH or cyanuric fluoride is used, or with the bromides — this is done by adding eg PyBrop (bromotrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate) - or an active ester process known to those skilled in the art, for example with the addition of HOBT (hydroxybenzotriazole) or HOAT and a uronium salt - only TBTU (2 (1H-benzotriazol-1-yl) are representative here - 1,1,3, 3 - called tetramethyluronium tetrafluoroborate) or HOAT - or with carbodiimide / HOBT or pentafluoropheno added.
  • PyBrop bromotrispyrrolidinophosphonium hexaflu
  • Trityl, tert-butyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, nitrovertatryloxycarbonyl are advantageously suitable as protective group R 7 for the amino acid.
  • the processes for removing these protective groups are known to the person skilled in the art and likewise do not require any further explanation and can also be found in the literature mentioned above.
  • compounds of the general formula (V) can also be obtained by reacting compounds of the formula (II) with isatoic acid anhydrides of the formula (IV) (Scheme III).
  • Scheme IV Cyclization
  • D means, for example, in the compounds of the formula (VI) a nucleofugic group which enables cyclization.
  • escape groups such as halogen such as Br or CI or groups such as
  • R 5 H, CI, Br, F, N0 2 called.
  • E in the compounds of the formula VI has the meaning given for D and can be identical or different from D.
  • Suitable bases are inorganic carbonates (K 2 C0 3 , NaC0 3 ) NaH, possibly with the addition of a crown ether, and strong amine bases such as tetramethyl guanidine, diazabicycloundecene, Schwesinger bases and the lithium, sodium or potassium compounds of lower alcohols such as methanol, ethanol, tert Butanol.
  • Strong non-nucleophilic bases such as LDA (lithium diisopropylamide), LiHMDS (lithium hexamethyldisiliazide), KHMDS (potassium hexamethyldisiliazide), NAHMDS (sodium hexamethyldisilazide) can also be used.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • LiHMDS lithium hexamethyldisiliazide
  • KHMDS potassium hexamethyldisiliazide
  • NAHMDS sodium hexamethyldisilazide
  • Aprotic organic solvents such as diethyl ether, THF, dioxane or toluene are advantageously suitable as solvents.
  • alkylating agents are suitable as alkylating agents (VIII) for the alkylation of nitrogen or as a leaving group (FG), such as, for example, alkyl halides of chlorine, bromine or iodine, sulfonic acid esters such as nosylates, brosylates, mesylates, tosylates, triflates, tresylates or nonaflates or Sulfuric acid esters such as dimethyl sulfate or quaternary ammonium salts such as trialkylammonium.
  • alkyl halides or, in some cases, the quaternary ammonium salts are preferred for reasons of cost.
  • the reaction is typically carried out in such a way that the compounds of the general formula VII are placed in THF and under protective gas in a temperature range from -80 ° C to +25 ° C, preferably at -20 to 0 ° C with 0.5 to 10 eq, preferably 1 to 5 eq. Of the base are added, and after prolonged incubation with 5 to 10 40 eq., Preferably 15 to 30 eq. Of the alkylating reagent R 8 -FG are reacted. To achieve complete sales, it can be advantageous to repeat this process several times.
  • Suitable conditions are, for example, in the case where AP is an ester bond (for example Wang or Tentagel resins) or amide bond (for example Rink or Sieber resin) strong organic or mineral acids such as trifluoroacetic acid or HC1 in organic solvents such as halogenated hydrocarbons, THF, possibly with the addition of cation scavengers such as EDT (ethane-1, 2-di-thiol).
  • ester bond for example Wang or Tentagel resins
  • amide bond for example Rink or Sieber resin
  • strong organic or mineral acids such as trifluoroacetic acid or HC1 in organic solvents such as halogenated hydrocarbons, THF, possibly with the addition of cation scavengers such as EDT (ethane-1, 2-di-thiol).
  • the polymer is typically treated in a solvent or solvent mixture, for example a mixture of 20-99% TFA in CH 2 C1 2 and water, until the AP bond has been broken, for example for 1 to 3 h, then filtered off and the filtered solution is concentrated .
  • a solvent or solvent mixture for example a mixture of 20-99% TFA in CH 2 C1 2 and water
  • basic cleavage is also possible for compounds with an ester bond to the polymeric support.
  • Alkali metal hydroxides such as NaOH, LiOH in the form of their aqueous solutions, possibly with the addition of organic solvents such as THF, are advantageously suitable for this purpose.
  • the basic cleavage can also be carried out with simultaneous esterification if, for example, the alkali metal salts of lower alcohols (e.g. NaOMe or NaOEt) dissolved in the corresponding alcohol are used as the base.
  • Aminolysis for example with nucleophilic organic primary or secondary amines, also leads to the cleavage of the products from the resin.
  • amines such as methylamine, benzylamine, etc., in the form of their solutions in aprotic solvents such as toluene or THF, are particularly suitable.
  • the process according to the invention can be carried out in the overall sequence shown starting from compounds of the formula (II) to compounds of the formula (I) via the compounds (V) and (VII) and the synthesized compounds (I) can finally convert from the solid support to compounds of the Formula (IX) can be split off.
  • the products at all other intermediate stages of the synthesis can also be split off from the solid phase.
  • the synthesis can be ended at the level of the compounds (VII) (Scheme I) or the synthesis can be started at the level of the compounds (V) and ended at the level of the compounds (VII) or (I).
  • An essential step of the process according to the invention is the cyclization using compounds of the formula (VI).
  • the method according to the invention can be carried out in a series of parallel automated synthesis approaches. Reactant mixtures can also be used in a synthesis approach or parallel synthesis approaches.
  • the process according to the invention is very suitable for producing a large number of structurally diverse compounds of the formulas I, VII or IX, since the substituents R 1 to R 8 can be varied widely and easily in a simple manner.
  • Another advantage of the process according to the invention is that Fmoc-protected anthranilates which can be easily prepared can be used for the synthesis. On the one hand, these urethane-protected anthranilates are accessible in large quantities in a one-pot reaction without cleaning, and on the other hand they are stable in storage.
  • the process is also particularly suitable for the preparation of defined mixtures of quinazolinedione derivatives of the formula I, VII or IX.
  • one does not start from an individual substance that is bound to the solid phase, but rather binds a mixture, preferably a mixture known according to stoichiometry and substances, to the solid phase.
  • the solid phase-bound reaction partner is then reacted with other reaction partners in accordance with the described method.
  • the substance mixtures can either be separated beforehand or used directly in the form of the mixtures.
  • a potential active ingredient is identified after testing.
  • Another object of the invention is the use of the manufacturing method according to the invention for bound or free
  • the substance libraries that can be generated in this way can be quickly checked for a certain effectiveness in what is known as mass screening. This greatly speeds up the search for potent active ingredients.
  • the polymer was shaken in 3 ml of a 40% solution of piperidine in N-methylpyrrolidone for 1/2 hour, suction filtered, washed with 3 ml of N-methylpyrrolidone and again for 1/2 hour in 3 ml of a 40% solution of Piperidine shaken in N-methylpyrrolidone.
  • the polymer was filtered off and washed three times with 3 ml of N-methylpyrrolidone, three times 3 ml of THF and three times 3 ml of methylene chloride.
  • the compound V obtained in accordance with the instructions was mixed in succession with 20 mg (0.07 mmol) of triphosgene and 69 ⁇ l (0.4 mmol) of diisopropylamine in 2 ml of methylene chloride, and the mixture was stirred for 16 hours.
  • Cleavage from the resin was carried out under acidic or basic conditions.
  • 35 100 mg of the polymer were shaken in 3 ml of a 95% by volume solution of trifluoroacetic acid in methylene chloride for 1 h, filtered off from the polymer and the solution evaporated in vacuo.
  • the product was detached from the polymer under acidic or basic conditions as described in Example 1.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolindionderivaten und ihre Verwendung.

Description

Verfahren zur Herstellung von Chinazolindionen an fester Phase und ihre Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazo- lindionderivate und ihre Verwendung.
In der klassischen Wirkstoffsuchforschung wurde die biologische Wirkung neuer Verbindungen in einem Zufalls -Screening am ganzen Organismus beispielsweise der Pflanze oder dem Mikroorganismus getestet. Dabei war die biologische Testung gegenüber der Synthesechemie der limitierende Faktor. Durch die Bereitstellung mole- kularer Testsysteme durch die Molekular- und Zellbiologie hat sich die Situation drastisch verändert.
Für die moderne Wirkstoffsuchforschung wurden und werden zur Zeit eine Vielzahl von molekularen Testsystemen wie beispielsweise Rezeptorbindungsassays, Enzymassays und Zeil-Zeilinteraktions- assays entwickelt. Die Automatisierung und Miniaturisierung dieser Testsysteme ermöglicht einen hohen Probendurchsatz. Durch diese Entwicklung läßt sich in immer kürzerer Zeit eine immer größere Anzahl an Chemikalien auf ihre biologische Wirkung im Zufalls-Screening und damit auf eine mögliche Verwendung als Leitstruktur für einen Wirkstoff in der Medizin, Tiermedizin oder im Pflanzenschutz testen.
Ein modernes automatisiertes Testsystem ermöglicht in einem Massenscreening die Prüfung von 100.000 und mehr Chemikalien pro Jahr auf ihre biologische Wirkung.
Die klassische Synthesechemie wurde durch diese Entwicklung zum limitierenden Faktor in der Wirkstoffsuchforschung.
Soll die Leistungsfähigkeit dieser Testsysteme voll ausgeschöpft werden, muß die Effizienz der chemischen Wirkstoffleitstruktur- synthese beträchtlich gesteigert werden.
Zu dieser erforderlichen Effizienzsteigerung kann die kombinatorische Chemie einen Beitrag leisten, insbesondere wenn sie sich automatisierter Festphasensynthese ethoden bedient (s. z.B. Übersichtsartikel J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 und 1994, 37, 1385). Die kombinatorische Chemie ermöglicht die Synthese einer breiten Vielfalt unterschiedlicher chemischer Verbindungen, sogenannter Substanzbibliotheken. Die Synthese an der Festphase hat den Vorteil, daß Nebenprodukte und überschüssige Reaktanten leicht ent- fernt werden können, so daß keine aufwendige Reinigung der Produkte notwendig ist. Die fertigen Syntheseprodukte können direkt," d.h. trägergebunden, oder nach Abspaltung von der festen Phase dem Massenscreening zugeführt werden. Auch Zwischenprodukte 5 können im Massenscreening geprüft werden.
In den letzten Jahren hat sich die Festphasenchemie von den Anwendungen in der Peptid- und Nucleotidchemie (Lebl et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993: 203, WO 92/00091 und WO 96/00391) 10 immer mehr in Richtung der Synthese kleiner organischer Moleküle hin bewegt.
Zahlreiche Reviews wie z.B. Balkenhohl et al . (Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 108, 2436 - 2288), Terrett et al. (Tetrahed. Report No.
15 337 Tetrahedron 51, 1995: 8135) oder Ellman et al. (Chem. Rev. 96, 1996: 555) belegen diesen Trend. Trotz der Vielzahl der entwickelten Synthesen besteht aber nach wie vor ein großer Bedarf an neuen leistungsfähigen Methoden zur Darstellung solcher Verbindungen, wobei nicht zuletzt die zuverlässige, breite
20 Variierbarkeit von Bausteinen, die zudem kommerziell erhältlich oder mit geringem Aufwand synthetisch zugänglich sein müssen, von großer Bedeutung ist, um automatisiert eine große Zahl von Verbindungen für die immer leistungsfähigeren Testsysteme zur Verfügung stellen zu können. Dabei ist es sinnvoll, sich an biol-
25 ogisch wirksamen Verbindungen zu orientieren.
Durch dieses Vorgehen läßt sich die Zeit zur Identifizierung und Optimierung einer neuen Wirkstoffleitstruktur beträchtlich verkürzen.
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Chinazolindione sind gesuchte Substanzen für die WirkstoffSynthese (Burckthaler et al., J. Am. bull. Assoc. 44, 1956: 545, Hayao et al., J. Med. Chem. 8, 1965: 807 oder Kornet et al., J. Pharm. Sei. 72, 1983: 1213). So sind sie beispielsweise Bestand-
35 teil von ZNS-wirksamen Wirkstoffen oder werden als Peptidomime- tica oder Bestandteil von Peptidomimetica verwendet.
In der Literatur wurden von Buckman et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 37: 4439), Gouilleux et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 37:
40 7031) und Gordeev et al . (Tetrahedron Lett. 38, 1997: 1729) Synthesen zu dieser Substanzklasse an polymeren Träger beschrieben. Die von Buckman et al . beschriebene Synthese erfordert die Herstellung eines speziellen Edukts, das als Startmolekül eingesetzt wird, über eine mehrstufige Synthese. Ein weiterer Nachteil
45 dieses Verfahrens ist, daß die Produkte nur unter drastisch sauren Bedingungen vom Polymer abgelöst werden können, so daß bei säurelabilen Seittenketten Nebenreaktionen auftreten können, die zu Verunreinigung der Produkte führen. Außerdem ist dadurch nur eine eingeschränkte Zahl von Verbindungen darstellbar, so sind beispielsweise Verbindungen der Art wie sie nach dem erfindungs- gemäßen Verfahren herstellbar sind wie beispielsweise Produkte mit tertbutyl oder tertbutyl-oxycarbonyl derivatisierten Hetero- atomen, mit dieser Methode nicht darstellbar, da diese tertiären Reste unter den von Buckman genannten Bedingungen eliminieren würden. Im Unterschied dazu kann nach dem hier vorgestellten Verfahren jede beliebige Aminocarbonsäure als Startmolekül einge- setzt werden.
Die von Gouilleux et al. beschriebene Synthese erfordert stark alkalische Bedingungen, um die Cyclisierung zum Chinazolin unter Abspaltung vom Polymer durchzuführen. Im Gegensatz hierzu erfolgt die Cyclisierung zum Chinazolindion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unter nahezu neutralen Bedingungen am Polymer, so daß auch die Herstellung von Verbindungen mit basenlabilen Seitenketten beispielsweise Estern oder weitere Syntheseschritte nach Cyclisierung am polymere Träger möglich sind.
Von Nachteil bei der von Gordeev et al. beschriebenen Methode ist die Verwendung von nichtlagerstabilen Isocyanaten für die Synthese, die entweder aufwendig unter Ausschluß von Feuchtigkeit gelagert oder aber direkt vor der Synthese hergestellt werden müssen. Teilweise müssen die Isocyanate außerdem noch aufgereinigt werden.
In Suesse et al . (Monathsh. Chem. 1984, 326, N2 , 342) wird die Synthese von Chinazolindionen ausgehend von Aminosäureestern mit Hilfe von Isocyanaten der entsprechenden Anthranilsaurederivate in Lösung beschrieben. Von Nachteil bei dieser Methode ist, daß die so synthetisierten Chinazolindione erst von Nebenprodukten und nicht umgesetzten Edukten über eine Aufreinigung befreit werden müssen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein schnelles und effizientes Herstellverfahren von Chinazolindionderivaten an der festen Phase bereitzustellen, das die oben genannten Nachteile nicht aufweist und die Anforderungen der kombinatorischen Chemie erfüllt.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Chinozalindionde- rivaten der Formel I gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit einem N-geschützten 2-Aminobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel III,
oder einem Isatosäureanhydridderivat der allgemeinen Formel IV
zu Verbindungen der Formel V
umsetzt und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI
0
(VI) ,
D E
zu Verbindungen der Formel VII
umsetzt und anschließend mit Verbindungen der Formel VIII (R8-FG) zu Verbindungen der Formel I alkyliert,
wobei die in den Formeln I bis VIII genannten Variablen und Substituenten folgende Bedeutung haben:
(P) eine feste Phase
(A) O, NH,
R1' R2 unabhängig voneinander
Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes CI-CÖ- Alkyl, C3-C6~Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem, Cχ-C -Alkylaryl oder Cι-C -Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring oder R1 und R2 bilden zusammen einen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffato en im Ring,
R3 ' R4 unabhängig voneinander
H, Cι-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl , C2-C8-Alkinyl , Aryl, Heta- ryl, Halogen, NR5R6 , OR6, SR6, COOR6, CONR5R6 , Nitro, Cy- ano oder R3 und R4 bilden zusammen ein anelliertes aroma¬ tisches oder aliphatisches System,
R5 H, substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3 -C8-Alkinyl , Aryl, C3-C8-Cycloalkyl ohne oder mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring, Cι-C -Alkylaryl, Ci -C4 -Alkylhetaryl , Cι-C6-Alkyl- (Z)m-CO- , C3-C6-Alkenyl- (Z)m-CO-, Aryl- (Z) m-C0- , Cι~C-Alkyl- aryl- (Z)m-CO-, C3-C8-Cycloalkyl- (Z)m-CO- , C!-C8-Alkyl- S02-, Aryl-S02-, Cι-C-Alkylaryl-S02- ,
R6 H, substituiertes oder unsubstituiertes Cι~C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Cx- -Alkylaryl , Cι-C-Alkylhetaryl,
R7 substituiertes oder unsubstituiertes Ci-Cβ-Alkyl-OCO-,
C3-C6-Alkenyl-OCO-, C3-C8-Cycloalky-OCO-, Ci-Cj-Alkylaryl- OCO-,
R8 substituiertes oder unsubstituiertes Ci-Cö- lkyl,
Cι-C4 -Alkylaryl, Cι-C -Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem bedeutet
(Z) 0, NH
(m) 0, 1
X,Y unabhängig voneinander 0 bis 6,
D,E unabhängig voneinander
Imidazolyl, Triazolyl, Nitrophenyl, Halogen, Succinimi- dyl, Pentafluorphenolat , oder 0CC13
Q eine Säure aktivierende Gruppe
FG eine Fluchtgruppe.
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der synthetisierten freien oder an die feste Phase gebundenen Chinazolindione.
Als feste Phase (P) können in dem erfindungsgemäßen Verfahren Träger, wie sie aus der Festphasen- Peptidsynthese bekannt sind, verwendet werden. Nutzbare Träger können, soweit sie mit der verwendeten Synthesechemie kompatibel sind aus einer Vielzahl von Materialien bestehen. Die Größe der Träger kann je nach Material in weitem Rahmen variiert werden. Bevorzugt werden Partikel im Bereich von 1 μm bis 1,5 cm als Träger verwendet, besonders bevor- zugt bei polymeren Trägern Partikel im Bereich zwischen 1 μm und 150 μm.
Die Form der Träger ist beliebig, bevorzugt sind sphärische Partikel. Die Träger können in ihrer Größenverteilung homogen oder heterogen sein, bevorzugt sind homogene Partikelgrößen. Um eine Anknüpfung des Reaktanten bzw. eine Abspaltung des Syntheseproduktes nach der Synthese zu ermöglichen, muß der *- Träger geeignet funktionalisiert oder mit einem Linker versehen sein, der eine entsprechende funktioneile Gruppe besitzt.
Als polymere Träger sind feste Phasen geeignet, die über eine funktioneile Gruppe oder einen Linker verfügen, so daß die Anbin- dung weiterer Moleküle möglich ist.
Als feste Phase sind beispielsweise Polyacrylamide, die gegebenenfalls mit Polyethylenglycolen quervernetzt wurden, 1-2 % quer- vernetzte Polystyrole, die eventuell mit Polyethylenglycolspacern versehen sind, bevorzugt geeignet. Entsprechend funktionalisierte bzw. mit einem Linker versehene Polymere sind beispielsweise als PEGA-Harz, Rink bzw. Sieberharz (Aminogruppe) , Wang-Harz und Sas- rin-Harz (Hydroxylgruppe) bzw. Trityl bzw Chlortritylharz oder Merrifieldharz (aktive Halogengruppe) bzw. als entsprechend modifizierte Tentagel-Harze im Handel erhältlich.
Nach Abschluß der Synthese kann das Syntheseprodukt in dem Fachmann bekannterweise von der festen Phase abgespalten werden.
Wahlweise ist die Spaltung vom Polymer unter sauren oder basischen Bedingungen oder auch unter Lichteinwirkung möglich, so daß für Moleküle mit empfindlichen Seitenketten die passenden Reaktionsbedingungen zur Verfügung stehen.
R1 und R2 bezeichnen in den Verbindungen der Formeln I, II, V, VII und IX unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl , Aryl, Hetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem, Cι-C-Alkylaryl oder Cj.-C4-Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring oder R1 und R2 bilden zusammen einen Ring mit 3 bis 8 Kohlen- Stoffatomen im Ring, wobei.
Alkyl verzweigte oder unverzweigte Cι-C6-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl- , 2 -Methylpropyl, 1 , 1 -Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl , 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, n-Hexyl, 1 , 1-Dimethyl- propyl , 1, 2 -Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3 -Dirnethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 , 1 , 2 -Trimethylpropyl , 1, 2, 2 -Trimethylpropyl, 1 -Ethyl - 1 -methylpropyl oder 1 -Ethyl -2 -methylpropyl ; Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C3 -C8-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, der ggf. ein oder rneh-" rer Heteroatome wie S, N oder 0 enthalten kann, wie Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1 -Ethylcyclopropyl, 1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1 -Methyl -1-butylcy- clopropyl, 1, 2-Dimethylcyclopropyl, 1 -Methyl -2 -Ethylcyclopropyl oder Cyclooctyl;
- Aryl, Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl;
Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedri- gen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder 0 enthalten können,
Alkylaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Cι-C4-Al- kyl -phenyl- oder Cι-C6-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1 -Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2 -Methylpropylphenyl, 1, 1-Dimethyle- thylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2 -Methylpropylnaphthyl oder 1, 1-Dirnethylethylnaphthyl,
• Alkylhetaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige
Cι-C -Alkylhetarylreste, die einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder O enthalten können, bedeutet.
R1 und R2 können außerdem zusammen einen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring bilden.
Alle genannten Reste R1 oder R2 können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R3 genannten Reste substituiert sein.
R3 und R4 bezeichnen in den Verbindungen der Formeln I, III, IV, V, VII und IX unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Cχ-C8-Alkyl, C -C8-Alkenyl , C-C8- Alkinyl, Aryl, Hetaryl, Halogen, NR5R6, OR6 , SR6 , COOR6 , CONR5R6, Nitro, Cyano oder R3 und R4 bilden zusammen ein anelliertes aromatisches oder aliphatisches System, wobei
Alkyl verzweigte oder unverzweigte C2-C8-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1 -Methylpropyl - , 2 -Methylpropyl , 1 , 1 -Dimethylethyl , n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1 -Dimethyl - propyl, 1, 2 -Dirnethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, ~~ 3-Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl, 1, 2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl, 2, 3 -Dimethylbutyl, 3, 3 -Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl,
2-Ethylbutyl, 1 , 1 , 2 -Trimethylpropyl , 1, 2 , 2 -Trimethylpropyl, 1-Ethyl -1 -methylpropyl 1 -Ethyl -2 -methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl;
- Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C2-C8-Alkenylketten, wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1 -Methyl - 1 -butenyl, 2 -Methyl -1-butenyl, 3 -Methyl -1 -butenyl, 1 -Methyl -2 -butenyl, 2 -Methyl -2 -butenyl, 3 -Methyl -2 -butenyl, 1 -Methyl -3 -butenyl, 2 -Methyl - 3 -butenyl , 3 -Methyl- 3 -butenyl, 1, l-Dimethyl-2 -propenyl, 1, 2 -Dimethyl- 1- propenyl , 1 , 2 -Dimethyl- 2 -propenyl , 1 -Ethyl -1 -propenyl, 1 -Ethyl -2 -propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl- 1-pentenyl, 2 -Methyl- 1- pentenyl, 3 -Methyl-1-pentenyl, 4 -Methyl- 1-pentenyl, 1 -Methyl-2 -pentenyl, 2 -Methyl -2 -pentenyl, 3 -Methyl -2- pentenyl, 4 -Methyl -2 -pentenyl , 1 -Methyl -3 -pentenyl, 2 -Methyl -3 -pentenyl, 3 -Methyl -3 -pentenyl, 4 -Methyl -3- pentenyl, 1 -Methyl - -pentenyl , 2 -Methyl - -pentenyl,
3 -Methyl -4 -pentenyl, 4 -Methyl -4 -pentenyl, 1, 1 -Dimethyl - 2 -butenyl, 1, 1 -Dimethyl -3 -butenyl, 1, 2 -Dimethyl -1 -butenyl, 1,2 -Dimethyl-2 -butenyl, 1, 2 -Dimethyl -3 -butenyl, 1, 3-Dimethyl- 1 -butenyl, 1, 3 -Dimethyl -2 -butenyl , 1, 3 -Dimethyl -3 -butenyl, 2, 2 -Dimethyl -3 -butenyl, 2 , 3 -Dimethyl -1 -butenyl, 2, 3 -Dimethyl - 2 -butenyl, 2 , 3 -Dimethyl -3 -butenyl, 3, 3 -Dimethyl -1 -butenyl, 3, 3 -Dimethyl -2 -butenyl, 1 -Ethyl - 1 -butenyl, 1 -Ethyl -2 -butenyl, 1-Ethyl-3 -butenyl, 2 -Ethyl - 1 -butenyl, 2 -Ethyl -2 -butenyl, 2 -Ethyl -3 -butenyl, 1, 1, 2 -Trimethyl- 2 -propenyl, 1-Ethyl-l- methyl-2 -propenyl, 1 -Ethyl- 2 -methyl -1 -propenyl, l-Ethyl-2- methyl- 2 -propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl oder 7-Octenyl,
- Alkinyl verzweigte oder unverzweigte C2 -C8-Alkinylketten, wie beispielsweise Ethinyl, Prop- 1- in-l-yl, Prop-2 -in- 1-yl, n-But-1-in-l-yl, n-But- 1 - in-3 -yl, n-But - 1 - in-4 -yl , n-But- 2 - in- 1 -y1 , n- Pent -1-in-l-yl, n- Pent - 1 - in- 3 -y1 , n-Pent-l-in-4-yl, n-Pent- 1- in-5 -yl, n-Pent-2 -in-l-yl, n-Pent-2 -in-4-yl, n-Pent- 2 - in-5 -yl, 3 -Methyl-but-l-in-3 -yl, 3-Methyl-but-l-in-4-yl, n-Hex-1 - in- 1 -yl , n-Hex- 1- in-3 -yl, n-Hex-l-in-4-yl, n-Hex- 1 - in- 5 -yl, n-Hex- 1 - in- 6 -yl , n-Hex-2- in-1 -yl, n-Hex-2 - in-4 -yl, n-Hex-2 -in-5-yl, — n-Hex-2-in-6 -yl, n-Hex-3 -in-l-yl, n-Hex-3 - in-2 -yl, 3-Methyl- pent -1 -in-l-yl , 3 -Methyl -pent- 1- in-3 -yl, 3 -Methyl -pent- 1 - in -4 -yl, 3 -Methyl -pent- 1- in-5 -yl, 4-Methyl-pent-l-in-l-yl, 4 -Methyl -pent -2 -in-4 -yl 4 -Methyl -pent- 2 - in -5 -yl, Heptinyl oder Octinyl
Aryl, Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl;
- Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedri- gen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder 0 enthalten können,
- Halogen, NR5R6, OR6, SR6, COOR6, CONR5R6, Nitro, Cyano bedeutet oder R3 und R4 bilden zusammen ein anelliertes aromatisches oder aliphatisches System.
Alle genannten Reste R3 oder R4 können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R3 genannten Reste substituiert sein.
R5 bezeichnet in den Verbindungen NR5R6 oder CONR5R6 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C].-C8-Alkyl, C3-C6-Alke- nyl, C3 -C8 -Alkinyl, Aryl, C -C8-Cycloalkyl ohne oder mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring, Cι-C -Alkylaryl , Ci -C -Alkyl - hetaryl, Cι~C6-Alkyl- (Z)m-CO-, C3-C6-Alkenyl- (Z)m-CO-, Aryl- (Z)m-CO-, Cι-C -Alkylaryl- (Z)m-CO-, C3-C8-Cycloalky- (Z)m-CO-, Cι-C8-Alkyl-S02-, Aryl-S02-, Cι-C4-Alkylaryl-S02-, wobei in den vorgenannten Bezeichnungen wie Alkyl, Alkenyl, Aryl oder in den Formeln
Alkyl verzweigte oder unverzweigte Cι-C -Alkylketten, C_-C6- Alkylketten oder Cχ-C8 -Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1 -Methylpropyl - , 2 -Methylpropyl, 1, 1-Dirnethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2, 2 -Dimethylpropyl, 1 -Ethyl - propyl, n-Hexyl, 1, 1 -Dimethylpropyl , 1, 2 -Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4 -Methyl - pentyl , 1, 1 -Dimethylbutyl , 1, 2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethyl - butyl, 2, 2 -Dimethylbutyl, 2 , 3 -Dimethylbutyl, 3 , 3 -Dimethyl - butyl, 1-Ethylbutyl, 2 -Ethylbutyl , 1, 1, 2 -Trimethylpropyl, 1,2, 2 -Trimethylpropyl, 1 -Ethyl - 1 -methylpropyl, 1- Ethyl -2 -methylpropyl, Heptyl oder Octyl;
- Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C -C6-Alkenylketten, wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2 -Methylpropenyl, 2 -Pentenyl, 3 -Pentenyl, -Pentenyl, 1 -Methyl -2 -butenyl, 2 -Methyl -2 -butenyl, 3 -Methyl -2 -butenyl, 1 -Methyl -3 -butenyl , 2 -Methyl -3 -butenyl, 3 -Methyl -3 -butenyl, ""* 1, 1 -Dimethyl -2 -propenyl, 1, 2 -Dimethyl -2 -propenyl, 1 -Ethyl -2 -propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl -2 -pentenyl, 2 -Methyl -2 -pentenyl, 3 -Methyl -2 -pentenyl, 4 -Methyl -2 -pentenyl, 1-Methyl -3 -pentenyl, 2 -Methyl -3 -pentenyl, 3 -Methyl -3 -pentenyl, 4 -Methyl -3 -pentenyl, 1 -Methyl -4 -pentenyl, 2 -Methyl-4 -pentenyl, 3 -Methyl - -pentenyl, 4 -Methyl -4 -pentenyl, 1, 1-Dimethyl-
2-butenyl, 1, 1-Dimethyl -3 -butenyl, 1, 2 -Dimethyl -2 -butenyl, 1, 2 -Dimethyl -3 -butenyl, 1 , 3 -Dimethyl -2 -butenyl, 1, 3 -Dimethyl -3 -butenyl, 2 , 2 -Dimethyl -3 -butenyl, 2, 3 -Dimethyl - 2-butenyl, 2 , 3-Dimethyl-3 -butenyl, 3 , 3-Dimethyl-2 -butenyl, 1-Ethyl -2 -butenyl, 1 -Ethyl -3 -butenyl, 2 -Ethyl -2 -butenyl, 2 -Ethyl -3 -butenyl, 1, 1, 2 -Trimethyl- 2 -propenyl, 1-Ethyl-l- methyl- 2 -propenyl oder 1 -Ethyl -2 -methyl -2 -propenyl,
Alkinyl verzweigte oder unverzweigte C3 -C8-Alkinylketten, wie beispielsweise n-Pent-2 - in-4-yl, n-Pent-2 -in- 5-yl, n-Hex- 2 - in-4 -yl, n-Hex- 2 - in- 5 -yl, n-Hex-2 - in- 6 -yl , n-Hex- 3- in-2 -yl, 4 -Methyl -pent -2 -in-4-yl, 4 -Methyl -pent-2 - in-5-yl, Heptinyl oder Octinyl;
Aryl, Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl;
Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C3-C8-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, der ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder 0 enthalten kann, wie Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
1-Methylcyclopropyl, 1 -Ethylcyclopropyl, 1 -Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1 -Methyl -1 -butylcy- clopropyl, 1, 2 -Dirnethylcyclopropyl, 1 -Methyl -2 -Ethylcyclopropyl oder Cyclooctyl ;
Alkylaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Cχ-C -Alkyl -phenyl- oder Cι-C6 -Alkyl -naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1 -Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2 -Methylpropylphenyl, 1 , 1 -Dimethyle- thylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl,
1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1, 1-Dimethylethylnaphthyl,
Alkylhetaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Cι-C4-Alkylhetarylreste, die einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder 0 enthalten können, ~~
Z = 0, NH und m = 0 und 1, bedeutet.
R6 bezeichnet in den Verbindungen NR5R6, OR6 , SR6 , COOR6 oder CONR5R6 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C-Alkylaryl, C1-C4-Alkylhetaryl, wobei
Alkyl verzweigte oder unverzweigte C_-C6 -Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1 -Methylpropyl - , 2 -Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2, 2 -Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1 , 1 -Dimethylpropyl , 1, 2 -Dimethylpropyl , 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3 -Methylpentyl , 4 -Methylpentyl, 1 , 1 -Dimethylbutyl, 1, 2 -Dimethylbutyl, 1 , 3 -Dimethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl, 2, 3 -Dimethylbutyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2 -Trimethylpropyl, 1, 2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl -1 -methylpropyl oder 1-Ethyl -2 -methylpropyl;
Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C3-C8-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, der ggf. ein oder meh- rer Heteroatome wie S, N oder O enthalten kann, wie Cyclo- propyl, Cyclobutyl , Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1 -Pentylcyclopropyl, 1 -Methyl -1-butylcy- clopropyl, 1, 2 -Dimethylcyclopropyl, 1 -Methyl-2 -Ethylcyclo- propyl oder Cyclooctyl;
Alkylaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Cι-C -Alkyl-phenyl- oder Cι-C6 -Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2 -Methylpropylphenyl, 1, 1-Dimethyle- thylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl, 1 , 1 -Dimethylethylnaphthyl oder Methyl - 9 - fluorenyl ,
Alkylhetaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Cι-C4 -Alkylhetarylreste, die einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroa- tome wie S, N oder 0 enthalten können, bedeutet. Alle genannten Reste R5 oder R6 können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R3 genannten Reste substituiert sein. —
R7 bezeichnet in den Verbindungen der Formel III substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C6-Alkyl-OCO-, C3-C6-Alkenyl-OCO-, C3-C8-Cycloalky-OCO-, Cχ-C -Alkylaryl-OCO-, wobei in den vorgenannten Bezeichnungen wie Alkyl, Alkenyl, Aryl oder in den Formeln
- Alkyl verzweigte oder unverzweigte Cι-C -Alkylketten oder
Ci-Cδ -Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n- Butyl, 1 -Methylpropyl - , 2 -Methylpropyl, 1, 1-Dirnethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2, 2 -Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1 -Dimethylpropyl, 1, 2 -Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl ,
2 -Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl, 1, 2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl , 2 , 2 -Dimethyl - butyl, 2, 3 -Dimethylbutyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl , 1 -Ethylbutyl , 2-Ethylbutyl, 1, 1 , 2 -Trimethylpropyl, 1, 2 , 2 -Trimethylpropyl, 1- Ethyl -1 -methylpropyl oder 1 -Ethyl -2 -methylpropyl;
Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C3-C6-Alkenylketten, wie beispielsweise Propenyl, 2 -Butenyl, 3 -Butenyl, 2 -Methyl - propenyl, 2 -Pentenyl, 3 -Pentenyl, 4 -Pentenyl, 1 -Methyl -2 -butenyl, 2 -Methyl -2 -butenyl, 3 -Methyl -2 -butenyl, 1 -Methyl -3 -butenyl, 2 -Methyl -3 -butenyl , 3 -Methyl -3 -butenyl, 1, 1-Dimethyl -2 -propenyl, 1, 2 -Dimethyl -2 -propenyl, 1 -Ethyl -2 -propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl -2 -pentenyl, 2 -Methyl -2 -pentenyl , 3 -Methyl -2 -pentenyl, 4 -Methyl -2 -pentenyl , 1 -Methyl -3 -pentenyl, 2 -Methyl -3 -pentenyl, 3 -Methyl -3 -pentenyl, 4 -Methyl -3 -pentenyl, 1 -Methyl -4 -pentenyl, 2 -Methyl -4 -pentenyl, 3 -Methyl -4 -pentenyl, 4 -Methyl -4 -pentenyl, 1, 1-Dimethyl - 2 -butenyl, 1, 1 -Dimethyl -3 -butenyl, 1, 2 -Dimethyl -2 -butenyl, 1, 2 -Dimethyl -3 -butenyl, 1, 3 -Dimethyl -2 -butenyl, 1, 3 -Dimethyl -3 -butenyl, 2 , 2 -Dimethyl -3 -butenyl , 2 , 3 -Dimethyl - 2 -butenyl, 2, 3 -Dimethyl -3 -butenyl, 3 , 3 -Dimethyl -2 -butenyl , 1 -Ethyl -2 -butenyl, 1 - Ethyl - 3 -butenyl , 2 -Ethyl -2 -butenyl , 2 -Ethyl -3 -butenyl, 1, 1, 2 -Trimethyl-2 -propenyl , 1-Ethyl-l- methyl -2 -propenyl oder 1 -Ethyl -2 -methyl -2 -propenyl,
Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C3 -C8-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, der ggf. ein oder meh- rer Heteroatome wie S, N oder 0 enthalten kann, wie Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1 -Ethylcyclopropyl , 1 - Propylcyclopropyl , 1-Butylcyclopropyl, 1 -Pentylcyclopropyl , 1 -Methyl -1-butylcy- clopropyl, 1, 2 -Dirnethylcyclopropyl, 1 -Methyl-2 -Ethylcyclo- ~* propyl oder Cyclooctyl;
~ Alkylaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4 -Alkyl -phenyl- oder Cι-C6 -Alkyl -naphthylreste wie Methylphenyl , Ethylphenyl, Propylphenyl, 1 -Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2 -Methylpropylphenyl, 1, 1 -Dimethyle- thylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl, 1, 1-Dimethylethylnaphthyl oder 9-Me- thylfluorenyl, bedeutet.
R8 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I oder VIII substi - tuiertes oder unsubstituiertes Cι-C6-Alkyl, C1-C4 -Alkylaryl,
Cι-C4Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem, wobei
Alkyl verzweigte oder unverzweigte Cι-C6-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n- Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1 -Methylpropyl - , 2 -Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl , 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2 , 2 -Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1 -Dimethylpropyl, 1, 2 -Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, -Methylpentyl, 1 , 1 -Dimethylbutyl,
1,2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl, 2, 3 -Dimethylb tyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl , 2-Ethylbutyl, 1 , 1 , 2 -Trimethylpropyl , 1, 2, 2 -Trimethylpropyl, 1 -Ethyl -1 -methylpropyl oder 1 -Ethyl -2 -methylpropyl;
Alkylaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C4 -Alkyl-phenyl- oder Cι-C6 -Alkyl -naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1 -Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2 -Methylpropylphenyl, 1, 1-Dimethyle- thylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl,
1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl, 1, 1 -Dimethylethylnaphthyl oder 9-Me- thylfluorenyl, bedeutet,
_ Alkylhetaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige
Cι-C4-Alkylhetarylreste, die einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder 0 enthalten können, bedeutet. R9 bezeichnet in den Verbindungen der Formel IX Wasserstoff oder die unter R8 bezeichneten Reste.
G in der Formel IX bedeutet NR10R11 oder OR11, wobei R10 und R11 un- abhängig voneinander, die unter R6 bezeichneten Reste bedeuten.
Alle genannten Reste R7 ' R8,R9, R10 oder R11 können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R3 genannten Reste substituiert sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Chinazolindio- nderivate wird vorteilhafterweise in einer Reaktionssequenz durchgeführt (Schema I)
Schema I: Reaktionssequenz des erfindungsgemäßen Verfahrens
Die Ausgangsverbindungen der Formel II in Schema I werden aus den funktionalisierten Polymeren durch Umsetzungen mit geeignet geschützten Aminosäuren erhalten (Sieber, Tetrahedron Lett. 28, 1987: 6147) oder sind in Form geeignet geschützter Derivate kom- merziell erhältlich (Novabiochem), wobei als Schutzgruppen Tri- tyl, Tert . -butyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl, Benzyloxy- carbonyl, Nitroveratryloxycarbonyl vorteilhaft sind. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen sind dem Fachmann hinlänglich bekannt, so daß hier nur auf die entsprechenden ver- wiesen werden kann (Fields et al . , Int. J. Peptide Protein Res. 35, 1990: 161, Müller in Houben Weyl, Methoden d. org. Chem. Bd. XV, S. 20 - 906 Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Kocienski et al . Org. Synth. 1905: 2315 und Protecting Groups Thieme Verlag, 1994, Novabiochem Catalog & Peptide Synthesis Handbook 1987/1988 Syn- thesis Notes, Novabiochem Combinatorial Chemistry Catalog & Solid Phase Organic Chemistry Handbook 1987) .
Die weitere Umsetzung zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind auf mehrern Wegen möglich.
Bevorzugt wird ein N-geschütztes Aminobenzoesäurederivat (III) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umgesetzt und dann der als Schutzgruppe dienende Rest R7 entfernt (Schema II) .
Schema II: Synthese mit Aminobenzoederivaten
Die Umsetzung zu den Verbindungen der Formel V mit aktivierten Aminobenzoesäurederivaten wird vorteilhaft mit dem entsprechenden— vorher bereiteten Säurechloriden oder dem in situ erzeugten Fluo- riden - hierzu wird beispielsweise TFFH oder Cyanurfluorid ver- wendet- bzw. mit den Bromiden - dies wird durch Zusatz von z.B. PyBrop (Bromo- tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat) erhalten - oder einem in dem Fachmann bekannten Aktivesterverfahren, beispielsweise unter Zusatz von HOBT (Hydroxybenzotriazol) oder HOAT und einem Uroniumsalz - stellvertretend seien hier nur TBTU (2 (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 - tetramethyluroniumtetra- fluoroborat) oder HOAT genannt - oder unter Carbodiimid/HOBT bzw. Pentafluorphenozusatz, durchgeführt. Diese Reaktionen bedürfen keiner näheren Erläuterung, da sie dem Fachmann zur Genüge bekannt sind und in der oben genannten Fachliteratur (Fields et al . , etc.) nachzulesen sind. Diese vorher genannten Aminoben- zoesäure aktivierenden Gruppen seien beispielhaft für die säureaktivierende Gruppe Q genannt.
Als Schutzgruppe R7 für die Aminosäure sind Trityl, tert .-butylox- ycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, nitrover- atryloxycarbonyl vorteilhaft geeignet. Die Verfahren zur Abspaltung dieser Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und bedürfen ebenfalls keiner näheren Erläuterung und sind ebenfalls in der oben genannten Literatur nachzulesen.
Alternativ zur Umsetzung mit aktivierten, geschützten Aminobenzoesäurederivaten und anschließender Entfernung der Schutzgruppe können Verbindungen der allgemeinen Formel (V) auch erhalten werden, in dem man Verbindungen der Formel (II) mit Isatosäureanhy- driden der Formel (IV) umgestzt (Schema III) .
Schema III: Synthese mit Isatosäureanhydriden
Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel bevorzugt in apro- tischen, organischen Lösungsmitteln wie Toluol, DMF (DMF = Dimethylformamid) , NMP (NMP = N-Methylpyrrolidon) oder höheren Homologen der halogenierten Kohlenwasserstoffe bevorzugt in DMF oder DMSO (Dimethylsulfoxid) , wobei zwischen 1 bis 10
Äquivalenten (=Eq) , bevorzugt zwischen 1 bis 3 Eq der Verbindung IV mit den polymergebundenen Verbindungen in einem Temperaturbereich von -40 bis + 250 °C, bevorzugt zwischen 50 und + 200 °C, besonders bevorzugt +100 und + 150 °C umgesetzt werden.
Reaktionen, die zu Verbindungen der Formel VII führen, werden dann unter Zusatz von Phosgen oder Phosgenäquivalenten der Formel (VI) von denen hier stellvertretend und ohne eine Einschränkung vornehmen zu wollen Diphosgen, Triphosgen, Chlorameisensäureni - trophenylester, Dinitrophenylcarbonat genannt seien; bevorzugt ist Triphosgen, das in einem Lösungsmitteln bevorzugt in einem mäßig polaren Lösungsmittel wie CH2C1 , CHC13 oder höheren homol- gen der halogenierten Kohlenwasserstoffe, Toluol, Benzol, NMP oder THF mit den polymergebundenen Verbindungen bei Temperaturen von 0 °C bis 40 °C, bevorzugt zwischen 10 bis 40 °C, besonders bevorzugt zwischen 15 bis 25 °C und ganz besonders bevorzugt bei 20 °C umgesetzt wird (Schema IV) . Schema IV: Cyclisierung
D bedeutet beispielsweise in den Verbindungen der Formel (VI) eine nucleofuge Gruppe, welche die Cyclisierung ermöglicht.
Als nucleofuge Gruppen seien Fluchtgruppen wie Halogen wie Br oder CI oder Gruppen wie
R5 = H , CI , Br , F , N02 genannt .
E in den Verbindungen der Formel VI hat die für D genannte Bedeutung und kann gleich oder verschieden von D sein.
Diese Verbindungen können wie zB. in Wehler, J. , Westman J. Tetrahedron Lett. 1996 4771 und der darin zitierten Literatur besch- rieben durch spezielle NMR-Techniken direkt am Polymer charakterisiert werden; diese Methode ist jedoch nicht auf alle Polymere anwendbar, so daß zur Charakterisierung eine Abspaltung der Mo- leküle vorteilhafterweise vorgenommen wird. Die so erhaltenen Verbindungen sind in organischen Solventien löslich und können ~" durch NMR, HPLC und/oder HPLC/MS charakterisiert werden.
Die weitere Derivatisierung von Verbindungen der Formel VII mit R8 zu Verbindungen der Formel I ist beispielsweise unter Behandlung mit einer Base und einer für nucleophile Substitutionen zugänglichen Verbindung R8-FG (VIII) möglich (Schema V) . Als Base eignen sich anorganische Carbonate (K2C03, NaC03) NaH eventuell unter Zusatz eines Kronenethers, sowie starke Aminbasen wie Tetrame- thylguanidin, Diazabicycloundecen, Schwesinger-Basen und die Lithium, Natrium oder Kaliumverbindunge niederer Alkohole wie Methanol, Ethanol, tert-Butanol. Desweiteren können starke nicht nucleophile Basen wie LDA (Lithiumdiisopropylamid) , LiHMDS (Li- thiumhexamethyldisiliazid) , KHMDS (Kaliumhexamethyldisiliazid) , NAHMDS (Natriumhexamethyldisilazid) eingesetzt werden.
Schema V: Alkylierung
Als Lösungsmittel sind vorteilhaft aprotische, organische Lösungsmittel wie Diethyleter, THF, Dioxan oder Toluol geeignet.
Als Alkylierungsmittel (VIII) zur Alkylierung des Stickstoffes bzw. als Fluchtgruppe (FG) sind prinzipiell alle Alkylierungsmit - tel geeignet, wie beispielsweise Alkylhalogenide des Chlor, Brom oder Iods, Sulfonsaureester wie Nosylate, Brosylate, Mesylate, Tosylate, Triflate, Tresylate oder Nonaflate oder Schwefelsäuree- ster wie Dimethylsulfat oder quartäre Ammoniumsalze wie Trialky- lammonium. Aus Kostengründen sind die Alkylhalogenide oder in ei-"" nigen Fällen die quartären Ammoniumsalze bevorzugt.
5 Die Umsetzung erfolgt typischerweise in der Art, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in THF vorgelegt werden und unter Schutzgas in einem Temperaturbereich von -80 °C bis +25 °C, bevorzugt bei -20 bis 0 °C mit 0,5 bis 10 Eq bevorzugt 1 bis 5 Eq. der Base versetzt werden und nach längerer Inkubation mit 5 bis 10 40 Eq. bevorzugt 15 bis 30 Eq. des Alkylierungsreagenz R8-FG zur Reaktion gebracht werden. Zur Erreichung vollständigen Umsatzes kann es von Vorteil sein, diesen Vorgang mehrfach zu wiederholen.
Die zur Anbindung an das Polymer benutzten Bindungen (= A-P) sind 15 derart, daß unter geeigneten Bedingungen eine Spaltung unter Ablösung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder VII von der festen Phase möglich ist. (siehe Schema VI) .
Schema VI: Abspaltung von der festen Phase
20
0
Geeignete Bedingungen sind beispielsweise für den Fall, daß A-P eine Ester-Bindung (z.B. Wang oder Tentagel-Harze) oder Amidbin- dung (z.B. Rink oder Sieber-Harz) starke organische oder mineral ische Säuren wie z.B. Trifluoressigsäure oder HC1 in organische 5 Solventien wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, THF, eventuell unter Zusatz von Kationenscavengern wie z.B. EDT (Ethan-1, 2-di- thiol).
Typischerweise wird hierzu das Polymer in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie beispielsweise ein Gemisch von 20-99 % TFA in CH2C12 und Wasser solange behandelt bis die A-P-Bindung gespalten wurde beispielsweise für 1 bis 3 h, anschließend abfiltriert und die filtrierte Lösung eingeengt.
Alternativ dazu ist für Verbindungen mit einer Esterbindung zum polymeren Träger auch eine basische Abspaltung möglich. Hierzu sind Alkalihydroxide wie NaOH, LiOH in Form ihrer wäßrigen Lösungen eventuell unter Zusatz organische Solventien wie etwa THF vorteilhaft geeignet. Daneben kann die basische Abspaltung auch unter gleichzeitiger Veresterung durchgeführt werden, wenn als Base beispielsweise die Alkalimetallsalze niederer Alkohohole (z.B. NaOMe oder NaOEt) im entsprechenden Alkohol gelöst, verwendet werden.
Auch die Aminolyse beispielsweise mit nucleophilen organischen primären oder sekundären Aminen führt zur Abspaltung der Produkte vom Harz., hierzu sind vor allem Amine wie Methylamin, Benzylamin etc in Form ihrer Lösungen in aprotischen Lösungsmitteln wie etwa Toluol oder THF besonders geeignet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in der dargestellten Gesamtsequenz ausgehend von Verbindungen der Formel (II) zu Verbindungen der Formel (I) über die Verbindungen (V) und (VII) durchgeführt werden und die synthetisierten Verbindungen (I) können schließlich vom festen Träger zu Verbindungen der Formel (IX) abgespalten werden. Aber auch die Produkte auf allen anderen Zwischenstufen der Synthese können von der festen Phase abgespalten werden.
Neben dieser Gesamtsynthese können aber auch nur Teilschritte der Synthese durchlaufen werden. Beispielsweise kann die Synthese auf Stufe der Verbindungen (VII) beendet werden (Schema I) oder aber die Synthese kann auf Stufe der Verbindungen (V) begonnen und auf Stufe der Verbindungen (VII) oder (I) beendet werden.
Ein wesentlicher Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dabei die Cyclisierung unter Verwendung von Verbindungen der Formel (VI) . Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einer Reihe paralleler automatisierter Syntheseansätze durchgeführt werden. Auch Reak- — tantengemische können in einem Syntheseansatz oder parallelen Syntheseansätzen eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich sehr gut zur Erzeugung einer großen Zahl strukturell vielfältiger Verbindungen der Formeln I, VII oder IX, da die Substituenten R1 bis R8 unabhängig voneinander auf einfache Weise breit variierbar sind.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß für die Synthese leichtherstellbare Fmoc-geschützte Anthranilate verwendet werden können. Diese urethangeschützten Anthranilate sind zum einen in einer Eintopfreaktion ohne Reini- gung in großen Mengen zugänglich und zum anderen lagerstabil.
Die Herstellung dieser urethangeschützten Anthranilate entspricht dem Verfahren zur Darstellung der Fmoc -geschützten Aminosäuren und ist literaturbekannt.
Im Vergleich zu Reaktionen in Lösung weisen die Umsetzungen am polymeren Träger große Vorteile auf. So findet man in den Produkten erheblich weniger Verunreinigungen, so daß eine chromatographische Auftrennung nicht erforderlich ist. Die guten Ausbeu- ten, die hohe Reinheit der abgespaltenen Produkte und die einfache Reaktionsführung des erfindungsgemäßen Verfahrens machen seine Anwendung im Rahmen der kombinatorischen Synthese sehr attraktiv. Besonders vorteilhaft bei diesem Verfahren ist beispielsweise, daß auf die Verwendung teurer selbsthergestellter polymergebundener Startmoleküle verzichtet werden kann, da käufliche preiswerte Edukte im Handel erhältlich sind und verwendet werden können.
Das Verfahren eignet sich auch besonders gut zur Herstellung definierter Gemische von Chinazolindionderivaten der Formel I, VII oder IX. Dazu geht man nicht von einer Einzelsubstanz aus, die an die feste Phase gebunden wird, sondern bindet ein Gemisch, bevorzugt ein nach Stöchiometrie und Substanzen bekanntes Gemisch, an die feste Phase.
Der festphasengebundene Reaktionspartner wird dann gemäß dem beschriebenen Verfahren mit anderen Reaktionspartnern umgesetzt.
Der Vorteil dieser Festphasensynthese liegt in der schnellen Erzeugung einer Vielzahl von einzelnen Verbindungen, die anschließend auf ihre Wirksamkeit in Testsystemen untersucht werden können. Diese Vielzahl von einzelnen Verbindungen bilden sog. Substanzbibliotheken.
Zur Testung können die Substanzgemische entweder vorher aufge- trennt werden oder direkt in Form der Gemische eingesetzt werden. Im zweiten Fall erfolgt eine Identifizierung eines potentiellen Wirkstoffes nach der Testung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens für gebundene oder freie
Chinazolindionderivate der Formeln I, VII oder IX zur Generierung von Substanzbibliotheken.
Hierunter ist sowohl die oben beschriebene Erzeugung von Chinazo- lindiongemisehen als auch die Herstellung einer Vielzahl von
Einzelsubstanzen der Formeln I, VII oder IX, beispielsweise durch paralleles Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen, bei der jeweils ein Reaktionspartner verändert wurde, zu verstehen.
Das parallele Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen erlaubt auf schnelle Weise die systematische Variation aller funktio- nellen Gruppen in den Formeln I, VII oder IX.
Die so erzeugbaren Substanzbibliotheken können im sogenannten Massenscreening schnell auf eine bestimmte Wirksamkeit überprüft werden. Dadurch wird die Suche nach potenten Wirkstoffen stark beschleunigt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1
100 mg (ca. 0,1 mMol) polymer gebundene Aminosäure (Polymer z.B. Cl-Tritylharz, Wangharz, Rink-Harz) wurden in einer 5 ml Spritze mit Polypropylenfritte und Septum in 4 ml NMP zweimal mit je 0,3 mMol der entsprechenden 2 -N-Fmoc-aminobenzoesäure, 85 μl (0,5 mMol) Diisopropylethylamin, 46 mg (0,3 mMol) Hydroxybenzo- triazol und 96 mg (0,3 mMol) TBTU geschüttelt bis der Ninhydrin- Test vollständigen Umsatz anzeigte. Der Ansatz wurde abgesaugt und mit je mit zweimal 3 ml N-Methylpyrrolidon gewaschen.
Das Polymer wurde in 3 ml einer 40 %igen Lösung von Piperidin in N-Methylpyrrolidon für eine 1/2 h geschüttelt, abgesaugt, mit 3 ml N-Methylpyrrolidon gewaschen und erneut für 1/2 h in 3 ml einer 40 %igen Lösung von Piperidin in N-Methylpyrrolidon ge- schüttelt. Das Polymer wurde abgesaugt und dreimal mit je 3 ml N-Methylpyrrolidon, dreimal 3 ml THF und dreimal 3 ml Methylenchlorid gewaschen.
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Die entsprechend der Vorschrift erhaltene Verbindung V wurde in 2 ml Methylenchlorid nacheinander mit 20 mg (0,07 mMol) Triphosgen und 69 μl (0,4 mMol) Diisopropylamin versetzt und 16 h ge-
25 schüttelt. Nach dem Absaugen wurde dreimal mit 3 ml Methylenchlorid nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Charakterisierung erfolgte durch Abspaltung des Chinazolindions (VII) vom Polymer und Analyse über HPLC (Gromsil 80 ODS-7 Laufmittel: Acetonitril/Wasser 0 bis 100 %, 15 min.) und/oder 13C-NMR (in DMSO
30 270 MHz) .
Die Abspaltung vom Harz wurde unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt.
35 100 mg des Polymers wurden in 3 ml einer 95 Vol-% Lösung von Tri- fluoressigsäure in Methylenchlorid für 1 h geschüttelt, vom Polymer abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft.
Auf diesem Wege wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert 40 und unter sauren Bedingungen vom Polymer abgespalten.
5 a) 3 - (1' -carboxy-3 ' -methylbutyl) -Chinazolin-2 , 4 -dion
Rt = 8,6 min. ,
MS-FAB (M/z) = 276 δ (ppm) = 171,1 (COOH), 161,7 (C2), 149,7 (CI) , 139,3, 135,3
127,5, 122,7, 115,2, 113,3 (Aryl-C), 51,4 (CI'), 37,2 (CH2CH(CH3)2, 24,8 (CH2£H (CH3) 2) , 22,9 (CH2CH (CH3) 2) , 21,7 (CH2CH(CH3)2) .
b) 3 - (1' -carboxy-2 ' carboxy-ethyl) -Chinazolin-2 , 4 -dion
Rt = 5,3 min, δ (ppm) = 171,9, 170,4 (COOH), 161,5 (C2), 149,9 (CD, 139,3,
135,4, 127,5, 122,8, 115,2, 113,1 (Aryl-C), 53,5 (CI'),
49,5 (CH2) .
c) 3- (1' -carboxy- 2' -hydroxy-ethyl) -Chinazolin-2 , 4 -dion
Rt = 2 min, δ (ppm) = 169,4 (COOH), 161,8 (C2), 149,9 (CD, 139,4, 135,1, 127,4, 122,5, 115,0, 113,6 (Aryl-C), 58,1 (CHOH) , 53,5 (CI' ) . d) 3- (1' -carboxy-2' -methylpropyl) -Chinazolin-2 , 4 -dion
Rt = 7,73 min,
MS -FAB
(M/z) = 262 δ (ppm) = 170,4 (COOH), 161,7 (C2), 149,9 (CD, 139,3, 135,4,
127,5, 122,8, 115,2, 113,1 (Aryl-C), 57,9 (CI'), 26,7 (C)CH3)2), 22,1 (C(CH3)2), 18,7 (C(C_H3)2).
e) 3- (1' -carboxy-1' -methylethyl) -Chinazolin-2, 4 -dion
Rt = 6,3 min,
MS -FAB (M/z) = 234
f) 3- (1' -carboxy-2' -methylbutyl) -Chinazolin-2, 4 -dion
Rt = 8,5 min, MS - FAB (M/z) = 262 δ (ppm) = 170,4 (COOH), 161,7 (C2), 149,9 (CD, 139,3, 135,4,
127,5, 122,8, 115,2, 113,1 (Aryl-C), 57,4 (CI'), 32,6 (C(CH3)C2H5) , 24,5(C-CH2H5) , 18,0 (CH3), 10,6 (CH3) . 3 - (1' -carboxy-2 ' -phenylethyl) -Chinazolin-2 , 4 -dion
Rt = 8,5 min,
MS -FAB (M/z) = 310
h) 3 - (1 ' -carboxy- 3 ' - thiomethylethyl ) -Chinazolin-2 , 4 -dion
Rt=7 , 6 min, MS-FAB (M/z) = 294
i) 3 - (1' -carboxy-2 ' -p-hydroxy-phenylethyl) -Chinazolin-2 , 4 -dion
Rt = 6,8 min, MS-FAB (M/z) = 328
j ) 3 - (1' -carboxy-2 ' -p-methoxy-phenylethyl) -Chinazolin-2, 4 -dion
Rt = 8,4 min, MS-FAB (M/z) = 340
k) 3- (1' -carboxy-2' -p-nitro-phenylethyl) -Chinazolin-2, 4 -dion
Rt = 8,5 min, MS-FAB (M/z) = 355
1) 3 - (3 ' -carboxy-propyl) -Chinazolin-2 , 4 -dion
Rt = 6,5 min, MS-FAB (M/z) = 248 m) 3- (1' -carboxy-propyl) -Chinazolin-2 , 4 -dion
Rt = 7,2 min,
MS-FAB (M/z) = 241
n) 3- (1' -carboxy- 5' -pentyl) -Naphthoechinazolin-2, 4 -dion
Rt = 4,7 min,
MS-FAB (M/z) =341
o) 3- d' -carboxy-ethyl) -6- iod-chinazolin-2 , 4 -dion
Rt=8,2 min, MS-FAB (M/z) =360 p) 3- (1' -carboxy- 3' -methylbutyl) -6-iod-chinazolin-2 , -dion
Rt = 10,1 min. δ (ppm) = 170,9 (COOH), 160,5 (C2), 149,5 (CD, 143,3, 138,9, 135,4, 117,6, 115,4, 85,5 (Aryl-C), 51,6 (CI'), 37,2 (CH2CH(CH3)2) , 24,8 (CH2CH (CH3) 2) , 22,9 (CH2CH(C_H3)2) , 21,7 (CH2CH (CH3) 2)
q) 3- (1 ' -carboxyamido-3 ' -methylbutyl) -chinazolin-2, 4 -dion
Rt = 7, 81 min.
MS-FAB (M/z) = 275
Durch basische Abspaltung (für basenlabile Verbindungen) wurde nach Synthese und folgender Anweisung 3- (1' -carboxy-2' - (3' ' -N- tert .-butyloxycarbonyl -indoyl) ethyl) -chinazolin-2 , 4-dion erhalten.
100 mg polymergebundenes Chinazolindion der Formel VII wurden mit 3 ml THF und 1 ml ein IM Lösung von LiOH in Wasser versetzt und 4 h geschüttelt. Die Lösung wurde abfiltriert, mit 5 ml Essig- säureethylester und 5 ml konzentrierter Essigsäure versetzt und die Phasen getrennt. Einengen der organischen Phase lieferte die Chinazolindione der Formel VII r) 3- (1 ' -carboxy- 2' - (3' ' -N- tert . -butyloxycarbonyl -indoyl) ethyl) -chinazolin-2, 4-dion
Rt = 10,9 min. MS-FAB (M/z) = 449
Beispiel 2
Derivatisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII zu Verbindungen der Formel I.
112 mg (ca. 0,1 mmol) polymergebundenes Chinazolindion VII wurden unter N in 2 ml THF suspendiert und mit 1 ml (0,5 mmol) einer 0,5 M Lösung von KHMDS in Toluol versetzt. Die Suspension wurde für 2 h geschüttelt und anschließend 0,5 g (3 mmol) Benzylbromid in 2 ml THF gelöst zugegeben und weiter geschüttelt (16 h) . Es wurde abfiltriert, mit THF gewaschen und erneut mit KHMDS und Benzylbromid behandelt.
Das Produkt wurde unter sauren oder basischen Bedingungen wie unter Beispiel 1 beschrieben vom Polymer abgelöst.
l-Phenylmethyl-3- (1' -carboxy- 3' -methybutyl) -china- zolin-2, 4 -dion
Rt = 11,3 min.
MS-FAB (M/z) = 366

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit einem N-geschützten 2-Aminobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel III,
oder einem Isatosäureanhydridderivat der allgemeinen Formel IV
zu Verbindungen der Formel V
umsetzt und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI
0
A. (VI),
E
zu Verbindungen der Formel VII
umsetzt und anschließend mit Verbindungen der Formel VIII (R8-FG) zu Verbindungen der Formel I alkyliert,
wobei die in den Formeln I bis VIII genannten Variablen und Substituenten folgende Bedeutung haben:
(P) eine feste Phase
(A) 0, NH,
R1 ' R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem, C -C4-Alkylaryl oder Cι-C4-Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring oder R1 und R2 bilden zusammen einen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring, R3 ' R4 unabhängig voneinander
H, Cx-Cβ-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl, Heta-" ryl, Halogen, NR5R6, OR6, SR6, COOR6, CONR5R6 , Nitro, Cyano oder R3 und R4 bilden zusammen ein anelliertes aroma- tisches oder aliphatisches System,
R5 H, substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C8-Alkyl,
C3-C6-Alkenyl, C3-C8 -Alkinyl, Aryl, C3-C8-Cycloalkyl ohne oder mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring, C1.-C4-Alkylaryl, C1-C4-Alkylhetaryl, Cι-C6-Alkyl- (Z)m-CO-, C3-C6-Alkenyl-(Z)m-CO-, Aryl- (Z)m-CO- , Cι-C4-Alkyl- aryl- (Z)m-CO-, C3-C8-Cycloalkyl- (Z)m-CO-, Cι-C8-Alkyl- S02-, Aryl-S02-, Cι-C4-Alkylaryl-S02-,
R6 H, substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C4-Alkylaryl, Cι-C4-Alkylhetaryl,
R7 substituiertes oder unsubstituiertes Ci-Cε-Alkyl-OCO-, C3-C6 -Alkenyl-OCO-, C3-C8-Cycloalky-0C0-, Cι-C4-Alkyl- aryl-OCO-,
R8 substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C6-Alkyl,
C1-C4 -Alkylaryl, Cι-C4-Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem bedeutet
(Z) 0, NH
(m) 0, 1
X,Y unabhängig voneinander 0 bis 6,
D,E unabhängig voneinander
Imidazolyl, Triazolyl, Nitrophenyl, Halogen, Succin- imidyl, Pentafluorphenolat oder 0CC13
Q eine Säure aktivierende Gruppe
FG eine Fluchtgruppe.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel VII, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem N-geschützten 2-Aminoben- zoesäurederivat der allgemeinen Formel III, oder einem Isatosäureanhydridderivat der allgemeinen Formel IV zu Ver- bindungen der Formel V umsetzt und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI zu Verbindungen der Formel VII umsetzt, wobei die Formeln sowie die in den Formeln I bis VII genannten Variablen und Substituenten die gemäß Ansp-ruch 1 genannte Bedeutung haben. —
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, da- durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V mit Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel VII umsetzt und anschließend mit Verbindungen der Formel VIII (R8-FG) ZU Verbindungen der Formel I alkyliert, wobei die Formeln sowie die in den Formeln I und V bis VIII genannten Variablen und Substituenten die gemäß Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel VII umsetzt, wobei die Formeln sowie die in den Formeln V bis VII genannten Variablen und Substituenten die gemäß Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
5. Verwendung eines Verfahrens gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Substanzbibliotheken.
6. Verfahren zur Herstellung von Substanzbibliotheken, die eine Vielzahl von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
enthalten, wobei R9 Wasserstoff oder R8, G NR10Rn oder OR11 und R10 und R11 unabhängig voneinander R6 bedeuten und die weiteren Variablen und Substituenten R1 bis R8 die gemäß Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I oder VII von der festen Phase abspaltet.
7. Verwendung der nach den Ansprüchen 5 oder 6 erhaltenen Substanzbibliotheken im Massenscreening.
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