DE69915945T2

DE69915945T2 - Verfahren zur Herstellung von Carboxamidoximen

Info

Publication number: DE69915945T2
Application number: DE69915945T
Authority: DE
Inventors: Laurence Ferruccio; Dominique Gibert; Vergne Guyselaine
Original assignee: Isochem SAS
Current assignee: Isochem SAS
Priority date: 1998-08-04
Filing date: 1999-07-27
Publication date: 2005-03-10
Anticipated expiration: 2019-07-28
Also published as: EP0978509B1; HU9902643D0; EP0978509A1; FR2782081A1; KR100633714B1; JP2000053648A; KR20000017028A; ATE263156T1; HUP9902643A2; DE69915945D1; FR2782081B1; US6020498A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Carboxamidoximen. Sie bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von N-Pyrazolyl-substituierten Carboxamidoximen (die auch als Amidoxime bezeichnet werden) und neuen als Zwischenprodukte auftretenden Amidinen.
Die N-Pyrazolyl-substituierten Carboxamidoxime sind bekannte Verbindungen, die als Synthesezwischenprodukte insbesondere bei der Herstellung von Stoffen für die photographische Entwicklung oder pharmazeutischen Produkten zweckdienlich sind.
Für ihre Herstellung wurden mehrere Verfahren vorgeschlagen. Eines dieser Verfahren umfasst die folgenden vier Schritte:
In einem ersten Schritt wird ein am Stickstoffatom nicht substituiertes Carboxamid mit einem Dehydratisierungsmittelumgesetzt, beispielsweise Phosphoroxidtrichlorid, um das entsprechende Nitril herzustellen,
in dem zweiten Schritt wird das erhaltene Nitril in einem sauren oder basischen Medium mit einem Alkohol umgesetzt, um ein Imidat herzustellen,
in dem dritten Schritt wird das Imidat mit einem Aminopyrazol umgesetzt, um ein am Stickstoffatom monosubstituiertes Amidin zu erhalten, und
in dem vierten Schritt wird das monosubstituierte Amidin mit Hydroxylamin zur Reaktion gebracht, um das gewünschte Amidoxim herzustellen.
Dies entspricht dem folgenden Reaktionsschema: RCONH₂ + POCl₃ → RCN
Dieses Verfahren weist Nachteile auf. Es sind ausgehend von dem Amid vier Schritte erforderlich. Von diesen Schritten stellt die Umformung des Amid in das Nitril einen besonders heiklen Verfahrensschritt dar. Die Nitrile und insbesondere aromatische Nitrile sind toxische Verbindungen. Einige sind insbesondere methämoglobinisierend. Sie müssen mit sehr großer Vorsicht gehandhabt werden und müssen vor der Einleitung aus den Abwässern entfernt werden. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen mit Phosphoroxidtrichlorid, meistens im Überschuss. Das erhaltene Nitril ist mit Nebenprodukten kontaminiert, insbesondere Phosphorderivaten. Daher sind zahlreiche Wäschen erforderlich, um das überschüssige Phosphoroxidchlorid und die phosphorierten Nebenprodukte zu entfernen. Dadurch entstehen Abwässer in großen Mengen. Eine gewisse Nitril menge wird von den Abwässern mitgenommen, sodass eine Behandlung erforderlich ist.
Ein weiteres, in dem Patent US 4 705 863 beschriebenes Verfahren besteht darin, ein Aminopyrazol mit einem ortho-Ester umzusetzen, um einen Imidoester herzustellen. Dann wird dieser mit Hydroxylamin umgesetzt, um das gewünschte Carboxamidoxim zu erhalten.
Auch dieses Verfahren hat Nachteile. Die Herstellung der ortho-Ester wirft Probleme auf. Sie erfolgt in zwei Schritten, entweder über ein Nitril als Zwischenprodukt mit den oben angegebenen Nachteilen oder durch Chlorierung eines Derivats RCH₃ zur Herstellung eines dreifach chlorierten RCCl₃ als Zwischenprodukt, das mit einem Alkohol umgesetzt wird. Die dreifach chlorierten Derivate sind ebenfalls toxisch und reizend. Außerdem werden sie meistens im Gemisch mit anderen chlorierten Derivaten erhalten. Die Umsetzung mit dem Alkohol führt ebenfalls zu Gemischen von alkylierten Derivaten.
Das Reaktionsschema ist das folgende:
Es sind also vier Schritte erforderlich, um ausgehend von geläufigen Rohstoffen die Carboxamidoxime herzustellen.
Der Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Pyrazolyl-substituierten Carboxamidoximen, das die oben beschriebenen Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist und ausgehend von einfach erhältlichen Ausgangssubstanzen weniger durchzuführende Schritte umfasst.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, N-Pyrazolyl-substituierte Carboxamidoxime der Formel (I):
worin bedeuten
R¹ eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Heteroarylgruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei der Substituent oder die Sub stituenten unter den Halogenatomen, der Nitrogruppe, der Gruppe CF₃, Arylgruppen und Heteroarylgruppen ausgewählt sind,
R² ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe,
gemäß den folgenden Schritten herzustellen:

1) zunächst wird ein Amid der Formel R¹CONHR⁴ (II), worin R¹ die oben angegebene Bedeutung aufweist und R⁴ eine C_1-8-Alkylgruppe ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zur Herstellung des entsprechenden Chlorimins der Formel (III) mit einem Chlorierungsmittel umgesetzt:
2) dann wird das erhaltene Chlorimin gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Aminopyrazol der Formel (IV) umgesetzt:
worin R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, um ein Amidin der Formel (V) herzustellen:
worin die Gruppen R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und
3) das erhaltene Amidin wird gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze umgesetzt.

Dies entspricht dem folgenden Reaktionsschema:
Das neue erfindungsgemäße Verfahren ist besonders vorteilhaft. Es umfasst nur drei Schritte. Die Herstellung der Carboxamidoxime ist daher schneller, insbesondere da die beiden ersten Schritte wesentlich kürzer sind als die Schritte des Standes der Technik. In keinem der Schritte wird ein Nitril oder trichloriertes Derivat als Zwischenprodukt gebildet, bei denen es sich um sehr toxische Verbindungen handelt.
In den Verbindungen der Formel (I), (II), (III) und (V) sind die Substituenten der Gruppe R¹, die eine Arylgruppe oder Heteroarylgruppe bedeutet, unter den angewandten Reaktionsbedingungen inerte Gruppen; sie sind im Allgemeinen unter den Halogenatomen, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Iod, der Gruppe CF₃, der Nitrogruppe und substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylgruppen ausgewählt.
Die Arylgruppe, die R¹ bedeutet, ist im Allgemeinen eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe. Vorzugsweise bedeutet R¹ die 4-Nitrophenylgruppe.
Wenn R¹ eine Heteroarylgruppe ist, kann diese eine oder mehrere Heteroatome enthalten, beispielsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, und es handelt sich beispielsweise um Furan, Thiophen, Pyridin oder Pyrimidin.
Die Gruppe R², die in den Verbindungen der Formel (I), (IV) und (V) von dem Pyrazolring getragen wird, bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, d. h. ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom, und vorzugsweise ein Chloratom. R² bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
Die Gruppe R³, d. h. die andere Gruppe, die in den Verbindungen der Formel (I), (IV) und (V) an dem Pyrazolring vorhanden ist, kann zahlreiche Bedeutungen haben; sie kann insbesondere ein Wasserstoffatom, eine primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, t-Amyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Tridecyl, Octadecyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl bedeuten.
R³ ist vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierte C_1-4-Alkylgruppe und besonders eine tertiäre Alkylgruppe, wie t-Butyl.
Die in dem anfänglich eingesetzten Amid der Formel (II) enthaltende Gruppe R⁴, die in den Verbindungen der Formel (III) und (V) ebenfalls vorhanden ist, ist eine C_1-8-Alkylgruppe und vorzugsweise eine C_1-4-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl. Vorzugsweise bedeutet R⁴ Methyl oder Ethyl.
Die drei Verfahrensschritte werden im Folgenden noch detaillierter beschrieben. In dieser Beschreibung (die Beispiele sind nicht eingeschlossen) und in den entsprechenden Ansprüchen sind alle Zahlen, die die Mengenanteile der Verbindungen oder Reaktionsbedingungen betreffend, so zu verstehen, als dass ihnen der Ausdruck 'etwa' vorangestellt ist.
Zur Durchführung von Schritt 1) wird im Allgemeinen ein Chlorierungsmittel und insbesondere Thionylchlorid (SOCl₂), Phosphorpentachlorid (PCl₅), Phosphoroxidtrichlorid (POCl₃), Phosgen (COCl₂) oder ein Gemisch dieser Verbindungen verwendet. Vorzugsweise wird Thionylchlorid verwendet.
Das anfänglich eingesetzte Amid der Formel (II) ist eine Verbindung, die im Handel erhältlich ist oder die nach bekannten Verfahren hergestellt werden kann, beispielsweise ausgehend von einem Acylhalogenid und einem Amin.
Das Chlorierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss eingesetzt. Aus ökonomischen Gründen liegt der Mengenanteil des Chlorierungsmittels vorzugsweise im Bereich von 1 bis 1,25 mol auf 1 mol Amid.
Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel erfolgen, wobei das Chlorierungsmittel dann als Lösungsmittel dient, oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln durchgeführt werden, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind und die unter den chlorierten oder nicht chlorierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, Xylolen, Monochlorbenzol oder Dichlorbenzolen, und chlorierten oder nicht chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Ethan oder Dichlormethan, ausgewählt sind. Toluol ist gut geeignet.
Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen im Bereich von 25°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Wenn Toluol das Lösungsmittel ist und das Chlorierungsmittel das Thionylchlorid, liegt sie insbesondere im Bereich von 70 bis 110°C.
Es können Katalysatoren eingearbeitet werden, um die Umsetzung zu beschleunigen, beispielsweise N,N-Dialkyl-Amide und insbesondere dialkylierte Formamide, deren Alkylgruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielsweise N,N-Dimethylformamid und besonders N,N-Dibutylformamid.
Die Chlorierung dauert im Allgemeinen 2 bis 15 Stunden. Nach beendigter Reaktion ist es nicht erforderlich, das Chlorimin abzutrennen, das sich in dem Reaktionsmedium gebildet hat.
In Schritt 2) wird anschließend das Aminopyrazol der Formel (IV) mit dem erhaltenen Chloramin umgesetzt. Das verwendete Aminopyrazol ist eine Verbindung, die im Handel erhältlich ist, oder die nach bekannten Verfahren hergestellt wird.
Der verwendete Mengenanteil des Aminopyrazol ist im Allgemeinen eine stöchiometrische Menge oder es liegt im Überschuss vor, wobei der Überschuss insbesondere bis zu 0,5 mol auf 1 mol Chlorimin betragen kann. Aus Kostengründen werden vorzugsweise 1 bis 1,25 mol Aminopyrazol auf 1 mol Chlorimin verwendet.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind und die unter den aliphatischen C_1-8-Alkoholen, chlorierten oder nicht chlorierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, Xylolen, Monochlorbenzol oder Dichlorbenzolen, chlorierten oder nicht chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern wie Tetrahydrofuran und Estern, wie Ethylacetat oder Isopropylacetat, ausgewählt sind. Vorzugsweise werden Alkohole verwendet, insbesondere Methanol und/oder Isopropanol.
Die Reaktion ist exotherm und das Reaktionsmedium wird im Allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von –10 bis +30°C und vorzugsweise 0 bis 15°C gehalten, um Nebenreaktionen zu vermeiden.
Die gebildete Salzsäure kann durch Zusatz einer Base, wie Triethylamin, Natriumacetat oder Pyridin neutralisiert werden, dies entspricht jedoch nicht einer bevorzugten Ausführungsform.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Amidine der Formel (V) erhalten werden, bei denen es sich um neue Verbindungen handelt. Es hat sich überraschend herausgestellt, dass die substituierte Aminogruppe am Pyrazolring die reaktive Funktion ist, die mit dem Kohlenstoff des Chlorimins bindet. Es war nämlich zu erwarten, dass eines der Stickstoffatome des Rings reaktiver ist oder konkurrierend reagiert, wie in den anderen Reaktionen des Standes der Technik, bei denen diese Pyrazole beteiligt sind, und dadurch ein Gemisch von Amidinen erhalten wird. Die Amidine der Formel (V) bilden sich im Allgemeinen in dem Maße, wie die beiden Reaktanten miteinander in Kontakt gebracht werden. Die Umsetzung dauert im Allgemeinen 2 bis 10 Stunden.
Nach abgeschlossener Reaktion ist es nicht erforderlich, das erhaltene Amidin vorab abzutrennen, der dritte Schritt des Verfahrens kann in den oben angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Man gibt daher vorzugsweise das Hydroxylamin oder eines seiner Salze, beispielsweise ein Hydrochlorid oder Sulfat, direkt in das Reaktionsmedium. Wenn das Hydroxylamin-Hydrochlorid verwendet wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet, das seine Solubilisierung ermöglicht, beispielsweise einem niedrigsiedenden Alkohol und insbesondere Methanol. Es wird vorzugsweise auch eine Base zugegeben, die das Hydroxylamin aus seinem Salz freisetzen kann, um eine vollständigere Umsetzung zu erhalten. Basen wie tertiäre Amine können verwendet werden, beispielsweise Triethylamin und Pyridin. Vorzugsweise verwendet man Natriumacetat.
Das Hydroxylamin oder sein Salz wird mit dem Amidin in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss, insbesondere einem Überschuss von 0,5 bis 2 mol auf 1 mol Amidin umgesetzt. Wegen der Toxizität des Hydroxylamin und aus ökonomischen Gründen wird vorzugsweise mit einer Menge von 1,5 bis 2 mol Hydroxylamin auf 1 mol Amidin gearbeitet.
Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen im Bereich von 0 bis 60°C und vorzugsweise 35 bis 45°C. Die Reaktion dauert im Allgemeinen 2 bis 10 Stunden.
Das gewünschte Amidoxim, d. h. die Verbindung, die die Pyrazolgruppe enthält, bildet sich überraschend in hervorragender Ausbeute. Das Amin mit der Formel R⁴NH₂ bildet sich gleichzeitig. Da die beiden stickstoffhaltigen Gruppen des Amidinmoleküls der Formel (V) substituiert sind und beide austretende Gruppen sein können, ist zu befürchten, dass die Reaktion nur unter Verlust eines Teils des Aminopyrazols erfolgt oder dass ein Gemisch von mehreren Amidoximen erhalten wird. Dies ist jedoch nicht der Fall.
Das gebildete Amidoxim kann nach herkömmlichen Verfahren gewonnen werden, beispielsweise durch Entfernen der Lösungsmittel, Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen.
Die Amidoxime werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Reinheit und mit hervorragender Ausbeute erhalten, wobei die Ausbeute jedes Schritts über 90% liegt. Wenn die Gruppe R¹ des anfänglich eingesetzten Amid die 4-Nitrophenylgruppe und das Aminopyrazol das 3-t-Butyl-5-aminopyrazol ist, wird das Amidoxim insbesondere mit Ausbeuten von 75 bis 90% erhalten, wobei seine Reinheit meistens über 97% liegt. Die verschiedenen Schritte des Verfahrens sind jeweils schneller als die Schritte nach dem Stand der Technik und die Anzahl der Schritte ist kleiner. Das Verfahren kann als "Eintopfreaktion" durchgeführt werden, ohne dass die Zwischenprodukte abgetrennt werden. Die Zwischenprodukte sind nicht toxisch. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher im Vergleich mit den früheren Verfahren vorteilhafter.
Die gebildeten Carboxamidoxime sind bekannte Verbindungen, die umgeformt werden können, damit sie Verbindungen bilden, die insbesondere als Kuppler für die Photographie, empfindliche Farbmittel oder pharmazeutische Produkte zweckdienlich sind.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Amidine der Formel (V'):
worin bedeuten:
R¹ eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Heteroarylgruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei der Substituent oder die Substituenten unter den Halogenatomen, der Nitrogruppe, der Gruppe CF₃, Arylgruppen und Heteroarylgruppen ausgewählt sind,
R² ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe, und
R⁴ eine C_1-8-Alkylgruppe,
mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet und die Heteroarylgruppe Furan, Thiophen, Pyridin oder Pyrimidin bedeutet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
In den Beispielen 1 bis 3 wird das N-(3-t-Butyl-5-pyrazolyl)-4-nitrobenzamidoxim der folgenden Formel
ausgehend von vier verschiedenen 4-Nitrobenzamiden hergestellt.
Beispiel 1: Herstellung ausgehend von N-Methyl-4-nitrobenzamid
In einen Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen von 100 ml, der mit einem Rührwerk ausgestattet ist, werden 9 g N-Methyl-4-nitrobenzamid und 40 g Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird allmählich auf die Rückflusstemperatur des Thionylchlorid erwärmt. Das anfänglich heterogene Medium wird homogen. Ab 65°C tritt eine Gasentwicklung auf und bleibt bis zur vollständigen Homogenisierung des Mediums bestehen. Sie lässt etwa 1 h nach dem Beginn des Erwärmens nach.
Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde auf der Rückflusstemperatur des Thionylchlorid gehalten.
Das überschüssige Thionylchlorid wird durch Destillation unter Atmosphärendruck oder unter vermindertem Druck (50 mmHg) entfernt, bis eine Massetemperatur von 85 bis 95°C erreicht wird.
Dann gibt man 10 g Toluol in das Reaktionsmedium, worauf die Destillation des überschüssigen Thionylchlorid abgeschlossen wird, indem der Großteil des Toluol destilliert wird. Dann gibt man nochmals 10 g Toluol zu und kühlt das Reaktionsmedium auf +3°C ab. Das Chloriminderivat fällt bei etwa 45°C aus.
Man gibt eine Lösung von 6,9 g 3-t-Butyl-5-aminopyrazol in 14 g Isopropanol während 1 h zu, wobei die Temperatur im Bereich von +5 bis +15°C gehalten wird.
Das Medium wird beträchtlich dickflüssiger und färbt sich orange. Dann gibt man 20 ml Isopropylalkohol zu, um das Medium besser rühren zu können.
Das Gemisch wird bei 20 bis 30°C 2 h gerührt.
Mithilfe von Dünnschichtchromatographie (DC) wird das Verschwinden des Aminopyrazol und das Auftreten des Amidin verfolgt.
Man gibt dann 20 ml Methanol und anschließend 7,2 g Hydroxylamin-Hydrochlorid zu. Das Methanol dient dazu, das Medium flüssiger zu machen und fördert die Solubilisierung des Hydroxylamin-Hydrochlorid. Das Reaktionsmedium wird auf 40 bis 50°C erwärmt, worauf 3,9 g Natriumacetat eingearbeitet werden. Das Medium wird beträchtlich dicker und spaltet sich ab, wobei es zitronengelb wird.
Das Medium wird weitere 4 h erwärmt. Das Verschwinden des Amidin wird mit DC verfolgt.
Nachdem das gesamte Amidin verschwunden ist, werden die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck (50 mmHg) aus dem Gemisch entfernt, bis ein pastöses, zitronengelbes Medium erhalten wird. Man gibt langsam 50 ml ionengetauschtes Wasser, das auf 50°C erwärmt wurde, zu dem Konzentrat, das auf 40 bis 45°C gehalten wird.
Das erwartete Amidoxim fällt bei der Wasserzugabe aus. Das Gemisch wird bei 40 bis 45°C eine weitere Stunde gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, worauf er mit etwa 100 ml Wasser von 50°C gespült wird; daraufhin wird der zitronengelbe Feststoff im Ofen getrocknet.
Man erhält dadurch 12,6 g Amidoxim, dessen durch DC ermittelte Reinheit 95% beträgt; die durch ¹H-NMR ermittelte Reinheit ist 96%. Unter Berücksichtigung dieser Bestimmungen ist die Ausbeute 80% reines Amidoxim, im Verhältnis zu dem anfänglich eingesetzten Amid.
Beispiel 2: Herstellung ausgehend von N-Ethyl-4-nitrobenzamid
In einen 250-l-Reaktor aus Email, der mit Stickstoff unter Inertgas gesetzt ist, werden unter Stickstoffatmosphäre 45 kg feuchtes N-Ethyl-4-nitrobenzamid (164,1 mol), 65 kg Toluol und 590 g (3,45 mol) N,N-Dibutylformamid gegeben. Man erwärmt das Gemisch auf 85°C und gibt dann 37,2 kg (311 mol) Thionylchlorid während 1,75 h zu, wobei das Gemisch in der Gegend dieser Temperatur gehalten wird. Das Gemisch wird allmählich homogen. Es entwickeln sich Salzsäure und Schwefeldioxid. Das Gemisch wird weitere 2 h bei 85°C gerührt und dann abgekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wird durch Destillation des Toluol entfernt. Nach beendig ter Destillation verbleibt in dem Reaktor das Chloriminderivat und Toluol in einer Konzentration von 50 : 50 (auf das Gewicht bezogen).
Man kühlt das Reaktionsmedium auf 5°C ab und gibt 80 kg (172, 5 mol) einer 30%igen Lösung von 3-t-Butyl-5-aminopyrazol in Isopropanol in den Reaktor. Die Reaktion ist exotherm und dauert 5 h, das Medium dickt ein und wird orange. Es wird weitere 1,5 h bei einer Temperatur von 3°C gerührt.
Man erwärmt das Reaktionsmedium auf 20°C und gibt dann 55 kg Methanol zu. Anschließend werden 24 kg (345 mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid eingearbeitet und man erwärmt das Reaktionsmedium auf 45°C. Man gibt 17 kg (207 mol) Natriumacetat zu und erwärmt weitere 6 h. Der größte Teil der Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das Reaktionsmedium von gelber Farbe wird viskos. Man gibt 175 kg destilliertes Wasser von 65°C zu. Das Amidoxim fällt allmählich aus. Das Reaktionsmedium hat eine orange/ockergelbe Farbe. Es wird bei 45°C eine weitere Stunde gerührt. Nach Filtration und Spülen mit Wasser und anschließendem Trocknen fallen 38,3 kg Amidoxim mit einer durch DC ermittelten Reinheit von 98%, entsprechend einer Ausbeute von 77%, bezogen auf das anfänglich eingesetzte Benzamid, an.
Beispiel 3: Herstellung ausgehend von N-Propyl-4-nitrobenzamid
Man verfährt wie in Beispiel 2, abgesehen davon, dass 20,8 g N-Propyl-4-nitrobenzamid verwendet werden, wobei die anderen Bestandteile in den gleichen Molverhältnissen eingesetzt werden und ein Reaktor verwendet wird und Verfahrensbedingungen angewandt werden, die an diese Mengenanteile angepasst sind.
Man erhält 24,8 g (Ausbeute 82%) des erwarteten Amidoxim mit einer Reinheit von 97% (¹H-NMR).
Der Versuch wird wiederholt, wobei das als Zwischenprodukt anfallende Amidin (N-Propyl-N'-(3-t-butyl-5-pyrazolyl)-4-nitrobenzamidin) in Form seines Hydrochlorids abgetrennt wird; es hat die folgenden Eigenschaften:
¹H-NMR-Spektrum (DMSO, 200 MHz), δ (ppm): 1 (3H, t), 1,35 (9H, s), 1,7 (2H, m), 3,35 (2H, m), 6,15 (1H, s), 7,95 (H von NH, s), 8,02 (2H, d), 8,47 (2H, d), 11,22 (1H, s breit), 12,95 (1H, s breit).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Carboxamidoximen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten: R¹ eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Heteroarylgruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei der Substituent oder die Substituenten unter den Halogenatomen, der Nitrogruppe, der Gruppe CF₃, Arylgruppen und Heteroarylgruppen ausgewählt sind, R² ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte: 1) zunächst wird ein Amid der Formel R¹CONHR⁴ (II), worin R¹ die oben angegebene Bedeutung aufweist und R⁴ eine C_1-8-Alkylgruppe ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines iner ten Lösungsmittels zur Herstellung des entsprechenden Chlorimins der Formel (III) mit einem Chlorierungsmittel umgesetzt:
2) dann wird das erhaltene Chlorimin gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Aminopyrazol der Formel (IV) umgesetzt:
worin R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, um ein Amidin der Formel (V) herzustellen:
worin die Gruppen R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und 3) das erhaltene Amidin wird gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze umgesetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent oder die Substituenten der Gruppe R¹ unter den Halogenatomen, der Nitrogruppe und der Gruppe CF₃ ausgewählt sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ 4-Nitrophenyl, R² ein Wasserstoffatom und R³ t-Butyl bedeutet.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt 1) mit einer stöchiometrischen Menge eines Chlorierungsmittels oder mit einem im Überschuss vorliegenden Chlorierungsmittel, welches unter Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxidtrichlorid, Phosgen und deren Gemischen ausgewählt ist, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Chlorierungsmittel das Thionylchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, der unter den N,N-Dialkylamiden ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das in Schritt 1) verwendete Lösungsmittel unter dem Chlorierungsmittel, chlorierten oder nicht chlorierten aromatischen Kohlenwasserstoffen und chlorierten oder nicht chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt 2) das Aminopyrazol in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss mit dem Chlorimin bei einer Temperatur von –10 bis +30°C umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt 2) in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, das unter den aliphatischen C_1-8-Alkoholen, chlorierten oder nicht chlorierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, chlorierten oder nicht chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern und Estern ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Alkohols erfolgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt 3) das Hydroxylamin in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss bei einer Temperatur von 0 bis 60°C umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt 3) das Hydroxylamin-Hydrochlorid in Gegenwart von Methanol und einer Base umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Chlorimin bzw. das Amidin, die in den Schritten 1) und 2) erhalten werden, nicht abgetrennt werden.
Verfahren zur Herstellung von Amidinen der allgemeinen Formel (V)
worin bedeuten: R¹ eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Heteroarylgruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei der Substituent oder die Substituenten unter den Halogenatomen, der Nitrogruppe, der Gruppe CF₃, Arylgruppen und Heteroarylgruppen ausgewählt sind, R² ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe, und R⁴ eine C_1-8-Alkylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden ersten Syntheseschritte des Anspruchs 1 durchgeführt werden.
Amidine der allgemeinen Formel:
worin bedeuten: R¹ eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, wobei der Substituent oder die Substituenten unter den Halogenatomen, der Nitrogruppe, der Gruppe CF₃, Arylgruppen und Heteroarylgruppen ausgewählt sind, R² ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Arylgruppe, Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe, und R⁴ eine C_1-8-Alkylgruppe, mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe ist und die Heteroarylgruppe Furan, Thiophen, Pyridin oder Pyrimidin bedeutet.
Amidine nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent R¹ oder die Substituenten R¹ unter den Halogenatomen, der Nitrogruppe und der Gruppe CF₃ ausgewählt sind.
Amidine nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist.
Amidine nach Anspruch 16, 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet.
Amidine nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ 4-Nitrophenyl, R² Wasserstoff und R³ t-Butyl bedeutet.