KR20000017028A - 카복스아미드 옥심의 제조 방법 - Google Patents

카복스아미드 옥심의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은,
1) 화학식 2의 아미드를 염소화제와 반응시켜 상응하는 클로로이민을 수득한 다음,
2) 생성된 클로로이민을 아미노피라졸과 반응시켜 신규한 이치환된 아미딘을 수득하고,
3)생성된 아미딘을 하이드록실아민 또는 이의 염중의 하나와 반응시키는, 상기 3단계를 특징으로 하는, 카복스아미드 옥심의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로 방향족 그룹이고,
R2및 R3는 수소 원자 또는 명세서에서 정의되는 그룹이고,
R4는 C1내지 C8알킬 그룹이다.
이러한 방법으로, 카복스아미드 옥심은 더욱 신속하게 양호한 수율로 제조된다. 이들은 합성 중간체, 특히 사진 현상제를 제조하는데 유용하다.

Description

카복스아미드 옥심의 제조 방법{Process for preparing carboxamide oximes}
본 발명은 카복스아미드 옥심의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 N-피라졸릴-치환된 카복스아미드 옥심(아미독심이라고도 언급되는 카복스아미드 옥심)의 제조 방법 및 신규한 아미딘 중간체에 관한 것이다.
N-피라졸릴-치환 카복스아미드 옥심은 합성 중간체로서, 특히 사진 현상제 또는 약제학적 생성물을 제조하는데 유용한 것으로 알려진 화합물이다.
이들을 제조하기 위한 몇 가지 방법들이 제안되었다. 이들중의 하나는 다음의 4단계를 포함한다:
제1단계에서, 질소가 치환되지 않은 카복스아미드를 옥시염화인과 같은 탈수제(dehydrating agent)와 반응시켜 상응하는 니트릴을 수득하고,
제2단계에서, 생성된 니트릴을 산성 또는 염기성 매질에서 알콜과 반응시켜 이미데이트를 수득하고,
제3단계에서, 이미데이트를 아미노피라졸릴과 반응시켜 질소 원자가 일치환된 아미딘을 수득하고,
제4단계에서, 일치환된 아미딘을 하이드록실아민과 반응시켜 목적 아미독심을 수득한다.
반응식은 다음과 같다:
이러한 방법은 문제점이 있다. 아미드로부터 시작하여 4단계가 요구된다. 이 단계들중에, 아미드의 니트릴로의 변형은 특히 까다로운 작업이다. 니트릴, 특히 방향족 니트릴은 독성 화합물이다. 몇몇은 특히, 메타에모글로빈 형성제이다. 이들은 매우 주의하여 다루어져야 하고 폐기물로 방출되기 전에 이로부터 제거되어야 한다. 일반적으로, 상기의 반응은 옥시염화인을 과량으로 사용하여 수행된다. 생성된 니트릴은 부산물, 특히 인 함유 유도체로 오염되어 있다. 과량의 옥시염화인과 인 함유 부산물을 제거하기 위해 여러 번 세척하는 것이 요구된다. 따라서, 이것은 많은 양의 폐수를 생성시킨다. 몇몇 니트릴은 이러한 폐수를 동반하므로, 추가의 처리를 해야 한다.
문헌[참조:미국 특허 제4,705,863호]에 기재된 또 다른 방법에서는, 아미노피라졸을 오르토에스테르와 반응시켜 이미도에스테르를 수득한다. 그런 다음, 이미도에스테르를 하이드록실아민과 반응시켜 목적 카복스아미드 옥심을 수득한다.
이 방법 역시 문제점이 있다. 오르토에스테르의 제법이 문제점이다. 이것은 2단계로 수행되는데, 이전에 지적된 동일한 단점을 갖는 니트릴 중간체를 경유하거나, RCH3유도체를 염소화함으로써 삼염소화된 중간체 RCCl3를 수득하는데, 이것은 알콜과 반응한다. 하지만, 삼염소화된 유도체는 역시 독성이고 자극성 성질을 갖는다. 게다가, 이들은 항상 다른 염소화된 유도체와의 혼합물로 수득된다. 또한, 알콜과의 반응은 알킬화된 유도체와의 혼합물을 야기한다.
반응식은 다음과 같다:
결과적으로, 일반적인 원료로부터 카복스아미드 옥심을 수득하기 위해서는 4단계를 또한 거쳐야 한다.
본 발명은 N-피라졸릴-치환된 카복스아미드 옥심의 제조 방법에 관한 것인데, 이 방법은 종래의 방법의 문제점을 피하면서, 입수 용이한 출발 물질로부터 더 적은 단계를 거쳐 수행된다.
본 발명에 따른 방법은,
1) 화학식 2의 아미드를, 경우에 따라 불활성 용매의 존재하에, 염소화제와 우선 반응시켜 화학식 3의 상응하는 클로로이민을 수득한 다음,
2) 생성된 클로로이민을, 경우에 따라 불활성 용매의 존재하에, 화학식 4의 아미노피라졸과 반응시켜 2개의 질소원자가 1개의 치환체를 수반하는 화학식 5의 신규한 아미딘을 수득하고,
3) 생성된 아미딘을, 경우에 따라 불활성 용매의 존재하에, 하이드록실아민 또는 이의 염중의 하나와 반응시키는 단계에 의해 화학식 1의 N-피라졸릴-치환된 카복스아미드 옥심을 제조하는 것으로 구성되어 있다.
상기식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 아릴 그룹 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로 방향족 그룹을 나타내고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환된 또는 비치환된 아릴옥시 그룹을 나타내며,
R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 카복실 그룹, 치환된 아미노 그룹, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로 방향족, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실아미노, 설포닐아미노, 설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 카바모일, 설파모일 또는 우레이도 그룹이고,
R4는 C1내지 C8알킬 그룹이다.
반응식은 다음과 같다:
화학식 1, 2, 3 및 5의 화합물에 있어서, 아릴 또는 헤테로 방향족 그룹인 치환체 R1은 사용된 반응 조건하에서 불활성인 그룹이고, 보통 할로겐 원자, 즉 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 직쇄 또는 측쇄의, 비치환된 또는 특히 CF3그룹처럼 할로겐 원자로 치환된 C1내지 C8알킬 그룹, 치환된 또는 비치환된 C1내지 C8알킬옥시 그룹, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시 그룹, 니트로 그룹 또는 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 방향족 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 치환체 R1의 모든 탄화수소 그룹은 이들 자체가 이 문단에 제시된 치환체로 치환될 수 있다.
R1으로 표시되는 아릴 그룹은 일반적으로 페닐 또는 나프틸 그룹이다. 바람직하게 R1은 4-니트로페닐 그룹이다.
R1이 헤테로 방향족 그룹인 경우, 이는 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로 원자를 하나 이상 포함할 수 있고, 예를 들면 푸란, 티오펜, 피리딘 또는 피리미딘이 있다.
화학식 1, 4 및 5의 화합물내의 피라졸 환에 수반되는 라디칼 R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 즉 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 염소 원자, 또는 R1그룹을 위해 제시된 치환체에 의해 치환된 또는 비치환된 아릴옥시 그룹을 나타낸다. R2는 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 1, 4 및 5의 화합물내의 피라졸 환에 수반되는 또 다른 라디칼인 라디칼 R3는 많은 의미를 갖을 수 있으며, 특히 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 니트로 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 치환된 아미노 그룹, 1급, 2급 또는 3급의 C1내지 C22알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 3급-아밀, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 운데실, 트리데실 또는 옥타데실 그룹, 또는 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로 방향족 그룹을 나타낼 수 있다. 또한, R3는 알콕시, 특히 C1내지 C4알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실아미노, 설포닐아미노, 설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 카바모일, 설파모일 또는 우레이도 그룹을 나타낼 수 있다.
R3로 표시되는 그룹에 포함된 모든 탄화수소 그룹은 이들 자체가 R3의 정의에서 제시된 치환체에 의해 치환될 수 있다.
R3는 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 C1내지 C4알킬 그룹이고, 특히 3급-부틸 그룹과 같은 3급 알킬 그룹이다.
화학식 2의 출발 물질 아미드에 포함되고, 화학식 3 및 5의 화합물에 다시 한 번 포함되는 라디칼 R4는 C1내지 C8, 바람직하게는 C1내지 C4알킬 그룹인데, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 그룹이다. R4는 바람직하게는 메틸 또는 에틸 그룹을 나타낸다.
방법의 3단계를 이하에 더 자세하게 설명한다. 이 명세서(실시예는 포함되지 않음) 및 상응하는 청구항에서, 화합물의 양 또는 반응 조건을 표시하는 모든 숫자는 "약"이란 용어가 선행되는 것으로 이해되어야 한다.
단계1)을 수행하기 위해, 염소화제, 예를 들어, 특히 티오닐 클로라이드(SOCl2), 오염화인(PCl5), 옥시염화인(POCl3), 포스겐(COCl2) 또는 이의 혼합물의 하나가 일반적으로 사용된다. 티오닐 클로라이드가 바람직하게 사용된다.
화학식 2의 출발 물질 아미드는 상업적으로 입수 가능한 화합물이거나, 아실 할라이드와 아민으로부터의 제조 방법과 같은 공지된 방법으로 제조될 수 있는 화합물이다.
염소화제는 화학양론적 양 또는 과량으로 사용된다. 경제성 면에서, 염소화제의 양은 바람직하게는 아미드 1mol당 1 내지 1.25 mol이다.
반응은 용매 없이, 용매로서 작용하는 염소화제로 수행될 수 있거나, 반응 조건에서 불활성이고, 염소화된 또는 비염소화된 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 모노클로로벤젠 또는 디클로로벤젠, 또는 염소화된 또는 비염소화된 지방족 탄화수소, 예를 들어 에탄 또는 디클로로메탄으로부터 선택된 용매 또는 용매의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 톨루엔이 매우 적당하다.
반응의 온도는 일반적으로 25℃ 내지 용매의 환류 온도 범위내이다. 톨루엔이 용매로 선택되고 염소화제는 티오닐 클로라이드일 경우, 온도는, 특히 70℃ 내지 110℃ 범위내이다.
N,N-이알킬화된 아미드, 특히 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹을 갖는 이알킬화된 포름아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 더욱 특히 N,N-디부틸포름아미드와 같은 촉매가 반응을 촉진하기 위해 가해질 수 있다.
일반적으로, 염소화 반응은 2 내지 15시간 동안 지속된다. 일단 반응이 종결되면, 형성된 클로로이민을 반응 매질로부터 분리시킬 필요가 없다.
단계2)를 수행하기 위해, 화학식 4의 아미노피라졸을 이미 수득된 클로로이민과 반응시킨다. 사용된 아미노피라졸은 시판되고 있거나, 공지된 방법으로 제조될 수 있는 화합물이다.
사용된 아미노피라졸의 양은 보통 화학양론적 양 또는 과량이고, 과량으로 사용할 경우, 특히 클로로이민 1mol당 0.5mol까지 과량으로 사용할 수 있다. 비용 면에서, 클로로이민 1mol당 1 내지 1.25mol의 아미노피라졸을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 일반적으로 용매 또는 용매의 혼합물의 존재하에 수행되는데, 이들은 반응 조건에서 불활성이고, C1내지 C8지방족 알콜, 염소화된 또는 비염소화된 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 모노클로로벤젠 또는 디클로로벤젠, 염소화된 또는 비염소화된 지방족 탄화수소, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 또는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르로부터 선택된다. 바람직하게는, 메탄올 및/또는 이소프로판올과 같은 알콜이 사용된다.
반응은 발열 반응이고, 부 반응을 피하기 위해, 반응 매질은 일반적으로 -10℃ 내지 +30℃ 범위내, 바람직하게는 0℃ 내지 15℃ 범위내의 온도로 유지된다.
생성된 염산을 트리에틸아민, 나트륨 아세테이트 또는 피리딘과 같은 염기를 첨가하여 중화시킬 수 있지만, 이것은 바람직한 방법은 아니다.
본 발명에 따른 방법은 신규한 화합물인 화학식 5의 아미딘을 수득할 수 있게 한다. 예상외로, 피라졸 환에 치환된 아민 작용기는 클로로이민의 탄소에 부착된 반응성 작용기이다. 따라서, 이러한 동일한 피라졸을 사용하는 종래 기술의 다른 반응과 같이, 환 질소중의 하나가 더 반응성이 강하거나 경쟁적으로 반응할 것이고, 아미딘의 혼합물이 수득될 것이 예상된다. 화학식 5의 아미딘은 일반적으로 두 시약이 접촉됨으로써 형성된다. 일반적으로, 반응은 2 내지 10시간 동안 지속된다.
반응이 종결되면, 생성된 아미딘에 대한 종래의 분리를 수행할 필요가 없는데, 이는 방법의 제3단계를 이전에 제시된 것과 동일한 용매로 수행할 수 있기 때문이다. 하이드록실아민 또는 이의 염중의 하나, 예를 들어 하이드로클로라이드 또는 설페이트를 반응 매질에 직접 첨가하는 것이 바람직하다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드가 사용될 경우, 반응은 바람직하게는 저급 알콜, 특히 메탄올과 같이 그것을 용해시킬 수 있는 용매의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 하이드록실아민을 그것의 염으로부터 방출시키도록 하는 염기를 또한 첨가하여 더욱 완벽한 반응을 수득한다. 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 나트륨 아세테이트가 사용된다.
하이드록실아민 또는 이의 염을 화학양론적 양 또는 과량, 특히 아미딘 1mol당 0.5 내지 2mol의 과량으로 아미딘과 반응시킨다. 하이드록실아민의 독성과 경제성 때문에, 아미딘 1mol당 1.5 내지 2mol의 양으로 하이드록실아민을 사용하는 것이 바람직하다.
반응의 온도는 일반적으로 0 내지 60℃, 바람직하게는 35 내지 45℃ 범위내이다. 반응의 지속 시간은 일반적으로 2 내지 10시간이다.
놀랍게도, 피라졸릴 라디칼을 함유하는 아미독심인 목적 아미독심은 우수한 수율로 생성된다. 화학식 R4NH2의 아민이 동시에 형성된다. 화학식 5의 아미딘 분자의 두 질소 그룹이 모두 치환되고, 이들이 모두 이탈 그룹일 수 있다면, 반응은 아미노피라졸 일부의 손실이 발생하거나, 몇 가지의 아미독심의 혼합물이 수득될 것이라는 우려가 있을 수 있다. 하지만, 그렇지는 않다.
형성된 아미독심은 표준적인 방법, 예를 들어 용매를 제거, 여과, 물로 세척, 건조시킴으로써 회수될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 아미독심은 고순도와 우수한 수율로 수득되는데, 각 단계의 수율이 90%이상이다. 특히, 출발 물질 아미드의 R1그룹이 4-니트로페닐 라디칼이고, 아미노피라졸이 3-3급-부틸-5-아미노피라졸인 경우, 아미독심은 75 내지 90%의 수율과 97%이상의 순도로 수득된다. 본 방법의 각각의 상이한 단계들은 종래 기술에 사용된 것들보다 더 빠르고, 단계의 수도 감소된다. 본 방법은 중간체를 분리시킴 없이 "원-팟 공정(one-pot process)"으로서 수행될 수 있다. 이러한 중간체는 독성이 없다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 종래의 방법보다 더 유리하다.
형성된 카복스아미드 옥심은, 특히 사진을 위한 커플러(coupler), 민감성 염료 또는 약제학적 생성물로서 유용한 화합물을 형성하기 위해 변형될 수 있는 공지된 화합물이다.
다음의 실시예를 통해 본 발명을 예시하지만, 이에 한정하는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3에서, 하기 화학식의 N-(3-3급-부틸-5-피라졸릴)-4-니트로벤즈아미드 옥심이 여러가지 4-니트로벤즈아미드로부터 제조된다.
실시예 1: N-메틸-4-니트로벤즈아미드의 제조
9g의 N-메틸-4-니트로벤즈아미드와 40g의 티오닐 클로라이드를 교반기가 장착된 100ml의 3구 플라스크에 넣는다. 혼합물을 티오닐 클로라이드의 환류 온도까지 점차로 가열시킨다. 초기의 불균질 매질이 균질화된다. 기체의 방출이 65℃이후로 발생하고, 매질이 완전히 균질화 될 때까지 유지시킨다. 이것은 가열 시작후 약 1시간만에 멈춰진다.
반응 혼합물을 티오닐 클로라이드를 환류시키면서 추가로 1시간 동안 유지시킨다.
과량의 티오닐 클로라이드를 대기압 또는 감압(50 mmHg)하에서 혼합물 온도가 85 내지 95℃가 될 때까지 증류시킴으로써 제거한다.
그런 다음, 10g의 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가한 후에, 대부분의 톨루엔을 증류 제거시킴으로써 과량의 티오닐 클로라이드를 증류시킨다. 그런 다음, 추가의 10g의 톨루엔을 첨가하고, 반응 혼합물을 +3℃까지 냉각시킨다. 클로로이민 유도체가 45℃ 근방에서 침전된다.
14g의 이소프로판올속의 6.9g의 3-3급-부틸-5-아미노피라졸 용액을 1시간에 걸쳐 도입하는데, 이 때 온도는 +5℃ 내지 +15℃ 범위내로 유지시킨다.
매질이 상당히 농축되고 오렌지 색을 띠게 된다. 그런 다음, 매질의 교반을 향상시키기 위해 20ml의 이소프로필 알콜을 첨가한다.
혼합물을 20 내지 30℃에서 2시간 동안 계속해서 교반한다.
박층 크로마토그래피(TLC)에 의한 모니터링은 아미노피라졸의 소멸과 아미딘의 생성을 보여준다.
그런 다음, 20ml의 메탄올을 첨가한 후, 7.2g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가한다. 메탄올은 매질 액체를 제공하고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용해도를 향상시키기 위해 사용된다. 반응 매질을 40 내지 50℃까지 가열한 후, 3.9g의 나트륨 아세테이트를 첨가한다. 매질은 상당히 농축된 다음, 풍해(effloresce)되면서 레몬-노랑 색을 띠게 된다.
반응 매질을 4시간 동안 계속 가열한다. 아미딘의 소멸이 TLC에 의해 모니터링된다.
일단 모든 아미딘이 소멸되면. 용매의 혼합물을 감압(50 mmHg)하에 페이스트성 레몬-노랑 색의 매질이 얻어질 때까지 증류에 의해 방출시킨다. 50℃까지 예열된 50ml의 탈염수를 농축물에 천천히 도입시키고, 이것을 40 내지 45℃로 유지시킨다.
물이 도입되면서 목적 아미독심이 침전된다. 혼합물을 40 내지 45℃에서, 1시간 동안 계속 교반한다.
침전물을 여과 수집한 다음, 약 100ml의 물로 50℃에서 세정한다; 그런 다음 레몬-노랑 색의 고체를 오븐에서 건조시킨다.
이렇게 하여, TLC에 의해 측정된 순도가 95%이고,1H NMR에 의해 측정된 순도가 96%인 12.6g의 아미독심을 수득한다. 이러한 측정값을 감안하면, 순수한 아미독심의 수율은 출발 물질 아미드 기준으로 80%이다.
실시예 2 : N-에틸-4-니트로벤즈아미드의 제조
45kg의 습윤 N-에틸-4-니트로벤즈아미드(164.1 mol), 65kg의 톨루엔 및 590g(3.45 mol)의 N.N-디부틸포름아미드를 질소 분위기에서 질소로 둘러쌓여진 250 L의 에나멜 반응기에 도입시킨다. 혼합물을 85℃까지 가열한 후, 이 온도 근방에서 반응물을 유지시키면서, 37.2kg(311 mol)의 티오닐 클로라이드를 1시간 45분 동안 도입시킨다. 혼합물은 점차로 균질화된다. 염산과 이산화황이 방출된다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 계속 교반한 다음, 냉각시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 톨루엔을 증류시킴으로써 제거한다. 일단 증류가 종결되면, 클로로이민 유도체와 톨루엔이 반응기 내에 50/50의 중량 농도로 남는다.
반응 매질을 5℃까지 냉각시킨 후, 80kg(172.5 mol)의 30% 이소프로판올 속의 3-3급-부틸-5-아미노피라졸 용액을 반응기에 첨가한다. 반응은 발열 반응이고, 5시간 동안 지속되면서, 매질은 농축되고 오렌지 색을 띠게 된다. 3℃에서 1시간 30분 동안 계속 교반한다.
반응 매질을 20℃까지 다시 가열한 후, 55kg의 메탄올을 첨가한다. 24kg(345 mol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 후속적으로 첨가하고, 반응 매질을 45℃까지 가열한다. 17kg(207 mol)의 나트륨 아세테이트를 가하고, 6시간 동안 가열한다. 대부분의 용매가 감압하에서 증류에 의해 제거된다. 노랑 색의 반응 매질은 점성을 띠게 된다. 175kg의 증류수를 65℃에서 첨가한다. 아미독심이 점차로 침전한다. 반응 매질이 오렌지/황토 색을 띤다. 45℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 여과, 물 세척 및 건조시켜 TLC에 의해 결정된 순도가 98%인 38.3kg의 목적 아미독심을 수득하는데, 이것은 출발 벤즈아미드 기준으로 77%의 수율을 나타낸다.
실시예 3 : N-프로필-4-니트로벤즈아미드의 제조
20.8g의 N-프로필-4-니트로벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 다른 치환체는 동일한 몰 비율로 사용하고, 이러한 양에 적합한 반응기와 반응 조건을 사용하여 실시예 2와 동일한 절차에 의해 수행된다.
24.8g(수율, 82%)의 목적 아미독심이, 97%(1H NMR측정)의 순도로 수득된다.
실험을 반복하여, 아미딘 중간체(N-프로필,N'-(3-3급-부틸-5-피라졸릴)-4-니트로벤즈아미딘)를 다음의 특성을 보이는 이의 하이드로클로라이드의 형태로 분리시킨다.
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 200 MHz), δ(ppm):
1 (3H,t), 1.35(9H,s), 1.7(2H,m), 3.35(2H,m), 6.15(1H,s), 7.95(NH의 H,s), 8.02(2H,d), 8.47(2H,d), 11.22(1H, 브로드(broad) s), 12.95(1H, 브로드 s).
본 발명에 따른 신규한 방법은 특히 유리하다. 이것은 단지 3단계만을 포함한다. 따라서, 카복스아미드 옥심은 더 신속하게 수득되고, 처음 두 단계의 지속 시간이 종래의 방법의 것보다 더 짧기 때문에 훨씬 더 신속하게 카복스아미드 옥심이 수득된다. 어떠한 단계에 있어서도, 강한 독성 화합물인 니트릴 또는 삼염소화된 중간체가 형성되지 않는다.

Claims (16)

1) 화학식 2의 아미드를, 경우에 따라 불활성 용매의 존재하에, 염소화제와 우선 반응시켜 화학식 3의 상응하는 클로로이민을 수득한 다음,
2) 생성된 클로로이민을, 경우에 따라 불활성 용매의 존재하에, 화학식 4의 아미노피라졸과 반응시켜 화학식 5의 신규한 아미딘을 수득하고,
3) 생성된 아미딘을, 경우에 따라 불활성 용매의 존재하에, 하이드록실아민 또는 이의 염중의 하나와 반응시키는 단계를 특징으로 하는, 화학식 1의 카복스아미드 옥심의 제조 방법.
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
상기식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 아릴 그룹 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로 방향족 그룹을 나타내고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환된 또는 비치환된 아릴옥시 그룹을 나타내고,
R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 카복실 그룹, 치환된 아미노 그룹, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로 방향족, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실아미노, 설포닐아미노, 설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 카바모일, 설파모일 또는 우레이도 그룹이고,
R4는 C1내지 C8알킬 그룹이다.
제1항에 있어서, 치환체 R1이 할로겐 원자, 직쇄의 또는 측쇄의, 치환된 또는 비치환된 C1내지 C8알킬 그룹, 치환된 또는 비치환된 C1내지 C8알콕시 그룹, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시 그룹, 니트로 그룹, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 방향족 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R1이 4-니트로페닐 그룹이고, R2가 수소 원자이고, R3가 3급-부틸 그룹임을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, 단계1)이, 티오닐 클로라이드, 오염화인, 옥시염화인 및 포스겐 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염소화제를 화학양론적 양 또는 과량으로 사용하여 약 25℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위내에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 염소화제가 티오닐 클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 반응이 N,N-이알킬화된 아미드로부터 선택된 촉매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항중의 어느 한 항에 있어서, 단계1)을 위한 용매가 염소화제, 염소화된 또는 비염소화된 방향족 탄화수소 및 염소화된 또는 비염소화된 지방족 탄화수소로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제7항중의 어느 한 항에 있어서, 단계2)에서, 아미노피라졸을 화학양론적 양 또는 과량의 클로로이민과 -10 내지 +30℃ 범위내의 온도에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 있어서, 단계2)가, C1내지 C8지방족 알콜, 염소화된 또는 비염소화된 방향족 탄화수소, 염소화된 또는 비염소화된 지방족 탄화수소, 에테르 및 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 반응이 알콜의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제10항중의 어느 한 항에 있어서, 단계3)에서, 하이드록실아민 또는 이의 염중의 하나를 화학양론적 양 또는 과량으로 0 내지 60℃ 범위내의 온도에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제11항중의 어느 한 항에 있어서, 단계3)에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 저급 알콜 및 염기의 존재하에 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제12항중의 어느 한 항에 있어서, 단계1) 및 단계2)에서 각각 수득한 클로로이민 및 아미딘을 분리시키지 않음을 특징으로 하는 방법.
화학식 5의 아미딘.
화학식 5
상기식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 아릴 그룹 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로 방향족 그룹을 나타내고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환된 또는 비치환된 아릴옥시 그룹을 나타내고,
R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 카복실 그룹, 치환된 아미노 그룹, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로 방향족, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실아미노, 설포닐아미노, 설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 카바모일, 설파모일 또는 우레이도 그룹이고,
R4는 C1내지 C8알킬 그룹이다.
제14항에 있어서, R1이 치환된 또는 비치환된 아릴 그룹이고, R2가 수소 원자이고, R3가 수소 원자 또는 C1내지 C22알킬 그룹임을 특징으로 하는 아미딘.
제1항의 처음 두 합성 단계가 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 5의 아미딘의 제조 방법.
화학식 5
상기식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 아릴 그룹 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로 방향족 그룹을 나타내고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환된 또는 비치환된 아릴옥시 그룹을 나타내고,
R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 카복실 그룹, 치환된 아미노 그룹, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로 방향족, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실아미노, 설포닐아미노, 설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 카바모일, 설파모일 또는 우레이도 그룹이고,
R4는 C1내지 C8알킬 그룹이다.
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