JP2009536160A - ５−β−ケト−１，２，４−オキサジアゾールの合成及び５−β−ケト−１，２，４−オキサジアゾールのＮ−ピラゾリルアミドキシムへの変換 - Google Patents

５−β−ケト−１，２，４−オキサジアゾールの合成及び５−β−ケト−１，２，４−オキサジアゾールのＮ−ピラゾリルアミドキシムへの変換 Download PDF

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Abstract

開示された本発明は、式(I)の5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールを調製し、5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾール(I)をヒドラジンとの反応によって式(II)のN-ピラゾリルアミドキシムに変換する方法に関する。この方法は、2工程によって構成される。アミドキシムは、その場で調製することができ、これをβ-ケトエステルと縮合して、5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールを形成する。引き続き、5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールをヒドラジンと反応させて、所望のN-ピラゾリルアミドキシムを得る。開示された本発明は、ピラゾリルアミンと活性基質との縮合に続きヒドロキシルアミンとの反応を必要とする、N-ピラゾリルアミドキシムの合成の現在の技術よりいくつかの利点を示す。N-ピラゾリルアミドキシムは、特に、写真現像用薬品の調製に有用な合成中間体である。
【化１】

Description

本発明は、5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールの効率的な合成及びヒドラジンとの反応による5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールのN-ピラゾリルアミドキシムへの変換に関する。1,2,4-オキサジアゾール及びN-ピラゾリルアミドキシムは共に、有用な合成中間体である。特に注目すべきは、N-ピラゾリルアミドキシムが、ある写真現像薬品において重要な環系であるピラゾロ[1,5-b]1,2,4-トリアゾール環系の合成に有用なことである。
5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾール 1,2,4-オキサジアゾールは、抗炎症剤や抗ウイルス剤を含むがこれらに限定されない多くの使用が知られている。医薬用途における1,2,4-オキサジアゾールの使用は、多くの1,2,4-オキサジアゾールの望ましいバイオアべイラビリティや代謝安定性のために魅力的である。典型的には、1,2,4-オキサジアゾールは、二工程反応によって製造される。第一工程は、アミドキシムと酸塩化物又は酸無水物のようなアシル化剤とを反応させてO-アシルアミドキシムを得るものである。その後、典型的には、アミドキシムを強塩基触媒下で反応させて環化と水の除去を行い、1,2,4-オキサジアゾールを得る。しかしながら、反応は、熱条件下で行うこともできる。1,2,4-オキサジアゾールを合成する他の方法としては、アミドキシムのニトリルオキシドによる付加環化、アミドキシムとジケテンとの反応、及びアミドキシムと2,2,6-トリメチル[1,3]ジオキシン-4-オンとの反応が挙げられる。後者の二つ反応は、これらの方法が5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールを供給するので特に注目に値する。
1,2,4-オキサジアゾールの典型的な合成に対する制限には、費用がかかり且つ/又は毒性のある塩基、例えば、NaH、NaOEt、ピリジン、TBAFの使用が含まれる。更に、活性酸、例えば酸塩化物又は酸無水物の使用は、使用し得る出発材料の種類を制限する。
N-ピラゾリルアミドキシム N-ピラゾリルアミドキシムは、種々のファインケミカルの合成に有用な中間体である。特に、N-ピラゾリルアミドキシムは、ある写真現像薬品に重要な環系であるピラゾロ[1,5-b]1,2,4-トリアゾール環系の合成に有用である。N-ピラゾリルアミドキシムは、典型的には、アミノピラゾールとイミデート又はイミドイルクロリドとを反応させてN-ピラゾリルアミジンを得ることにより合成される。得られたN-ピラゾリルアミジンを、次に、ヒドロキシルアミンと反応させて所望のN-ピラゾリルアミドキシムを得る。反応スキームは、以下の通りである:
Figure 2009536160
N-ピラゾリルアミドキシムの典型的な合成にはいくつかの制限がある。アミノピラゾールは、一般に市販されてなく、予め合成されるか又はその場で調製されなければならない。典型的なアミノピラゾールは、これら自体しばしば市販されてなく比較的費用がかかるヒドラジンとβ-ケトニトリルとの反応によって形成される。この方法に対する第二の制限は、合成されなければならないか又はその場で形成されなければならない、活性カルボン酸等価物、例えば、イミデート、オルトエステル、又はイミドイルクロリドの使用である。更に、これらの活性化合物の使用は、無水条件の使用が必要となる。最後に、N-ピラゾリルアミジンとヒドロキシルアミンとの反応は、純度についても収量についてもしばしば問題がある。これが合成の最終工程であるのでこのことは特に注目に値する。これらの問題の一部を回避するためにある努力がなされてきた。例えば、米国特許第6,020,498及び同第6,555,711号では、水素原子の代わりにR4としてアルキル基又はアリル基が用いられている。これは、N-ピラゾリルアミドキシムへのより迅速な経路を可能にするが、まだいくつかの制限を有する。例えば、いずれのプロセスもまだ活性カルボン酸等価物の使用を必要とする。更に、水素の代わりにR4としてアルキル基又はアリル基の使用は、プロセスの処理能力の低下や廃棄物の増加を含む多くの問題を生じる。
本発明の目的は、この種の重要な中間体を製造するための技術状況において欠点の多くを避けるN-ピラゾリルアミドキシムを製造する効率的な方法を開発することである。本発明がこの目的をどのように満たすかについての重要な態様は、中間体としてアミノピラゾールの必要を避けることである。本発明の目的は、更に、N-ピラゾリルアミドキシムを製造する合成の中間体として用いられる5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールを製造する実際的な方法を記載することである。
本発明は、5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールの簡便な合成及び5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールをN-ピラゾリルアミドキシムに変換する新規な方法に関する。二つの重要な反応は、別々に又はワンポット手順で行うことができる。中間体5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールを分離することが好ましい。本発明に記載される新規な方法は、以下の二工程を含む:
5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールの製造方法は、式(III)のアミドキシムと式(IV)のβ-ケトエステルとの反応を含む。アミドキシムは、ニトリルとヒドロキシルアミンとの反応によって容易に調製され、予め分離することもその場で調製することもできる。更に、ニトリルは、標準条件下でアミドの脱水によって調製することができ、予め分離することもその場で調製することもできる。アミドからアミドキシムのその場調製が好ましい方法である。反応は、適切な塩基の存在によって触媒される; 適切な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又は炭酸カリウムが挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。塩基触媒は、アミドキシムの量に対して0.05〜1.5当量(即ち、0.05:1〜1.5:1のモル比)の範囲にある量で使用し得る。反応は、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、2-プロパノール、又はトルエン中で行うことができる。或いは、反応は、ニートのβ-ケトエステル(IV)中で行うことができ、ニートの反応が好ましい。反応は、典型的には高温で行われ、60-110℃が好ましい温度範囲である。反応は、大気圧下で行うことができるが、このことは、副生成物の増加につながり得る。反応がニートのβ-ケトエステル(IV)のような高沸点溶媒中で行われる場合、副生成物の増加は、反応中に形成されるアルコール及び/又は水を除去することによって減少させることができる。このことは、溶媒が再凝結する温度に設定された冷却水を有するコンデンサカラムの使用によって達成することができ、アルコール及び/又は水は、気相中に残り、除去される。反応が完了していると判断されると、5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールは、標準方法、例えば、水洗、溶媒の除去、ろ過及び/又は乾燥によって分離することができる。或いは、反応が適切な溶媒中で行われる場合には、反応混合物を水洗することができ、N-ピラゾリルアミドキシムへの変換に直接用いることができる。
Figure 2009536160
上記式(I)、(III)及び(IV)において、R1は、置換されていない又は置換された芳香族基、又はアルケニル基である。置換されていない又は置換された芳香族基は、好ましくは炭素原子6個を有し、より好ましくは電子吸引性置換基を有する。R1で表されるアルケニル基は、好ましくは炭素原子3個を有する。R2は、H又はアルキル基であり、好ましくはHである。R2で表されるアルキル基は、好ましくは炭素原子1〜6個を有する。R3は、アルキル基である。R3で表されるアルキル基は、好ましくは炭素原子1〜8個を有する。R4は、アルキル基、好ましくはメチル基である。R4で表されるアルキル基は、好ましくは炭素原子1〜6個を有する。
5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールをN-ピラゾリルアミドキシムに変換する方法は、式(I)の5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールをヒドラジン又はその塩と反応させる工程を含む。ヒドラジンの塩としては、ヒドラジン塩酸塩が挙げられるがこれに限定されない。ヒドラジンは、好ましくはヒドラジン水溶液である。この反応の5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールは、種々の方法によって調製することができ、予め分離することもその場で調製することもできる。反応は、有機溶媒、好ましくは2-プロパノール中で行われる。反応は、高温、好ましくは50-70℃で行われる。更に、反応を促進させるために酸触媒、好ましくは酢酸が使用し得る。反応が完了した場合、N-ピラゾリルアミドキシムは標準方法、例えば、水洗、溶媒の除去、ろ過及び/又は乾燥によって分離することができる。
Figure 2009536160
上記式(II)において、R1、R2及びR3は、式(I)、(III)及び(IV)で定義したのと同じ意味を有する。
実施例１
4-ニトロベンズアミドキシムから3-(4-ニトロフェニル)-5-(2-オキソ-3,3-ジメチルブチル)-1,2,4-オキサジアゾール
フラスコに、272.6gの4-ニトロベンズアミドキシムと595.2gのメチルピバロイルアセテートを導入する。反応液に、20-25℃の水が一定に流れる効率的なコンデンサをセットする。40℃未満の反応温度において、208.3gの炭酸カリウムを添加する。系を40-60mmHgの減圧下に置く。40-60mmHgの一貫した減圧が達成されると、反応混合液を85℃に加熱し、この温度と圧力に保持する。反応は約12時間持続しなければならず、HPLCによってモニタされ得る。
反応が完了すると、反応混合液の温度を70℃にし、500mLの水を添加する。反応混合液を65-75℃に保ちつつ、下の水相を除去する。反応混合液を70℃に維持して、50.4gの酢酸を添加する。結晶が形成し始めるまで、反応混合液を冷却し、その温度に約1時間保持する。反応混合液を1時間に20℃の割合で0-5℃に冷却する。所望の5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールをブフナー漏斗で分離し、0℃のメタノールで洗浄する。生成物を真空オーブン内で乾燥して、348(収率80%)の所望の5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールを得る。
実施例２
4-ニトロベンゾニトリルから3-(4-ニトロフェニル)-5-(2-オキソ-3,3-ジメチルブチル)-1,2,4-オキサジアゾール
フラスコに、222.9gの4-ニトロベンゾニトリルを添加する。これに、593gのメタノールと195gのトルエンを添加する。混合液を60℃に加熱する。これに104.5gの50%ヒドロキシルアミン水溶液を15分かけて添加する。反応をHPLCによってモニタし、残っている4-ニトロベンゾニトリルが0.5%未満になるまで続ける。溶媒を真空蒸留によって除去する。
得られた黄色固形物に、595.2gのメチルピバロイルアセテートを添加する。反応フラスコに、20-25℃の水が一定に流れる効率的なコンデンサを取り付ける。混合液の温度が85℃より高くなるまで混合液を減圧下(55-60mmHg)に還流する。この工程の間にいかなる残留メタノール、トルエン、水、又はヒドロキシルアミンも除去されなければならず、メチルピバロイルアセテートを再凝結させなければならず、反応混合液に戻さなければならない。40℃未満の反応温度において、208.3gの炭酸カリウムを添加する。系を40-60mmHgの減圧下に置く。40-60mmHgの一貫した減圧が達成されると、反応混合液を85℃に加熱し、この温度と圧力に保持する。反応は12時間持続しなければならなず、HPLCによってモニタし得る。
反応が完了すると、反応混合液の温度を70℃に調整し、500mLの水を添加する。反応混合液を65-75℃に保ちつつ、下の水相を除去する。反応混合液を70℃に維持して、50.4gの酢酸を添加する。結晶が形成し始めるまで、反応混合液を冷却し、その温度で約1時間保持する。反応混合液を1時間に20℃の割合で0-5℃に冷却する。所望の5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールをブフナー漏斗で分離し、0℃のメタノールで洗浄する。生成物を真空オーブン内で乾燥して、348g(収率80%)の所望の5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールを得る。
実施例３
4-ニトロベンズアミドから3-(4-ニトロフェニル)-5-(2-オキソ-3,3-ジメチルブチル)-1,2,4-オキサジアゾール
フラスコに、250gの4-ニトロベンズアミドを添加する。これに1300gのトルエンと212.4gのN,N-ジメチルホルムアミドを添加する。得られた混合液を攪拌し、50℃に加熱する。この混合液に、171.6gのオキシ塩化リンを10-15分間にわたって添加し、その間に約20℃の発熱が見られる。30分後、反応混合液の温度を50-70℃に維持しつつ500gの水を充填する。反応混合液を、撹拌せずに50-60℃で30分間保持する。下の水相を除去する。トルエンの70-90%が除去されるまで、得られた溶液を真空蒸留によって濃縮する。
このスラリーに、593gのメタノールを添加する。混合液を60℃に加熱する。これに104.5gの50%ヒドロキシルアミン水溶液を15分かけて添加する。反応をHPLCによってモニタし、残っている4-ニトロベンゾニトリルが0.5%未満になるまで続ける。溶媒を真空蒸留によって除去する。
得られた黄色固形物に、595.2gのメチルピバロイルアセテートを添加する。反応フラスコに、20-25℃の水が一定に流れる効率的なコンデンサを取り付ける。混合液の温度が85℃より高くなるまで混合液を減圧下(55-60mmHg)に還流する。この工程の間にいかなる残留メタノール、トルエン、水、又はヒドロキシルアミンも除去されなければならず、メチルピバロイルアセテートを再凝結させなければならず、反応混合液に戻さなければならない。40℃未満の反応温度において、208.3gの炭酸カリウムを添加する。系を40-60mmHgの減圧下に置く。40-60mmHgの一貫した減圧が達成されると、反応混合液を85℃に加熱し、この温度と圧力に保持する。反応は12時間持続しなければならなず、HPLCによってモニタし得る。
反応が完了すると、反応混合液の温度を70℃に調整し、500mLの水を添加する。反応混合液を65-75℃に保ちつつ、下の水相を除去する。反応混合液を70℃に維持して、50.4gの酢酸を添加する。結晶が形成し始めるまで、反応混合液を冷却し、その温度で約1時間保持する。反応混合液を1時間に20℃の割合で0-5℃に冷却する。所望の5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールをブフナー漏斗で分離し、0℃のメタノールで洗浄する。生成物を真空オーブン内で乾燥して、348.25g(収率80%)の所望の5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールを得る。
実施例４
N-(3-tert-ブチル-5-ピラゾリル)-4-ニトロベンズアミドオキシムの調製
500mLのフラスコに100gの3-(4-ニトロフェニル)-5-(2-オキソ-3,3-ジメチルブチル)-1,2,4-オキサジアゾールを添加する。これに159gの2-プロパノールと5.18gの酢酸を添加する。フラスコの内容物を55-60℃に加熱する。この混合液に、30.8gの54%ヒドラジン水溶液を約15分かけて添加する。ヒドラジン添加が完了した後、反応混合物を55-60℃で約4時間か、又はHPLCによって判断されるように残っている出発物質が1%未満になるまで保持する。反応混合液を55℃に冷却し、11.1gの水を添加する。反応液にN-(3-tert-ブチル-5-ピラゾリル)-4-ニトロベンズアミドオキシムを入れ、30℃/時間の割合で25℃に冷却する。25℃の反応において、148.2gのH2Oを添加し、この温度で2時間保持する。反応混合液を10℃/時間の割合で5℃に冷却する。反応混合液を0-5℃で更に1時間保持する。生成物をブフナー漏斗によるろ過で分離し、0-5℃の45% 2-プロパノール水溶液で洗浄する。生成物を真空オーブンで乾燥して、所望の92.27g(収率88.0%)のN-(3-tert-ブチル-5-ピラゾリル)-4-ニトロベンズアミドオキシムを得る。

Claims (20)

  1. 5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールの調製方法であって、アミドキシムとβ-ケトエステルとを反応させる工程を含む、前記方法。
  2. 反応が、塩基触媒の存在下に行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 塩基触媒が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及び炭酸カリウムからなる群より選ばれる少なくとも一つである、請求項２に記載の方法。
  4. 塩基触媒が、炭酸カリウムを含む、請求項３に記載の方法。
  5. 塩基触媒/アミドキシムのモル比が、0.05:1〜1.5:1である、請求項２に記載の方法。
  6. 塩基触媒/アミドキシムのモル比が、約1:1である、請求項５に記載の方法。
  7. 反応が、溶媒を存在させずに行われる、請求項１に記載の方法。
  8. 反応において生じるアルコールと水を同時に除去する工程を更に含む、請求項７に記載の方法。
  9. 反応が、有機溶媒の存在下に行われる、請求項１に記載の方法。
  10. 有機溶媒が、アセトニトリル、2-プロパノール及びトルエンからなる群より選ばれる少なくとも一つである、請求項９に記載の方法。
  11. 反応が、60℃〜110℃の範囲にある温度で行われる、請求項１に記載の方法。
  12. N-ピラゾリルアミドキシムの調製方法であって、5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールとヒドラジン又はその塩とを反応させる工程を含む、前記方法。
  13. ヒドラジンが、ヒドラジン水溶液である、請求項１２に記載の方法。
  14. 反応が、溶媒中で行われる、請求項１３に記載の方法。
  15. 溶媒が、2-プロパノールを含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 反応が、50℃〜70℃の範囲にある温度で行われる、請求項１２に記載の方法。
  17. 反応が酸触媒の存在下に行われる、請求項１２に記載の方法。
  18. 酸触媒が、酢酸を含む、請求項１７に記載の方法。
  19. N-ピラゾリルアミドキシムの調製方法であって: (i)アミドキシムとβ-ケトエステルとを反応させて、5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールを調製する工程; 及び(ii)5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールとヒドラジンとを反応させる工程を含む、前記方法。
  20. 工程(ii)の前に工程(i)で得られた5-β-ケト-1,2,4-オキサジアゾールを分離することを更に含む、請求項１９に記載の方法。
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