CN103204884B - 含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱及其制备方法和应用 - Google Patents
含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱及其制备方法和应用，其结构式为其中R为H或C6H5。制备方法为：向反应容器中加入乙酰基二茂铁、吩噻嗪和醛，再加入无水乙醇，在40～50℃下搅拌反应，用TLC监测至反应物的原料点消失时结束反应，得混合物；待混合物冷却至室温后，将其倒入水中，析出固体后抽滤，将滤渣水洗、干燥后重结晶，得含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱。本发明操作步骤简单，原料相对易得，反应时间短，后处理方便，产率较高，所得的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱具有一定的抑菌活性，能够作为抗革兰氏菌药物的应用及其在制备抗革兰氏菌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱及其制备方法和应用。
背景技术
吩噻嗪又称为夹硫氮(杂)蒽或硫代二苯胺，是一种呈淡黄色至暗绿色的粉末或结晶体，易氧化变色。早年主要用作杀虫剂及染料的原料，后来其应用范围日益扩大，尤其在医药领域有重要的用途，适用于治疗精神类的疾病，因此，吩噻嗪具有一定的药理活性。
二茂铁又称环戊二烯基铁，是一种夹心结构的金属配合物。由于二茂铁的毒性较大，因此其自身的应用并不多，但其衍生物则大大延伸二茂铁的应用范围，例如可用作抗震剂、沉积剂，也可作为配体进行偶联反应。更重要的是，由于二茂铁衍生物的稳定性好，毒性低，具有芳香性、疏水性及氧化还原可逆性等特点，它可应用于生物医药方面，具有一定的生理活性，可用于抗肿瘤、杀菌、抗炎、抗疟疾、治贫血、抑制酶活性、调节植物生长等方面。
曼尼希反应是含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与醛和胺类缩合，生成β-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。一般醛亚胺与α-亚甲基羰基化合物的反应也被看做是曼尼希反应。其反应产物称为曼尼希碱或Mannich碱，简称曼氏碱。反应中的胺一般为二级胺，以防止副产物产生，但有时也可根据需要使用一级胺。曼尼希碱不仅是有机化学中合成天然产物活性分子的重要中间体，而且在药物、农药、染料、涂料、炸药等方面都有广泛的用途。近年来，有关曼尼希碱合成及应用方面的文献被相继报道。
发明内容
本发明的目的在于提供含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱及其制备方法和应用，该方法操作步骤简单，反应时间短，后处理方便，产率较高。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（1）所示：
其中R为H或C6H5。
含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱的制备方法，包括以下步骤：
第一步，向反应容器中加入Amol乙酰基二茂铁、Bmol吩噻嗪和Cmol醛，再加入无水乙醇，在40～50℃下搅拌反应，用TLC监测反应进程，当发现反应物的原料点消失时结束反应，得到混合物；其中A:B:C=1:(0.5～2):(0.5～2)；
第二步，待第一步得到的混合物冷却至室温后，将其倒入水中，析出固体后抽滤，得到的滤渣为粗品，将粗品水洗、干燥后用无水乙醇重结晶，得含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱。
所述的醛为甲醛或苯甲醛，其中甲醛以甲醛溶液的形式加入，甲醛溶液的质量分数为37％～40%。
所述的第一步中无水乙醇的加入量为DmL，D=10000A。
所述的TLC的展开剂为体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；且A>B时用TLC监测吩噻嗪的原料点，A<B时用TLC监测乙酰基二茂铁的原料点，A=B时用TLC监测乙酰基二茂铁的原料点和吩噻嗪的原料点中的任意一个。
所述的第二步中将混合液倒入EmL水中，E=20000A。
所述的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱作为抗革兰氏菌药物的应用。
所述的革兰氏菌为金黄色葡萄球菌或大肠杆菌。
所述的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱在制备抗革兰氏菌药物中的应用。
所述的革兰氏菌为金黄色葡萄球菌或大肠杆菌。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了两种含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱及其制备方法和应用，本发明以吩噻嗪作为二级胺，乙酰基二茂铁作为含有α-H的化合物，再加入甲醛或苯甲醛，使之进行曼尼希反应，将二茂铁基和吩噻嗪基这两种具有生理活性的基团有机地结合起来，最终得到具有潜在的生理活性的两种含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱。本发明的原料相对易得，操作步骤简单，反应时间短，后处理方便，产率较高，符合工业生产的需要。本发明提供的两种含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱具有一定的抑菌活性，能够作为抗革兰氏菌药物应用或在制备抗革兰氏菌药物中应用。
具体实施方式
本发明设计合成了两种含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其反应原理为以吩噻嗪作为二级胺，乙酰基二茂铁作为含有α-H的化合物，再加入甲醛或苯甲醛，使之进行曼尼希反应，最终得到具有潜在的生理活性的两种含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱。
本发明的反应方程式如式（2）所示：
其中R为H或C6H5。
本发明提供的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（1）所示：
其中R为H或C6H5。
当R为H时，本发明提供的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（3）所示：
当R为C6H5时，本发明提供的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（4）所示：
以下实施例是本发明的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱的制备方法。
实施例1
第一步，向干燥的三口烧瓶中加入0.0010mol乙酰基二茂铁、0.0010mol吩噻嗪和0.0010mol甲醛，其中甲醛以质量分数为37％的甲醛溶液的形式加入，再加入10mL无水乙醇，开启升温搅拌装置，在50℃搅拌反应2h，用TLC（薄层层析法）监测反应进程，当发现乙酰基二茂铁的原料点消失时，结束反应，得混合物，其中TLC的展开剂为体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
第二步，待第一步得到的混合物冷却至室温后，将其倒入盛有20mL水的烧杯中，待红褐色固体析出后抽滤，得到的滤渣为粗品，将粗品用少量水洗，干燥后用无水乙醇重结晶，得到的红褐色固体即为含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（3）所示，产率为93％。
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实施例2
第一步，向干燥的三口烧瓶中加入0.0010mol乙酰基二茂铁、0.0010mol吩噻嗪和0.0010mol甲醛，其中甲醛以质量分数为38％的甲醛溶液的形式加入，再加入10mL无水乙醇，开启升温搅拌装置，在40℃搅拌反应1.5h，用TLC监测反应进程，当发现乙酰基二茂铁的原料点消失时，结束反应，得混合物，其中TLC的展开剂为体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
第二步，待第一步得到的混合物冷却至室温后，将其倒入盛有20mL水的烧杯中，待红褐色固体析出后抽滤，得到的滤渣为粗品，将粗品用少量水洗，干燥后用无水乙醇重结晶，得到的红褐色固体即为含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（3）所示，产率为86％。
实施例3
第一步，向干燥的三口烧瓶中加入0.0010mol乙酰基二茂铁、0.0010mol吩噻嗪和0.0005mol甲醛，其中甲醛以质量分数为40％的甲醛溶液的形式加入，再加入10mL无水乙醇，开启升温搅拌装置，在40℃搅拌反应1h，用TLC监测反应进程，当发现乙酰基二茂铁的原料点消失时，结束反应，得混合物，其中TLC的展开剂为体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
第二步，待第一步得到的混合物冷却至室温后，将其倒入盛有20mL水的烧杯中，待红褐色固体析出后抽滤，得到的滤渣为粗品，将粗品用少量水洗，干燥后用无水乙醇重结晶，得到的红褐色固体即为含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（3）所示，产率为81％。
实施例4
第一步，向干燥的三口烧瓶中加入0.0010mol乙酰基二茂铁、0.0005mol吩噻嗪和0.0005mol甲醛，其中甲醛以质量分数为39％的甲醛溶液的形式加入，再加入10mL无水乙醇，开启升温搅拌装置，在50℃搅拌反应0.5h，用TLC监测反应进程，当发现吩噻嗪的原料点消失时，结束反应，得混合物，其中TLC的展开剂为体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
第二步，待第一步得到的混合物冷却至室温后，将其倒入盛有20mL水的烧杯中，待红褐色固体析出后抽滤，得到的滤渣为粗品，将粗品用少量水洗，干燥后用无水乙醇重结晶，得到的红褐色固体即为含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（3）所示，产率为80％。
实施例5
第一步，向干燥的三口烧瓶中加入0.0010mol乙酰基二茂铁、0.0010mol吩噻嗪和0.0010mol苯甲醛，再加入10mL无水乙醇，开启升温搅拌装置，在50℃搅拌反应2h，用TLC监测反应进程，当发现乙酰基二茂铁的原料点消失时，结束反应，得混合物，其中TLC的展开剂为体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
第二步，待第一步得到的混合物冷却至室温后，将其倒入盛有20mL水的烧杯中，待红褐色固体析出后抽滤，得到的滤渣为粗品，将粗品用少量水洗，干燥后用无水乙醇重结晶，得到的红褐色固体即为含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（4）所示，产率为91％。
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实施例6
第一步，向干燥的三口烧瓶中加入0.0010mol乙酰基二茂铁、0.0010mol吩噻嗪和0.0010mol苯甲醛，再加入10mL无水乙醇，开启升温搅拌装置，在45℃搅拌反应1.5h，用TLC监测反应进程，当发现吩噻嗪的原料点消失时，结束反应，得混合物，其中TLC的展开剂为体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
第二步，待第一步得到的混合物冷却至室温后，将其倒入盛有20mL水的烧杯中，待红褐色固体析出后抽滤，得到的滤渣为粗品，将粗品用少量水洗，干燥后用无水乙醇重结晶，得到的红褐色固体即为含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（4）所示，产率为84％。
实施例7
第一步，向干燥的三口烧瓶中加入0.0010mol乙酰基二茂铁、0.0010mol吩噻嗪和0.0005mol苯甲醛，再加入10mL无水乙醇，开启升温搅拌装置，在45℃搅拌反应1h，用TLC监测反应进程，当发现乙酰基二茂铁的原料点消失时，结束反应，得混合物，其中TLC的展开剂为体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
第二步，待混合物冷却至室温后，将其倒入盛有20mL水的烧杯中，待红褐色固体析出后抽滤，得到的滤渣为粗品，将粗品用少量水洗，干燥后用无水乙醇重结晶，得到的红褐色固体即为含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（4）所示，产率为79％。
实施例8
第一步，向干燥的三口烧瓶中加入0.0010mol乙酰基二茂铁、0.0020mol吩噻嗪和0.0020mol苯甲醛，再加入10mL无水乙醇，开启升温搅拌装置，在40℃搅拌反应2h，用TLC监测反应进程，当发现乙酰基二茂铁的原料点消失时，结束反应，得混合物，其中TLC的展开剂为体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；
第二步，待混合物冷却至室温后，将其倒入盛有20mL水的烧杯中，待红褐色固体析出后抽滤，得到的滤渣为粗品，将粗品用少量水洗，干燥后用无水乙醇重结晶，得到的红褐色固体即为含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其结构式如式（4）所示，产率为85％。
抑菌试验：
选择金黄色葡萄球菌和大肠杆菌这两种革兰氏菌作为抑菌实验的菌种，并用溶剂做空白对照试验，其中以琼脂为培养基，以DMSO（二甲基亚砜）为溶剂。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌分别为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
抑菌实验过程：
1、A组：以DMSO为溶剂，将实施例1制得的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱配制成浓度分别为0.5mmol/L、1.0mmol/L及1.5mmol/L的溶液，将其分别接种到含有金黄色葡萄球菌的琼脂培养基、含有大肠杆菌的琼脂培养基上，在37℃的恒温条件下培养24h，取出灭菌滤纸片并测量抑菌圈直径。
2、B组：以DMSO为溶剂，将实施例5制得的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱配制成浓度分别为0.5mmol/L、1.0mmol/L及1.5mmol/L的溶液，将其分别接种到含有金黄色葡萄球菌的琼脂培养基、含有大肠杆菌的琼脂培养基上，在37℃的恒温条件下培养24h，取出灭菌滤纸片并测量抑菌圈直径。
3、空白组：将溶剂DMSO接种到含有金黄色葡萄球菌的琼脂培养基、含有大肠杆菌的琼脂培养基上，在37℃的恒温条件下培养24h，取出灭菌滤纸片并测量抑菌圈直径。
表1A组、B组和空白组的抑菌活性实验结果表
实验结果可以看出：本发明所得的两种含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱对所选用的两种革兰氏菌均具有良好的抑制作用，且抑菌活性随其浓度的增大而增强，此外，空白组的实验数据表明，溶剂DMSO对抑菌值的影响可以忽略不计。因此，本发明制得的两种含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱具有一定的抑菌活性，能够作为抗革兰氏菌药物应用或在制备抗革兰氏菌药物中应用，通过进一步的研究，有望应用于医药、农药领域，具有一定的研究价值和应用前景。
Claims (6)
1.含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱，其特征在于，其结构式如式(1)所示：
其中R为H或C6H5。
2.权利要求1所述的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，向反应容器中加入Amol乙酰基二茂铁、Bmol吩噻嗪和Cmol醛，再加入DmL无水乙醇，在40～50℃下搅拌反应，用TLC监测反应进程，当发现反应物的原料点消失时结束反应，得到混合物；其中A:B:C＝1:(0.5～2):(0.5～2)，D＝10000A，所述的醛为甲醛或苯甲醛，其中甲醛以甲醛溶液的形式加入，甲醛溶液的质量分数为37％～40％；
第二步，待第一步得到的混合物冷却至室温后，将其倒入水中，析出固体后抽滤，得到的滤渣为粗品，将粗品水洗、干燥后用无水乙醇重结晶，得含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱。
3.根据权利要求2所述的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱的制备方法，其特征在于：所述的TLC的展开剂为体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液；且A>B时用TLC监测吩噻嗪的原料点，A<B时用TLC监测乙酰基二茂铁的原料点，A＝B时用TLC监测乙酰基二茂铁的原料点和吩噻嗪的原料点中的任意一个。
4.根据权利要求2所述的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱的制备方法，其特征在于：所述的第二步中将混合液倒入EmL水中，E＝20000A。
5.权利要求1所述的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱在制备抗革兰氏菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱在制备抗革兰氏菌药物中的应用，其特征在于：所述的革兰氏菌为金黄色葡萄球菌或大肠杆菌。
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