CN104151371A - N-乙酰氨基葡萄糖基-n'-酰氨基硫脲及其合成方法与用途 - Google Patents
N-乙酰氨基葡萄糖基-n'-酰氨基硫脲及其合成方法与用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲，本发明还公开了其合成方法。合成方法是以氨基葡萄糖盐酸盐为起始原料，经过酰化、氯代、亲核加成得到目标产物。本发明的操作简单安全、原子反应经济性高、环境污染小、适用范围广，而且原料易得、收率高、后处理简单，在合成的目标化合物中引入氨基葡萄糖基团，有望得到生物活性更好的物质。合成的目标化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌均有较好的抑制效果，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体是涉及一种N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲；本发明还涉及其合成方法与用途。
背景技术
酰氨基硫脲类化合物是一种重要的药物合成中间体，具有很好的生物活性如抗菌、抗病毒、抗炎、抗结核、抗癫痫、杀虫及参与植物生长调节等。近期研究表明，1,4-二取代的酰胺基硫脲类衍生物在抗菌方面表现出了很好的抑制活性。Tomasz等人研究了一种快速合成1,4-二取代酰胺基硫脲的方法，其中一些衍生物对革兰氏阳性菌有着很强的抑制效果。
D-氨基葡萄糖(2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)是一种天然氨基单糖，主要是以虾、蟹、贝壳体为原料经加工制得，来源丰富且价格低廉。它是人体软骨、韧带和肌腱等组织不可或缺的物质，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、提高免疫功能、增强对病原感染的抵抗力、发挥抗炎护肝作用以及刺激蛋白多糖的合成等生物活性。D-氨基葡萄糖分子结构中含有四个-OH和一个-NH2，对其进行化学修饰可制备出种类繁多的衍生物，有望得到具有多种生物活性的新物质，对于新药以及新材料的开发具有十分积极的意义。
利用糖基小分子片段能够通过增加溶解性、延长半衰期、增强与作用靶点的特异性结合作用，从而影响母体结构生物活性的特点，将具有生物相容性和生物活性的氨基葡萄糖基团引入到酰氨基硫脲分子中，充分发挥两类分子的活性特点，以期获得具有更高生物活性，更高附加值的氨基葡萄糖基酰胺基硫脲衍生物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供了以上所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲的合成方法。
本发明所要解决的再一个技术问题是提供了以上所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲的抑菌用途。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明一种N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲，其特点是，其分子式如下式Ⅴ：
其中，所述的R选自：CH3-, C4H9-, C6H5-, 4-CH3C6H4-, 3-CH3C6H4-，2-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-,3,4-di-CH3OC6H4-,3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 2,3-di-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 2-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 3-IC6H4-, 4-OHC6H4-, 4-NO2C6H4-, 3-NO2C6H4-, 3-C6H4N-, 2-C5H3S-,5-Cl-2-C5H2S-, 4-(N, N-di-CH3)-C6H4-。
本发明还公开了一种如上所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲的合成方法，其特点是，其步骤如下：
（1）将摩尔比为1:1～2:1.2～4的式Ⅰ化合物D-氨基葡萄糖盐酸盐、三乙胺、乙酸酐溶于甲醇中，在室温下搅拌反应2.5～8小时，反应完全后静置，过滤，抽去溶剂，丙酮洗涤，得式Ⅱ化合物乙酰氨基葡萄糖；然后, 式Ⅱ化合物在乙酰氯中于室温下反应16～24小时，反应毕，加入氯仿，水洗，乙醚重结晶，得式Ⅲ化合物氯代糖;最后，在四丁基硫酸氢铵、分子筛存在下，氯代糖与KSCN于乙腈溶液中在25～60℃下反应4～6小时，过滤，滤液减压蒸馏，硅胶柱色谱纯化，得到中间产物式Ⅳ化合物2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖异硫氰酸酯；氯代糖、四丁基硫酸氢铵与硫氰化钾的摩尔比为1:1～1.5:1～2；
（2） 将式Ⅳ化合物溶于乙醇溶液中，加入酰肼于25～70℃下反应0.5～3小时，式Ⅳ化合物与酰肼的摩尔比为1:1～1.5；反应液减压蒸馏，乙醇水溶液重结晶，得到目标产物式Ⅴ化合物N-(2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖)-N'-酰氨基硫脲。
以上所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲的合成方法中，其优选的步骤如下：
（1）将摩尔比为1:1.5:2.5的式Ⅰ化合物D-氨基葡萄糖盐酸盐、三乙胺、乙酸酐溶于甲醇中，在室温下搅拌反应5小时，反应完全后静置，过滤，抽去溶剂，丙酮洗涤，得式Ⅱ化合物乙酰氨基葡萄糖；然后, 式Ⅱ化合物在乙酰氯中于室温下反应20小时，反应毕，加入氯仿，水洗，乙醚重结晶，得式Ⅲ化合物氯代糖;最后，在四丁基硫酸氢铵、分子筛存在下，氯代糖与KSCN于乙腈溶液中在30℃下反应5小时，过滤，滤液减压蒸馏，硅胶柱色谱纯化，得到中间产物式Ⅳ化合物2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖异硫氰酸酯；氯代糖、四丁基硫酸氢铵与硫氰化钾的摩尔比为1: 1.2:1.5；
（2） 将式Ⅳ化合物溶于乙醇溶液中，加入酰肼于30℃下反应2小时，式Ⅳ化合物与酰肼的摩尔比为1: 1.2；反应液减压蒸馏，乙醇水溶液重结晶，得到目标产物式Ⅴ化合物N-(2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖)-N'-酰氨基硫脲。
本发明所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲的合成方法中：所述的酰肼选自乙酰肼、丁酰肼、苯甲酰肼、4-甲基苯甲酰肼、3-甲基苯甲酰肼、2-甲基苯甲酰肼、4-甲氧苯甲酰肼、3,4-二甲氧苯甲酰肼、3-甲氧苯甲酰肼、4-氟苯甲酰肼、3,4-二氟苯甲酰肼、4-氯苯甲酰肼、2-氯苯甲酰肼、4-溴苯甲酰肼、4-碘苯甲酰肼、3-碘苯甲酰肼、4-羟基苯甲酰肼、4-硝基苯甲酰肼、3-硝基苯甲酰肼、3-吡啶甲酰肼、2-噻吩甲酰肼、5-氯-2-噻吩甲酰肼、N, N-二甲氨基苯甲酰肼。
本发明所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲具备在制备抑菌组合物中的用途，所抑的菌为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或者枯草芽孢杆菌。
以下为本发明合成方法的路线：
本发明合成方法的步骤（1），在合成式Ⅲ化合物的过程中，文献报道将式Ⅱ化合物溶解在浸满饱和氯化氢的乙酰氯溶液中反应。在实验中发现，我们采取直接将式Ⅱ化合物溶解在乙酰氯中反应，这样不仅避免了搭建氯化氢发生装置以及尾气吸收装置带来的麻烦，同时也保证了收率且环保。对于式Ⅲ化合物纯化过程，由于其在较高温度时较易分解，尤其在酸性条件下。在乙酰化保护糖氯代完后，用水洗涤时会放出大量的热，再加上此时溶液中存在着大量的HCl使溶液呈酸性，所以氯代糖很容易分解。因此，为了减少损失，在洗涤时加入大量的碎冰防止温度升高，避免了氯代糖的分解。
本发明合成方法的步骤（1），对于式Ⅳ化合物的纯化，文献报道，用乙酸乙酯/正己烷体系硅胶柱层析，然而在实验过程中我们选择常用的乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂，用价格低廉低毒的石油醚替代较贵且毒性较大的正己烷，这不仅节约了成本而且还环保。对于本发明式Ⅴ化合物的合成，TLC跟踪反应可知，Rf = 0.75左右有一个杂质点并且与产物点Rf = 0.60 距离很近，这给产物的精制带来了麻烦。本发明实验发现利用重结晶的方法得到的产物中仍然含有少量杂质，但采用乙醚洗涤2～3次得到高纯度的式Ⅴ化合物。
与现有技术相比，本发明的优点是：本发明的合成方法是一种简便、高效、高产的的方法；本方法在合成N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲以市售氨基葡萄糖盐酸盐、酰肼类为原料，原料低廉易得，节约成本；反应采用传统加热方式反应，实验操作简单，后处理方便且对环境无污染，拓宽了该方法的底物使用范围，是一种广谱适用的合成糖基酰氨基硫脲的方法；将氨基葡萄糖基团引入到酰氨基硫脲分子中，有望得到具有更高生物活性的物质；合成的目标化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌3种供试菌均有较好的抑制效果。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于理解本发明，但并未限制本发明的内容。
实施例1。一种N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲，其分子式如下式Ⅴ：
其中，所述的R可以为CH3-, C4H9-, C6H5-, 4-CH3C6H4-, 3-CH3C6H4-，2-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-, 3,4-di-CH3OC6H4-, 3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 2,3-di-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 2-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 3-IC6H4-, 4-OHC6H4-, 4-NO2C6H4-,
3-NO2C6H4-, 3-C6H4N-, 2-C5H3S-,5-Cl-2-C5H2S-, 4-(N, N-di-CH3)-C6H4-。
实施例2。一种如实施例1所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲合成方法，其步骤如下：
（1）2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖异硫氰酸酯的制备：将式I化合物D-氨基葡萄糖盐酸盐、三乙胺、乙酸酐溶于甲醇中，在室温下搅拌反应2.5小时，反应完全后静置，过滤，抽去溶剂，丙酮洗涤，得产物式II化合物；然后,式II化合物在乙酰氯中于室温下反应16小时，反应毕，加入氯仿，水洗，乙醚重结晶，得产物式III化合物；最后在四丁基硫酸氢铵、分子筛存在下，式III化合物与KSCN于乙腈溶液中在25℃下反应6小时，过滤，滤液减压蒸馏，硅胶柱色谱纯化得到Ⅳ化合物；式I化合物、三乙胺和乙酸酐的摩尔比为1 : 1: 1.2；式III化合物、四丁基硫酸氢铵与硫氰化钾的摩尔比为1 :1 : 1；
（2）N-(2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖)-N'-乙酰氨基硫脲的制备：在乙醇溶液中，式Ⅳ化合物与乙酰肼反应得到；式Ⅳ化合物和乙酰肼的摩尔比为1:1,反应温度为25℃，时间为2小时;IR(KBr), v/cm-1: 3320, 2972, 1749, 1667, 1044; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 9.79 (br, 1H), 9.72 (br, 1H), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.32-3.81 (m, 7H), 1.99-1.77 (5s, 15H);
实施例3。一种如实施例1所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲合成方法，其步骤如下：
（1）2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖异硫氰酸酯的制备：将式I化合物D-氨基葡萄糖盐酸盐、三乙胺、乙酸酐溶于甲醇中，在室温下搅拌反应4小时，反应完全后静置，过滤，抽去溶剂，丙酮洗涤，得产物式II化合物；然后,式II化合物在乙酰氯中于室温下反应18小时，反应毕，加入氯仿，水洗，乙醚重结晶，得产物式III化合物;最后在四丁基硫酸氢铵、分子筛存在下，式III化合物与KSCN于乙腈溶液中在25℃下反应8小时，过滤，滤液减压蒸馏，硅胶柱色谱纯化得到Ⅳ化合物；式I化合物、三乙胺和乙酸酐的摩尔比为1 : 1.2 : 1.4；式III化合物、四丁基硫酸氢铵与硫氰化钾的摩尔比为1 : 1.1 : 1.2；
（2）N-(2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖)-N'-苯酰氨基硫脲的制备：在乙醇溶液中，式Ⅳ化合物与苯甲酰肼反应得到；式Ⅳ化合物和苯甲酰肼的摩尔比为1:1.1,反应温度为40℃，时间为1.5小时;IR(KBr), v/cm-1: 3374, 2931, 1751, 1668, 1043; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 10.38 (br, 1H), 9.91(br, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83-7.46 (m, 5H), 5.44-3.81 (m, 7H), 1.97-1.70(4s, 12H);
实施例4。一种如实施例1所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰胺基硫脲合成方法，其步骤如下：
（1）2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖异硫氰酸酯的制备：将式I化合物D-氨基葡萄糖盐酸盐、三乙胺、乙酸酐溶于甲醇中，在室温下搅拌反应6小时，反应完全后静置，过滤，抽去溶剂，丙酮洗涤，得产物式II化合物；然后,式II化合物在乙酰氯中于室温下反应20小时，反应毕，加入氯仿，水洗，乙醚重结晶，得产物式III化合物;最后在四丁基硫酸氢铵、分子筛存在下，式III化合物与KSCN于乙腈溶液中在40℃下反应4小时，过滤，滤液减压蒸馏，硅胶柱色谱纯化得到Ⅳ化合物；式I化合物、三乙胺和乙酸酐的摩尔比为1 : 1.4 : 1.8；式III化合物、四丁基硫酸氢铵与硫氰化钾的摩尔比为1 : 1.2 : 1.4；
（2）N-(2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖)-N'-(4-甲基苯酰氨
基)硫脲的制备：在乙醇溶液中，式Ⅳ化合物与4-甲基苯甲酰肼反应得到；式Ⅳ化合物和4-甲基苯甲酰肼的摩尔比为1:1.2,反应温度为50℃，时间为2.6小时；IR(KBr), v/cm-1: 3381, 2925, 1747, 1666, 1045; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 10.29
(br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 5.45-3.81 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 1.99-1.71 (4s, 12H);
实施例5。一种如实施例1所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰胺基硫脲合成方法，其步骤如下：
（1）2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖异硫氰酸酯的制备：将式I化合物D-氨基葡萄糖盐酸盐、三乙胺、乙酸酐溶于甲醇中，在室温下搅拌反应8小时，反应完全后静置，过滤，抽去溶剂，丙酮洗涤，得产物式II化合物；然后,式II化合物在乙酰氯中于室温下反应22小时，反应毕，加入氯仿，水洗，乙醚重结晶，得产物式III化合物;最后在四丁基硫酸氢铵、分子筛存在下，式III化合物与KSCN于乙腈溶液中在60℃下反应2.5小时，过滤，滤液减压蒸馏，硅胶柱色谱纯化得到Ⅳ化合物；式I化合物、三乙胺和乙酸酐的摩尔比为1 : 1.6 : 2.0；式III化合物、四丁基硫酸氢铵与硫氰化钾的摩尔比为1 : 1.3 : 1.6；
（2）N-(2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖)-N'-(4-氟苯酰氨基)硫脲的合成：在乙醇溶液中，式Ⅳ化合物与4-氟苯甲酰肼反应得到；式Ⅳ化合物和4-氟苯甲酰肼的摩尔比为1:1.4,反应温度为60℃，时间为1.2小时；IR(KBr), v/cm-1: 3377, 2927, 1753, 1670, 1044; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 10.39 (br, 1H),
9.88 (br, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz 1H), 7.98 (m, 2H), 7.34(t, 2H ), 5.45-3.78 (m, 7H), 1.99-1.70 (4s, 12H);
实施例6。一种如实施例1所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰胺基硫脲合成方法，其步骤如下：
（1）2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖异硫氰酸酯的制备：将式I化合物D-氨基葡萄糖盐酸盐、三乙胺、乙酸酐溶于甲醇中，在室温下搅拌反应6小时，反应完全后静置，过滤，抽去溶剂，丙酮洗涤，得产物式II化合物；然后,式II化合物在乙酰氯中于室温下反应24小时，反应毕，加入氯仿，水洗，乙醚重结晶，得产物式III化合物;最后在四丁基硫酸氢铵、分子筛存在下，式III化合物与KSCN于乙腈溶液中在60℃下反应3.5小时，过滤，滤液减压蒸馏，硅胶柱色谱纯化得到Ⅳ化合物；式I化合物、三乙胺和乙酸酐的摩尔比为1 : 2.0 : 4.0；式III化合物、四丁基硫酸氢铵与硫氰化钾的摩尔比为1 : 1.5 : 2.0；
（2）N-(2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖)-N'-(3-吡啶甲酰氨
基)硫脲的合成：将糖基异硫氰酸酯与3-吡啶甲酰肼反应得到；式Ⅳ化合物和3-吡啶甲酰肼的摩尔比为1:1.5,反应温度为70℃，时间为1.5小时；IR(KBr), v/cm-1: 3303, 2929, 1747, 1667, 1042; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 10.59 (br, 1H), 9.96 (br, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.9 Hz 1H), 8.23-8.13 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 5.46 -3.81 (m, 7H), 1.99-1.71 (4s, 12H);
实施例中所述的合成方法的步骤（2），反应在传统加热方式的条件下进行。
1、实验方法：参照实施例3。
2、反应原料、反应条件及产率见下表所示。
本发明抗菌活性测试物为合成的目标化合物N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰胺基硫脲。抗菌活性测试采用具有代表性的3种菌株，分别为大肠杆菌（ATCC 8739）、金黄色葡萄球菌（ATCC 10702）和枯草芽孢杆菌（ATCC 6538）。
本发明抗菌活性测试主要实验仪器与设备为ES-315型高压蒸汽灭菌器（日本TOMY公司生产）、SW-CJ-2F型双人双面净化工作台（苏州净化设备有限公司生产）、SPX-250B-Z型生化培养箱（上海博迅实业有限公司医疗设备厂生产）、0.22 微孔滤膜（上海Millipore公司生产）和牛津杯(效价专用)（南京听航科学仪器有限公司生产）。
营养肉汤固体培养基的配制：蛋白胨10 g、氯化钠5 g、牛肉膏3 g、磷酸二氧钾0.1 g、琼脂粉20 g，蒸馏水1000 ml，pH 7.4-7.6（25℃），121℃高压灭菌25min。
本发明主要试剂为蛋白胨，DMSO，牛肉膏、葡萄糖等均为国产试剂，去离子水，生理盐水自制。
本发明细菌悬液的制备：取4℃下保存的实验指示菌株，先接种于NB斜面试管中，37℃活化传代2-3代后；接种于NB液体培养基中，37℃培养16-18小时，获得菌悬液。该细菌悬液浓度的方法采用细菌计数板计数法,并用无菌生理盐水将菌悬液稀释至1×107-1×108CFU/ml备用。
本发明采用牛津杯法鉴定测试物抗细菌活性：牛津杯法是一种药剂扩散法，抗菌化合物通过介质扩散,使施药部位周围的细菌或真菌被杀死或者生长受到抑制,从而产生抑制圈或透明圈通过抑菌圈的大小，可鉴定和比较测试物的抗菌活性。
测试物溶液浓度为1mmol/ml，经12000rpm离心10 min，再用0.22 μm无菌滤膜过滤，然后用于抗菌实验。
测试物抗菌活性的测定:用无菌移液器移取调整好的指示菌菌悬液0.1ml，加在己倒好的营养肉汤液体平板固体培养基上,用无菌涂布棒涂布均匀。再用无菌镊子夹取准备好的无菌牛津杯摆放在含菌固体培养基上，然后用无菌移液器移取100 μl测试物溶液加入到牛津杯中。放置37℃恒温培养箱中培养24h，量取抑菌圈直径，以抑菌圈直径(inhibition zone diameters, IZD)作为测试物溶液的抗菌活性指标，直径越大表示抗菌能力越强。
抑菌圈直径(IZD)为8mm时表示无抑菌作用，IZD>8 mm时表示有抑菌作用。实验中以大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌为实验菌株，以磷酸盐缓冲溶液为空白对照，观察和记录化合物的抗菌效果。
下表为合成的目标化合物Ⅴ的抑菌效果，抑菌圈直径为三次测量的平均值，如下表所示。
注，-:没有抑菌圈; +:8mm＜抑菌圈直径＜12 mm; ++: 12mm＜抑菌圈直径＜15 mm; +++:抑菌圈直径>15mm; 对照:磷酸盐缓冲溶液。
由上表可知，测试物对3种供试菌均有不同程度的抑菌效果，其中多数测试物抑菌圈直径>15mm，表示测试物具有较好的抑菌活性。
综上所述本发明的操作简单安全、环境污染小、适用范围广、而且原料易得、收率高、后处理简单，同时合成的化合物对3种供试菌均有不同程度的抑菌效果，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
Claims (5)
1.一种N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲，其特征在于，其分子式如下式Ⅴ：
其中，所述的R选自：CH3-, C4H 9 -, C6H5-, 4-CH3C6H4-, 3-CH3C6H4-，2-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-,3,4-di-CH3OC6H4-,3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 2,3-di-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 2-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 3-IC6H4-, 4-OHC6H4-, 4-NO2C6H4-, 3-NO2C6H4-, 3-C6H4N-, 2-C5H3S-,5-Cl-2-C5H2S-, 4-(N, N-di-CH3)-C6H4-。
2.一种如权利要求1所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲的合成方法，其特征在于，其步骤如下：
（1）将摩尔比为1:1～2:1.2～4的式Ⅰ化合物D-氨基葡萄糖盐酸盐、三乙胺、乙酸酐溶于甲醇中，在室温下搅拌反应2.5～8小时，反应完全后静置，过滤，抽去溶剂，丙酮洗涤，得式Ⅱ化合物乙酰氨基葡萄糖；然后, 式Ⅱ化合物在乙酰氯中于室温下反应16～24小时，反应毕，加入氯仿，水洗，乙醚重结晶，得式Ⅲ化合物氯代糖;最后，在四丁基硫酸氢铵、分子筛存在下，氯代糖与KSCN于乙腈溶液中在25～60℃下反应4～6小时，过滤，滤液减压蒸馏，硅胶柱色谱纯化，得到中间产物式Ⅳ化合物2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖异硫氰酸酯；氯代糖、四丁基硫酸氢铵与硫氰化钾的摩尔比为1:1～1.5:1～2；
（2） 将式Ⅳ化合物溶于乙醇溶液中，加入酰肼于25～70℃下反应0.5～3小时，式Ⅳ化合物与酰肼的摩尔比为1:1～1.5；反应液减压蒸馏，乙醇水溶液重结晶，得到目标产物式Ⅴ化合物N-(2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖)-N'-酰氨基硫脲。
3.根据权利要求2所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲的合成方法，其特征在于，其步骤如下：
（1）将摩尔比为1:1.5:2.5的式Ⅰ化合物D-氨基葡萄糖盐酸盐、三乙胺、乙酸酐溶于甲醇中，在室温下搅拌反应5小时，反应完全后静置，过滤，抽去溶剂，丙酮洗涤，得式Ⅱ化合物乙酰氨基葡萄糖；然后, 式Ⅱ化合物在乙酰氯中于室温下反应20小时，反应毕，加入氯仿，水洗，乙醚重结晶，得式Ⅲ化合物氯代糖;最后，在四丁基硫酸氢铵、分子筛存在下，氯代糖与KSCN于乙腈溶液中在30℃下反应5小时，过滤，滤液减压蒸馏，硅胶柱色谱纯化，得到中间产物式Ⅳ化合物2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖异硫氰酸酯；氯代糖、四丁基硫酸氢铵与硫氰化钾的摩尔比为1: 1.2:1.5；
（2） 将式Ⅳ化合物溶于乙醇溶液中，加入酰肼于30℃下反应2小时，式Ⅳ化合物与酰肼的摩尔比为1: 1.2；反应液减压蒸馏，乙醇水溶液重结晶，得到目标产物式Ⅴ化合物N-(2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃糖)-N'-酰氨基硫脲。
4.根据权利要求2或3所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲的合成方法，其特征在于：所述的酰肼选自乙酰肼、丁酰肼、苯甲酰肼、4-甲基苯甲酰肼、3-甲基苯甲酰肼、2-甲基苯甲酰肼、4-甲氧苯甲酰肼、3,4-二甲氧苯甲酰肼、3-甲氧苯甲酰肼、4-氟苯甲酰肼、3,4-二氟苯甲酰肼、4-氯苯甲酰肼、2-氯苯甲酰肼、4-溴苯甲酰肼、4-碘苯甲酰肼、3-碘苯甲酰肼、4-羟基苯甲酰肼、4-硝基苯甲酰肼、3-硝基苯甲酰肼、3-吡啶甲酰肼、2-噻吩甲酰肼、5-氯-2-噻吩甲酰肼、N, N-二甲氨基苯甲酰肼。
5.权利要求1所述的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲或者权利要求2所述合成方法制得的N-乙酰氨基葡萄糖基-N'-酰氨基硫脲在制备抑菌组合物中的用途，所抑的菌为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或者枯草芽孢杆菌。
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