KR20200067368A - 항균 활성을 갖는 신규한 고리형 리포펩타이드계 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 이의 제조방법 및 이의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 그람 양성균에 대한 성장 저해 효과가 우수한바, 항균제로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 토양에서 분리한 방선균 유래의 항균 활성 고리형 리포펩타이드계 화합물들, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 이들을 유효성분으로 포함하는 항균용 약학 조성물에 관한 것이다.
항생제의 고전적 의미는 미생물에 의해 생산되는 2차 대사 산물로서 매우 낮은 농도에서 미생물을 죽이거나 성장을 저해하는 물질을 말한다. 현재는 일반적으로 항생제가 낮은 농도에서 효과적으로 항생 활성을 갖는 천연, 반합성 또는 합성 화합물을 의미하는 것으로 받아들여지고 있다. 기존에 개발된 항생제로는 베타-락탐계 항생제 (beta-lactam class of antibiotics)로 분류되는 것으로, 페니실린보다 효과가 탁월한 것으로 인정되는 메티실린 (methicillin)이 있으며, 상기 메티실린에 대해 내성을 갖게 된 세균, 구체적으로 메티실린 내성 황색 포도상구균 (methicilline resistance staphyllococus aureus, MRSA)에 대한 항균 효과를 갖는 것으로 개발된 반코마이신 (vancomycin) 등이 있다. 그러나, 최근에는 슈퍼박테리아라고 불리우는 반코마이신 내성 황색 포도상구균 (vancomycin resistance staphyllococus aureus, VRSA) 등 기존 항생 물질에 대한 내성균이 증가하면서, 기존에 보고된 항생제에 대한 내성을 갖는 물질 또는 약제의 개발 필요성이 더욱 강조되고 있는 실정이다. 즉, 기존 항생제를 대체할 수 있는 새로운 작용 메카니즘을 가진 약제의 개발에 관심이 집중되고 있다.
이에, 본 발명자들은 항균 활성 화합물을 연구하던 중, 본 발명에 따른 화합물들이 병원성 박테리아에 대한 항균 효과를 나타낸다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
Journal of Antibiotics, 1995, Vol.48(2), pp.185-187
Org. Lett. 2004, Vol.6(1), pp.27-30
본 발명의 목적은 항균 활성을 나타내는 고리형 리포펩타이드계 화합물들, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물들, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소; C1-C6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 또는 페닐-C1-C6-알킬기이고,
R2는 수소 또는 C1-C6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다.)
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1, 2 또는 3으로 나타내는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
<화합물 1>
<화합물 2>
<화합물 3>
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균용 약학 조성물을 제공한다. 항균 효과를 나타내는 균으로는 고초균 (Bacillus subtilis), 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus), 메티실린 내성 황색포도구균 (MRSA, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 및 퀴놀론 내성 황색포도구균 (QRSA, Quinolone-resistant Staphylococcus aureus)이 포함된다.
본 발명은 또한 1) 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces sp.) KCB14A132 (KCTC18716P) 균주를 배양하여 균주 배양물을 얻는 단계; 2) 상기 단계 1)에서 얻은 균주 배양물을 추출하여 추출물을 얻는 단계; 및 3) 상기 단계 2)에서 얻은 추출물을 정제하는 단계;를 포함하는 상기 고리형 리포펩타이드계 화합물의 제조방법을 제공한다.
또 다른 예로 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항균용 사료 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항균용 화장료 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 생산하는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) KCB14A132 (KCTC18716P) 균주를 제공한다.
본 발명에 따른 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 입체이성질, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 그람 양성균, 메티실린 내성 황색포도구균 (MRSA, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 또는 퀴놀론 내성 황색포도구균 (QRSA, Quinolone-resistant Staphylococcus aureus) 등에 대한 저해활성이 우수하므로, 항균제로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에서 분리한 고리형 리포펩타이드 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼 (800 MHz,DMSO-d 6 )을 보여준다.
도 2는 본 발명에서 분리한 고리형 리포펩타이드 화합물 1의 13C NMR 스펙트럼(200 MHz,DMSO-d 6 )을 보여준다.
도 3은 본 발명에서 분리한 고리형 리포펩타이드 화합물 2의 1H NMR 스펙트럼 (800 MHz,DMSO-d 6 )을 보여준다.
도 4는 본 발명에서 분리한 고리형 리포펩타이드 화합물 2의 13C NMR 스펙트럼(200 MHz,DMSO-d 6 )을 보여준다.
도 5은 본 발명에서 분리한 고리형 리포펩타이드 화합물 3의 1H NMR 스펙트럼 (800 MHz,DMSO-d 6 )을 보여준다.
도 6는 본 발명에서 분리한 고리형 리포펩타이드 화합물 3의 13C NMR 스펙트럼(200 MHz,DMSO-d 6 )을 보여준다.
도 2는 본 발명에서 분리한 고리형 리포펩타이드 화합물 1의 13C NMR 스펙트럼(200 MHz,DMSO-d 6 )을 보여준다.
도 3은 본 발명에서 분리한 고리형 리포펩타이드 화합물 2의 1H NMR 스펙트럼 (800 MHz,DMSO-d 6 )을 보여준다.
도 4는 본 발명에서 분리한 고리형 리포펩타이드 화합물 2의 13C NMR 스펙트럼(200 MHz,DMSO-d 6 )을 보여준다.
도 5은 본 발명에서 분리한 고리형 리포펩타이드 화합물 3의 1H NMR 스펙트럼 (800 MHz,DMSO-d 6 )을 보여준다.
도 6는 본 발명에서 분리한 고리형 리포펩타이드 화합물 3의 13C NMR 스펙트럼(200 MHz,DMSO-d 6 )을 보여준다.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항균 활성을 나타내는 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 이의 제조방법; 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 이하, 이에 대하여 상세히 살핀다.
고리형 리포펩타이드 화합물
본 발명은 상기 화학식 1으로 표시되는 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
하기 화합물 1은 기존에 알려진 화합물인 에나미도닌 (Enamidonin) 이며, 화합물 2 및 3의 화합물은 본 발명자에 의해 각각 에나미도닌 B (Enamidonin B) 화합물 또는 에나미도닌 C (Enamidonin C) 화합물로 명명되었다.
<화합물 1>
<화합물 2>
<화합물 3>
고리형 리포펩타이드계 화합물의 제조방법
본 발명에 따른 화학식 1의 고리형 헥사펩타이드 화합물은 미생물 균주로부터 추출 및 분리되거나, 공지의 유기합성법을 이용하거나 적절히 변경하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 본 발명의 화합물 1, 2 및 3의 고리형 리포펩타이드 화합물은 미생물 균주, 예컨대 육상 토양 방선균으로부터 추출 및 분리될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 고리형 리포펩타이드 화합물을 미생물 균주로부터 추출 및 분리하여 제조할 경우, 상기 제조방법은 (i) 미생물 균주를 배양하여 균주 배양물을 얻는 단계 (단계 1); (ii) 상기 단계 1에서 얻은 균주 배양물을 추출하여 추출물을 얻는 단계 (단계 2); 및 (iii) 상기 단계 2에서 얻은 상기 추출물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces sp.) KCB14A132(KCTC18716P) 균주를 배양하여 균주 배양물을 얻는 단계이다. 구체적으로, 상기 균주의 배양은 통상의 미생물이 사용할 수 있는 영양원을 함유하는 배지에서 배양할 수 있다. 영양원으로는 종래 방선균의 배양에 이용되고 있는 공지의 영양원을 사용할 수 있다. 예컨대, 탄소원으로는 글루코오스, 물엿, 덱스트린, 전분, 당밀, 동물유, 식물유 등을 사용할 수 있으며, 질소원으로는 밀기울, 대두박, 소맥, 맥아, 면실박, 어박, 콘스팁리커, 육즙, 효모 추출물, 황산 암모늄, 질산소다, 요소 등을 사용할 수 있다. 필요에 따라, 식염, 칼륨, 마그네슘, 코발트, 염소, 인산, 황산 및 기타 이온생성을 촉진하는 무기염류를 첨가할 수 있다. 배양방법으로는 호기적 조건에서는 진탕배양 혹은 정치배양이 가능하다. 배양 온도는 상기의 각 조건들에서 배양할 경우 조건에 따라 조금씩 상이하지만, 일반적으로 20 내지 37 ℃에서 배양할 수 있으며, 25 내지 30 ℃에서도 배양할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 제조방법에서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 균주 배양물을 용매로 추출하여 추출물을 얻는 단계이다. 본 발명에 따른 고리형 리포펩타이드계 화합물은 균주의 배양액뿐만 아니라 균체 부분에도 존재할 수 있다. 따라서, 균주의 배양액 및 균체에 용매를 가하여 배양액 및 균체로부터 유효성분을 추출한 후 수득된 추출액을 감압증발 방법으로 농축한다. 이때, 상기 용매는 에틸아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 제조방법에서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 추출물을 정제하는 단계이다. 상기 추출물의 정제는 추출물을 메탄올 및 물의 혼합용매를 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시한 후, 고속액체크로마토그래피로 정제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명의 고리형 리포펩타이드계 화합물을 육상 토양 방선균인 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) 균주로부터 추출 및 분리하고, 분리된 화합물을 확인하였다.
고리형 리포펩타이드계 화합물의 용도
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 고리형 리포펩타이드 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 항균 활성을 갖는바, 항암제 또는 항균제로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 의약용도를 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1의 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균용 약학적 조성물, 즉 박테리아 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1의 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균용 사료 조성물 또는 항균용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 용어 "항균" 또는 "항균 활성"이란, 세균이나 곰팡이와 같은 미생물에 대해 저항하는 성질을 의미하며, 보다 상세하게는 항생물질 등이 세균의 성장 또는 증식을 억제하는 특성을 의미한다. 본 발명의 목적상 상기 항균 또는 항균 활성은 항생제 내성 또는 항생제 비내성인 그람 양성균 등의 성장 또는 증식을 억제하는 특성으로서 사용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
상기 항생제 내성 균주는 페니실린계 항생제, 메티실린계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 반코마이신계 항생제, 카바페넴계 항생제 및 아미노글리코사이드계 항생제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 항생제에 대해 내성을 가지는 균주일 수 있으며, 메티실린 내성 황색포도구균 (MRSA, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), 퀴놀론 내성 황색포도구균 (QRSA, Quinolone-resistant Staphylococcus aureus), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 (vancomycin resistant enterococcus, VRE), 반코마이신 내성 황색포도구균 (vancomycin intermediate-resistant s. aureus, VISA) 또는 다제내성 균주인 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 항생제 내성 균주는 MRSA 또는 QRSA일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 그람 양성균은 스타필로코쿠스 속 (Staphylococcus sp.), 바실러스 속 (Bacillus sp.), 스트렙토코쿠스 속 (Streptococcus sp.) 또는 엔테로코쿠스 속 (Entercoccus sp.) 균주일 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다. 예컨대, 상기 그람 양성균은 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus), 고초균 (Bacillus subtilis), 폐렴연쇄상구균 (Streptococcus pneumoniae), 또는 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis)일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 항생제 내성 균주인 MRSA 및 QRSA 뿐만 아니라, 황색포도상구균, 고초균, 폐렴연쇄상구균 및 엔테로코커스 패칼리스 등과 같은 균에 대한 항균 활성을 확인하였다.
본 발명에서 용어 "예방"은 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 박테리아 감염의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 본 발명의 약학적 조성물에 의해 미생물 감염증에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.01 내지 50 중량%로, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%로, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%로 함유할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서 상기 화학식 1의 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 0.1 내지 1,000 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체, 예컨대 인간 또는 인간을 제외한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 박테리아 감염증의 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 용어 "개체"란, 암 및/또는 미생물 감염증이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 화합물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 화합물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르 (예, 올레인산에칠 등), 알코올 류 (예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제 (예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 본 발명의 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 공지된 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
<실시예 1> 스트렙토마이세스 속 (
Streptomyces
sp.) KCB14A132 균주의 분리
본 균주는 2014년 증도 토양 시료로부터 분리하였다. 채집한 토양시료는 채집 즉시 멸균된 플라스틱 백에 넣어, 실험에 사용하기까지 냉장보관하였다. 토양 시료는 멸균된 증류수를 이용하여 10배 희석하였다. 희석액 1ml를 휴믹산이 포함된 HV 아가(Humic acid-vitamin agar) 배지에 도말하여 28℃에서 5일간 배양하여 나타난 집락을 순수분리 하였다.
<실시예 2> 균주의 동정 및 명명
본 균주의 rRNA 서열 분석을 통하여 얻어진 염기서열의 GenBank 검색 결과, Streptomyces indigoferus에 99.86%의 상동성을 보였다. 이에 본 균주를 스트렙토마이세스 속으로 동정하였고 이를 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces sp.) KCB14A132 (Genebank accession code MH027580)로 명명하였다. 상기 균주는 2017년 10월10일자로 전북 정읍에 소재한 한국생명공학연구원 생물자원센터(KCTC)에 기탁하여 KCTC18716P를 부여받았다.
서열 분석 결과는 서열번호 1로 나타났다.
<실시예 3> 스트렙토마이세스 속 (
Streptomyces
sp.) KCB14A132 균주의 배양
본 방선균 균주를 배양하기 위하여, 통상적으로 미생물이 이용하는 영양원을 함유하는 배지를 준비하였다. 방선균의 조배지 및 생산 배지로서 증류수 1L당 10g 포도당, 20g 가용성 녹말, 5g 효모추출물, 5g 맥아추출물, 0.5g 칼슘카보네이트가 함유된 YMG 배지를 사용하였다.
상기 종배지 250ml이 담긴 1000ml 용량의 삼각플라스크를 121℃에서 15분간 멸균한 후, 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces sp.) KCB14F003 균주의 사면배양 시험관으로부터 백금이 접종하여 3일간 진탕배양하여 종배양으로 하였다. 생산배지 250ml이 담긴 1,000ml 용량의 삼각플라스크 30개 (총 7.5L)에 각각 종배양액 3ml을 접종하여 28℃에서 7일간 진탕배양 하였다.
<실시예 4> 스트렙토마이세스 속 (
Streptomyces
sp.) KCB14A132 균주로부터 고리형 리포펩타이드계 화합물들의 분리 및 정제
상기 3에서 배양한 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces sp.) KCB14A132 균주의 배양액 (7.5L)를 원심분리 후, 상기 배양물을 6 L의 에틸아세테이트로 추출하고, 수득된 추출액을 감압 건조기를 이용하여 감압증발 방법으로 농축하였다. 이 농축물 (3.5g)을 오디에스 알피 18에 흡착시켜 오디에스 알피 18 플래쉬 컬럼크로마토그래피(ODS RP-18 flash column chromatography)를 실시하였으며, 이때 메탄올/물(8:2-10/0, v/v)을 혼합용매로 하여 단계적으로 메탄올 농도를 증가시키면서 용출하여 총 10개의 분획으로 나누었다. 이때 화합물 1, 2 및 3을 함유한 8번 분획 (340mg)을 감압농축한 후, 고속액체크로마토그래피(칼럼: Optimapak C18, 길이 25mm, 직경 10mm)를 이용하여 용매로 0.05%의 포믹산을 함유한 아세토나이트릴과 물을 38:62 농도로 용출 유속 3ml/min 조건으로 용출하여, 각각 21.2분, 17.1분 및 18.8분에서 210 nm의 UV 흡수 피크를 나타내는 에나미도닌 (1, 9.7mg), 에나미도닌 B (2, 8.0mg), 및 에나미도닌 C (3, 5.6mg) 화합물을 제조하였다.
<실시예 5> 스트렙토마이세스 속 (
Streptomyces
sp.) KCB14A132 균주로부터 환형 리포펩타이드계 화합물의 구조 분석
상기 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces sp.) KCB14A132 균주의 배양액으로부터 제조한 에나미도닌, 에나미도닌 B, 및 에나미도닌 C에 대해 ESIMS 질량분석기(Electrospray Ionization mass spectrometer)를 사용하여 분자량 및 분자식을 결정하였다. 또한, 핵자기공명 (NMR) 분석 (Bruker AVANCE HD 800 NMR spectrometer)을 통하여 1H NMR, 13C NMR, COSY (Correlation Spectroscopy), HMQC (1H-Detected heteronuclear Multiple-Quantum Coherence), HMBC (Heteronuclear Multiple-Bond Coherence), DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization), NOESY (Nuclear Overhauser effect spectroscopy) 스펙트럼을 얻고, 화합물의 분자구조를 결정하였다.
측정 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 상기 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces sp.) KCB14A132 균주의 배양액으로부터 분리한 물질은, 상기 화합물 1, 2 및 3의 신규한 고리형 리포펩타이드 화합물로 동정하였으며, 화합물 1은 기존에 알려진 화합물인 에나미도닌 (Enamidonin) 이며, 화합물 2 및 3의 화합물은 본 발명자에 의해 각각 에나미도닌 B (Enamidonin B) 화합물 또는 에나미도닌 C (Enamidonin C) 화합물로 명명하였다.
구체적으로, 화합물 1은 분자량 705, 분자식 C37H51N7O7 임을 확인하였으며, 구성은 아미노산인 D-2,3-다이아미노프로핀산 (D-Dpr), L-페닐알라닌(L-Phe), 글리신 (Gly) 및 L-2,3-다이아미노프로핀산 (L-Dpr)과 불포화지방산쇄로 구성되어 있는 고리형 리포펩타이드계 화합물임을 규명하였다 (1H, 13C NMR 데이터를 하기 표 1, 도 1 및 2에 나타내었다).
Enamidonin (화합물 1): 흰색 분말; [α]23D +77.9 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH) λ max (log ε) 205 (4.2), 230 (3.9), 303 (4.5); 1H, 13C NMR 데이타는 하기 표 1에 나타내었음; HRESIMS m/z 728.3743 [M+Na]+(calcd for C37H51N7O7Na,728.3748).
<화합물 1의 NMR 데이터>
a 겹친 신호.
화합물 2는은 분자량 715, 분자식 C36H57N7O8 임을 확인하였으며, 구성은 아미노산인 D-2,3-다이아미노프로핀산 (D-Dpr), L-이소류신(L-Ile), L-트레오닌 (L-Thr) 및 L-2,3-다이아미노프로핀산 (L-Dpr)과 불포화지방산쇄로 구성되어 있는 고리형 리포펩타이드계 화합물임을 규명하였다 (1H, 13C NMR 데이터를 하기 표 2, 도 3 및 4에 나타내었다).
Enamidonin B (화합물 2): 흰색 분말; [α]23D -12.5 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH) λ max (log ε) 205 (4.1), 230 (3.9), 303 (4.5); 1H, 13C NMR 데이타는 하기 표 2에 나타내었음; HRESIMS m/z 738.4158 [M+Na]+(calcd for C36H57N7O8Na,738.4166).
<화합물 2의 NMR 데이터>
a 겹친 신호.
화합물 3는 분자량 671, 분자식 C34H53N7O7 임을 확인하였으며, 구성은 아미노산인 D-2,3-다이아미노프로핀산 (D-Dpr), L-류신(L-Leu), 글리신 (Gly) 및 L-2,3-다이아미노프로핀산 (L-Dpr)과 불포화지방산쇄로 구성되어 있는 고리형 리포펩타이드계 화합물임을 규명하였다 (1H, 13C NMR 데이터를 하기 표 3, 도 5 및 6에 나타내었다).
Enamidonin C (화합물 3): 흰색 분말; [α]23D +14.4 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH) λ max (log ε) 205 (4.0), 230 (3.8), 303 (4.4); 1H, 13C NMR 데이타는 하기 표 3에 나타내었음; HRESIMS m/z 694. 3904 [M+Na]+(calcd for C34H53N7O7Na,694.3893).
<화합물 3의 NMR 데이터>
상기 결과를 통해 본 발명의 에나미도닌 (Enamidonin, 화합물 1), 에나미도닌 B (Enamidonin B, 화합물 2) 및 에나미도닌 C (Enamidonin C, 화합물 3) 화합물을 성공적으로 제조하였음을 알 수 있다.
<실시예 6> 환형 리포펩타이드 화합물들의 항균 활성 평가
한국 유전자은행 (KCTC)의 축적 배양 컬렉션에서 얻어진 균주들을 항균활성 평가 연구에 사용하였으며, 이를 하기 표 4에 나타내었다.
상기 표 4에서,
- Mueller-Hinton broth는 [beef infusion solids (2.0 g/L), casein hydrolysate (17.5 g/L), starch (1.5 g/L), D.W]를 나타내며,
- Todd-Hewitt medium은 [Beef Heart Infusion (500 g/L), Peptic Digest of Animal Tissue 20 g/L, Dextrose 2 g/L, Sodium Chloride 2 g/L, Sodium Phosphate 0.4 g/L, Sodium Carbonate 2.5 g/L, D.W]을 나타낸다.
항균 활성 평가는 액체 배지 희석법 (broth microdilution)을 통해 측정하였다. Mueller-Hinton broth 혹은 Todd-Hewitt medium에서 중앙 로그기 (mid-logarithmic phase)의 성장을 나타내는 시험 균주를 100,000/mL의 균체수가 되도록 희석한 후, 96 웰 플레이트에 웰 당 200 μL씩 분주하였다. 울릉마이신 A 및 울릉마이신 B를 DMSO를 이용하여 2-fold 연차 희석 (serial dilution)하여 웰 내의 시험 균주에 처리하였으며 DMSO의 최종농도가 0.05 %를 넘지 않도록 실험을 실시하였다. 최소억제농도 (Minimal Inhibitory Concentration, MIC)는 37 ℃에서 24 시간 배양 시, 시험 균주의 생장을 완전히 저해시킨 화합물의 최소 농도로 결정하였으며, 균주의 생장 정도는 650 nm에서 광학 밀도 (Optical Density, OD)를 측정하여 조사하였다. 항균 활성 실험의 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
<화합물 1, 2 및 3의 항균활성 >
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 1은 고초균 (Bacillus subtilis)에 대해서만 선택적인 항생효과를 나타내었으며, 화합물 2는 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus), 메티실린 내성 황색포도구균 (MRSA, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), 퀴놀론 내성 황색포도구균 (QRSA, Quinolone-resistant Staphylococcus aureus), 고초균 (Bacillus subtilis) 등의 그람 양성균에 대해서 우수한 항생 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 또한 화합물 3은 야생균주인 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus) 보다 내성 균주인 메티실린 내성 황색포도구균 (MRSA, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)과 퀴놀론 내성 황색포도구균 (QRSA, Quinolone-resistant Staphylococcus aureus)에 대한 항생효과가 보다 우수한 것으로 확인되었다.
상기 결과를 통해, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 병원성균주에 대한 우수한 성장 저해 활성을 나타냄으로써 항균제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 관련 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의될 것이다.
<110> KIRBB
<120> Novel cyclic lipo-peptide-based compound having anitmicrobial
activity and uses thereof
<130> M18-5467
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1383
<212> RNA
<213> Streptomyces sp.
<400> 1
ttaacacatg caagtcgaac ggtgaagccc ttcggggtgg atcagtggcg aacgggtgag 60
taacacgtgg gcaatctgcc ctgcactctg ggacaagccc tggaaacggg gtctaatacc 120
ggatatgacc ttcctccgca tgggggtggg tgtaaagctc cggcggtgca ggatgagccc 180
gcggcctatc agcttgttgg tggggtaatg gcctaccaag gcgacgacgg gtagccggcc 240
tgagagggcg accggccaca ctgggactga gacacggccc agactcctac gggaggcagc 300
agtggggaat attgcacaat gggcgaaagc ctgatgcagc gacgccgcgt gagggatgac 360
ggccttcggg ttgtaaacct ctttcagcag ggaagaagcg caagtgacgg tacctgcaga 420
agaagcaccg gctaactacg tgccagcagc cgcggtaata cgtagggtgc gagcgttgtc 480
cggaattatt gggcgtaaag agctcgtagg cggcctgtcg cgtcggatgt gaaagcccgg 540
ggcttaaccc cgggtctgca ttcgatacgg gcaggctaga gtgtggtagg ggagatcgga 600
attcctggtg tagcggtgaa atgcgcagat atcaggagga acaccggtgg cgaaggcgga 660
tctctgggcc attactgacg ctgaggagcg aaagcgtggg gagcgaacag gattagatac 720
cctggtagtc cacgccgtaa acgttgggaa ctaggtgttg gcgacattcc acgtcgtcgg 780
tgccgcagct aacgcattaa gttccccgcc tggggagtac ggccgcaagg ctaaaactca 840
aaggaattga cgggggcccg cacaagcagc ggagcatgtg gcttaattcg acgcaacgcg 900
aagaacctta ccaaggcttg acatatgccg gaaacggcca gagatggtcg cccccttgtg 960
gtcggtatac aggtggtgca tggttgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt 1020
cccgcaacga gcgcaaccct tgttctgtgt tgccagcatg cctttcgggg tgatggggac 1080
tcacaggaga ctgccggggt caactcggag gaaggtgggg acgacgtcaa atcatcatgc 1140
cccttatgtc ttgggctgca cacgtgctac aatggtcggt acaaagggct gcgatgccgc 1200
gaggcggagc gaatcccaaa aagccggcct cagttcggat tggggtctgc aactcgaccc 1260
catgaagttg gagttgctag taatcgcaga tcagcatgct gcggtgaata cgttcccggg 1320
ccttgtacac accgcccgtc acgtcacgaa agtcggtaac acccgaagcc ggtggcctaa 1380
ccc 1383
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 고리형 리포펩타이드계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
<화학식 1>
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소; C1-C6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이고,
R2는 수소 또는 C1-C6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다.)
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 2 또는 3으로 나타내는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
<화합물 2>
<화합물 3>
- 제1항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균용 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 항균은 고초균 (Bacillus subtilis), 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus), 메티실린 내성 황색포도구균 (MRSA, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 및 퀴놀론 내성 황색포도구균 (QRSA, Quinolone-resistant Staphylococcus aureus) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상에 대한 것을 특징으로 하는 항균용 약학 조성물.
- 1) 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces sp.) KCB14A132 (KCTC18716P) 균주를 배양하여 균주 배양물을 얻는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 얻은 균주 배양물을 추출하여 추출물을 얻는 단계; 및 3) 상기 단계 2)에서 얻은 추출물을 정제하는 단계;를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 고리형 리포펩타이드계 화합물의 제조방법.
- 제1항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항균용 사료 조성물.
- 제1항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항균용 화장료 조성물.
- 제1항에 따른 화합물을 생산하는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) KCB14A132 (KCTC18716P) 균주
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-
2018
- 2018-12-04 KR KR1020180154155A patent/KR102158205B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
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| KR101671325B1 (ko) | 2015-01-09 | 2016-11-02 | 한국생명공학연구원 | 신규한 고리형 뎁시펩타이드계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균용 약학적 조성물 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Journal of Antibiotics, 1995, Vol.48(2), pp.185-187 |
| Org. Lett. 2004, Vol.6(1), pp.27-30 |
| Proceedings of the Japan Academy Series B, Vol. 78, pp. 45-50 (2002년3월)* * |
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