KR20200112804A - 프로바이오틱 및 프리바이오틱의 조합을 포함하는 약물 저항성 감염의 획득을 예방하거나 치료하기 위한 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프로바이오틱 및 프리바이오틱을 포함하는, 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체 및 다른 약물 저항성 병원체에 의해 초래되는 감염과 연관되는 징후의 획득을 방지하거나, 및/또는 이를 경감하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 프로바이오틱으로서 적어도 하나의 락틸로바실러스 종(들) 및 프리바이오틱으로서 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함한다. 본 발명은 추가로 프로바이오틱 및 프리바이오틱을 포함하는 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 박테리아 및 다른 약물 저항성 병원체에 의해 초래되는 감염의 획득을 방지하거나, 및/또는 이를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

프로바이오틱 및 프리바이오틱의 조합을 포함하는 약물 저항성 감염의 획득을 예방하거나 치료하기 위한 약학적 조성물
본 발명은 프로바이오틱(probiotic) 및 프리바이오틱(prebiotic)을 포함하는, 포유동물에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(Extended-Spectrum beta-Lactamase, ESBL) 함유 박테리아 및 다른 약물 저항성 병원체에 의한 감염과 연관되는 징후의 획득을 방지하거나, 및/또는 이를 경감하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 프로바이오틱으로서 적어도 하나의 락틸로바실러스(Lactillobacillus) 종(들) 및 프리바이오틱으로서 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하는, 포유동물에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 함유 박테리아 및 다른 약물 저항성 병원체에 의한 감염과 연관된 징후의 획득을 방지하거나, 및/또는 이를 경감하기 위한 조성물에 관한 것이다.
배경 기술은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 여기에 제공된 임의의 정보가 선행 기술 또는 본 발명에서 청구하는 대상에 해당하거나, 구체적으로 또는 함축적으로 인용된 임의의 공개문헌이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
감염은 외래 종에 의한 숙주 유기체의 해로운 집락형성(colonization)이다. 빈번하게, 상기 감염 유기체는 그 자체의 증식을 촉진하기 위해 숙주의 자원을 이용하기 위한 시도를 한다. 이로 인해, 상기 감염 유기체, 또는 병원체는 상기 숙주의 정상 기능을 간섭할 수 있고, 다양한 증세를 가질 수 있고 최악의 경우 사망을 유발할 수 있는 보다 감염 연관성인 질병을 유발할 수 있다. 박테리아 감염은 올바른 항생제에 의해 치료될 수 있다. 그러나, 올바른 처방약의 선택은 치료되는 감염의 타입을 정의할 필요가 있다. 구체적인 비-바이러스 감염을 치료하기 위해 실수로 잘못된 항생제를 취하게 되면 상기 감염을 치료하지 못할 것이고, 심지어 해로울 수도 있다. 부가적으로, 항생제의 과도한 사용은 항생제 저항성 감염성 종의 생성에 기여할 수 있다. 인간에서 약물 저항성 병원체의 신속한 전파를 방지하는 한 수단은 항생제 사용을 현저하게 감소시키는 것이다. 그러나, 예방적 항생제의 사용을 완전히 중단할 수 있기 이전에, 적합한 항미생물 대체제가 이용가능해야 한다.
항생제 저항성은 심각한 세게적 보건 문제이며, 증가하고 있다. 항생제의 관리는 소수의 주요 정부 의료 센터에서 이제 막 도입을 시작하고 있지만, 항생제의 무분별한 사용은 도시뿐만 아니라 시골 지역에서 계속되고 있다. 저항성 그람-음성 유기체, 특히 확장 스펙트럼 베타 락타마아제(ESBL)-생산 유기체는 개발도상국가에서 임상적 관심이 확대되고 있다. ESBL은 엔테로박테리아시이(Enterobacteriaceae)에서 우세하게 발견되며[Bradford PA: Extended-spectrum β-lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Micro Rev. 2001, 14(4):933-951], 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 및 클레브시엘라 뉴모니이(Klebsiella pneumoniae)는 상기 ESBL-암호화 유전자인 SHV, TEM 및 CTX-M을 갖고 있는 2가지 가장 흔한 유기체이다. 상기 플라스미드-매개(borne) 유전자는 확장 스펙트럼 세팔로스포린(cephalosporin) 및 모노박탐(monobactam)을 가수분해하는 능력을 부여한다[Jacoby GA, Munoz-Price LS: The new β-lactamases. N Eng J Med. 2005, 352:380-391]. 어떤 ESBL 유기체는 또한 ESBL-생산 유기체에 의해 초래되는 감염 치료의 중심에 있는 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 아미노글리코시드(aminoglycoside)를 포함하는 다른 항생제뿐만 아니라[Isendahl et al, Fecal carriage of ESBL-producing E. coli and K. pneumonia in children in Guinea-Bissau: A hospital-based cross-sectional study. PLoS One. 2010, 7(12) e51981; Guimaraes et al, Genetic detection of extended-spectrum β-lactamase-containing Escherichia coli isolates and vancomycin-resistant Enterococci in fecal samples of healthy children. Microb Drug Res. 2009, 15(3):211-216; Lautenbach et al, Epidemiological investigation of fluoroquinolone resistance in infections due to extended spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumonia. Clin Infect Dis. 2001, 33:1288-1294; Ben-Ami et al, A multinational survey of risk factors for infection with extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae in nonhospitalized patients. Clin Infect Dis. 2009, 49:682-90], 최근에는 카르바페넴(carbapenem)에 대해서도 동시-저항성을 획득하였다[Yong et al, Characterization of a new metallo-beta-lactamase gene, bla(NDM-1), and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India. Antimicrob Agents Chemother. 2009, 53:5046-3054; Pitout et al, The latest threat in the war on antimicrobial resistance. Lancet Infect Dis. 2010, 10:578-9; Kamarasamy et al, Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. Lancet Infect Dis. 2010, 10:597-602; Price et al, Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases. Lancet Infect Dis. 2013, 13:185-96].
인도로부터 3차 진료 병원에서 ESBL-생산 그람-음성 균주가 발생하고 있음이 보고되었으며[Lal et al, Occurrence of TEM & SHV gene in extended spectrum β-lactamases (ESBLs) producing Klebsiella sp. isolated from a tertiary care hospital. Indian J Med Res. 2007, 125:173-178; Jemima et al, Multiplex PCR for blaCTX-M & blaSHV in the extended spectrum beta lactamase (ESBL) producing Gram-negative isolates. Indian J Med Res. 2008, 128:313-317], 신생아 집중 돌봄 유닛(NICU)에서의 발생을 포함한다[Jain et al, Prevalence of extended-spectrum b-lactamase-producing Gram-negative bacteria in septicaemic neonates in a tertiary care hospital. J Med Microbiol. 2003, 52: 421-425; Cartelle et al, Risk factors for colonization and infection in a hospital outbreak caused by a strain of Klebsiella pneumoniae with reduced susceptibility to expanded-spectrum cephalosporins. J Clin Microbiol. 2004, 42:4242-4249; Lebessi et al, Extended-spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumonia in a neonatal intensive care unit in the high-prevalence area of Athens, Greece. J Clin Microbiol. 2002, 40:99-804; Royle et al, Outbreak of extended spectrum beta lactamase producing Klebsiella pneumoniae in a neonatal unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999, 80:F64-8; Venezia et al, Molecular epidemiology of an SHV-5 extended-spectrum beta-lactamase in enterobacteriaceae isolated from infants in a neonatal intensive care unit. Clin Infect Dis. 1995, 21:915-23; Jiang et al, Detection of extended-spectrum β-lactamases in clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Ag Chemother. 2006, 50:2990-2995, Chandel et al, Extended-spectrum β-lactamase-producing Gram-negative bacteria causing neonatal sepsis in India in rural and urban settings. J Medical Micro. 2011, 60:500-507]. 건강한 개인에서 공생 박테리아에서의 이러한 저항성에 대한 보고를 확인할 때, 상기 상황은 보다 악화된 것으로 간주된다[Pallecchi et al, Detection of CTX-M-type β-lactamase genes in fecal Escherichia coli isolates from healthy children in Bolivia and Peru. Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48(12): 4556-4561, Kothari et al, Community acquisition of β-lactamase producing Enterobateriaceae in neonatal gut. BMC Microbiology. 2013, 13:136-141, Rahman et al, High rates of intestinal colonization with extended-spectrum lactamase-producing Enterobacteriacae among healthy individuals. J Investig Med. 2011, 59:1284-1286; Luvsansharav et al, Prevalence of risk factors associated with fecal carriage of CTX-M β-lactamase-producing Enterobacteriaceae in rural Thai communities. J Antimicrob Chemother. 2012, 67:1769-1774]. 병원-기반의 연구는 높은 정도로 다른 환자에게 ESBL이 획득 및 전달되는 것을 보였지만, 일반적으로, 특히 인도에서 공동체 세팅(setting)에서 ESBL의 부담(burden)에 대한 데이터가 부족하다. 프로바이오틱은 항생제 치료에 대한 대체제 또는 보충제로서 연구된 건강 증진 박테리아이다[Saavedra JM, Clinical applications of probiotic agents. Am J Clin Nutr. 2001, 73:1147S-1151S]. 마우스에서의 최근의 연구는 약물 저항성 S. 티피무리움(typhimurium) DT104로 인한 감염에 대한 프로바이오틱의 잠재적인 유익을 보여주었다[Asahara et al, Protective effect of Lactobacillus casei strain Shirota against lethal infection with multi-drug resistant Salmonella enterica serovar Typhimurium DT104 in mice. J Appl Microbiol. 2011, 110:163-73]. 인간에서, 아목시실린(amoxicillin)-클라불라네이트(clavulanate)로 치료되는 동안에 프로바이오틱-함유 치즈를 소비하면 대변에서 약물 저항성 엔테로코커스의 출현을 감소시킬 수 있음을 보였다[Bertrand et al, Effect of cheese consumption on emergence of antimicrobial resistance in the intestinal microflora induced by a short course of amoxicillin-clavulanic acid. J Appl Microbiol. 2007, 102:1052-9]. 본 발명의 발명자들의 최대의 지식 범위 내에서, 프로바이오틱의 이러한 활성은 신생아 및 어린 유아에서는 보고되지 않았다.
인간의 모유는 일반적으로 그 영양 조성물 및 면역학적 유익으로 인해 신생아 및 열 달을 다 채운 유아를 위한 선택 음식이다. 그러나, 미가공(raw) 또는 전통적으로 가공된 공여자 모유의 영양 가치는 다양하고, 대부분의 경우에 신생아 및 유아의 필요를 만족시키기에는 불충분하다. 최근에는 소정의 박테리아 균주가 상당한 관심을 끌었는데, 그 이유는 섭취시 인간에게 가치가 있는 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 특히, 락토바실러스(Lactobacillus) 및 비피도박테리아 속(genus)의 특정 균주는 장내 점막에 집락형성을 하고, 병원성 박테리아가 장의 상피에 부착하는 능력을 감소시키고, 면역조정 효과를 갖고, 웰빙(well-being)의 유지에 도움을 줄 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 박테리아는 프로바이오틱으로 불린다. 프리바이오틱은 장에서 프로바이오틱 박테리아가 더 잘 성장하도록 도와주는 당이다. 그러나, 프리바이오틱 자체는 단독으로 이러한 효과를 갖지 않는 것으로 나타났다.
본 기술분야에는 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 함유 박테리아 및 다른 약물 저항성 병원체에 의한 감염을 료하기 위하여 신생아, 유아, 어린이 및 성인을 위해 더 새롭고 효율적인 약학적 조성물을 계속 개발할 필요가 있다. 또한, 우는 시간, 경련(cramp) 및/또는 산통(colics)을 감소시키면서, 장의 성숙을 촉진하고, 장 건강을 향상시키고, 이후의 삶에서의 보호를 향상시키고, 면역 시스템의 성숙을 촉진하고, 자연 방어의 지지에 기여하고, 장의 편안함을 향상시키는 것과 같은 다른 유익도 또한 제공하는 조성물에 대한 필요성이 있다.
본 발명의 목적은 프리바이오틱 및 프로바이오틱의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 확장 스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 함유 박테리아 및 다른 약물 저항성 병원체에 의한 감염의 획득을 방지하거나, 및/또는 이를 치료하는데 있어서의 이용성을 발견하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신생아 및 유아에서 장의 성숙을 촉진하고, 장 건강 및 이후의 삶에서의 보호를 향상시키는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신생아 및 유아에서 면역 시스템의 성숙을 촉진하고, 자연 방어에 대한 지지에 기여하여 장의 편안함을 향상시키고, 우는 시간, 경련 및/또는 산통을 감소시키는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아래에 개시된 본 발명의 설명으로부터 명확할 것이다.
본 발명은 프로바이오틱 및 프리바이오틱을 포함하는, 포유동물에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체 및 다른 약물 저항성 병원체에 의해 초래되는 감염과 연관되는 징후의 획득을 방지하거나, 및/또는 이를 경감하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 프로바이오틱으로서 적어도 하나의 락틸로바실러스 종(들) 및 프리바이오틱으로서 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하는, 포유동물에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 박테리아 및 다른 약물 저항성 병원체에 의한 감염과 연관되는 징후의 획득을 방지하거나, 및/또는 이를 경감하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료적 유효량의 프로바이오틱, 및 유효량의 프리바이오틱을 포함하는, 대상체에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체에 의해 초래되는 감염과 연관되는 징후의 획득을 방지하거나 이를 경감하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
구현예에서, 상기 프로바이오틱은 적어도 하나의 락토바실러스 종을 포함한다. 구현예에서, 상기 프리바이오틱은 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 구현예에서, 상기 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체는 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 그람-음성 박테리아를 포함한다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 락토바실러스 종은 L. 애시도필러스(acidophilus), L. 카세이(casei), L. 퍼멘텀(fermentum), L. 살리바리우스(salivarius), L. 브레비스(brevis), L. 레이키만니이(leichmannii), L. 플란타룸(plantarum) 및 L. 셀로바이오시우스(cellobiosius)를 포함하는 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 프로바이오틱은 락토바실러스 플란타룸을 포함한다. 구현예에서, 상기 프로바이오틱은 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195를 포함한다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 올리고사카라이드는 (a) 프럭토-올리고사카라이드(FOS), (b) 펙틴 또는 펙틴 폴리사카라이드, (c) 만난(mannan), (d) 펜토산, 베타-글루칸, 아라비난 또는 갈락탄, 및 (e) 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 올리고사카라이드는 프럭토-올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 조성물은 임의의 경구 투여 경로 및 비경구 투여 경로에 의해 투여된다. 구현예에서, 상기 조성물은 10-100억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195 및 100-500 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 조성물은 10-50억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195 및 150-350 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상체에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체에 의해 초래되는 감염과 연관되는 징후의 획득을 방지하거나 이를 경감하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 프로바이오틱 및 유효량의 프리바이오틱을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 투여는 상기 프로바이오틱 및 상기 프리바이오틱의 경구 또는 비경구 투여를 포함한다. 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 치료적 유효량의 프로바이오틱 및 상기 유효량의 프리바이오틱을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다. 구현예에서, 상기 투여는 상기 치료적 유효량의 프로바이오틱 및 상기 유효량의 프리바이오틱의 동시적, 순차적 또는 간헐적 투여를 포함한다. 구현예에서, 상기 프로바이오틱은 적어도 하나의 락토바실러스 종을 포함한다. 구현예에서, 상기 프리바이오틱은 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 락토바실러스 종은 L. 애시도필러스, L. 카세이, L. 퍼멘텀, L. 살리바리우스, L. 브레비스, L. 레이키만니이, L. 플란타룸 및 L. 셀로바이오시우스를 포함하는 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 올리고사카라이드는 (a) 프럭토-올리고사카라이드(FOS), (b) 펙틴 또는 펙틴 폴리사카라이드, (c) 만난, (d) 펜토산, 베타-글루칸, 아라비난 또는 갈락탄, 및 (e) 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 치료적 유효량의 프로바이오틱은 10-100억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195를 포함한다. 구현예에서, 상기 유효량의 프리바이오틱은 100-500 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 치료적 유효량의 프로바이오틱은 10-50억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195를 포함한다. 구현예에서, 상기 유효량의 프리바이오틱은 150-350 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함한다.
구현예에서, 상기 프리바이오틱은 (a) 올리고사카라이드, (b) 프럭토-올리고사카라이드("FOS"), 예컨대 대두 프럭토-올리고사카라이드, 이눌린 또는 바나나 섬유, (c) 펙틴 또는 펙틴 폴리사카라이드, (d) 만난, 예컨대 구아 검, 로커스트 빈 검, 곤약, 또는 잔탄 검, (e) 펜토산, 베타-글루칸, 아라비난 및 갈락탄, 예컨대 낙엽송 아라비노갈락탄, 및 (f) 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물은 신생아 및 유아의 우는 시간, 경련 및/또는 산통을 감소시키면서, 장의 성숙을 촉진하고, 장 신경 시스템의 성숙을 촉진하고, 장 건강을 향상시키고, 이후의 삶에서의 보호를 향상시키고, 면역 시스템의 성숙을 촉진하고, 자연 방어의 지지에 기여하고, 성장의 지지에 기여하고, 장의 편안함을 향상시키고, 영양 요구사항을 적어도 부분적으로 충족하는 것을 비제한적으로 포함하는 많은 건강의 유익을 제공한다.
본 명세서에서 구현예 및 그의 다양한 특징들 및 유리한 내용들은 부속하는 도면 및 다음의 상세한 설명에서 개시되는 비제한적 구현예를 참조하여 보다 완전히 설명된다. 잘 알려진 성분들 및 공정 기술들에 대한 설명은 본 명세서에서 구현예를 불필요하게 모호하게 하지 않기 위해 생략된다. 본 명세서에서 사용된 실시예는 단지 본 명세서에서 구현예가 실행될 수 있는 방식의 이해를 촉진하고, 또한 본 기술분야의 기술자가 본 명세서에서 구현예를 실행할 수 있도록 하기 위한 의도이다. 따라서, 상기 실시예는 본 명세서에서 상기 구현예의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명은 프로바이오틱 및 프리바이오틱을 포함하는, 포유 동물에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체 및 다른 약물 저항성 병원체에 의해 초래되는 감염과 연관되는 징후의 획득을 방지하거나, 및/또는 이를 경감하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 프로바이오틱으로서 적어도 하나의 락틸로바실러스 종(들) 및 프리바이오틱으로서 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하는, 포유동물에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 박테리아 및 다른 약물 저항성 병원체에 의한 감염과 연관되는 징후의 획득을 방지하거나, 및/또는 이를 경감하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 대상체에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체에 의해 초래되는 감염과 연관되는 징후의 획득을 방지하거나 이를 경감하기 위한 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 치료적 유효량의 프로바이오틱 및 유효량의 프리바이오틱을 포함한다.
구현예에서, 상기 프로바이오틱은 적어도 하나의 락토바실러스 종을 포함한다. 구현예에서, 상기 프리바이오틱은 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 구현예에서, 상기 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체는 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 그람 음성 박테리아를 포함한다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 락토바실러스 종은 L. 애시도필러스, L. 카세이, L. 퍼멘텀, L. 살리바리우스, L. 브레비스, L. 레이키만니이, L. 플란타룸 및 L. 셀로바이오시우스를 포함하는 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 프로바이오틱은 락토바실러스 플란타룸을 포함한다. 구현예에서, 상기 프로바이오틱은 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195를 포함한다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 올리고사카라이드는 (a) 프럭토-올리고사카라이드(FOS), (b) 펙틴 또는 펙틴 폴리사카라이드, (c) 만난, (d) 펜토산, 베타-글루칸, 아라비난 또는 갈락탄, 및 (e) 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 올리고사카라이드는 프럭토-올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 조성물은 임의의 경구 투여 경로 및 비경구 투여 경로에 의해 투여된다. 구현예에서, 상기 조성물은 10-100억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195 및 100-500 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 조성물은 10-50억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195 및 150-350 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상체에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체에 의해 초래되는 감염과 연관되는 징후의 획득을 방지하거나 이를 경감하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 프로바이오틱 및 유효량의 프리바이오틱을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 투여는 상기 프로바이오틱 및 상기 프리바이오틱의 경구 또는 비경구 투여를 포함한다. 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 치료적 유효량의 프로바이오틱 및 상기 유효량의 프리바이오틱을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다. 구현예에서, 상기 투여는 상기 치료적 유효량의 프로바이오틱 및 상기 유효량의 프리바이오틱의 동시적, 순차적 또는 간헐적 투여를 포함한다. 구현예에서, 상기 프로바이오틱은 적어도 하나의 락토바실러스 종을 포함한다. 구현예에서, 상기 프리바이오틱은 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 락토바실러스 종은 L. 애시도필러스, L. 카세이, L. 퍼멘텀, L. 살리바리우스, L. 브레비스, L. 레이키만니이, L. 플란타룸 및 L. 셀로바이오시우스를 포함하는 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 올리고사카라이드는 (a) 프럭토-올리고사카라이드(FOS), (b) 펙틴 또는 펙틴 폴리사카라이드, (c) 만난, (d) 펜토산, 베타-글루칸, 아라비난 또는 갈락탄, 및 (e) 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 치료적 유효량의 프로바이오틱은 10-100억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195를 포함한다. 구현예에서, 상기 유효량의 프리바이오틱은 100-500 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함한다. 구현예에서, 상기 치료적 유효량의 프로바이오틱은 10-50억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195를 포함한다. 구현예에서, 상기 유효량의 프리바이오틱은 150-350 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함한다.
구현예에서, 상기 프리바이오틱은 (a) 올리고사카라이드, (b) 프럭토-올리고사카라이드("FOS"), 예컨대 대두 프럭토-올리고사카라이드, 이눌린 또는 바나나 섬유, (c) 펙틴 또는 펙틴 폴리사카라이드, (d) 만난, 예컨대 구아 검, 로커스트 빈 검, 곤약, 또는 잔탄 검, (e) 펜토산, 베타-글루칸, 아라비난 및 갈락탄, 예컨대 낙엽송 아라비노갈락탄, 및 (f) 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물은 신생아 및 유아의 우는 시간, 경련 및/또는 산통을 감소시키면서, 장의 성숙을 촉진하고, 장 신경 시스템의 성숙을 촉진하고, 장 건강을 향상시키고, 이후의 삶에서의 보호를 향상시키고, 면역 시스템의 성숙을 촉진하고, 자연 방어의 지지에 기여하고, 성장의 지지에 기여하고, 장의 편안함을 향상시키고, 영양 요구사항을 적어도 부분적으로 충족하는 많은 건강의 유익을 제공한다
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 박테리아 및 다른 약물 저항성 병원체에 의한 감염을 예방 및 치료하기 위하여 1 내지 5세 연령의 어런이 및 성인에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "프로바이오틱"은 일시적 또는 내생성 세균총 단일배양(monoculture), 및/또는 살아있거나 죽은 미생물, 포자, 그의 단편, 또는 숙주 유기체에게 유익한 예방적 및/또는 치료적 효과를 나타내는 그의 대사 생성물의 혼합된 배양의 적어도 일부를 형성하는 미생물을 나타낸다. 프로바이오틱은 다양한 음식에서, 또는 식이 보충제의 형태로 발견될 수 있는 유익한 박테리아이다.
프리바이오틱은 장내 박테리아 성장의 성장을 촉진할 수 있는 비-소화성 음식 성분이다. 본 발명의 약학적 조성물 및 방법은 하나 이상의 프로바이오틱과 조합된 하나 이상의 프리바이오틱을 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 하나 이상의 프리바이오틱은, 예를 들면, 탄수화물 또는 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드, 보다 바람직하게는 올리고-프럭토오스를 비제한적으로 포함한다. 올리고사카라이드의 공급원은 과일, 콩류(legumes), 및 통곡물을 포함할 수 있다.
프럭토-올리고사카라이드(FOS)는 1-β-D-프럭토푸라노실 결합에 의해 함께 결합된 모노사카라이드를 주로 포함하는 장쇄 폴리사카라이드이다. 섭취시, 프럭토-올리고사카라이드는 입, 위, 및 소장을 통해 통과할 때 부분적으로만 가수분해된다. 대장에서, 이것은 소정의 프로바이오틱을 위한 음식이 되며, 주로 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 및 락트산과 같은 단쇄 지방산으로 대사된다. 상기 발효의 결과로서, 상당한 양의 박테리아 매쓰(mass)가 생산된다. 그 결과 프로바이오틱의 수가 증가되고, 장내 pH가 낮아지며, 병원체를 억제하는 것으로 여겨진다. pH 감소는 칼슘 및 다른 미네랄의 용해도를 증가시킬 것이고, 칼슘 및 마그네슘의 흡수를 향상시킬 수 있다. 예시적인 프럭토-올리고사카라이드는 이눌린, 바나나 섬유, 및 대두 프럭토-올리고사카라이드를 포함하며, 꿀, 맥주, 양파, 아스파라거스, 부추, 메이플 당, 귀리, 및 예루살렘 아티초크(Jerusalem artichoke)에서 발견된다.
적합한 프로바이오틱 미생물의 예는 락토바실러스 플란타룸 락토바실러스 애시도필러스, 락토바실러스 알리멘타리우스(alimentarius), 락토바실러스 카세이 아종(subsp.) 카세이, 락토바실러스 카세이 쉬로타(Shirota), 락토바실러스 컬바투스(curvatus), 락토바실러스 델브루키이(delbruckii) 아종 락티스(lactis), 락토바실-2Q 루스 파르시미누스(farciminus), 락토바실러스 가세리(gasseri), 및 락토바실러스 헬베티쿠스(helveticus)를 비제한적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 프로바이오틱은 락토바실러스 플란타룸이다. 보다 바람직하게는, 상기 프로바이오틱은 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC 202195를 포함한다.
다양한 락토바실러스 종이 성장하여 세포 배양물, 세포 페이스트, 및 포자 제조물을 형성하는 것은 일반적으로 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 락토바실러스 플란타룸을 위한 배양 및 제조 방법은 본 발명에 개시된 다른 (락트)산-생성 박테리아의 성장 및 제조를 위해 즉시 이용 및/또는 변형될 수 있다.
본 발명을 예시하는 것이지만, 락토바실러스 플란타룸은 본 명세서에서 단지 본 발명의 실행에 있어서 유용할 수 있는 프로바이오틱 박테리아의 다양한 다른 산-생산(예컨대, 락트산) 종을 위한 모델로서 이용되며, 따라서 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "약학적 조성물"은 영양 조성물, 뉴트라슈티컬(nutraceutical) 조성물, 영양 보충물 또는 약학적 약물로서 이해될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "치료적 유효량"은 대상체에서 치료 또는 예방되는 질환의 징후의 적어도 부분적인 예방 또는 치료를 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 활성 성분(즉, 프로바이오틱 또는 프리바이오틱 또는 이들의 조합 중 하나)의 양을 의미한다.
용어 "유효량의 프리바이오틱"은 본 기술분야에 인식되어 있으며, 본 명세서에서 상기 프로바이오틱과 함께 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키도록 상기 대상체에게 투여되는 프로바이오틱의 성장 및/또는 유지를 지지하는 프리바이오틱의 양을 나타내기 위해 사용된다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "WP"는 물에 분산된 후 현탁액으로 적용되기 위한 분말 제형일 수 있는 습윤성(wettable) 분말을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "SE"는 고체 입자 형태의 활성 성분 및 연속 수상(water phase)인 미세 구상체(globule)로 이루어진 유체 비균질 제형인 유현탁액(Suspo emulsion)을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, "WG" 또는 "WDG"는 본 명세서에서 붕괴 후에 적용되는 과립 및 적합한 담체 액체 내의 분산물로 이루어지는 제형으로 정의될 수 있는 수분산성 과립을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, "SC"는 본 명세서에서 대개 사용 전에 물 또는 다른 담체 액체로 희석하기 위한 의도인 유체 내의 안정한 현탁액으로 정의되는 현탁 농축물을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, "WP"는 물 또는 다른 담체 액체 내에 분산된 후 현탁액으로 적용되는 분말 제형일 수 있는 습윤성 분말을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, "EC"는 물 또는 다른 담체 액체에서 희석된 후 에멀전으로 적용되는 액체 균질 제형일 수 있는 에멀전화 농축물을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, "SE"는 수상 또는 다른 담체 액체 내에 분산된 고체 및 액체 활성 성분 모두를 함유하는 제형인 유현탁액을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, "ZC"는 보통 사용 전에 물 또는 다른 담체 액체로 희석하기 위해 의도되는 유체 내의 캡슐 현탁액 및 현탁 농축물의 안정한 혼합 제형을 나타낸다.
"장 성숙의 촉진"은 (배타적인 것은 아니지만) 특히 관련 신경 시스템 및 면역 시스템을 포함하는 소화 시스템의 성숙을 의미한다.
"장 건강의 향상" 또는 "장의 편한함"의 촉진은 (배타적인 것은 아니지만) 특히 장내 세균총의 더 나은 균형, 장 투과성의 감소, 경련의 감소, 산통의 감소, 장 흡수 또는 흡수 선택성의 증가로부터 선택되는 유익을 의미한다.
"이후의 삶에서의 보호 향상"은 (배타적인 것은 아니지만) 특히 이후의 삶에서 감염 및/또는 알레르기의 위험성의 감소를 의미한다. 프로바이오틱의 장기간의 효과(예를 들면, 아토피성 질환에 대한 감염 또는 보호에 대한 보호).
"면역 시스템의 성숙의 촉진"은 (배타적인 것은 아니지만) 특히 면역 시스템의 설장 및 발달을 의미한다.
"자연 방어의 지지에 대한 기여"는 (배타적인 것은 아니지만) 특히 면역 시스템의 향상, 감염과의 싸움, 상기 면역 시스템의 성숙의 향상을 의미한다.
"성장 지지에 대한 기여"는 (배타적인 것은 아니지만) 유아 또는 어런이의 성장이 이상적인 성장 곡선에 가능한 가깝게 하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"이란 구(phrase)는 장내 및 주사와 같은 국소 투여 이외의 투여 방식을 나타내며, 정맥내, 근육내, 흉강내, 혈관내, 심막내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안구내, 심장내, 진피내, 복강내, 경기관(transtracheal), 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 스템내(intrastemal) 주사 및 주입을 비제한적으로 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 구는 본 기술분야에 인식되어 있다. 소정 구현예에서, 상기 용어는 합리적인 유익/위험 비에 비례하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 포유동물, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 폴리머 및 다른 물질 및/또는 제형을 포함한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 본 기술분야에 인식되어 있으며, 인간 또는 동물에서 질환, 질병 및/또는 증상에 취약할 수 있지만 아직 이를 갖는 것으로는 진단되지 않은 질환, 질병 또는 증상이 일어나는 것을 방지하는 것; 상기 질환, 질병 또는 증상을 억제하는 것, 예컨대 그 진행을 지연시키는 것; 및 상기 질환, 질병, 또는 증상을 완화하는 것, 예컨대 상기 질환, 질병 및/또는 증상의 축소를 일으키는 것;을 포함한다. 상기 질환 또는 증상의 치료는, 기저의 병리생리학은 영향을 받지 않을지라도, 상기 특정 질환 또는 증상의 적어도 하나의 징후를 개선하는 것을 포함하는 것은 본 기술분야에 잘 이해되며, 조성물을 수용하지 않은 대상체와 비교하여 대상체에서 의학적 증상의 징후의 빈도를 감소시키거나 그 개시를 지연시키는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 처치는 본 기술분야에 인식되어 있으며, 숙주에게 하나 이상의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 원하지 않는 증상(예컨대, 상기 숙주 동물의 질환 또는 다른 원하지 않는 상태)의 임상적 소견 이전에 투여된다면, 상기 처치는 예방적, 즉 이것은 상기 숙주를 상기 원하지 않는 증상이 발생하는 것으로부터 보호하며, 이것이 원하지 않는 증상의 소견 이후에 투여된다면, 상기 처치는 치료적이다(즉, 이것은 현존하는 원하지 않는 증상 또는 그의 부작용을 경감, 완화, 또는 안정화시키기 위한 의도이다).
"약학적으로 허용가능한 부형제"란 구는 본 기술분야에 인식되어 있으며, 예를 들면, 한 기관, 또는 신체의 일부로부터 다른 기관, 또는 신체의 일부로 임의의 적합한 조성물을 운반 또는 전달하는데 관여하는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 대상 조성물의 다른 성분들과 호환가능하고 환자에게 해롭지 않아야 한다는 의미에서 "허용가능" 해야 한다. 소정 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 발열원(pyrogenic)이 아니다. 약학적으로 허용가능한 담체로 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스, 및 그 유도체; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 버퍼화제; (15) 알긴산; (16) 발열원-부재 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 버퍼 용액; 및 (21) 약학적 제형에서 도입되는 다른 비-독성의 호환성 물질;을 포함한다.
본 발명은 신생아 및 유아(1 내지 59 월령의 연령 군에 속하는 어린이)에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL)-생산 박테리아 및 다른 약물 저항성 병원체에 의한 감염과 연관되는 징후의 경감에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 신생아 및 유아에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL)-생산 박테리아 및 다른 약물 저항성 병원체에 의한 감염을 치료하기 위한, 프로바이오틱 및 프리바이오틱의 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 전체적으로 보아, 상기 건강의 유익은 상기 유아의 장의 성숙을 촉진하고, 장 신경 시스템의 성숙을 촉진하고, 장 건강을 향상시키고, 이후의 삶에서의 보호를 향상시키고, 면역 시스템의 성숙을 촉진하고, 자연 방어의 지지에 기여하고, 성장의 지지에 기여하고, 장의 편안함을 향상시키고, 우는 시간, 경련 및/또는 산통을 감소시키고, 영양 요구사항을 적어도 부분적으로 충족하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 프리바이오틱은 다음의 (a) 올리고사카라이드, (b) 프럭토-올리고사카라이드("FOS"), 예컨대 대두 프럭토-올리고사카라이드, 이눌린 또는 바나나 섬유, (c) 펙틴 또는 펙틴 폴리사카라이드, (d) 만난, 예컨대 구아 검, 로커스트 빈 검, 곤약, 또는 잔탄 검, (e) 펜토산, 베타-글루칸, 아라비난 및 갈락탄, 예컨대 낙엽송 아라비노갈락탄, 및 (f) 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함한다.
구현예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 고체, 반-고체, 또는 액체 경구 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 상기 약학적 제형은 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 정제, 캡슐, 알약, 과립, 및 좌약의 형태일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 약학적 제형은 수분산성 과립(WG), 현탁 농축물(SC), 습융성 분말(WP), 에멀전화 농축물(EC), 과립, 겔, 유현탁액(suspo emulsion)(SE), 캡슐 현탁액 및 현탁 농축물의 혼합 제형(ZC) 등의 형태, 바람직하게는 수분산성 과립(WG), 유현탁액(SE) 및 캡슐 현탁액 및 현탁 농축물의 혼합 제형(ZC)일 수 있다.
구현예에서, 본 발명의 약학적 제형은 건조될 수 있다. 건조는 분무 건조, 유동층 건조, 또는 냉동-건조를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형은 사셰(sachet), 액체, 용액, 현탁액, 에멀전 또는 시럽용 분말 또는 과립의 경구 투여용 제형이다. 다른 구현예에서, 상기 약학적 제형은 충진제, 결합제, 희석제, 증점제, 용매, 코팅제, 분산제, 보존제, 감미제, 향미제, 소포제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 그러나, 본 기술분야의 기술자는 상기 부가적인 약학적으로 허용가능한 부형제가 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
약학적으로 허용가능한 충진제는 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 전-젤라틴화 전분, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 수크로오스, 말토오스, 프럭토오스, 덱스트로오스, 말토덱스트린, 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 천연 당, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨, 알코올, 물, 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 희석제는 탄산칼슘, 제이인산칼슘, 제삼인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 미세결정질 규소화 셀룰로오스, 분말화 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트로오스, 프럭토오스, 락티톨, 락토오스 무수물, 락토오스 일수화물, 락토오스 이수화물, 락토오스 삼수화물, 만니톨 소르비톨, 전분, 전-젤라틴화 전분, 수크로오스, 탈크, 자일리톨, 말토오스 말토덱스트린, 말티톨, 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 감미제는 알리탐, 아세설팜 칼륨, 아스파탐, D-트립토판, 덱스트로오스, 에리트리톨, 프럭토오스, 갈락토오스, 글리세롤, 글리시리진, 글루코오스, 이소말트, 자일리톨, 자일로오스, 락티톨, 락토오스, 레불로오스, 말티톨, 말토덱스트린, 말톨, 말토오스, 만니톨, 옥수수 시럽, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 네오탐, 사카린, 시클라메이트, 소르비톨, 수크랄로오스, 수크로오스, 타가토오스, 타우마틴, 트레할로오스, 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 향미제는 천연 향미 오일, 아네톨, 아세트산, 아스코르브산, 인산, 푸마르산, 락트산, 레몬, 리날룰, 말산, 멘톨, 유칼립톨, 오랜지, 시트르산, 시나몬, 타르타르산, 티몰, 바닐라, 딸기, 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 보존제는 파라벤, 페놀, 클로로크레솔, 파라히드록시 벤조산 알킬 에스테르, 벤조산 및 그의 염, 붕산 및 그의 염, 시트르산 및 그의 염, 소르브산 및 그의 염, 중성 보존제, 수은성 보존제, 4차 화합물, 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 정맥내 투여와 같은 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 10-100억 카운트 세포의 프로바이오틱 및 100-500 ㎎의 프리바이오틱을 포함할 수 있다. 구현예에서, 상기 조성물은 10-50억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195 및 150-350 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함한다.
용어 "확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL)-생산 유기체 및 다른 약물 저항성 병원체에 의해 초래되는 감염"은 본 기술분야에 인식되어 있으며, 요로 감염(UTI), 복강내 감염, 원발성 균혈증, 호흡기 감염, 피부 및 연조직 감염을 비제한적으로 포함할 수 있다. 광범위하게, 이것은 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL)-생산 유기체와 같은 하나 이상의 약물 저항성 병원체에 의해 초래되는 감염, 질병 또는 장애를 나타낸다. 특히, 본 발명의 조성물은 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL)-생산 유기체와 같은 약물 저항성 병원체, 특히 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL)-생산 그람 음성 박테리아와 같은 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL)-생산 박테리아에 의해 초래되는 감염의 획득을 방지하거나, 및/또는 이를 치료하는데 있어서 그 이용성을 발견할 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 정제, 저작성 정제, 캡슐, 알약, 과립, 및 좌약과 같은 고체 또는 액체 경구 제형으로 투여될 수 있다.
구현예에서, 상기 조성물은 과립, 분말화 보충제(음료수와 혼합될 수 있는 보충제), (스프레이 건조된, 건조 혼합된, 응집된) 재구성가능한 분말, 공급준비된(ready-to-feed) 액체, 바아(bar), 및 희석가능한 액체 농축물 등의 형태일 수 있다. 그러나, 본 기술분야의 기술자에 의해 알려지거나 인식된 것과 같은 임의의 다른 고체, 액체 또는 반-고체 조성물 또는 제형이, 본 발명에서 개시된 것과 같이, 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 그 원하는 목적을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 용액(조성물)은 (예를 들면) 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액을 이용해 제조될 수 있다. 이러한 용액은 필요시 적합하게 버퍼화될 수 있으며, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장으로 된다. 상기 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여용으로 적합하다. 이와 관련하여, 도입되는 멸균 수성 매체는 모두 본 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 즉시 이용가능하다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 적합한 함량의 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 좌약, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 멸균 비-비경구 용액, 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액 등의 단위 제형으로 인간 및 동물에게 투여되기 위해 제공된다. 경구 투여의 경우, 고체 또는 액체 단위 제형이 제조될 수 있다.
구현예에서, 상기 정제 코어(core)는 하나 이상의 친수성 폴리머를 함유한다. 적합한 친수성 폴리머는 수-팽창성 셀룰로오스 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴성 폴리머, 히드로콜로이드, 클레이, 겔화 전분, 팽창성 가교-결합 폴리머, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 수-팽창성 셀룰로오스 유도체의 예는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 가교-결합 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시이소프로필셀룰로오스, 히드록시부틸셀룰로오스, 히드록시페닐셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시펜틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시프로필부틸셀룰로오스, 및 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 폴리알킬렌 글리콜의 예는 폴리에틸렌 글리콜을 비제한적으로 포함한다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드의 예는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 비제한적으로 포함한다. 적합한 아크릴성 폴리머의 예는 CARBOPOL™의 상표명 하에 노베온 케미컬스(Noveon Chemicals)로부터 상업적으로 시판되는 것들과 같은 칼륨 메타크릴레이트디비닐벤젠 코폴리머, 폴리메틸메타크릴레이트, 고분자량 가교결합 아크릴산 호모폴리머 및 코폴리머를 비제한적으로 포함한다. 적합한 히드로콜로이드의 예는 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈 검, 카파 카라기난, 이오타 카라기난, 타라, 검 아라빅, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄 검, 젤란 검, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란(pusstulan), 라미나린, 스클레로글루칸, 검 아라빅, 이눌린, 펙틴, 젤라틴, 휄란(whelan), 람산(rhamsan), 주글란(zooglan), 메틸란, 키틴, 시클로덱스트린, 키토산, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 클레이의 예는 벤토나이트, 카올린, 및 라포나이트와 같은 스멕타이트; 마그네슘 트리실리케이트; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 겔화 전분의 예는 산 가수분해 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 그의 유도체와 같은 팽창성 전분, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 팽창성 가교-결합 폴리머의 예는 가교-결합 폴리비닐 피롤리돈, 가교-결합 한천, 및 가교-결합 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
상기 담체는 정제를 제형화하기 위한 하나 이상의 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 부형제의 예는 충진제, 흡수제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 활택제, 방출-변형 부형제, 초(super)붕괴제, 항산화제 또는 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
적합한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 건조 결합제; 아카시아와 같은 히드로콜로이드, 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈, 카라기난, 카르복시메틸셀룰로오스, 타라, 검 아라빅, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄, 젤란, 젤라틴, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 이눌린, 휄란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 시클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로식스(cellulosics), 수크로오스, 및 전분을 포함하는 수용성 폴리머와 같은 습식 결합제; 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 붕괴제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교-결합 폴리비닐피롤리돈, 가교-결합 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산과 같은 장쇄 지방산 및 그의 수화물 또는 용매화물, 탈크, 글리세라이드 왁스, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 활택제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 비제한적으로 포함한다. 적합한 방출-변형 부형제는 불용성 가식성 물질, pH-의존성 폴리머, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
방출-변형 부형제로서 사용하기 위한 적합한 불용성 가식성 물질은 수-불용성 폴리머 및 저-용융 소수성 물질, 이들의 코폴리머, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 수-불용성 폴리머의 예는 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프로락톤, 셀룰로오스 아세테이트 및 그의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 코폴리머, 이들의 코폴리머 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 저-용융 소수성 물질은 지방, 지방산 에스테르, 포스포리피드, 왁스, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 지방의 예는, 예를 들면, 코코아 버터, 수소화 팜 커넬유, 수소화 면실유, 수소화 해바라기유, 및 수소화 대두유, 유리 지방산 및 그의 수화물 또는 용매화물, 및 이들의 혼합물과 같은 수소화 식물성 오일을 비제한적으로 포함한다. 적합한 지방산 에스테르의 예는 수크로오스 지방산 에스테르, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리코왁스-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 포스포리피드의 예는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세린, 포스포티딜 에노시톨, 포스포티드산, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 왁스의 예는 카르나우바 왁스, 스페르마세티 왁스, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정질 왁스, 및 파라핀 왁스; 초콜릿과 같은 지방-함유 혼합물, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 초-붕괴제의 예는 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교-결합 포비돈(크로스포비돈)을 비제한적으로 포함한다. 한 구현예에서, 상기 정제 코어는 이러한 초-붕괴제를 약 5 중량%까지 함유할 수 있다.
항산화제의 예는 토코페롤, 아스코르브산, 나트륨 피로설파이트, 부틸히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 에데트산, 및 에데테이트 수화물 또는 용매화물, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 보존제의 예는 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산, 및 소르브산, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
한 구현예에서, 상기 즉시 방출 코팅물은 약 50 미크론 내지 약 2,500 미크론; 예컨대, 약 250 미크론 내지 약 1,000 미크론과 같은 적어도 50 미크론의 평균 두께를 갖는다. 구현예에서, 상기 즉시 방출 코팅물은 전형적으로 상기 특정 층의 중량 및 부피에 의해 측정될 때 약 0.9 g/cc 이상의 밀도로 압축된다.
한 구현예에서, 상기 즉시 방출 코팅물은 제1 영역 및 제2 영역을 함유하며, 상기 영역들 중 적어도 하나는 제2 약학적 활성제를 함유한다. 한 구현예에서, 상기 영역들은 정제의 중심 축에서 서로 접촉한다. 한 구현예에서, 상기 제1 영역은 제1 약학적 활성제를 포함하고, 상기 제2 영역은 제2 약학적 활성제를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 제1 영역은 제1 약학적 활성제를 함유하고, 상기 제2 영역은 제2 약학적 활성제를 함유한다. 한 구현예에서, 상기 영역들 중 하나는 제3 약학적 활성제를 함유한다. 한 구현예에서, 상기 영역들 중 하나는 정제 코어에 함유된 것과 동일한 약학적 활성제의 제2 즉시 방출 영역을 함유한다.
한 구현예에서, 상기 외부 코팅 영역은 상기 코팅된 정제 코어의 첨가 이전에 물질들의 건조 블렌드로서 제조된다. 다른 구현예에서, 상기 외부 코팅 영역은 약학적 활성제를 포함하는 건조된 과립물 내에 포함된다.
전술한 상이한 약물 방출 메커니즘을 갖는 제형은 단일 또는 다중 단위를 함유하는 최종 제형 내에 조합될 수 있다. 다중 단위의 예는 다층 정제, 캡슐 함유 정제, 비드, 또는 고체 또는 액체 형태의 과립을 포함한다. 정형적인 즉시 방출 제형은 압축 정제, 겔, 필름, 코팅물, 액체 및 예를 들면 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화될 수 있는 입자를 포함한다. 코팅, 커버링 또는 함유된 약물을 제조하기 위한 많은 방법은 본 기술분야에 알려져 있다.
상기 제형, 즉 정제, 복수의 약물-함유 비드, 과립 또는 입자, 또는 코팅된 코어 제형의 외부 층의 즉시 방출 투여 단위는 종래의 약학적 부형제와 함께 치료적 유효 함량의 활성제를 함유한다. 상기 즉시 방출 투여 단위는 코팅되거나 되지 않을 수 있고, (즉시 방출 약물-함유 과립, 입자 또는 비드 및 지연 방출 약물-함유 과립 또는 비드로서) 지연 방출 투여 단위 또는 단위들과 혼합되거나 되지 않을 수 있다.
연장 방출 제형은 일반적으로 예를 들면, ["Remington - The Science 및 Practice of Pharmacy", 20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000]에 개시된 것과 같은 확산 또는 삼투 시스템으로 제조된다. 확산 시스템은 전형적으로 본 기술분야에 잘 공지 및 개시된 2가지 타입의 장치, 저장소 및 매트릭스 중 하나로 이루어진다. 상기 매트릭스 장치는 일반적으로 약물과 천천히 용해되는 폴리머 담체를 정제 형태로 압축함으로서 제조된다.
즉시 방출 영역은 연장 방출 코어의 최상부의 즉시 방출 층에 적용하거나; 캡슐 함유 연장 및 즉시 방출 비드와 같은 코팅 또는 압축 공정을 이용함으로써 상기 연장 방출 시스템에 첨가될 수 있다.
지연 방출 투여 제형은 고체 제형을 위의 산성 환경에서 불용성이지만 소장의 중성 또는 약간 염기성 환경에서는 용해성인 폴리머의 필름으로 코팅함으로써 생성된다. 상기 지연 방출 복용 단위는, 예를 들면, 약물 또는 약물-함유 조성물을 선택된 코팅 물질로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 상기 약물-함유 조성물은 캡슐 내로 포함하기 위한 정제, "코팅된 코어" 제형 내의 내부 코어로서 사용하기 위한 정제, 또는 정제 또는 캡슐 내로 포함하기 위한 복수의 약물-함유 비드, 입자 또는 과립일 수 있다.
펄스 방출 제형은 반복적인 투여 없이 다수의 투여 프로필을 모방하는 것이며, 전형적으로 종래의 제형(예컨대, 용액 또는 즉시 약물-방출 종래 고체 제형)으로 제공되는 약물과 비교하여 적어도 2배 감소된 투여 빈도를 갖게 한다. 펄스 방출 프로필은 방출 없는 기간(래그 타임) 또는 감소된 방출 이후의 신속한 약물 방출에 의해 특정된다.
각각의 제형은 임의의 치료적 유효량의 프로바이오틱 및 유효량의 프리바이오틱 또는 그의 조합을 함유한다(독립적으로 각각의 상기 "프로바이오틱" 및 "프리바이오틱"은 대안적으로 및 동의적으로 본 발명에 결쳐서 본 명세서에서 "활성제" 또는 "활성 성분"으로 나타낸다). 상기 제형 내에 일일 투여 프로필의 2배, 대략 30 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 40 중량% 내지 60 중량%의 활성제의 총량을 모방하는 제형의 한 구현예는 제2 펄스 내에서 방출된다. 일일 투여 프로필의 2배를 모방하는 제형의 경우, 상기 제2 펄스는 바람직하게는 투여 후 대략 3시간 내지 11시간, 보다 바람직하게는 대략 5시간 내지 12시간에 방출된다.
다른 제형은 약물-함유 즉시 방출 복용 단위, 지연 방출 복용 단위 및 선택적인 제2 지연 방출 복용 단위를 갖는 압축 정제 또는 캡슐을 함유한다. 상기 제형에서, 상기 즉시 방출 복용 단위는 경구 투여 후 약물을 실질적으로 즉시 방출하여 초기 용량을 제공하는 복수의 비드, 과립 입자를 함유한다. 상기 지연 방출 복용 단위는 경구 투여 후 약물을 대략 3시간 내지 14시간에 방출하여 제2 용량을 제공하는 복수의 코팅된 비드 또는 과립을 하유한다.
본 발명의 다양한 약학적 조성물의 제조 방법은 본 기술분야의 기술자가 접근가능한 범위 이내이다. 약학적 조성물의 제조 방법의 예의 경우, [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]을 참조.
또한, 소정 구현예에서, 본 발명의 대상 조성물은 동결건조되거나 분무 건조와 같은 다른 적절한 건조 기술을 거칠 수 있다. 상기 대상 조성물은 부분적으로 상기 조성물의 방출 속도 및 원하는 복용량에 따라 1회 투여될 수 있거나, 다양한 시간 간격으로 다수의 더 작은 투여 용량으로 나누어 질 수 있다.
상기 제형 또는 조성물의 제조 방법은 화합물을 담체 및, 선택적으로, 하나 이상의 보조 성분과 연합하도록 이동시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 균일하고 밀착하게 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 나누어진 고체 담체, 또는 이들 모두와 연합하도록 이동시킨 후, 필요시 상기 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여용 고체 제형(캡슐, 정제, 알약, 당과, 분말, 과립 등)에서, 상기 대상 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 다음의 임의의 성분과 혼합된다: (1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충진제 또는 증량제(extender); (2) 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕괴제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; (7) 예를 들면, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; (9) 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 상기 약학적 조성물은 또한 버퍼화제를 포함할 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하여 연질 및 경질-충진 젤라틴 캡슐 내에 충진제로 도입될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 에멀전, 미세에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭스르를 포함한다. 상기 대상 조성물에 더하여, 상기 액체 제형은, 예를 들면, 본 기술분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 옥수수유, 땅콩유, 해바라기유, 대두유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
상기 활성 성분에 더하여, 좌약은, 예를 들면, 현탁화제, 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
구현예에서, 각각의 프리바이오틱 및 프로바이오틱은 별도의 제형(예컨대, 정제, 캡슐, 분말 등)으로 제조될 수 있고, 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여될 수 있다. 각각의 프리바이오틱 및 프로바이오틱은, 본 명세서에 개시된 것과 같이, 각각의 프리바이오틱 및 프로바이오틱의 유익한 효과가 달성되는 한, 동시적, 순차적 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 또한, 적절한 기술분야의 기술자에게 알려져 있거나 인식되는 임의의 다른 활성 성분, 허브, 뉴트라슈티컬, 또는 부형제가 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 상기 조성물(들)과 동시-투여되거나, 및/또는 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있음이 인식되어야 한다. 용어 "동시-투여"는 하나 이상의 활성제를 투여하여서 한 활성제의 생리학적 효과 기간이 제2 제제의 생리학적 효과와 중첩되는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 동시-투여는 제2 제제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24시간 내에 한 제제를 투여하는 것을 포함한다. 동시-투여는 2가지 제제를 동시에, 대략적으로 동시에(예컨대, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30분 내에), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 동시-투여는 동시-제형화에 의해, 즉 제제 모두를 포함하는 단일 약학적 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 제제는 별도로 제형화될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 제제들은 서로 결합 또는 접합될 수 있다. 한 구현예에서, 상기 프리바이오틱 및 프로바이오틱은 단일 제형(예컨대, 원하는 복용량의 프리바이오틱뿐만 아니라 원하는 복용량의 프로바이오틱 모두를 포함하는 정제, 캡슐 또는 분말)으로 제형화된다. 원하는 복용량의 프리바이오틱뿐만 아니라 원하는 복용량의 프로바이오틱 모두를 포함하는 제형은 단일 복용량 제형 또는 다중 복용량 제형일 수 있다.
구현예에서, 말토덱스트린과 같은 부형제들 중 하나 또는 조합의 존재 또는 부재 하에 10억 카운트 세포의 L. 플란타룸 및 약 150 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드의 조합이 1-2 ㎖의 식염수 용액 또는 덱스트로오스 식염수 용액(5% DNS) 또는 다른 적합한 담체 액체와 혼합되고, 1일부터 시작하는 신생아에게 일일 1회 경구 공급(즉, 1일령의 인간 유아에게 경구 공급)되거나 7일(1주) 동안 경구 공급될 수 있다. 동일한 처리 요법이 2월에 대해 후속될 수 있으며, 즉 말토덱스트린과 같은 부형제들 중 하나 또는 조합의 존재 또는 부재 하에 10억 카운트 세포의 L. 플란타룸 및 약 150 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드의 혼합물이 1-2 ㎖의 식염수 용액 또는 덱스트로오스 식염수 용액(5% DNS) 또는 다른 적합한 담체 액체와 혼합되고, 1주일 동안 일일 1회 경구 공급될 수 있다. 3월, 4월, 및 5월의 경우, 말토덱스트린과 같은 부형제들 중 하나 또는 조합의 존재 또는 부재 하에 20억 카운트 세포의 L. 플란타룸 및 약 150 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드의 혼합물이 1-2 ㎖의 식염수 용액 또는 덱스트로오스 식염수 용액(5% DNS) 또는 다른 적합한 담체 액체와 혼합되고, 1주일 동안 일일 1회 경구 공급될 수 있다. 6월 내지 12월의 경우, 말토덱스트린과 같은 부형제들 중 하나 또는 조합의 존재 또는 부재 하에 40억 카운트 세포의 L. 플란타룸 및 약 300 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드의 혼합물이 3 ㎖의 식염수 용액 또는 덱스트로오스 식염수 용액(5% DNS) 또는 다른 적합한 담체 액체와 혼합되고, 1주일 동안 일일 1회 경구 공급될 수 있다. 13월 내지 24월의 경우, 말토덱스트린과 같은 부형제들 중 하나 또는 조합의 존재 또는 부재 하에 50억 카운트 세포의 L. 플란타룸 및 약 500 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드의 혼합물이 5 ㎖의 식염수 용액 또는 덱스트로오스 식염수 용액(5% DNS) 또는 다른 적합한 담체 액체와 혼합되고, 1주일 동안 일일 1회 경구 공급될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물(들)은 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 본 출원에 개시된 것과 같은 유익한 효과를 얻기 위하여 임의의 다른 적합한 처리 요법에 따라 투여될 수 있다. 이러한 처리 요법의 적합성은 결정될 수 있거나, 및/또는 적합한 처리 요법은 어린이/유아의 연령, 민족, 동시-이환증(예컨대, 설사, 오심 등), 환자의 순응도 등과 같은 파라미터들 중 하나 또는 조합에 기반하여 의학적 숙련자에 의해 (복용량, 투여 빈도, 투여 경로, 또는 그 안에서의 임의의 변화를 포함하여) 선택될 수 있으며, 상기 치료/처치 요법에서의 이러한 변동들은 모두 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 본 발명의 일부 및 부분으로 처리될 수 있다.
본 발명의 조성물은 장의 성숙을 촉진하고, 장 신경 시스템의 성숙을 촉진하고, 장 건강을 향상시키고, 이후의 삶에서의 보호를 향상시키고, 면역 시스템의 성숙을 촉진하고, 자연 방어의 지지에 기여하고, 성장의 지지에 기여하고, 장의 편안함을 향상시키고, 우는 시간, 경련 및/또는 산통을 감소시키고, 유아의 영양 요구사항을 적어도 부분적으로 충족하는 것을 비제한적으로 포함하는 많은 건강의 유익을 제공한다.
상기에서 본 발명의 다양한 구현옐르 개시하였지만, 본 발명의 다른 및 추가 구현예가 본 발명의 기본적 범위를 벗어나지 않으면서 도출될 수 있다. 본 발명의 범위는 다음의 청구항에 의해 결정된다. 본 발명은 개시된 구현예, 버전(version) 또는 실시예에 한정되는 것은 아니며, 이들은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 정보 및 지식과 조합될 때 본 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 제조 및 이용할 수 있게 하기 위한 의도이다.
실시예
락토바실러스 플란타룸 ATCC 202195 및 프럭토-올리고사카라이드를 포함하는 조성물
각각 락토바실러스 플란타룸 ATCC 202195, 프럭토-올리고사카라이드 및 말토덱스트린을 포함하는 하기 표 1에 나타낸 것과 같은 분말화 제형을 제조하였다.
분말화 제형
제형 번호 L. 플란타룸 ATCC 202195
(제형 당 세포의 카운트(단위: 10억))		 프럭토-올리고사카라이드
(제형 당 ㎎)		 말토덱스트린
(제형 당 ㎎)
1 1 150 350
2 2 150 350
3 4 300 350
전술한 제형 1 내지 3은 각각 사셰 내에 포장하였고, 추가적인 사용을 위해 냉각된 방습 용기 내에 보관하였다.
유아에 대한 락토바실러스 플란타룸 ATCC 202195 및 프럭토-올리고사카라이드의 투여
출생 후 코호트(cohort)의 유아를 락토바실러스 플란타룸 ATCC 202195 및 프럭토-올리고사카라이드를 함유하는 신바이오틱(synbiotic) 제조물로 경구 공급하였다. 70개 공동체 위치에 걸쳐서 인도의 오리싸 주에 있는 2군데 3차 의료 센터인 캐피털 병원(Capital Hospital, Bhubaneswar) 및 SCB 의과 대학(SCB Medical College, Cuttack)에서 신생아를 등록하였다. 모든 유아는 35주 이상의 임신 기간을 가졌고, 출생시 체중이 1,800 그램 이상이었다. "공동체 유아"로 나타낸 군은 정상적인 질 분만을 통해 태어난 후, 24-48시간 내에 퇴원하였다. 병원-출생 유아는 제왕절개를 통해 분만하였고, 병원의 프로토콜에 따라 6-7일 동안 병원에 머물렀다. 등록 후, 신생아를 무작위로 신바이오틱-처리(L. 플란타룸 및 프럭토-올리고사카라이드로 경구 공급) 또는 위약으로 나누었고, 태어난지 24시간 이내에 경구 공급한 후, 7일 동안 매일 경구 투여하였다. 각각의 유아(처리군, 본 명세서에서 "신바이오틱-처리"로 나타냄)를 1-2 ㎖의 5% 덱스트로오스 식염수 용액(5% DNS)으로 혼합된 제형 1로 1일부터 시작하여 7일(1주일) 동안 일일 1회 경구 공급(즉, 1일령의 인간 유아에게 경구 공급)하였다. 동일한 처리를 2월 동안 반복하였으며, 즉 1-2 ㎖의 5% 덱스트로오스 식염수 용액(5% DNS)으로 혼합된 제형 1로 1주일 동안 일일 1회 경구 공급하였다. 3월, 4월, 및 5월의 경우, 각각의 유아를 1-2 ㎖의 5% 덱스트로오스 식염수 용액(5% DNS)으로 혼합된 제형 2로 3월, 4월 및 5월 각각에서 1주일 동안 일일 1회 경구 공급하였다. 6월 내지 12월의 경우, 각각의 유아를 3 ㎖의 5% 덱스트로오스 식염수 용액(5% DNS)으로 혼합된 제형 3으로 6월 내지 12월 각각에서 1주일 동안 일일 1회 경구 공급하였다. 검사를 위하여 (신바이오틱-처리군 및 위약군 각각에 대해서) 대변 샘플을 3군데 시점에서 무작위로 선택하였다: 2/3월, 5/6월 및 9/12월.
박테리아 단리물의 분석
박테리아 유기체를 단리하기 위하여 대변 샘플을 1차 대변 배양 배지에서 배양하였다. 선별 배지는 사용하지 않았다. 신속한 테스트(BioMeiurix)에 의해 그람-음성 단리물을 확인하였다. 하기 표 2는 멀티플렉스(multiplex) PCR을 위해 사용된 프라이머 서열을 제공한다.
멀티플렉스 PCR을 위해 사용된 프라이머 서열
ESBL
유전자
타입		 프라이머 서열(5'-3') Tm(℃) PCR-앰플리콘 참고문헌
SHV fwd: tggttatgcgttatattcgcc
rev: gcttagcgttgccagtgct		 62
56		 867 bp Jiang et al. 2006
TEM fwd: tcgccgcatacactattctcagaatga
rev: acgctcaccggctccagatttat		 53
52		 445 bp Monstein et al. 2007
CTX-M fwd: atgtgcagyaccagtaargtkatggc
rev: tgggtraartargtsaccagaaycagcgg		 54
58		 593 bp Monstein et al. 2007
ESBL 표현형(phenotype)의 분자적 특징
DNA 단리: 시판되는 키트(Qiagen Inc.)를 이용하여 유아 대변으로부터 직접 DNA를 정제하였다.
ESBL 유전자 멀티플렉스-PCR: ESBL 유전자들의 동시 검출을 위하여, 3가지 ESBL 유전자(SHV, CTX-M 및 TEM)를 표적으로 하는 공개된 프라이머 쌍을 PCR 분석법에 사용하였다(Jiang et al., Detection of extended-spectrum β-lactamases in clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Ag Chemother. 2006, 50:2990-2995; Monstein et al., Multiplex PCR amplification assay for the detection of blaTEM, blaSHV and blaCTX-M genes in Enterobacteriaceae. APMIS. 2007, 115: 1400-08, 그 내용은 모두 인용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함됨). 상기 특이적 프라이머 쌍은 각각 867, 593, 및 445 bp 유전자 표적을 증폭하였다. 각각 25 ㎕의 PCR 반응은 2 ㎕의 DNA 추출물을 이용하였다. 증폭 단계는 94℃에서 3분 동안 초기 변성; 35 사이클의 94℃에서 30초 동안의 변성, 58℃에서 30초 동안의 어닐링(annealing), 72℃에서 1분 동안의 연장(extension), 이후 72℃에서 5분 동안의 최종 연장을 포함하였다. 수집된 대변 샘플에 대해 ESBL의 존재를 분석하였으며, 그 결과(ESBL이 존재하는 샘플의 수)는 하기 표 3 및 표 4에 나타나 있다.
ESBL의 존재에 대한 대변 샘플의 분석
시간(월) 공동체-출생 유아
위약(n=25) 프로바이오틱(n=25) P(피셔 추출물)
2/3 월 21 (84%) 14 (56%) 0.031
5/6 월 15 (60%) 21 (84%) 0.057
9/12 월 20 (80%) 17 (68%) 0.260
ESBL의 존재에 대한 대변 샘플의 분석
시간(월) 병원-출생 유아
위약(n=23) 프로바이오틱(n=46) P(피셔 추출물)
2/3 월 18 (78.26%) 29 (63.04%) 0.158
5/6 월 22 (95.65%) 34 (73.91%) 0.026
9/12 월 21 (91.30%) 27 (58.69%) 0.004
결론적으로, 상기 위약 수용자와 비교하여, 신바이오틱으로 처리시 병원-출생 및 공동체-출생 유아 모두에서 ESBL 유전자-보유 박테리아(특히, ESBL 생산 그람-음성 박테리아)의 획득에 있어서 현저한 감소가 관찰되었다. 이러한 놀라운 결과는 신바이오틱, 구체적으로 락토바실러스 플란타룸(균주 ATCC202195) 및 프리바이오틱의 조합을 일생 중 초기에 유아에게 경구 투여하면 병원-출생 및 공동체-출생 유아 모두에서 ESBL 유전자-보유 박테리아(특히, ESBL 생산 그람-음성 박테리아)의 획득을 감소시킬 수 있음을 처음으로 확인하였다.
본 발명은 프리바이오틱 및 프로바이오틱의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 확장 스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL)-생산 유기체 및 다른 약물 저항성 병원체에 의해 초래되는 감염의 예방 및 치료에 대해 효과적인 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 신생아 및 유아에서 장의 성숙을 촉진하고, 장 건강 및 이후의 삶에서의 보호를 향상시키는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 신생아 및 유아에서 우는 시간, 경련 및/또는 산통을 감소시키면서, 면역 시스템의 성숙을 촉진하고, 자연 방어의 지지에 기여하여 장의 편안함을 향상시키는 약학적 조성물을 제공한다.

Claims (19)

  1. 치료적 유효량의 프로바이오틱; 및 유효량의 프리바이오틱;을 포함하는, 대상체에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체에 의해 초래되는 감염과 연관된 징후의 획득을 방지하거나 이를 경감하기 위한 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 프로바이오틱은 적어도 하나의 락토바실러스 종을 포함하고, 상기 프리바이오틱은 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하는 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 대상체는 인간이고, 상기 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체는 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 그람 음성 박테리아를 포함하는 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서,
    상기 적어도 하나의 락토바실러스 종은 L. 애시도필러스, L. 카세이, L. 퍼멘텀, L. 살리바리우스, L. 브레비스, L. 레이키만니이, L. 플란타룸 및 L. 셀로바이오시우스를 포함하는 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 프로바이오틱은 락토바실러스 플란타룸을 포함하는 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 프로바이오틱은 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195를 포함하는 조성물.
  7. 청구항 2에 있어서,
    상기 적어도 하나의 올리고사카라이드는 (a) 프럭토-올리고사카라이드(FOS), (b) 펙틴 또는 펙틴 폴리사카라이드, (c) 만난, (d) 펜토산, 베타-글루칸, 아라비난 또는 갈락탄, 및 (e) 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 조성물.
  8. 청구항 2에 있어서,
    상기 적어도 하나의 올리고사카라이드는 프럭토-올리고사카라이드를 포함하는 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 임의의 경구 투여 경로 및 비경구 투여 경로에 의해 투여되는 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 10-100억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195 및 100-500 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함하는 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  12. 치료적 유효량의 프로바이오틱 및 유효량의 프리바이오틱을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 확장-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 생산 유기체에 의해 초래되는 감염과 연관된 징후의 획득을 방지하거나 이를 경감하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 투여는 상기 프로바이오틱 및 상기 프리바이오틱의 경구 또는 비경구 투여를 포함하는 방법.
  14. 청구항 12에 있어서,
    상기 방법은 상기 치료적 유효량의 프로바이오틱 및 상기 유효량의 프리바이오틱을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 청구항 12에 있어서,
    상기 투여는 상기 치료적 유효량의 프로바이오틱 및 상기 유효량의 프리바이오틱의 동시적, 순차적 또는 간헐적 투여를 포함하는 방법.
  16. 청구항 12에 있어서,
    상기 프로바이오틱은 적어도 하나의 락토바실러스 종을 포함하고, 상기 프리바이오틱은 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하는 방법.
  17. 청구항 12에 있어서,
    상기 적어도 하나의 락토바실러스 종은 L. 애시도필러스, L. 카세이, L. 퍼멘텀, L. 살리바리우스, L. 브레비스, L. 레이키만니이, L. 플란타룸 및 L. 셀로바이오시우스를 포함하는 군으로부터 선택되고, 상기 적어도 하나의 올리고사카라이드는 (a) 프럭토-올리고사카라이드(FOS), (b) 펙틴 또는 펙틴 폴리사카라이드, (c) 만난, (d) 펜토산, 베타-글루칸, 아라비난 또는 갈락탄, 및 (e) 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 청구항 12에 있어서,
    상기 치료적 유효량의 프로바이오틱은 10-100억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195를 포함하고, 상기 유효량의 프리바이오틱은 100-500 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함하는 방법.
  19. 청구항 12에 있어서,
    상기 치료적 유효량의 프로바이오틱은 10-50억 카운트 세포의 락토바실러스 플란타룸 균주 ATCC202195를 포함하고, 상기 유효량의 프리바이오틱은 150-350 ㎎의 프럭토-올리고사카라이드를 포함하는 방법.
KR1020207012845A 2017-10-04 2018-10-04 프로바이오틱 및 프리바이오틱의 조합을 포함하는 약물 저항성 감염의 획득을 예방하거나 치료하기 위한 약학적 조성물 KR20200112804A (ko)

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