CN102292087A - 使用夫西地酸钠和类固醇制备的新型皮肤用乳膏 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种包含类固醇和夫西地酸形式的抗菌剂的皮肤用乳膏，所述夫西地酸以夫西地酸钠作为起始原料原位形成，其中夫西地酸钠在无氧环境下被转换为夫西地酸。本发明的乳膏比包含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。本发明的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API和类固醇，所述乳膏基质包含酸、助溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。

Description

使用夫西地酸钠和类固醇制备的新型皮肤用乳膏

技术领域

本发明涉及原发和继发的细菌性皮肤感染和炎症，特别是涉及使用还包含夫西地酸形式的抗菌剂的类固醇乳膏的单次剂量治疗，其中所述夫西地酸已使用夫西地酸钠作为起始活性药物成分(API)制备出来。

背景技术

众所周知，使用类固醇来减轻因皮肤疾病引起的炎症、刺激和瘙痒。也已知类固醇的使用会损害患者的免疫系统，并会将患者暴露于细菌感染的风险中。已知包含类固醇和抗菌剂的单次剂量治疗。

当前使用局部和全身的多个单次剂量治疗来治疗以上的皮肤炎症。局部和全身炎症治疗组合物通常使用以皮质类固醇的组合为基本组分。活性组分通常包括皮质类固醇，如类固醇，如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等。

包括局部和全身的多种治疗适用于由革兰氏阳性生物体如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、链球菌(Streptococcus spp)等引起的原发和继发的细菌性皮肤感染。局部和全身细菌性感染治疗组合物通常应用至少一种活性药物组分(API)以及基质组分。在乳膏形式中，API通常包括抗生素/抗菌药，如夫西地酸等。

在当前可用的夫西地酸乳膏中，细粉末形式的夫西地酸用作API的来源。小粒径通过提供大的比表面积和渗透增加其与皮肤的接触，且在施用至皮肤时提供平滑感。然而，小尺寸夫西地酸颗粒的严重缺点是其显示出的巨大表面积在乳膏的制备、处理和加工期间与分子氧接触并反应。这严重影响其化学稳定性且导致最终乳膏制剂中API(夫西地酸)的效力迅速降低。因氧化引起的降解是当前夫西地酸乳膏不稳定性的主要原因。表1显示了当分析在7.7％和11％范围内的氧和室温至45℃下暴露3个月时，API样品(夫西地酸)中的降解。

已知作为原料API的夫西地酸暴露于氧的时间越长，对稳定制剂中夫西地酸的限制越大。然而，对于一段时间内夫西地酸的稳定性没有公开的数据。

作为夫西地酸的另一种选择，已知夫西地酸钠被用于制备用于局部施用的皮肤药物(dermaceutical medicaments)。然而，它们是软膏而非乳膏的形式。软膏相比于乳膏的缺点是公知的，且对于局部施用通常优选使用乳膏而非软膏。

夫西地酸作为API的一些方面是已知的：

●其是不耐热的

●其可用于乳膏制剂

●其可通过将夫西地酸钠溶于水相并向溶液中加入酸使夫西地酸沉淀来从夫西地酸钠获得。然而，夫西地酸沉淀物难以加工为乳膏形式，第一个原因是其粗糙和不均匀的粒径，第二个原因是从湿饼重新获得夫西地酸涉及干燥和进一步处理，这使得夫西地酸因暴露于氧而被破坏。

●夫西地酸乳膏中API的稳定性因夫西地酸的不耐热性质而不可靠

包含夫西地酸药物抗氧化的稳定化包括在制备和储存期间遵守大量严格的预防步骤。这些步骤包括：

●将药物容器中的氧替换为惰性气体如氮气、二氧化碳、氦气等，

●避免使药物接触催化氧化的重金属离子，

●在加工前，将API在其保存限期内在低温下储存。

实践中，这是指在如API制备以及储存期间更严格的控制(通常在其保存期限内将其储存在2℃至8℃的密封容器中)。

因此，需要提供一种制备夫西地酸乳膏，其中夫西地酸在乳膏制备时的稳定性更高，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。

发明目的和优点

因此，需要提供一种包含类固醇和夫西地酸形式的抗菌剂的皮肤用乳膏，其中夫西地酸将比乳膏制备时更稳定，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。

因此，本发明的一个目的是提供包含夫西地酸作为活性API，且在其保存期限内具有更高API稳定性的乳膏。

本发明的另一个目的是提供一种包含至少一种包含类固醇和夫西地酸形式的抗菌剂的皮肤用乳膏，其中夫西地酸将比乳膏制备时更稳定，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。

发明内容

本发明公开了一种包含包含类固醇和夫西地酸形式的抗菌剂的皮肤用乳膏，所述类固醇例如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等，所述夫西地酸以夫西地酸钠作为起始原料原位形成，其中夫西地酸钠在无氧环境下被转换为夫西地酸。本发明的乳膏比包含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。本发明的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API和类固醇，所述类固醇例如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等，所述乳膏基质包含酸、助溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。

具体实施方式

我们之前讨论了具有夫西地酸和夫西地酸钠作为API的局部制剂的已知方面。从目前的知识可以得出：

-没有包含使用夫西地酸钠作为起始API制得的夫西地酸的乳膏。

-无法获得包含使用夫西地酸钠制成的夫西地酸以及诸如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等类固醇作为起始API的乳膏。

-作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。

-不认为夫西地酸钠作为API本质上比夫西地酸更稳定。

面对这种情况，令人惊奇地发现夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定，且夫西地酸比夫西地酸钠分解更快。

作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。申请人对夫西地酸钠进行实验以评估其稳定性。从表2可见在室温至45℃范围内，夫西地酸钠的降解率在2.45％至6％之间。

表1和2也显示出夫西地酸和夫西地酸钠作为原始API的稳定性之间的比较。研究使用申请人开发的内部HPLC方法进行，申请人相信其是真实的稳定性显示方法，这与英国药典(BP)中提示的滴定方法相反。这是因为BP方法无法区分完整API和降解形式。

夫西地酸的稳定性分析：

表1：通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸(API)分析结果

样品名称：夫西地酸BP；包装：开放&关闭的培养皿

夫西地酸钠的稳定性分析：

表2：通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸钠(API)分析结果

样品名称：夫西地酸钠BP

包装：开放&关闭的培养皿

在这两个研究中，^*初始率是指在从供应商处收到API时测试的样品结果。

从表1和2中可以看出：

●在夫西地酸的情况中，在室温下(开放条件)3个月内损失约7.7％，在45℃下(开放条件)3个月内损失约11％。

●在夫西地酸钠的情况中，在室温下(开放条件)3个月内损失约2.5％，在45℃下(开放条件)3个月内损失约6％。

因此，结果显示夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定。

申请人研究了使用夫西地酸钠(而非夫西地酸)和诸如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等类固醇制备乳膏(而非软膏)的可能性。虽然夫西地酸钠已被用在皮肤药物应用中，但是不可能制备使用夫西地酸钠的乳膏。这是因为夫西地酸钠的固有碱性(pH 7.5至9)，这意味着其不能以乳膏形式使用，因此使用夫西地酸钠作为起始原料制备的全部产品是软膏。使用夫西地酸钠和类固醇的皮肤药物乳膏将利用以下事实的优点，即夫西地酸钠比夫西地酸更稳定，且也可提供其应用质量远优于软膏的乳膏制剂。因此，可满足现在对比当前含夫西地酸和类固醇的乳膏具有更高稳定性的乳膏的需要。

因此，申请人令人惊奇地发现为了在皮肤药物乳膏中实现更高的API稳定性，可在乳膏制备中使用夫西地酸钠而非夫西地酸作为起始API。使用夫西地酸钠作为原料消除了与现有夫西地酸乳膏制备和储存相关的缺点。

申请人也发现使用作为起始API的夫西地酸钠和类固醇制备的夫西地酸乳膏显示出良好的化学稳定性和功效。

本申请公开了含诸如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等类固醇和夫西地酸(API)的乳膏的方法，所述夫西地酸已使用夫西地酸钠作为起始API制备，其中夫西地酸在使用惰性气体，优选氮气产生的完全无氧环境下，通过缓慢加入酸，在过渡阶段原位形成分子分散形式(由于存在共溶剂)，且夫西地酸在被加入到最终乳膏基质时以极细分散再生，因此在最终乳膏中产生细小且均匀分散的夫西地酸。全部这些操作无大气氧的环境下进行。使用本发明方法制备的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，诸如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等类固醇，所述乳膏基质包含缓冲剂、防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。

在治疗细菌性原发和继发感染以及炎症的领域中，已知在本发明方法中用作起始API的API为酸类活性物或它们的盐。可使用的适合的酸类活性物或它们的盐的实例包括但不限于夫西地酸钠和诸如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等类固醇。

这些酸类活性化合物或其盐需要在使用化合物的药物组合物中使用基质组分，因为该化合物因为其粗糙所以自身不能直接沉积在人皮肤上。

本发明的乳膏基质可选地进一步包括选自包括防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、湿润剂或它们任意组合的组中的组分。

本发明提供了使用夫西地酸钠作为起始原料制备的新型乳膏，且所述乳膏包含通常优于含夫西地酸的商购乳膏的高治疗功效和化学稳定性的夫西地酸。

本发明的夫西地酸和类固醇乳膏已在用惰性气体清洗和应用真空的完全无氧环境下制备。在这些条件下，夫西地酸钠原位转变为夫西地酸。本发明的乳膏用于治疗细菌性皮肤感染和炎症。

本发明产品的pH从约3至6。另一方面，可商购的夫西地酸钠软膏是脂性的且非化妆用精致的。

必要地是活性药物穿透皮肤以最优化生物-皮肤功效。活性药物的粒径在此起重要作用。必要地是该活性药物得以精细分散的形式用于产品，以使其更加有效。此外，这可在与皮肤环境相容的安全pH(4.0至6.0)下完成。为了实现全部这些，必须选择适合的载体或共溶剂来溶解或分散药物。

本发明的产品因类固醇和再生夫西地酸的显著的抗炎、抗菌活性而有效，所述再生夫西地酸可以小于常规产物的粒径和细分散形式获得。

本发明人已经筛选出诸如丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等不同助溶剂，在惰性气体净化和真空下将夫西地酸钠溶解在约5％(w/w)至40％(w/w)的上述一种助溶剂中，通过搅拌加入约0.005％(w/w)至约0.5％(w/w)的诸如HCl、H₂SO₄、HNO₃、乳酸等酸原位转化为夫西地酸，并获得更稳定和溶液形式的夫西地酸，这使得乳膏基质中的最终产物易于透过皮肤且高度有效，且因具有约3.0至约6.0pH而十分适合真皮。

产品的稳定性根据ICH规则通过进行3/6个月稳定性研究来确定。

实验数据

API-稳定性实验使用代表本发明的多个产物进行(参见表3-20)。进行测试以观察(或适当测量)一段时间内产物的物理外观、pH值和API的试验。用于测试的本发明每克产物包含在终产物中产生约2％(w/w)夫西地酸所需的量的夫西地酸钠和以下适量的类固醇：

i.戊酸倍他米松-0.12％(w/w)

ii.丙酸氟替卡松-0.05％(w/w)

iii.糠酸莫米松-0.1％(w/w)

iv.乙酸地塞米松-0.1％(w/w)

v.乙酸氢化可的松-1.0％(w/w)

vi.丙酸氯倍他索-0.05％(w/w)

vii.二丙酸倍氯米松-0.025％(w/w)

viii.二丙酸倍他米松-0.05％(w/w)

其中，全部百分数是基于最终配方计算。

用于稳定性测试的产物包含约10％的额外API(过量)。其包装在可折叠的铝管中，且每克产物包含与20mg夫西地酸(符合BP)相等的20.8mg夫西地酸钠(符合BP)。

i)产物：夫西地酸钠+戊酸倍他米松乳膏

包装：铝质软管

组合物：每gm包含：

i)相当于夫西地酸BP 2.0％的夫西地酸钠BP

ii)戊酸倍他米松IP 0.12％

表3：描述测试，批号SBV-01

测量参数：物理外观

测量参数的最佳值：均匀的、白色至乳白色的粘性乳膏；

测量方法：肉眼观察

表4：pH测试。批号SBV-01

测量参数：pH；测量参数的限制：3-6

测量方法：数字式pH计

条件	起始	第1个月	第2个月	第3个月
					40℃75％RH	4.25	4.24	4.23	4.24
30℃65％RH	-	4.23	4.24	4.23
					25℃60％RH	-	4.24	4.23	4.24
温度循环	-	4.23	-	-
					冻融	-	4.22	-	-

表5：分析(％)测试，批号SBV-01

测量参数：分析(％)；测量参数的限制：90-110

测量方法：HPLC法

ii)产物：夫西地酸钠+丙酸氟替卡松乳膏

包装：铝质软管

组合物：每gm包含：

i)相当于夫西地酸BP 2.0％的夫西地酸钠BP

ii)丙酸氟替卡松BP 0.05％

表6：描述测试，批号SFC-01

测量参数：物理外观

测量参数的最佳值：均匀的、白色至乳白色的粘性乳膏；

测量方法：肉眼观察

表7：pH测试。批号SFC-01

测量参数：pH；测量参数的限制：3-6；测量方法：数字式pH计

条件	起始	第1个月	第2个月	第3个月	第6个月
						40℃75％RH	3.51	3.50	3.48	3.49	3.48
30℃65％RH	-	3.50	3.49	3.48	3.47
						25℃60％RH	-	3.51	3.49	3.50	3.49
温度循环	-	3.49	-	-	-
						冻融	-	3.48	-	-	-

表8：分析(％)测试，批号SFC-01

测量参数：分析(％)；测量参数的限制：90-110

测量方法：HPLC法

iii)产物：夫西地酸钠+糠酸莫米松乳膏

包装：铝质软管

组合物：每gm包含：

i)相当于夫西地酸BP 2.0％的夫西地酸钠BP

ii)糠酸莫米松USP 0.1％

表9：描述测试，批号SFM-01

测量参数：物理外观

测量参数的最佳值：均匀的、白色至乳白色的粘性乳膏；

测量方法：肉眼观察

表10：pH测试。批号SFM-01

测量参数：pH；测量参数的限制：3-6；

测量方法：数字式pH计

条件	起始	第1个月	第2个月	第3个月	第6个月
						40℃75％RH	3.54	3.53	3.52	3.53	3.52
30℃65％RH	-	3.52	3.53	3.54	3.53
						25℃60％RH	-	3.53	3.54	3.53	3.52
温度循环	-	3.52	-	-	-
						冻融	-	3.53	-	-	-

表11：分析(％)测试，批号SFM-01

测量参数：分析(％)；测量参数的限制：90-110；

测量方法：HPLC法

iv)产物：夫西地酸钠+乙酸地塞米松乳膏

包装：铝质软管

组合物：每gm包含：

i)相当于夫西地酸BP 2.0％的夫西地酸钠BP

ii)乙酸地塞米松IP 0.1％

表12：描述测试，批号SFD-01

测量参数：物理外观

测量参数的最佳值：均匀的、白色至乳白色的粘性乳膏；

测量方法：肉眼观察

表13：pH测试。批号SFD-01

测量参数：pH；

测量参数的限制：3-6；

测量方法：数字式pH计

条件	起始	第1个月	第2个月	第3个月
					40℃75％RH	4.22	4.21	4.20	4.20
30℃65％RH	-	4.22	4.21	4.20
					25℃60％RH	-	4.21	4.21	4.20
温度循环	-	4.21	-
					冻融	-	4.20	-

表14：分析(％)测试，批号SFM-01

测量参数：分析(％)；测量参数的限制：90-110；

测量方法：HPLC法

v)产物：夫西地酸钠+乙酸氢化可的松乳膏

包装：铝质软管

组合物：每gm包含：

i)相当于夫西地酸BP 2.0％的夫西地酸钠BP

ii)乙酸氢化可的松IP 1.0％

表15：描述测试，批号HAS-01

测量参数：物理外观

测量参数的最佳值：均匀的、白色至乳白色的粘性乳膏；

测量方法：肉眼观察

表16：pH测试。批号HAS-01

测量参数：pH；

测量参数的限制：3-6；

测量方法：数字式pH计

条件	起始	第1个月	第2个月	第3个月
					40℃75％RH	4.31	4.30	4.29	4.28
30℃65％RH	-	4.31	4.30	4.29
					25℃60％RH	-	4.30	4.29	4.28
温度循环	-	4.29	-
					冻融	-	4.28	-

表17：分析(％)测试，批号HAS-01

测量参数：分析(％)；

测量参数的限制：90-110；

测量方法：HPLC法

vi)产物：夫西地酸钠+丙酸氯倍他索乳膏

包装：铝质软管

组合物：每gm包含：

i)相当于夫西地酸BP 2.0％的夫西地酸钠BP

ii)丙酸氯倍他索USP 0.05％

表18：描述测试，批号SPC-01

测量参数：物理外观

测量参数的最佳值：均匀的、白色至乳白色的粘性乳膏；

测量方法：肉眼观察

表19：pH测试。批号SPC-01

测量参数：pH；

测量参数的限制：3-6；

测量方法：数字式pH计

条件	起始	第1个月	第2个月	第3个月	第6个月
						40℃75％RH	4.22	4.21	4.20	4.20	4.19
30℃65％RH	-	4.21	4.20	4.19	4.18
						25℃60％RH	-	4.22	4.21	4.20	4.20
温度循环	-	4.20	-
						冻融	-	4.19	-

表20：分析(％)测试，批号SPC-01

测量参数：分析(％)；测量参数的限制：90-110；

测量方法：HPLC法

vii)产物：夫西地酸钠+二丙酸倍氯米松乳膏

包装：铝质软管

组合物：每gm包含：

i)夫西地酸钠BP(相当于夫西地酸BP)2.0％

ii)二丙酸倍氯米松IP 0.025％

表21：描述测试，批号SFB-01

测量参数：物理外观

测量参数的最佳值：均匀的、白色至乳白色的粘性乳膏；

测量方法：肉眼观察

表22：pH测试。批号SFB-01

测量参数：pH；

测量参数的限制：3-6；

测量方法：数字式pH计

条件	起始	第1个月	第2个月	第3个月
					40℃75％RH	4.33	4.32	4.32	4.31
30℃65％RH	-	4.31	4.30	4.31
					25℃60％RH	-	4.32	4.33	4.32
温度循环	-	4.31	-
					冻融	-	4.32	-

表23：分析(％)测试，批号SFB-01

测量参数：分析(％)；

测量参数的限制：90-110；

测量方法：HPLC法

viii)产物：夫西地酸钠+二丙酸倍他米松乳膏

包装：铝质软管

组合物：每gm包含：

i)相当于夫西地酸BP 2.0％的夫西地酸钠BP

ii)二丙酸倍他米松USP 0.05％

表24：描述测试，批号STD-01

测量参数：物理外观

测量参数的最佳值：均匀的、白色至乳白色的粘性乳膏；

测量方法：肉眼观察

表25：pH测试。批号STD-01

测量参数：pH；

测量参数的限制：3-6；

测量方法：数字式pH计

条件	起始	第1个月	第2个月	第3个月
					40℃75％RH	4.31	4.30	4.31	4.30
30℃65％RH	-	4.31	4.30	4.31
					25℃60％RH	-	4.30	4.31	4.31
温度循环	-	4.31	-	-
					冻融	-	4.30	-	-

表26：分析(％)测试，批号STD-01

测量参数：分析(％)；

测量参数的限制：90-110；

测量方法：HPLC法

从以上数据可知可发明的产物在环境条件以及高温和潮湿储存条件下下很稳定。

根据本发明的优选实施方式，提供了用于在人皮肤上局部治疗细菌性皮肤感染和炎症的包括至少一种类固醇和至少一种抗菌剂的单次剂量组合物，所述组合物包括选自包括戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等的组的类固醇，和通过转化夫西地酸钠原位制成的夫西地酸、包含初级和次级乳化剂、蜡质材料、助溶剂和酸以及水的乳膏基质。

优选实施方式的各个组分的比例如下：

-约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，更优选约2.00％(w/w)的夫西地酸，其从约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，更优选约2.08％(w/w)的夫西地酸钠原位转化，以及从约0.001％(w/w)至约5％(w/w)，优选约0.005％(w/w)至约2.00％(w/w)，最优选约0.05％(w/w)至1.0％(w/w)的皮质类固醇原位转化，

b.乳膏基质，包含初级和次级乳化剂、蜡质材料、助溶剂、酸和水，其中

-初级和次级乳化剂约1％(w/w)至15％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选14.5％(w/w)，选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000、聚山梨酸酯-80、司盘-80的组，

-蜡质材料约5％(w/w)至20％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选12.5％(w/w)，选自包括白软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等的组，

-助溶剂约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)，选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，

-酸约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.25％(w/w)的，选自包括HCl、H₂SO₄、HNO₃、乳酸等的组，

-水含量在20％(w/w)至75％(w/w)，优选35％(w/w)至50％(w/w)，更优选40％(w/w)至43％(w/w)的范围内，优选纯净水。

在本发明另一个实施方式中，优选实施方式的产物进一步包括防腐剂，其中所述防腐剂为约0.05％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.2％(w/w)的选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等的组防腐剂。

在本发明另一个实施方式中，优选实施方式的产物进一步包括约0.01％(w/w)至1.00％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.05％(w/w)的选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组中的缓冲剂。

在本发明另一个实施方式中，优选实施方式的产物进一步包括约0.001％(w/w)至5％(w/w)、优选0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的选自包括丁羟基苯甲醚、丁羟基甲苯等的组中的抗氧化剂。

在本发明另一个实施方式中，优选实施方式的产物进一步包括约0.01％(w/w)至1％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.1％(w/w)的选自包括EDTA二钠等的组中的螯合剂。

在本发明另一个实施方式中，优选实施方式的产物进一步包括约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等的组中的湿润剂。

在本发明另一个实施方式中，优选实施方式的产物进一步包括选自包括缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、湿润剂或它们以前述实施方式中公开的各比例的任意组合的组中的至少一种组分。

在本发明的另一个实施方式中，公开了新型皮肤用乳膏，其中在完全无氧条件下，通过缓慢加入酸使夫西地酸钠在过渡阶段原位转化为分子分散形式(由于存在助溶剂)，且夫西地酸在被加入到最终乳膏基质时以极细分散的形式再生，因此在最终乳膏中产生细小且均匀分散的夫西地酸；将夫西地酸钠转化为夫西地酸的全部操作优选在无氧条件下进行。

现将提供本发明优选实施方式的常规乳膏的组成，以及基于此组成的前述说明书中的实验结果。

表-27i.夫西地酸钠+戊酸倍他米松乳膏

表-28ii.夫西地酸钠+丙酸氟替卡松乳膏

表-29iii.夫西地酸钠+糠酸莫米松乳膏

表-30iv.夫西地酸钠+乙酸地塞米松乳膏

表-31v.夫西地酸钠+乙酸氢化可的松乳膏

表-32vi.夫西地酸钠+丙酸氯倍他索乳膏

表-33vii.夫西地酸钠+二丙酸倍氯米松乳膏

表-34viii.夫西地酸钠+二丙酸倍他米松乳膏

从上述说明书可知，本发明包括以下实施方式：

1.一种新型皮肤用乳膏，包括至少一种皮质类固醇和使用夫西地酸钠在无氧环境下原位制备的夫西地酸，其中所述乳膏包括通过夫西地酸钠原位转化制成的夫西地酸和乳膏基质，所述乳膏基质包括下列各物质中的至少一种：防腐剂；初级和次级乳化剂；蜡质材料；助溶剂；酸；和水，优选纯净水。

2.如第一项所述的新型皮肤用乳膏，其中所述皮质类固醇以约0.001％(w/w)至约5％(w/w)，优选约0.005％(w/w)至约2.00％(w/w)，且最优选约0.05％(w/w)至1.0％(w/w)的量加入，且所述夫西地酸以约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，且更优选约2.00％(w/w)的量存在，且其中用于原位形成所述夫西地酸的所述夫西地酸钠的量为约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，且更优选约2.08％(w/w)，且

所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等的组，这些防腐剂单独存在或任意组合，以形成约0.05％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.2％(w/w)的比例，

所述初级和次级乳化剂选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000、聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组，这些物质单独存在或任意组合，以形成约1％(w/w)至15％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选14.5％(w/w)的比例，

所述蜡质材料选自包括白软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等的组，这些材料单独存在或任意组合，以形成约5％(w/w)至20％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选12.5％(w/w)的比例，

所述助溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，这些助溶剂单独存在或任意组合，以形成约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的比例，

所述酸选自包括如HCl、H₂SO₄、HNO₃、乳酸等的酸的组，这些酸单独使用或任意组合，以形成约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.25％(w/w)的比例，且

水的含量在20％(w/w)至75％(w/w)，优选35％(w/w)至50％(w/w)，更优选40％(w/w)至43％(w/w)的范围内，优选纯净水。

3.如第一项所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括缓冲剂，其中所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组，这些缓冲剂单独使用或任意组合，以形成约0.01％(w/w)至1.00％(w/w)，优选0.5％(w/w)，更优选0.05％(w/w)的比例。

4.如第一至三项所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟基苯甲醚、丁羟基甲苯等的组，这些抗氧化剂单独或任意组合以形成约0.001％(w/w)至5％(w/w)、优选0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的比例。

5.如第一至四项所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括螯合剂，所述螯合剂选自包括EDTA二钠等或它们的任意组合的组中，以形成约0.01％(w/w)至1％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.1％(w/w)的比例。

6.如第一至五项所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括湿润剂，其中所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等或它们的任意组合的组中，以形成约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的比例。

7.如第一至六项所述的新型皮肤用乳膏，其中在完全无氧条件下，通过缓慢加入酸使夫西地酸钠在过渡阶段原位转化为分子分散形式的夫西地酸(由于存在助溶剂)，且所述夫西地酸在被加入到最终乳膏基质时以极细分散的形式再生，因此在最终乳膏中产生细小且均匀分散的夫西地酸；将夫西地酸钠转化为夫西地酸的全部操作优选在无氧条件下进行。

8.如第一至七项所述的新型皮肤用乳膏，其中夫西地酸钠向所述夫西地酸的所述转化和所述夫西地酸在最终乳膏基质中以极细分散形式的形成在无氧环境下发生。

9.如第八项所述的新型皮肤用乳膏，其中所述无氧环境包括由惰性气体形成的气体环境，所述惰性气体选自包括二氧化碳、氮气、氦气等的组。

10.一种治疗原发和继发的皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆包含使用夫西地酸钠在无氧环境下原位制备的夫西地酸的乳膏，其中所述乳膏包括使用夫西地酸钠制备的夫西地酸、至少一种皮质类固醇、包含防腐剂的乳膏基质、初级和次级乳化剂、蜡质材料、助溶剂、酸和水。

11.一种治疗原发和继发的皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆项目10的乳膏，其中所述乳膏进一步包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们任意组合中的任一种。

12.一种治疗原发和继发的皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆项目11的乳膏，其中所述皮质类固醇以约0.001％(w/w)至约5％(w/w)，优选约0.005％(w/w)至约2.00％(w/w)，且最优选约0.05％(w/w)至1.0％(w/w)的量加入，

所述夫西地酸以约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，更优选约2.00％(w/w)的量存在，且其中用于原位形成所述夫西地酸的所述夫西地酸钠的量在约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，且最优选约2.08％(w/w)的范围内，

所述初级和次级乳化剂选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000、聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组，这些物质单独使用或任意组合以形成约1％(w/w)至15％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选14.5％(w/w)的比例，

所述蜡质材料选自包括白软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等的组，所述材料单独使用或任意组合，以形成约5％(w/w)至20％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选12.5％(w/w)的比例，

所述助溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，这些助溶剂单独使用或任意组合，以形成约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的比例，

所述酸选自包括HCl、H₂SO₄、HNO₃、乳酸等的组，这些酸单独使用或任意组合以形成约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.25％(w/w)的比例，

所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等的组，这些防腐剂单独使用或任意组合以形成约0.05％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.2％(w/w)的比例，

所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组，这些缓冲剂单独使用或任意组合以形成约0.01％(w/w)至1.00％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.05％(w/w)的比例，

所述抗氧化剂选自包括丁羟基苯甲醚、丁羟基甲苯等的组，这些抗氧化剂单独使用或任意组合以形成约0.001％(w/w)至5％(w/w)、优选0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的比例，

所述螯合剂选自包括EDTA二钠等的组，这些螯合剂单独使用或任意组合以形成约0.01％(w/w)至1％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.1％(w/w)的比例，且

所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等的组，这些湿润剂单独使用或任意组合以形成约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的比例，且

所述水的含量在20％(w/w)至75％(w/w)，优选35％(w/w)至50％(w/w)，更优选40％(w/w)至43％(w/w)的范围内，优选纯净水。

从上述说明书可知，本发明相对于现有的可商购产物具有以下区别和优点：

-其使用比夫西地酸更稳定的夫西地酸钠制备

-其具有更稳定和质量富集的夫西地酸作为最终API

-本发明的夫西地酸比常规产物降解更缓慢

-在产品的整个保存限期内，本发明中夫西地酸的稳定性水平保持在可接受的限度内

-夫西地酸的粒径更细且乳膏中的整体粒径分布更好，以此提供更高的皮肤用效果。

尽管以上说明书包含许多特征，但这些不应构成对本发明范围的限制，而使作为其优选实施方式的举例。必须认识到可基于以上公开进行修改和改变，而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的范围不应由所述实施方式确定，而由所附权利要求以及它们等价物来确定。

Claims (12)

1.一种新型皮肤用乳膏，包括至少一种皮质类固醇和使用夫西地酸钠在无氧环境下原位制备的夫西地酸，其中所述乳膏包括通过夫西地酸钠原位转化制成的夫西地酸和乳膏基质，所述乳膏基质包括下列各物质中的至少一种：防腐剂；初级和次级乳化剂；蜡质材料；助溶剂；酸；和水，优选纯净水。

2.如权利要求1所述的新型皮肤用乳膏，其中所述皮质类固醇以约0.001％(w/w)至约5％(w/w)，优选约0.005％(w/w)至约2.00％(w/w)，且最优选约0.05％(w/w)至1.0％(w/w)的量加入，且所述夫西地酸以约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，且更优选约2.00％(w/w)的量存在，且其中用于原位形成所述夫西地酸的所述夫西地酸钠的量为约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，且更优选约2.08％(w/w)，且

所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等的组，这些防腐剂单独存在或任意组合，以形成约0.05％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.2％(w/w)的比例，

所述初级和次级乳化剂选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000、聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组，这些物质单独存在或任意组合，以形成约1％(w/w)至15％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选14.5％(w/w)的比例，

所述蜡质材料选自包括白软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等的组，这些材料单独存在或任意组合，以形成约5％(w/w)至20％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选12.5％(w/w)的比例，

所述助溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，这些助溶剂单独存在或任意组合，以形成约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的比例，

所述酸选自包括如HCl、H₂SO₄、HNO₃、乳酸等的酸的组，这些酸单独使用或任意组合，以形成约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.25％(w/w)的比例，且

水的含量在20％(w/w)至75％(w/w)，优选35％(w/w)至50％(w/w)，更优选40％(w/w)至43％(w/w)的范围内，优选纯净水。

3.如权利要求1所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括缓冲剂，其中所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组，这些缓冲剂单独使用或任意组合，以形成约0.01％(w/w)至1.00％(w/w)，优选0.5％(w/w)，更优选0.05％(w/w)的比例。

4.如权利要求1-3所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟基苯甲醚、丁羟基甲苯等的组，这些抗氧化剂单独或任意组合以形成约0.001％(w/w)至5％(w/w)、优选0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的比例。

5.如权利要求1-4所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括螯合剂，所述螯合剂选自包括EDTA二钠等或它们的任意组合的组，以形成约0.01％(w/w)至1％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.1％(w/w)的比例。

6.如权利要求1-5所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括湿润剂，其中所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等或它们的任意组合的组中，以形成约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的比例。

7.如权利要求1-6所述的新型皮肤用乳膏，其中在完全无氧条件下，通过缓慢加入酸使夫西地酸钠在过渡阶段原位转化为分子分散形式的夫西地酸(由于存在助溶剂)，且所述夫西地酸在被加入到最终乳膏基质时以极细分散的形式再生，因此在最终乳膏中产生细小且均匀分散的夫西地酸；将夫西地酸钠转化为夫西地酸的全部操作优选在无氧条件下进行。

8.如权利要求1-7所述的新型皮肤用乳膏，其中夫西地酸钠向所述夫西地酸的所述转化和所述夫西地酸在最终乳膏基质中以极细分散形式的形成在无氧环境下发生。

9.如权利要求8所述的新型皮肤用乳膏，其中所述无氧环境包括由惰性气体形成的气体环境，所述惰性气体选自包括二氧化碳、氮气、氦气等的组。

10.一种治疗原发和继发的皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆包含使用夫西地酸钠在无氧环境下原位制备的夫西地酸的乳膏，其中所述乳膏包括使用夫西地酸钠制备的夫西地酸、至少一种皮质类固醇、包含防腐剂的乳膏基质、初级和次级乳化剂、蜡质材料、助溶剂、酸和水。

11.一种治疗原发和继发的皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆权利要求10的乳膏，其中所述乳膏进一步包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们任意组合中的任一种。

13.一种治疗原发和继发的皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆权利要求12的乳膏，其中所述皮质类固醇以约0.001％(w/w)至约5％(w/w)，优选约0.005％(w/w)至约2.00％(w/w)，且最优选约0.05％(w/w)至1.0％(w/w)的量加入，

所述夫西地酸以约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，更优选约2.00％(w/w)的量存在，且其中用于原位形成所述夫西地酸的所述夫西地酸钠的量在约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，且最优选约2.08％(w/w)的范围内，

所述初级和次级乳化剂选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000、聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组，这些物质单独使用或任意组合以形成约1％(w/w)至15％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选14.5％(w/w)的比例，

所述蜡质材料选自包括白软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等的组，这些材料单独使用或任意组合，以形成约5％(w/w)至20％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选12.5％(w/w)的比例，

所述助溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，这些助溶剂单独使用或任意组合，以形成约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的比例，

所述酸选自包括HCl、H₂SO₄、HNO₃、乳酸等的组，这些酸单独使用或任意组合，以形成约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.25％(w/w)的比例，

所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等的组，这些防腐剂单独使用或任意组合以形成约0.05％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.2％(w/w)的比例，

所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组，这些缓冲剂单独使用或任意组合以形成约0.01％(w/w)至1.00％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.05％(w/w)的比例，

所述抗氧化剂选自包括丁羟基苯甲醚、丁羟基甲苯等的组，这些抗氧化剂单独使用或任意组合以形成约0.001％(w/w)至5％(w/w)、优选0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的比例，

所述螯合剂选自包括EDTA二钠等的组，这些螯合剂单独使用或任意组合以形成约0.01％(w/w)至1％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.1％(w/w)的比例，且

所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等的组，这些湿润剂单独使用或任意组合以形成约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的比例，且

所述水的含量在20％(w/w)至75％(w/w)，优选35％(w/w)至50％(w/w)，更优选40％(w/w)至43％(w/w)的范围内，优选纯净水。