TW202142233A - 含有雷帕黴素的外用劑及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明的課題在於提供一種含有雷帕黴素的外用劑，其穩定性優異且對皮膚病的治療有效。提供一種外用劑，進而含有抗氧化劑的外用劑以及進一步地含有抗氧化劑的親油性溶劑溶液的外用劑，上述外用劑含有：（a）雷帕黴素，（b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種，以及（c）丙二醇和/或聚乙二醇。

Description

含有雷帕黴素的外用劑及其製造方法
本發明關於一種含有雷帕黴素的外用劑。詳細而言，關於一種含有雷帕黴素、穩定性優異且對皮膚病的治療有效的外用劑。
雷帕黴素（Rapamycin；通用名稱：西羅莫司，Sirolimus）是由微生物產生的大環內酯。雷帕黴素具有免疫抑制作用，因此，至今為止，可以被用作各種疾病的治療藥物。例如，除了被用作以淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis）的治療為物件的內服藥以外，近年來，也被用作以伴隨著結節性硬化症的皮膚病變的治療為目的的外用劑。
另一方面，雷帕黴素雖然會溶解於以乙醇為代表的一部分有機溶劑，但具有幾乎不溶於或難以溶於以水為代表的多數溶劑的性質。
在將雷帕黴素用作外用劑的情況下，需要將其溶解於溶劑並使其分散於軟膏基劑等中。如上所述，雷帕黴素具有除乙醇等一部分溶劑以外幾乎不溶於其他多數溶劑的性質，但醇具有皮膚刺激性，因此，需要慎重地進行溶劑的選擇。
另外，雷帕黴素容易因氧化而劣化，且由於水的存在而容易分解。因此，雖然已經開發出將雷帕黴素和抗氧化劑調配而成的醫藥製劑，但難以將脂溶性的抗氧化劑分散於雷帕黴素的不含醇溶液中。
專利文獻1中公開了不含醇且含有雷帕黴素和聚乙二醇的皮膚病治療用的組合物。另外，專利文獻2中公開了含有雷帕黴素這樣的mTOR抑制劑、抗氧化劑及凝膠化劑的皮膚病治療用的無水組合物。在該文獻中，使用丙二醇等作為溶劑。
[先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1：WO2018/031789號公報。 專利文獻2：WO2018/129364號公報。
[發明要解決的問題]
本發明是鑒於上述情況而完成的，其目的在於，提供一種不含醇且確保了穩定性的含有有效量的雷帕黴素的外用劑。 [用以解決問題的技術手段]
本案發明人對不含醇且確保了雷帕黴素的穩定性的能夠含有有效量的雷帕黴素的各種溶劑的組合進行了研究，發現通過將特定的溶劑組合能夠解決上述問題，從而完成了本發明。
即，本發明為一種外用劑，含有： （a）雷帕黴素， （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種，以及 （c）丙二醇和/或聚乙二醇。
另外，本發明為一種外用劑，含有： （a）雷帕黴素， （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種， （c）丙二醇和/或聚乙二醇，以及 （d）抗氧化劑。
此外，本發明為一種外用劑，含有： （a）雷帕黴素， （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種， （c）丙二醇和/或聚乙二醇，以及 （d1）抗氧化劑的親油性溶劑溶液。
另外，本發明為一種外用劑的製造方法，包括： 步驟（i），將抗氧化劑溶解於親油性溶劑中；以及 步驟（ii），將步驟（i）中得到的溶液和含有以下的（a）、（b）以及（c）的溶液混合， （a）雷帕黴素， （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種， （c）丙二醇和/或聚乙二醇。
本發明為一種外用劑，將下述（i）的混合物和（ii）的溶液混合而獲得， （i）將抗氧化劑溶解於親油性溶劑而得到的混合物， （ii）含有以下的（a）、（b）以及（c）的溶液， （a）雷帕黴素， （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種， （c）丙二醇和/或聚乙二醇。 [發明功效]
根據本發明，能夠提供一種使雷帕黴素在製劑保存期間穩定地存在而不會析出且可抑制雷帕黴素在製劑中分解的穩定性高的製劑，尤其是外用劑。
[含有雷帕黴素的外用劑] 本發明的外用劑含有： （a）雷帕黴素， （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種，以及 （c）丙二醇和/或聚乙二醇。
對於（a）雷帕黴素，作為通用名稱的西羅莫司而廣為人知，可以利用市售品。在本說明書中，將雷帕黴素與西羅莫司作為同義詞使用。
此外，可以代替雷帕黴素，使用作為雷帕黴素的衍生物而公知的依維莫司或坦羅莫司，及/或將依維莫司或坦羅莫司與雷帕黴素組合使用。
雷帕黴素的用量相對於製劑整體可以為0.05~1重量%，較佳為0.1~0.8%，特別較佳為0.1~0.5%。
作為溶劑（b），可以使用從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種，也可以將它們以任意的比例混合使用。
作為溶劑（c），使用丙二醇或聚乙二醇，或其混合物，特別較佳為丙二醇與聚乙二醇（Macrogol 400）的混合物，可以將它們以任意的比例混合使用。
作為溶劑（b）與溶劑（c）的混合比，沒有特別限定，例如，可例示出以重量比計（b）：（c）＝2：1~2：6，特別較佳推薦（b）：（c）＝2：5。
另一方面，作為（a）雷帕黴素與溶劑（c）的混合比，只要雷帕黴素溶解於溶劑（b）與溶劑（c）的混合液，則沒有限定，例如，可例示出以重量比計（a）：（c）＝1：20~1：70，較佳（a）：（c）＝1：60，以還包含溶劑（b）的重量比計可例示出（a）：（b）：（c）＝1：20~80：20~70，較佳（a）：（b）：（c）＝1：25：60。
本發明的外用劑可以進一步添加抗氧化劑（d）。通過在外用劑中添加抗氧化劑，可以防止雷帕黴素的分解，確保長期保存穩定性。作為具體的抗氧化劑，可例示出二丁基羥基甲苯（BHT）、生育酚以及抗壞血酸等，較佳推薦二丁基羥基甲苯（BHT）。
作為抗氧化劑的用量，相對於製劑整體，可例示出1~10重量%，較佳1~5%，特別較佳推薦1~2%。
抗氧化劑可以直接添加到含有上述（a）、（b）以及（c）的製劑中，但較佳將使抗氧化劑溶解於親油性溶劑而得到的溶液（d1）添加到含有上述（a）、（b）以及（c）的製劑中。
作為這樣的親油性溶劑，可列舉液體石蠟、液體石蠟與聚乙烯的混合物（凝膠化烴）等，較佳推薦液體石蠟。
親油性溶劑相對於抗氧化劑的用量以重量比計可舉出抗氧化劑：親油性溶劑＝1：10~3：10，較佳推薦3：10。
可以在使抗氧化劑溶解於親油性溶劑而得到的溶液（d1）中進一步添加表面活性劑。作為較佳的表面活性劑，可例示出親水親脂均衡值（Hydrophile Lipophilic Balance Number；HLB值）為4~7的表面活性劑，較佳例示出HLB值為5~6的1種以上表面活性劑。
通過添加這樣的表面活性劑，可以使得到的製劑進一步穩定化。
作為表面活性劑，例如，可列舉從由聚氧乙烯十六烷基醚、單硬脂酸甘油酯以及聚氧乙烯氫化蓖麻油組成的組中選擇出的至少1種，較佳為從該組中選擇出的至少2種。
作為具體的表面活性劑的示例，可例示出： -POE十六烷基醚：單硬脂酸甘油酯＝1：4（重量比）， -單硬脂酸甘油酯：POE氫化蓖麻油＝4：1（重量比）。
在不妨礙本發明的效果的範圍內，本發明的外用劑也可以含有通常用於醫藥給藥形式的其他賦形劑或添加劑。例如，作為這樣的賦形劑或添加劑，可以應用凝膠化劑、增黏劑、pH調整劑、無機鹽類等。
作為凝膠化劑，可列舉來自水溶性的纖維素的聚合物，例如，羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、卡拉膠等。作為增黏劑，例如，可列舉羥丙基纖維素等。作為pH調整劑，例如，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸等酸性添加劑、含有鹼金屬鹽、鹼土類金屬鹽、銨鹽的緩衝劑等。另外，作為無機鹽類，可列舉氯化鈣、氯化鈉、氧化鈣、硫酸鎂等。
此外，只要不妨礙作為主要有效成分的雷帕黴素的效果，則也可以在本發明的外用劑中添加其他醫藥成分。作為這樣的其他醫藥成分，可列舉他克莫司、類固醇類等。
[外用劑的製造方法] 本發明的外用劑能夠以如下的方式進行製造。
例如，將下述（a）~（c）混合： （a）雷帕黴素， （b）從乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種， （c）丙二醇和/或聚乙二醇。
另外，在使用抗氧化劑的情況下，可以通過下述步驟（i）和步驟（ii）製造： 步驟（i），將（d1）抗氧化劑溶解於親油性溶劑中；以及 步驟（ii），將步驟（i）中得到的溶液與含有以下的（a）、（b）以及（c）的溶液進行混合， （a）雷帕黴素， （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種， （c）丙二醇和/或聚乙二醇。
而且，為了得到穩定性更高的外用劑，例如，也可以通過下述步驟（i）和步驟（ii）製造： 步驟（i），將（d2）抗氧化劑溶解於親油性溶劑中來製備混合液，然後，將HLB值為5~7的1種以上表面活性劑添加到該混合液中；以及 步驟（ii），將步驟（i）中得到的溶液與含有以下的（a）~（c）的溶液（以下有時也稱為“雷帕黴素的親水性溶劑溶液”）進行混合， （a）雷帕黴素， （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種， （c）丙二醇和/或聚乙二醇。
尤其，在上述步驟（i）的（d2）中，在使抗氧化劑溶解於親油性溶劑而得到的混合液中添加HLB值為5~7的1種以上表面活性劑，由此，能夠進一步提高上述步驟（ii）中的抗氧化劑和親油性溶劑形成的混合液與雷帕黴素的親水性溶劑溶液之間的相容性。
為了將本發明的外用劑製成最佳的給藥形式的外用劑，例如乳膏狀、糊狀、果凍狀、凝膠狀、乳液狀、液態等形式的例如軟膏劑、塗抹劑、洗劑等，除了上述的其他賦形劑或添加劑之外，還可以適宜添加選自藻酸鈉；明膠、玉米澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基甲基纖維素、黃原膠、糊精、羧甲基澱粉、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉、甲氧基乙烯-馬來酸酐共聚物、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮等聚合物；黃蠟、橄欖油、可可油、芝麻油、大豆油、山茶花油、花生油、牛油、豬油、羊毛脂；白色凡士林、黃色凡士林等凡士林類；石蠟、液體石蠟和聚乙烯的混合物（凝膠化烴）；硬脂酸；月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、辛酸酯；鯨蠟醇、硬脂醇；聚乙二醇；二甲基亞碸、十二烷基吡咯烷酮；尿素；氮酮；橄欖油；高嶺土、膨潤土、氧化鋅、氧化鈦等中的1種以上。
[外用劑的使用方法] 本發明的含有雷帕黴素的外用劑具有免疫抑制作用，因此，能夠用於例如皮膚病的治療。
作為具體的皮膚病的示例，可列舉皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、特應性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀濕疹、白癜風、酒渣鼻、瘢痕疙瘩、自身敏感性皮炎、淤積性皮炎、皮脂缺乏性濕疹、結節性硬化症的皮膚腫瘤、脂溢性角化症、神經纖維瘤病的皮膚腫瘤等。
使用了本發明的外用劑的醫藥產品的給藥量當然可以根據患者的性別、年齡、生理狀態、病情等進行變更，但在用於例如外用劑的情況下，可以通過例如對成人每天(以含有雷帕黴素的量計)塗布0.01~100mg/m2 （體表面積）來進行給藥。 [實施例]
以下，舉出具體的實施方式對本發明進行說明，但本發明不限定於該實施方式，本領域技術人員可以理解，可以在不脫離添附的申請專利範圍所規定的本發明的範圍或主旨的情況下在該實施方式中進行各種變更及改變。
[參考例1] 以西羅莫司：溶劑為1：50（重量比）的比例，將西羅莫司混合到表1所示的各溶劑中，在約50℃的水浴中加熱，進行超聲波照射，通過肉眼觀察確認了溶解性。其結果，如表1所示，未確認到西羅莫司溶解於單獨的溶劑中。 [表1] [西羅莫司對於各溶劑的溶解性]
Figure 02_image001
[西羅莫司的定量試驗] 進行基於以下條件的HPLC試驗，通過比較受試物質中的西羅莫司峰的面積與西羅莫司標準物質中的西羅莫司峰的面積，進行了西羅莫司的定量。
檢測器：紫外分光光度計（測量波長：278nm） 色譜柱：在內徑4.6mm、長度250mm的不鏽鋼管中填充色譜法用十八烷基甲矽烷基化矽膠而成 柱溫：40℃附近的恆定溫度 移動相：乙腈/0.02mol/L乙酸銨緩衝液（pH6.0）＝13/7 流量：0.8mL/分
[實施例1、比較例1] 使用將表1所述的各溶劑與丙二醇混合而成的混合溶劑，以西羅莫司：溶劑：丙二醇為1：50：25（重量比）的方式進行混合，在約50℃的水浴中進行加熱，並進行超聲波照射，製作了各種製劑。對得到的製劑進行肉眼觀察，從而確認了溶解性。
將溶解性的結果示於表2中。通過使用乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯，以及三乙酸甘油酯與丙二醇的混合液，從而確認了西羅莫司的溶解。 [表2] [西羅莫司對於各溶劑與丙二醇（PG）的混合液的溶解性]
Figure 02_image003
此外，即使使用聚乙二醇來代替丙二醇製作外用劑，也可以獲得同樣的效果。
[參考例2~3（抗氧化劑的調配的研究）] 製備了使西羅莫司相對於乙醇50%水溶液以0.2%的比例溶解而得到的溶液（以下稱為西羅莫司的乙醇水溶液），並且製備了在西羅莫司的乙醇水溶液中以成為0.1%的方式調配BHT而得到的液體（以下稱為西羅莫司BHT調配溶液）。進而，製備了在西羅莫司BHT調配溶液中添加EDTA鈉或生育酚乙酸鈉而得到的溶液。將西羅莫司的乙醇溶液及各種西羅莫司BHT調配溶液分別在40℃及50℃下保存，對於7小時後以及30小時後的試樣，通過上述“定量試驗”的專案中記載的方法進行定量，計算出西羅莫司的殘存率。
將試樣溶液的組成示於表3中，將結果示於表4以及圖1A、圖1B。無論在哪個溫度下，對於西羅莫司的乙醇水溶液，隨著時間的經過殘存率都降低了（參考例2）。 另一方面，對於各種西羅莫司BHT調配溶液，無論在哪個溫度下，都優良地抑制了殘存率的降低（參考例3）。
[表3] [抗氧化劑的研究處方]
Figure 02_image005
[表4] [BHT的調配效果]
Figure 02_image007
[參考例4（BHT的調配量的研究）] 製備了在西羅莫司的乙醇溶液中調配各種濃度的BHT而得到的液體，在40℃及50℃下保存2周。對每個保存後的試樣，通過與參考例2相同的方法進行西羅莫司的定量，計算出殘存率。將結果示於表5及圖2中。確認了通過調配濃度1%以上的BHT，從而保持了西羅莫司的穩定性。
[表5] [BHT的調配量對西羅莫司的穩定性帶來的影響]
Figure 02_image009
[實施例2（增黏西羅莫司溶液與BHT溶液的混合）] 製備了在三乙酸甘油酯與丙二醇的混合液（5：7）中將西羅莫司以成為1.6%的方式溶解而得到的溶液。將羥丙基纖維素以成為1.6重量%的方式添加到該溶液中，使其增黏（以下稱為增黏西羅莫司溶液）。 另外，製備了將BHT以成為濃度23%的方式溶解於液體石蠟中而得到的溶液（以下稱為BHT溶液）。
將增黏西羅莫司溶液與BHT溶液以70：30的比例混合，在11000min-1的條件下進行高速攪拌。將得到的液體放置3小時，通過肉眼進行了觀察。其結果，在剛剛攪拌後，在外觀上均質地混合的溶液立即分離成兩相。
[實施例3（增黏西羅莫司溶液與BHT/表面活性劑溶液的混合）] 將作為表面活性劑已知的各種物質按照表6所示的比例混合，製備了各種HLB值的表面活性劑。 將製備的各種表面活性劑以成為13%的方式在加熱下（50~60℃）添加到BHT溶液中，將得到的液體與增黏西羅莫司溶液以62：38的比例混合，在11000min-1的條件下進行高速攪拌，得到了製劑。然後，將得到的製劑放置22小時，通過肉眼觀察液體的狀態。
肉眼觀察的結果是，在使用了表面活性劑a及b的製劑中不會發生相分離，穩定地保持了白濁的混合狀態。另一方面，在使用了HLB值為7.25以上的表面活性劑的製劑中，發生了相分離。根據該結果啟示出，為了抑制相分離，較佳使用HLB值為5~7的表面活性劑。
[表6] [製備的表面活性劑]
Figure 02_image011
[實施例4及比較例2] 按照下述的要點製備軟膏，在50℃下保存，測量了2周後以及4周後的西羅莫司的殘存率。
[實施例4] 以雷帕黴素相對於最終劑成為0.2%的方式，在凝膠化烴中，添加將雷帕黴素溶解於三乙酸甘油酯/丙二醇/聚乙二醇混合液（將三乙酸甘油酯、丙二醇及聚乙二醇以幾乎等量的比例混合而得到的液體）而得到的液體。向其中以BHT相對於最終劑成為1.5%的方式在存在表面活性劑（單硬脂酸甘油酯與聚氧乙烯氫化蓖麻油的混合液，以HLB值＝約6的方式混合）的情況下混合BHT的液體石蠟溶液。在將凝膠化烴的含量調整為最終劑的約75%時，成為了凝膠狀的軟膏劑。
[比較例2] 以雷帕黴素相對於最終劑成為0.2%的方式，在凝膠化烴中，添加將雷帕黴素溶解於三乙酸甘油酯/丙二醇混合液而得到的液體。在將凝膠化烴的含量調整為最終劑的約80%時，成為了凝膠狀的軟膏劑。
將結果示於表7中。根據該表可知，對於未調配BHT的軟膏（比較例2）而言，隨著保存期間的經過，西羅莫司的殘存量急劇降低，與此相對，對於調配了BHT的軟膏（實施例4）而言，抑制了西羅莫司殘存量的降低，保持穩定。
[表7] [西羅莫司軟膏的穩定性]
Figure 02_image013
[實施例5] [軟膏的浸透試驗] 作為受試物質，使用通過實施例4製備的西羅莫司軟膏，作為皮膚模型，使用MetTec Corporation製造的EFT-400試劑盒，進行了軟膏對皮膚模型的浸透試驗。 將作為皮膚模型的細胞轉移至分配有EFT-400分析培養基的6孔板中，在二氧化碳培養器（37℃、5%CO2、加濕條件下）內徹夜（16~18小時）培養。
將受試物質約50mg塗布於皮膚培養細胞的中央部，在細胞上均勻地鋪展。將其在二氧化碳培養器（37℃、5%CO2 、加濕條件下）內培養24小時。培養結束後，使用通過磷酸緩衝生理鹽水潤濕的脫脂棉，擦拭3次細胞上的受試物質後，除去表面的水分。將真皮層剝離，用磷酸緩衝生理鹽水清洗表面後，除去表面的水分，測量了品質。
將採集的真皮層細切，添加甲醇1mL劇烈地攪拌。對其進行離心分離（20400×g、5分鐘、4℃），將上清作為試樣溶液。另外，不塗布受試物質，並進行與上述相同的操作，將製備的溶液作為空白基質。另外，製備長川黴素的甲醇溶液（20ng/mL），作為內標物質溶液。
而且，將試樣溶液用空白基質稀釋10倍後，將其20μL採集至PP管。向其中添加乙腈20μL、內標溶液20μL、甲醇50μL並混合，並提供給下述的條件的LC/MS/MS，對測量試樣中的西羅莫司濃度進行定量。根據得到的西羅莫司濃度的值和用於試樣溶液製備的真皮層的品質，計算出轉移至真皮層的西羅莫司的品質。根據轉移至真皮層的西羅莫司的品質和塗布的受試物質中的西羅莫司的品質，求出對真皮層的轉移率（相對於適應用量的%）。其結果，確認了西羅莫司對真皮層的轉移率為1.402（相對於適應用量的%），充分地保持了皮膚浸透性。
[LC條件] 色譜柱：在內徑2.0mm、長度50mm的不鏽鋼管中填充色譜法用十八烷基甲矽烷基化矽膠而成 柱溫：50℃附近的一定溫度 流量：0.6mL/分 移動相：將5mmol/L甲酸銨（A液）和甲醇（B液）按照下述的梯度條件混合 [表8] [梯度條件]
Figure 02_image015
（MS/MS條件） 離子化方法：ESI 極性：陽性（Positive） 掃描類型：MRM（multiple reaction monitoring：質譜多反應監測） 確認離子種類（m/z，Q1＞Q3）：西羅莫司（931＞864） ：長川黴素（809＞756）
[產業上的可利用性] 根據本發明，能夠提供雷帕黴素的溶解性優異的穩定且對真皮層的轉移率高的外用劑。因此，通過本發明，能夠更廣泛、更有效地進行雷帕黴素對皮膚病的治療。
無。
圖1A是示出西羅莫司的乙醇水溶液以及各種西羅莫司BHT調配溶液在40℃下的西羅莫司的穩定性（殘存率）的圖。 圖1B是示出西羅莫司的乙醇水溶液以及各種西羅莫司BHT調配溶液的50℃下的西羅莫司的穩定性（殘存率）的圖。 圖2是示出通過調配濃度1%~10%的BHT而帶來的在40℃或50℃下的西羅莫司的穩定性（殘存率）的圖。

Claims (13)

  1. 一種外用劑，其中，含有： （a）雷帕黴素； （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種；以及 （c）丙二醇和/或聚乙二醇。
  2. 一種外用劑，其中，含有： （a）雷帕黴素； （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種； （c）丙二醇和/或聚乙二醇；以及 （d）抗氧化劑。
  3. 一種外用劑，其中，含有： （a）雷帕黴素； （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種； （c）丙二醇和/或聚乙二醇；以及 （d1）抗氧化劑的親油性溶劑溶液。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之外用劑，其中，（a）與（c）的重量比為1：20~1：70。
  5. 如請求項1至3中任一項所述之外用劑，其中，（b）與（c）的重量比為2：1~2：6。
  6. 如請求項1至3中任一項所述之外用劑，其中，（a）、（b）以及（c）的重量比為1：20~80：20~70。
  7. 如請求項2或3所述之外用劑，其中，所述抗氧化劑為二丁基羥基甲苯（BHT）。
  8. 如請求項3所述之外用劑，其中，（d1）所述抗氧化劑的親油性溶劑溶液進一步含有HLB值為5~7的1種以上的表面活性劑。
  9. 一種請求項3所述之外用劑的製造方法，包括以下步驟： 步驟（i），將抗氧化劑溶解於親油性溶劑中；以及 步驟（ii），將步驟（i）中得到的溶液與含有以下的（a）、（b）以及（c）的溶液混合， （a）雷帕黴素， （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種， （c）丙二醇和/或聚乙二醇。
  10. 如請求項9所述之外用劑的製造方法，其中，在步驟（i）中，還包括混合HLB值為5~7的1種以上的表面活性劑。
  11. 如請求項10所述之外用劑的製造方法，其中，HLB值為5~7的1種以上的所述表面活性劑為從由聚氧乙烯十六烷基醚、單硬脂酸甘油酯以及聚氧乙烯氫化蓖麻油組成的組中選擇出的至少2種。
  12. 一種外用劑，其中，將下述（i）的混合物和（ii）的溶液混合而獲得， （i）將抗氧化劑溶解於親油性溶劑而得到的混合物， （ii）含有以下的（a）、（b）以及（c）的溶液， （a）雷帕黴素， （b）從由乙二醇水楊酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯組成的組中選擇出的至少1種， （c）丙二醇和/或聚乙二醇。
  13. 如請求項12所述之外用劑，其中，（i）所述混合物還含有HLB值為5~7的1種以上的表面活性劑。
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