CN114585350A - 含有雷帕霉素的外用剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种含有雷帕霉素的外用剂，其稳定性优异且对皮肤病的治疗有效。提供一种外用剂，该外用剂含有：(a)雷帕霉素，(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，以及(c)丙二醇和/或聚乙二醇，且提供一种进一步含有抗氧化剂的外用剂以及进一步含有抗氧化剂的亲油性溶剂溶液的外用剂。

Description

含有雷帕霉素的外用剂
技术领域
本发明涉及一种含有雷帕霉素的外用剂。详细而言，涉及一种含有雷帕霉素、稳定性优异且对皮肤病的治疗有效的外用剂。
背景技术
雷帕霉素(通用名称：西罗莫司)是由微生物产生的大环内酯。雷帕霉素具有免疫抑制作用，因此，至今为止，可以被用作各种疾病的治疗药物。例如，除了被用作以淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)的治疗为对象的内服药以外，近年来，也被用作以伴随着结节性硬化症的皮肤病变的治疗为目的的外用剂。
另一方面，雷帕霉素虽然会溶解于以乙醇为代表的一部分有机溶剂，但具有几乎不溶于或难以溶于以水为代表的多数溶剂的性质。
在将雷帕霉素用作外用剂的情况下，需要将其溶解于溶剂并使其分散于软膏基剂等中。如上所述，雷帕霉素具有除乙醇等一部分溶剂以外几乎不溶于其他多数溶剂的性质，但醇具有皮肤刺激性，因此，需要慎重地进行溶剂的选择。
另外，雷帕霉素容易因氧化而劣化，且由于水的存在而容易分解。因此，虽然已经开发出将雷帕霉素和抗氧化剂调配而成的医药制剂，但难以将脂溶性的抗氧化剂分散于雷帕霉素的不含醇的溶液中。
在专利文献1中，公开了一种不含醇且含有雷帕霉素和聚乙二醇的皮肤病治疗用的组合物。另外，在专利文献2中，公开了一种含有雷帕霉素这样的mTOR抑制剂、抗氧化剂及凝胶剂(Gelling agent)的皮肤病治疗用的无水组合物。在该文献中，使用丙二醇等作为溶剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2018/031789号公报
专利文献2：WO2018/129364号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于，提供一种不含醇且确保了稳定性的含有有效量的雷帕霉素的外用剂。
解决问题的手段
发明人对不含醇且确保了雷帕霉素的稳定性的能够含有有效量的雷帕霉素的各种溶剂的组合进行了研究，发现通过将特定的溶剂组合能够解决上述问题，从而完成了本发明。
即，本发明为一种外用剂，含有：
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，以及
(c)丙二醇和/或聚乙二醇。
另外，本发明为一种外用剂，含有：
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，
(c)丙二醇和/或聚乙二醇，以及
(d)抗氧化剂。
此外，本发明为一种外用剂，含有：
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，
(c)丙二醇和/或聚乙二醇，以及
(d1)抗氧化剂的亲油性溶剂溶液。
另外，本发明为一种外用剂的制造方法，包括：
工序(i)，(d1)将抗氧化剂溶解于亲油性溶剂中；以及
工序(ii)，将工序(i)中得到的溶液和含有以下的(a)、(b)以及(c)的溶液混合，
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，
(c)丙二醇和/或聚乙二醇。
本发明为一种外用剂，将下述(i)的混合物和(ii)的溶液混合而获得，
(i)将抗氧化剂溶解于亲油性溶剂而得到的混合物，
(ii)含有以下的(a)、(b)以及(c)的溶液，
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，
(c)丙二醇和/或聚乙二醇。
发明的效果
根据本发明，能够提供一种使雷帕霉素在制剂保存期间稳定地存在而不会析出且可抑制雷帕霉素在制剂中分解的稳定性高的制剂，尤其是外用剂。
附图说明
图1A是示出西罗莫司的乙醇水溶液以及各种西罗莫司BHT调配溶液在40℃下的西罗莫司的稳定性(残存率)的图。
图1B是示出西罗莫司的乙醇水溶液以及各种西罗莫司BHT调配溶液的50℃下的西罗莫司的稳定性(残存率)的图。
图2是示出通过调配浓度1％～10％的BHT而带来的在40℃或50℃下的西罗莫司的稳定性(残存率)的图。
具体实施方式
含有雷帕霉素的外用剂
本发明的外用剂含有：
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，以及
(c)丙二醇(propylene glycol)和/或聚乙二醇。
对于(a)雷帕霉素，作为通用名称的西罗莫司而广为人知，可以利用市售品。在本说明书中，将雷帕霉素与西罗莫司作为同义词使用。
此外，代替雷帕霉素，也能够使用作为雷帕霉素的衍生物而公知的依维莫司(everolimus)或替西罗莫司(temsirolimus)来代替雷帕霉素或与雷帕霉素组合使用。
雷帕霉素的用量相对于制剂整体可以为0.05～1重量％，优选为0.1～0.8％，特别优选为0.1～0.5％。
作为溶剂(b)，可以使用从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，也可以将它们以任意的比例混合使用。
作为溶剂(c)，使用丙二醇或聚乙二醇，或其混合物，特别优选为丙二醇与聚乙二醇(Macrogol 400)的混合物，可以将它们以任意的比例混合使用。
作为溶剂(b)与溶剂(c)的混合比，没有特别限定，例如，可例示出以重量比计(b)：(c)＝2：1～2：6，特别优选推荐(b)：(c)＝2：5。
另一方面，作为(a)雷帕霉素与溶剂(c)的混合比，只要雷帕霉素溶解于溶剂(b)与溶剂(c)的混合液，则没有限定，例如，可例示出以重量比计(a)：(c)＝1：20～1：70，优选(a)：(c)＝1：60，以还包含溶剂(b)的重量比计，可例示出(a)：(b)：(c)＝1：20～80：20～70，优选(a)：(b)：(c)＝1：25：60。
本发明的外用剂可以进一步添加抗氧化剂(d)。通过在外用剂中添加抗氧化剂，可以防止雷帕霉素的分解，确保长期保存稳定性。作为具体的抗氧化剂，可例示出丁羟甲苯(BHT：dibutyl hydroxyl toluene)、生育酚以及抗坏血酸等，优选推荐丁羟甲苯(BHT)。
作为抗氧化剂的用量，相对于制剂整体，可例示出1～10重量％，优选1～5％，特别优选推荐1～2％。
抗氧化剂可以直接添加到含有上述(a)、(b)以及(c)的制剂中，但优选将使抗氧化剂溶解于亲油性溶剂而得到的溶液(d1)添加到含有上述(a)、(b)以及(c)的制剂中。
作为这样的亲油性溶剂，可列举液体石蜡、液体石蜡与聚乙烯的混合物(凝胶化烃)等，优选推荐液体石蜡。
亲油性溶剂相对于抗氧化剂的用量以重量比计可举出抗氧化剂：亲油性溶剂＝1：10～3：10，优选推荐3：10。
可以在使抗氧化剂溶解于亲油性溶剂而得到的溶液(d1)中进一步添加表面活性剂。作为优选的表面活性剂，可例示出HLB为4～7的表面活性剂，优选例示出HLB为5～6的1种以上的表面活性剂。
通过添加这样的表面活性剂，可以使得到的制剂进一步稳定化。
作为表面活性剂，例如，可列举从由聚氧乙烯十六烷基醚(PolyoxyethyleneCetyl Ethers)、单硬脂酸甘油酯以及聚氧乙烯氢化蓖麻油组成的组中选择出的至少1种，优选为从该组中选择出的至少2种。
作为具体的表面活性剂的示例，可例示出：
-POE十六烷基醚：单硬脂酸甘油酯＝1：4(重量比)，
-单硬脂酸甘油酯：POE氢化蓖麻油＝4：1(重量比)。
在不妨碍本发明的效果的范围内，本发明的外用剂也可以含有通常用于医药给药形式的其他赋形剂或添加剂。例如，作为这样的赋形剂或添加剂，可以应用凝胶剂、增粘剂、pH调整剂、无机盐类等。
作为凝胶剂，可列举来自水溶性的纤维素的聚合物，例如，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素、卡拉胶等。作为增粘剂，例如，可列举羟丙基纤维素等。作为pH调整剂，例如，可列举盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸(tosic acid)、苯磺酸等酸性添加剂、含有碱金属盐、碱土金属盐、铵盐的缓冲剂等。另外，作为无机盐类，可列举氯化钙、氯化钠、氧化钙、硫酸镁等。
此外，只要不妨碍作为主要有效成分的雷帕霉素的效果，则也可以在本发明的外用剂中添加其他医药成分。作为这样的其他医药成分，可列举他克莫司、甾体类(steroids)等。
外用剂的制造方法
本发明的外用剂能够以如下的方式进行制造。
例如，将下述(a)～(c)混合：
(a)雷帕霉素，
(b)从乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，
(c)丙二醇和/或聚乙二醇。
另外，在使用抗氧化剂的情况下，可以通过下述工序(i)和工序(ii)制造：
工序(i)，(d1)将抗氧化剂溶解于亲油性溶剂中；以及
工序(ii)，将工序(i)中得到的溶液与含有以下的(a)、(b)以及(c)的溶液进行混合，
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，
(c)丙二醇和/或聚乙二醇。
而且，为了得到稳定性更高的外用剂，例如，也可以通过下述工序(i)和工序(ii)制造：
工序(i)，(d2)将抗氧化剂溶解于亲油性溶剂中来制备混合液，然后，将HLB为5～7的1种以上表面活性剂添加到该混合液中；以及工序(ii)，将工序(i)中得到的溶液与含有以下的(a)、(b)以及(c)的溶液(以下，有时也称为“雷帕霉素的亲水性溶剂溶液”)进行混合，
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，
(c)丙二醇和/或聚乙二醇。
尤其，在上述工序(i)的(d2)中，向使抗氧化剂溶解于亲油性溶剂而得到的混合液中添加HLB为5～7的1种以上表面活性剂，由此，能够进一步提高上述工序(ii)中的抗氧化剂和亲油性溶剂形成的混合液与雷帕霉素的亲水性溶剂溶液之间的相溶性。
为了将本发明的外用剂制成最佳的给药形式的外用剂，例如乳霜状、糊状、胶(jelly)状、凝胶状、乳液状、液态等形式的例如软膏剂、擦剂、洗剂等，除了上述的其他赋形剂或添加剂之外，还可以适宜添加选自海藻酸钠；明胶、玉米淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、糊精、羧甲基淀粉、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮等聚合物；蜂蜡、橄榄油、可可油、芝麻油、大豆油、茶油、花生油、牛油、猪油、羊毛脂；白凡士林、黄凡士林等凡士林类；石蜡、液体石蜡和聚乙烯的混合物(凝胶化烃)；硬脂酸；月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、正辛酸酯；鲸蜡醇、硬脂醇；聚乙二醇；二甲基亚砜、月桂基吡咯烷酮；尿素；氮酮；橄榄油；高岭土、膨润土、氧化锌、氧化钛等中的1种以上。
外用剂的使用方法
本发明的含有雷帕霉素的外用剂具有免疫抑制作用，因此，能够用于例如皮肤病的治疗。
作为具体的皮肤病的示例，可列举皮炎、接触性皮炎、银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状湿疹、白癜风、酒糟鼻、瘢痕疙瘩、自身敏感性皮炎、淤积性皮炎、皮脂缺乏性湿疹、结节性硬化症的皮肤肿瘤、脂溢性角化症、神经纤维瘤病(Recklinghausen disease)的皮肤肿瘤等。
使用了本发明的外用剂的医药产品的给药量当然可以根据患者的性别、年龄、生理状态、病情等进行变更，但在用于例如外用剂的情况下，可以通过例如对成人每天以雷帕霉素计涂敷0.01～100mg/m2(体表面积)来进行给药。
实施例
以下，举出具体的实施方式对本发明进行说明，但本发明不限定于该实施方式，本领域技术人员可以理解，可以在不脱离添附的权利要求书所规定的本发明的范围或主旨的情况下在该实施方式中进行各种变更及改变。
参考例1
以西罗莫司：溶剂为1：50(重量比)的比例，将西罗莫司混合到表1所示的各溶剂中，在约50℃的水浴中加热，并进行超声波照射，通过目视观察确认了溶解性。其结果，如表1所示，未确认到西罗莫司溶解于单独的溶剂中。
[表1]
西罗莫司对于各溶剂的溶解性
溶剂 溶解性
中链脂肪酸甘油三酯 不溶(浑浊液)
乙二醇水杨酸酯 不溶(浑浊液)
癸二酸二乙酯 不溶(浑浊液)
癸二酸二异丙酯 不溶(浑浊液)
三乙酸甘油酯 不溶(浑浊液)
角鲨烯 不溶(浑浊液)
丙二醇 不溶(浑浊液)
聚乙二醇(Macrogol 400) 不溶(浑浊液)
1,3-丁二醇 不溶(浑浊液)
(西罗莫司的定量试验)
进行基于以下条件的HPLC(High Performance Liquid Chromatography：高效液相色谱法)试验，通过比较被试验物质中的西罗莫司峰的面积与西罗莫司标准物质中的西罗莫司峰的面积，进行了西罗莫司的定量。
检测器：紫外分光光度计(测量波长：278nm)
色谱柱：向内径4.6mm、长度250mm的不锈钢管中填充用于色谱法的十八烷基硅烷键合硅胶而成
柱温：40℃附近的恒定温度
移动相：乙腈/0.02mol/L乙酸铵缓冲液(pH6.0)＝13/7
流量：0.8mL/分
实施例1、比较例1
使用将表1中记载的各溶剂与丙二醇混合而成的混合溶剂，以西罗莫司：溶剂：丙二醇为1：50：25(重量比)的方式进行混合，在约50℃的水浴中进行加热，并进行超声波照射，制作了各种制剂。通过目视观察得到的制剂，确认了溶解性。
将溶解性的结果示于表2中。通过使用乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯与丙二醇的混合液，确认了西罗莫司的溶解。
[表2]
西罗莫司对于各溶剂与丙二醇(PG)的混合液的溶解性
试验例 溶剂 溶解性
比较例1-1 中链脂肪酸甘油三酯+PG 不溶(白浊物析出)
实施例1-1 乙二醇水杨酸酯+PG 溶解
实施例1-2 癸二酸二乙酯+PG 溶解
比较例1-2 癸二酸二异丙酯+PG 不溶(浑浊液)
实施例1-3 三乙酸甘油酯+PG 溶解
比较例1-3 角鲨烯+PG 不溶(2相分离)
比较例1-4 聚乙二醇(Macrogol 400)+PG 不溶(浑浊液)
比较例1-5 1,3-丁二醇+PG 不溶(浑浊液)
此外，即使使用聚乙二醇代替丙二醇来制作外用剂，也可以获得同样的效果。
参考例2～3(抗氧化剂的调配的研究)
制备了使西罗莫司相对于50％乙醇水溶液以0.2％的比例溶解而得到的溶液(以下，称为西罗莫司的乙醇水溶液)，并且制备了在西罗莫司的乙醇水溶液中以成为0.1％的方式调配BHT而得到的液体(以下称为西罗莫司BHT调配溶液)。进而，制备了向西罗莫司BHT调配溶液中添加EDTA(Ethylene Diamine Tetra-Acetic Acid：乙二胺四乙酸)钠或生育酚乙酸钠而得到的溶液。将西罗莫司的乙醇溶液及各种西罗莫司BHT调配溶液分别在40℃及50℃下保存，对于7小时后以及30小时后的试样，通过上述“定量试验”的项目中记载的方法进行定量，计算出西罗莫司的残存率。
将试样溶液的组成示于表3中，将结果示于表4以及图1A、图1B中。无论在哪个温度下，对于西罗莫司的乙醇水溶液，随着时间的经过残存率都降低了(参考例2)。
另一方面，对于各种西罗莫司BHT调配溶液，无论在哪个温度下，都优良地抑制了残存率的降低(参考例3)。
[表3]
抗氧化剂的研究处方
Figure BDA0003597969090000111
[表4]
BHT的调配效果
Figure BDA0003597969090000112
参考例4(BHT的调配量的研究)
制备了在西罗莫司的乙醇溶液中调配各种浓度的BHT而得到的液体，在40℃及50℃下保存2周。对每个保存后的试样，通过与参考例2相同的方法进行西罗莫司的定量，计算出残存率。将结果示于表5及图2中。确认了通过调配浓度1％以上的BHT，从而保持了西罗莫司的稳定性。
[表5]
BHT的调配量对西罗莫司的稳定性带来的影响
Figure BDA0003597969090000121
实施例2(增粘西罗莫司溶液与BHT溶液的混合)
制备了在三乙酸甘油酯与丙二醇的混合液(5：7)中将西罗莫司以成为1.6％的方式溶解而得到的溶液。将羟丙基纤维素以成为1.6重量％的方式添加到该溶液中，使其增粘(以下称为增粘西罗莫司溶液)。
另外，制备了将BHT以成为浓度23％的方式溶解于液体石蜡中而得到的溶液(以下称为BHT溶液)。
将增粘西罗莫司溶液与BHT溶液以70：30的比例混合，在11000min-1的条件下进行高速搅拌。将得到的液体放置3小时，通过目视进行了观察。其结果，在刚刚搅拌后在外观上被均匀地混合的溶液逐渐地分离成两相。
实施例3(增粘西罗莫司溶液与BHT/表面活性剂溶液的混合)
将作为表面活性剂已知的各种物质按照表6所示的比例混合，制备了各种HLB值的表面活性剂。
将制备的各种表面活性剂以成为13％的方式在加热下(50～60℃)添加到BHT溶液中，将得到的液体与增粘西罗莫司溶液以62：38的比例混合，在11000min-1的条件下进行高速搅拌，得到了制剂。然后，将得到的制剂放置22小时，通过目视观察液体的状态。
目视观察的结果是，在使用了表面活性剂a及b的制剂中不会发生相分离，稳定地保持了白浊的混合状态。另一方面，在使用了HLB值为7.25以上的表面活性剂的制剂中，发生了相分离。根据该结果启示出，为了抑制相分离，优选使用HLB值为5～7的表面活性剂。
[表6]
制备的表面活性剂
Figure BDA0003597969090000131
实施例4及比较例2
按照下述的要点制备软膏，在50℃下保存，测量了2周后以及4周后的西罗莫司的残存率。
(实施例4)
以雷帕霉素相对于最终剂成为0.2％的方式，向凝胶化烃中添加将雷帕霉素溶解于三乙酸甘油酯/丙二醇/聚乙二醇混合液(将三乙酸甘油酯、丙二醇及聚乙二醇以几乎等量的比例混合而得到的液体)而得到的液体。向其中以BHT相对于最终剂成为1.5％的方式在存在表面活性剂(单硬脂酸甘油酯与聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合液，以HLB＝约6的方式混合)的情况下混合BHT的液体石蜡溶液。在将凝胶化烃的含量调整为最终剂的约75％时，成为了凝胶状的软膏剂。
(比较例2)
以雷帕霉素相对于最终剂成为0.2％的方式，向凝胶化烃中添加将雷帕霉素溶解于三乙酸甘油酯/丙二醇混合液而得到的液体。在将凝胶化烃的含量调整为最终剂的约80％时，成为了凝胶状的软膏剂。
将结果示于表7中。根据该表可知，对于未调配BHT的软膏(比较例2)而言，随着保存期间的经过，西罗莫司的残存量急剧降低，与此相对，对于调配了BHT的软膏(实施例4)而言，抑制了西罗莫司残存量的降低，保持稳定。
[表7]
西罗莫司软膏的稳定性
开始时％ 2周后％ 4周后％
比较例2 100 55.1 9.2
实施例4 100 97.3 97.4
实施例5
软膏的渗透试验
作为被试验物质，使用通过实施例4制备的西罗莫司软膏，作为皮肤模型，使用MetTec Corporation制造的EFT-400试剂盒，进行了软膏对皮肤模型的渗透试验。
将作为皮肤模型的细胞转移至分配有EFT-400分析培养基的6孔板中，在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2、加湿条件下)内彻夜(16～18小时)培养。
将被试验物质约50mg涂敷在皮肤培养细胞的中央部，在细胞上均匀地铺展。将其在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2、加湿条件下)内培养24小时。培养结束后，使用通过磷酸缓冲生理盐水润湿的脱脂棉，擦拭3次细胞上的被试验物质后，除去表面的水分。将真皮层剥离，用磷酸缓冲生理盐水清洗表面后，除去表面的水分，测量了质量。
将采集的真皮层细切，添加甲醇1mL剧烈地搅拌。对其进行离心分离(20400×g、5分钟、4℃)，将上清作为试样溶液。另外，不涂敷被试验物质，并进行与上述相同的操作，将制备的溶液作为空白基质。另外，制备长川霉素的甲醇溶液(20ng/mL)，作为内标物质溶液。
而且，将试样溶液用空白基质稀释10倍后，将其20μL采集至PP管。向其中添加乙腈20μL、内标溶液20μL、甲醇50μL并混合，并提供给下述的条件的LC/MS/MS，对测量试样中的西罗莫司浓度进行定量。根据得到的西罗莫司浓度的值和用于试样溶液制备的真皮层的质量，计算出转移至真皮层的西罗莫司的质量。根据转移至真皮层的西罗莫司的质量和涂敷的被试验物质中的西罗莫司的质量，求出对真皮层的转移率(相对于适应用量的％)。其结果，确认了西罗莫司对真皮层的转移率为1.402(相对于适应用量的％)，充分地保持了皮肤渗透性。
(LC条件)
色谱柱：在内径2.0mm、长度50mm的不锈钢管中填充色谱法用十八烷基硅烷键合硅胶而成
柱温：50℃附近的一定温度
流量：0.6mL/分
移动相：将5mmol/L甲酸铵(A液)和甲醇(B液)按照下述的梯度条件混合
[表8]
梯度条件
时间(分钟) A液(％) B液(％)
初始 20.0 80.0
0.80 20.0 80.0
0.81 10.0 90.0
1.10 10.0 90.0
1.11 20.0 80.0
1.40 20.0 80.0
(MS/MS条件)
离子化方法：ESI
极性：阳性(Positive)
扫描类型：MRM(multiple reaction monitoring：质谱多反应监测)
确认离子种类(m/z，Q1＞Q3)：西罗莫司(931＞864)
：长川霉素(809＞756)
产业上的可利用性
根据本发明，能够提供雷帕霉素的溶解性优异的稳定且对真皮层的转移率高的外用剂。因此，通过本发明，能够更广泛、更有效地进行雷帕霉素对皮肤病的治疗。

Claims (13)

1.一种外用剂，其中，含有：
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，以及
(c)丙二醇和/或聚乙二醇。
2.一种外用剂，其中，含有：
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，
(c)丙二醇和/或聚乙二醇，以及
(d)抗氧化剂。
3.一种外用剂，其中，含有：
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，
(c)丙二醇和/或聚乙二醇，以及
(d1)抗氧化剂的亲油性溶剂溶液。
4.根据权利要求1～3中的任一项所述的外用剂，其中，
(a)与(c)的重量比为1：20～1：70。
5.根据权利要求1～3中的任一项所述的外用剂，其中，
(b)与(c)的重量比为2：1～2：6。
6.根据权利要求1～3中的任一项所述的外用剂，其中，
(a)、(b)以及(c)的重量比为1：20～80：20～70。
7.根据权利要求2或3所述的外用剂，其中，
抗氧化剂为丁羟甲苯(BHT)。
8.根据权利要求3所述的外用剂，其中，
(d1)的抗氧化剂的亲油性溶剂溶液进一步含有HLB为5～7的1种以上的表面活性剂。
9.一种权利要求3所述的外用剂的制造方法，其中，包括：
工序(i)，(d1)将抗氧化剂溶解于亲油性溶剂中；以及
工序(ii)，将工序(i)中得到的溶液与含有以下的(a)、(b)以及(c)的溶液混合，
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，
(c)丙二醇和/或聚乙二醇。
10.根据权利要求9所述的外用剂的制造方法，其中，
在工序(i)中，还包括混合HLB为5～7的1种以上的表面活性剂。
11.根据权利要求10所述的外用剂的制造方法，其中，
HLB为5～7的1种以上的表面活性剂为从由聚氧乙烯十六烷基醚、单硬脂酸甘油酯以及聚氧乙烯氢化蓖麻油组成的组中选择出的至少2种。
12.一种外用剂，其中，将下述(i)的混合物和(ii)的溶液混合而获得，
(i)将抗氧化剂溶解于亲油性溶剂而得到的混合物，
(ii)含有以下的(a)、(b)以及(c)的溶液，
(a)雷帕霉素，
(b)从由乙二醇水杨酸酯、癸二酸二乙酯以及三乙酸甘油酯组成的组中选择出的至少1种，
(c)丙二醇和/或聚乙二醇。
13.根据权利要求12所述的外用剂，其中，
(i)的混合物还含有HLB为5～7的1种以上的表面活性剂。
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