CN102325524B - 一种制备夫西地酸乳膏的方法 - Google Patents

一种制备夫西地酸乳膏的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备包含夫西地酸的皮肤用乳膏的方法，所述夫西地酸由作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中所述夫西地酸钠在用惰性气体，优选氮气的无氧环境下转变为夫西地酸。本发明方法制备的乳膏比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。本发明方法制备的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料，以及水，优选纯净水。由本发明方法制备的乳膏进一步可选地包括选自包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。

Description

一种制备夫西地酸乳膏的方法
技术领域
本发明涉及原发和继发细菌性皮肤感染，特别地，涉及制备用于治疗这些感染的乳膏的制备方法，包含夫西地酸的所述乳膏已使用夫西地酸钠作为起始活性药物成分(API)原位产生。
背景技术
包括局部和全身的多种治疗适用于由敏感性革兰氏阳性生物体如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、链球菌(Streptococcus spp)等引起的原发和继发细菌性皮肤感染。局部和全身细菌性感染治疗组合物通常应用至少一种活性药物成分(API)以及基质组分。在乳膏形式中，API通常包括抗生素/抗菌药，如夫西地酸等。
在当前可用的夫西地酸乳膏中，细粉末形式的夫西地酸用作API的来源。小粒径通过提供大的比表面积和渗透增加其与皮肤的接触，且在施用至皮肤时提供平滑感。然而，小尺寸夫西地酸颗粒的严重缺点是其显示出的巨大表面积在乳膏的制备、处理和加工期间与分子氧接触并反应。这严重影响其化学稳定性且导致最终乳膏制剂中API(夫西地酸)的效力迅速降低。因氧化引起的降解是当前夫西地酸乳膏不稳定性的主要原因。表1显示了当分析在7.7％和11％范围内的氧和室温至45℃下暴露3个月时，API样品(夫西地酸)中的降解。
已知作为原料API的夫西地酸暴露于氧的时间越长，稳定制剂中夫西地酸的限制越大。然而，对于一段时间内夫西地酸的稳定性没有公开的数据。
作为夫西地酸的另一种选择，已知夫西地酸钠被用于制备用于局部施用的皮肤用药物。然而，它们是软膏而非乳膏的形式。软膏相比于乳膏的缺点是公知的，且对于局部施用通常优选使用乳膏而非软膏。
夫西地酸作为API的一些方面是已知的：
●其是不耐热的
●其可用于乳膏制剂
●其可通过将夫西地酸钠溶于水相并向溶液中加入酸使夫西地酸沉淀来从夫西地酸钠获得。然而，夫西地酸沉淀物难以加工为乳膏形式，第一个原因是其粗糙和不均匀的粒径，第二个原因是从湿饼重新获得夫西地酸涉及干燥和进一步处理，这使得夫西地酸因暴露于氧而被破坏。
夫西地酸乳膏中API的稳定性因夫西地酸的不耐热性质而不可靠
包含夫西地酸药物抗氧化的稳定化包括在制备和储存期间遵守大量严格的预防步骤。
这些包括：
●将药物容器中的氧替换为惰性气体如氮气、二氧化碳、氦气等。
●避免使药物接触催化氧化的重金属离子，
●在加工前，将API在其保存限期内在低温下储存。
实践中，这是指在如API制备以及储存期间更严格的控制(通常在其保存期限内将其储存在2℃至8℃的密封容器中)。
因此，需要提供一种制备夫西地酸乳膏的方法，其中特别是在乳膏制备时，夫西地酸将比常规乳膏中夫西地酸的稳定性更高，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。
发明内容
因此，本发明的目的之一是提供制备乳膏的方法，所述乳膏包括夫西地酸作为活性API，但在其保存期限内具有比使用其它方法制备的夫西地酸更高的API稳定性。
本发明公开了制备包含夫西地酸的皮肤用乳膏的方法，所述夫西地酸从作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中夫西地酸钠在使用惰性气体，优选氮气产生的无氧环境下转变为夫西地酸。本发明方法制备的乳膏比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。本发明方法制备的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。由本发明方法制备的乳膏进一步可选地包括选自包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。
具体实施方式
我们之前讨论了具有夫西地酸和夫西地酸钠作为API的局部制剂的已知方面。从目前的知识可以得出：
-没有包含使用夫西地酸钠作为起始API制得的夫西地酸的乳膏。
-作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。
-不认为夫西地酸钠作为API本质上比夫西地酸更稳定。
面对这种情况，令人惊奇地发现夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定，且夫西地酸比夫西地酸钠分解更快。
作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。申请人对夫西地酸钠进行实验以评估其稳定性。从表2可见在室温至45℃范围内，夫西地酸钠的降解率在2.45％至6％之间。
表1和2也显示出夫西地酸和夫西地酸钠作为原始API的稳定性之间的比较。研究使用申请人开发的内部HPLC方法进行，申请人相信其是真实的稳定性显示方法，这与英国药典(BP)中提示的滴定方法相反。这是因为BP方法无法区分完整API和降解形式。
夫西地酸的稳定性分析：
表1：通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸(API)分析结果
Figure BPA00001423038900041
样品名称：夫西地酸BP
包装：开放&关闭的培养皿
夫西地酸钠的稳定性分析：
表2：通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸钠(API)分析结果
样品名称：夫西地酸钠BP
包装：开放&关闭的培养皿
Figure BPA00001423038900042
在这两个研究中，*初始率是指在从供应商处收到API时测试的样品结果。
从表1和2中可以看出：
●在夫西地酸的情况中，在室温下(开放条件)3个月内损失约7.7％，在45℃下(开放条件)3个月内损失约11％。
●在夫西地酸钠的情况中，在室温下(开放条件)3个月内损失约2.5％，在45℃下(开放条件)3个月内损失约6％。
因此，结果显示夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定。
申请人研究了使用夫西地酸钠(而非夫西地酸)制备乳膏(而非乳膏或软膏)的可能性。虽然夫西地酸钠已被用在皮肤药物应用中，不可能制备使用夫西地酸钠的乳膏。这是因为夫西地酸钠的固有碱性(pH 7.5至9)，这意味着其不能以乳膏形式使用，因此使用夫西地酸钠作为起始原料制备的全部产品是软膏。使用夫西地酸钠的皮肤药物乳膏将利用以下事实的优点，即夫西地酸钠比夫西地酸更稳定，且也可提供其应用质量远优于软膏的乳膏制剂。因此，可满足现在对比当前含夫西地酸的乳膏具有更高稳定性的乳膏的需要。
因此，申请人令人惊奇地发现为了在皮肤药物乳膏中实现更高的API稳定性，可在乳膏制备中使用夫西地酸钠而非夫西地酸作为起始API。使用夫西地酸钠作为原料消除了与现有夫西地酸乳膏制备和储存相关的缺点。
申请人也发现使用夫西地酸钠作为起始API制备的夫西地酸乳膏显示出良好的化学稳定性、功效和微生物敏感性。
本申请公开了制备含夫西地酸(API)的乳膏的方法，所述夫西地酸已使用夫西地酸钠作为起始API制备，其中夫西地酸在使用惰性气体，优选氮气产生的完全无氧环境下，通过缓慢加入酸，在过渡阶段原位形成分子分散形式(由于存在共溶剂)，且夫西地酸在被加入到最终乳膏基质时以极细分散再生，因此在最终乳膏中产生细小且均匀分散的夫西地酸。全部这些操作在使用惰性气体，优选氮气产生的无大气氧的环境下进行。使用本发明方法制备的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述乳膏基质包含缓冲剂、防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。
在治疗原发和继发感染的领域中，已知在本发明方法中用作起始API的API为酸类活性物或它们的盐。可使用的适合的酸类活性物或它们的盐的实例包括但不限于夫西地酸钠。
这些酸类活性物或它们的盐需要在使用化合物的药物组合物中使用基质组分，因为化合物因为其粗糙所以自身不能直接沉积在人皮肤上。
由本发明方法制备的乳膏基质进一步可选地包括选自包括抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。
本发明提供了制备新型乳膏的方法，所述乳膏已使用夫西地酸钠作为起始原料制备，且所述乳膏包含通常优于含夫西地酸的商购乳膏的高治疗功效和化学稳定性的夫西地酸。
使用本发明方法制备的夫西地酸乳膏已在用惰性气体清洗和应用真空的完全无氧环境下制备，所述惰性气体优选氮气。在这些条件下，夫西地酸钠原位转变为夫西地酸。本发明的乳膏用于治疗细菌性皮肤感染。
制备新型夫西地酸钠乳膏的方法的细节：
优选的实施方式1
本发明的优选实施方式公开了制备含夫西地酸的皮肤用乳膏的方法，所述方法包括使用夫西地酸钠作为原始API和将其在乳膏基质中的无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤。
实施方式2
在本发明的实施方式中公开了制备组合物的方法，其中优选实施方式的将夫西地酸钠原位转变为夫西地酸的步骤包括以下步骤：
a.在水相容器中将20％(w/w)至75％(w/w)、优选35％(w/w)至50％(w/w)、更优选40％(w/w)至43％(w/w)的纯纯净水加热至70℃至80℃，
b.向所述水相容器中加入防腐剂，所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等任一种或它们任意组合的组，且加入量为0.05％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.2％(w/w)，更优选苯甲酸，
c.使用搅拌器以10至50RPM混合此混合物，并保持混合物温度在70℃至80℃，
d.向油相容器中加入蜡质材料并将所述蜡加热至70℃至80℃以熔化，所述蜡质材料选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等任一种或它们任意组合的组，且含量为5％(w/w)至20％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选12.5％(w/w)，
e.向所述油相容器中加入初级乳化剂和可选地次级乳化剂并充分混合所得混合物，优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合此混合物，并保持混合物温度在70℃至80℃，所述初级乳化剂优选是非离子表面活性剂的形式，含量为1％(w/w)至15％(w/w)，优选15％(w/w)，更优选12.5％(w/w)，且选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000中的任一种或它们的组合的组，优选鲸蜡硬脂醇，所述次级乳化剂选自包括聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组，优选聚山梨酸酯-80，且含量为1至5％w/w、更优选2％w/w，
f.在-1000至-300mm汞柱的真空和70℃至80℃下，将水相和油相容器的内容物转移至混合容器并充分混合所得混合物，优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合此混合物以形成乳液，
g.优选通过循环来自优选8℃至15℃下混合容器套中冷却塔的冷水，将所述乳液冷却至45℃，
h.在API容器中，加入共溶剂，使所述API容器的内容物经历惰性气体吹洗，将所述夫西地酸钠加入到所述混合物中，并将所述夫西地酸钠溶解在所述混合物中，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等任一种或它们任意组合的组，优选丙二醇，且含量为5％(w/w)至40％(w/w)，优选30％(w/w)，更优选25％(w/w)，所述惰性气体优选氮气，所述夫西地酸钠的加入量在0.1％(w/w)至约25％(w/w)之间，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，更优选2.08％(w/w)，
i.通过使用酸将步骤h的API容器中混合物的pH调节至小于2，所述酸选自包括如HCl、H2SO4、HNO3、乳酸等任一种或它们任意组合等酸的组，优选硝酸，以形成约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.25％(w/w)的比例，
j.将步骤i的API-容器的内容物转移至步骤g的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化该混合物，所述惰性气体优选氮气，
k.通过将来自8℃至15℃下冷却塔的冷水循环进入混合容器套，将步骤j中的混合容器的内容物冷却至30℃至37℃，
l.关闭搅拌器和均化器，并将步骤k的混合容器的混合物移至存储容器。
实施方式2
在本发明实施方式中，实施方式1步骤h中的共溶剂也起到湿润剂的作用。然而，在本发明另一个实施方式中，可以加入选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等任一种或它们任意组合的组中的额外湿润剂，以形成约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的比例。
实施方式3
在本发明另一个实施方式中，实施方式2中所述的方法进一步包括加入选自包括EDTA二钠盐等任一种或其任意组合的组中的螯合剂以形成约0.01％(w/w)至1％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.1％(w/w)的比例。
实施方式4
在本发明另一个实施方式中，实施方式2和3中所述的方法进一步包括以约0.01％(w/w)至1.00％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.05％(w/w)的量，加入选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组中的缓冲剂。
实施方式5
在本发明另一个实施方式中，实施方式2至4中所述的方法进一步包括以约0.001％(w/w)至5％(w/w)、优选0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的量，进一步加入选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等的组中的抗氧化剂。
实施方式6
公开了制备组合物的另一个方法作为优选实施方式，所述方法包括以下步骤：
a.在水相容器中将20％(w/w)至75％(w/w)、优选35％(w/w)至50％(w/w)、更优选40％(w/w)至43％(w/w)的纯纯净水加热至70℃至80℃，
b.向所述水相容器中加入防腐剂，所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等任一种或它们任意组合的组，且其量为0.05％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.2％(w/w)，更优选苯甲酸，
c.向步骤b的所述水相容器中以0.01％(w/w)至1％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.1％(w/w)的量加入选自包括EDTA二钠盐等任一种或其任意组合的组中的螯合剂，
d.向步骤c的所述水相容器中以0.01％(w/w)至1.00％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.05％(w/w)的量加入选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组中的缓冲剂，
e.使用搅拌器以10至50RPM混合步骤d的混合物，并保持混合物温度在70℃至80℃，
f.以5％(w/w)至20％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选12.5％(w/w)的量，将选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等任一种或它们任意组合的组中的蜡质材料加入到油相容器中，并通过加热至70℃至80℃来熔化所述蜡，
g.向步骤f的所述油相容器中加入初级乳化剂和可选的次级乳化剂，并优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合此混合物，并保持混合物温度在70℃+/-5℃，所述初级乳化剂优选是非离子表面活性剂的形式，含量为1％(w/w)至15％(w/w)，优选15％(w/w)，更优选12.5％(w/w)，且选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000中的任一种或它们的组合的组，优选鲸蜡硬脂醇，所述次级乳化剂选自包括聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组，优选聚山梨酸酯-80，且优选含量为1至5％w/w、更优选2％w/w，
h.在-1000至-300mm汞柱的真空和70℃+/-5℃下，将水相和油相容器的内容物转移至混合容器并充分混合此混合物，优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合此混合物以形成乳液，
i.优选通过循环来自混合容器套中冷却塔的优选8℃至15℃下的冷水，将所述乳液冷却至45℃，
j.在API容器中，加入共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等任一种或它们任意组合的组，优选丙二醇，且含量为5％(w/w)至40％(w/w)，优选30％(w/w)，更优选25％(w/w)，并通过连续搅拌将抗氧化剂溶解在所述二醇中，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等任一种或它们任意组合的组，优选丁羟甲苯，且含量为0.001％(w/w)至5％(w/w)、优选0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)，
k.使所述API容器的内容物经历惰性气体吹洗，将所述夫西地酸钠加入到混合物中，并将所述夫西地酸钠溶解在混合物中，所述惰性气体优选氮气，所述夫西地酸钠的加入量为0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，更优选2.08％(w/w)，
l.通过使用酸将步骤k的API容器中混合物的pH调节至小于2，所述酸选自包括如HCl、H2SO4、HNO3、乳酸等任一种或它们任意组合等酸的组，优选硝酸，且量为约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.25％(w/w)，
m.将步骤l的API-容器的内容物转移至步骤i的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，所述惰性气体优选氮气，
n.通过将来自8℃至15℃下冷却塔的冷水循环进入混合容器套，将步骤m的混合容器的内容物冷却至30℃至37℃，
o.关闭搅拌器和均化器，并将步骤n的所述混合容器的混合物移至存储容器。
步骤i的共溶剂也起到湿润剂的作用。然而，在本发明一个实施方式中，可以加入选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等任一种或它们任意组合的组中的额外湿润剂，以形成约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的比例。
使用本发明方法获得的乳膏为均匀的，颜色上白色至乳白，且粘性一致。使用本发明方法制备的产品的pH为约3至6。另一方面，可商购的夫西地酸钠软膏是脂性的且非化妆用精致的。
必要地是活性药物穿透皮肤以最优化生物-皮肤功效。活性药物的粒径在此起重要作用。必要地是对于有效的产品，活性药物为细分散形式。此外，这可在与皮肤环境相容的安全pH(4.0至6.0)下完成。为了实现全部这些，必须选择适合的载体或共溶剂来溶解或分散药物。
对使用本发明方法制得的乳膏和一些商购产品的样品(样品A、C、D、F、G和K)进行粒径分析。测试最大和最小粒径、平均粒径以及标准偏差和差异系数。
表3
Figure BPA00001423038900111
该粒径分布分析结果清楚地表明本发明的产物中存在细粒径的夫西地酸，此粒径有利地小于常规产物的粒径。这归因于该即时产物是通过夫西地酸钠向细分散形式的夫西地酸的原位转变制备的。全部测量的参数优于含夫西地酸的商购乳膏的参数。这是本文公开产物优于商购产物的另一明显优点。
本发明的产品因再生夫西地酸的显著抗菌活性而有效，所述再生夫西地酸可以小于常规产物的粒径和细分散形式获得。
发明人已筛选出不同的共溶剂，如丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等，将夫西地酸钠在惰性气体清洗和真空下溶解在约5％(w/w)至40％(w/w)以上共溶剂之一，通过搅拌加入0.005％(w/w)至约0.5％(w/w)的酸如HCl、H2SO4，、HNO3、乳酸等原位转变为夫西地酸，并获得更稳定和溶液形式的夫西地酸，这制备出我们的乳膏基质中的终产物，其更易穿过皮肤、高度有效并因具有约3.0至约6.0pH而与皮肤高度相容。
根据ICH准则进行6个月稳定性研究，和对内部产物与商购可对比性产物的样品所进行的压力研究做比较，以确认产物的温度稳定性。
实验数据
API-稳定性实验使用本发明的产物和目前的商购产物进行(参见表4-9)。进行测试以观察(或适当测量)一段时间内产物的物理外观、pH值和API的试验。也通过使产物经历压力研究如高压灭菌测试和氧化降解测试来评价稳定性。此外，也在一段时间内进行体外抗微生物区的抑制研究。用于测试的本发明每克产物包含需要在终产物中产生约2％(w/w)夫西地酸的量的夫西地酸钠作为起始原料。
用于稳定性测试、高压灭菌和氧化降解测试的产物包含约额外10％的API(过量)。用于研究的本发明产物包含使用夫西地酸钠作为起始原料制备的夫西地酸乳膏。其包装在可折叠的铝管中，且每克产物包含与20mg夫西地酸(符合BP)相等的20.8mg夫西地酸钠(符合BP)。表13-A和14适当地提供了商购比较性产物(夫西地酸乳膏)的分析细节。
表4：描述测试，批号ASF-09
测量参数：物理外观
测量参数的最可能值：均匀的、白色至乳白色的粘性乳膏
测量方法：肉眼观察
Figure BPA00001423038900131
表5：pH测试，批号ASF-09
测量参数：pH
测量参数的限制：3-6
测量方法：数字式pH计
表6：分析(％)测试，批号ASF-09
测量参数：分析(％)
测量参数的限制：90-110％
测量方法：HPLC法
Figure BPA00001423038900141
从表4-6明显可知本发明产物的全部方面，即pH值、物理外观和稳定性很好。
表7提供了自于商购夫西地酸乳膏并用于分析的样品A-I的参照数据。
表7
  样品编号   生产日期   过期日
  本发明   09年10月   11年9月
  样品A   09年8月   11年7月
  样品B   09年8月   11年7月
  样品C   09年7月   11年6月
  样品D   09年7月   11年6月
  样品E   09年8月   11年7月
  样品F   09年8月   11年7月
  样品G   09年8月   11年7月
  样品H   09年7月   11年6月
  样品I   09年12月   11年11月
表8：高温灭菌分析(％)测试，
测量参数：分析(％)
测量参数的限制：90-110％
测量方法：HPLC法
Figure BPA00001423038900151
表9：氧化降解分析(％)测试，
测量参数：分析(％)
测量参数的限制：NA
测量方法：HPLC法
Figure BPA00001423038900161
从表8可知：高压灭菌分析的分析结果(121℃持续15分钟)说明夫西地酸乳膏(样品编号2-10)的商购样品比本发明的产品(样品编号1)显示出更高的API含量降低百分数。
从表9可知：氧化降解分析(12小时内30％过氧化氢溶液)的以上分析结果说明夫西地酸乳膏(样品编号2-10)的各种商购样品比本发明的产品(样品编号1)显示出显著更高的API降解率(由API含量降低的百分数表示)。
从以上数据可知可发明的产物在环境条件以及高温和潮湿储存条件下下很稳定。此外，高压灭菌研究和氧化降解研究进一步确认了产物的稳定性。这是优于当前商购夫西地酸钠乳膏的主要优点。使用采用Nova-LIMS软件的Arrhenius降解图来预测制剂保存限期，以进一步确定产物稳定性。
产物的抗微生物/抗菌活性通过抗金黄色葡萄球菌的体外抗微生物区抑制研究来确认。研究的细节在下表10中给出。
表10
Figure BPA00001423038900171
从以上数据可看出，产物具有适当的抗微生物/抗菌活性以治疗原发和继发细菌感染。
下表11中给出了最终乳膏的组成。
表11
Figure BPA00001423038900181
尽管以上说明书包含许多特征，但这些不应构成对本发明范围的限制，而使作为其优选实施方式的举例。必须认识到可基于以上公开进行修改和改变，而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的范围不由所说明的实施方式确定，而由所附权利要求和它们法律等价形式确定。

Claims (89)

1.一种制备夫西地酸乳膏的方法，所述方法包括使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分，和在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤。
2.一种如权利要求1所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水。
3.一种如权利要求2所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述水为纯净水。
4.一种如权利要求1所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分，和在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤包括：
a.在水相容器中将20％w/w至75％w/w的纯净水加热至70℃至80℃，
b.向所述水相容器中加入防腐剂，所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸的任一种或它们任意组合的组，且含量为0.05％w/w至0.5％w/w，
c.使用搅拌器以10至50RPM混合所得混合物，并保持所述混合物温度在70℃至80℃，
d.向油相容器中加入蜡质材料并将所述蜡加热至70℃至80℃以熔化，所述蜡质材料选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡的任一种或它们任意组合的组，且含量为5％w/w至20％w/w，
e.向所述油相容器中加入初级乳化剂和可选地次级乳化剂，并充分混合所得混合物，并保持所述混合物温度在70℃至80℃，所述初级乳化剂含量为1％w/w至15％w/w，所述次级乳化剂选自包括聚山梨酸酯-80、司盘-80的组，且含量为1至5％w/w，
f.在-1000至-300mm汞柱的真空和70℃至80℃下，将所述水相和油相容器的内容物转移至混合容器并充分混合所得混合物，
g.通过循环来自混合容器套中冷却塔的冷水，将所述乳液冷却至45℃，
h.在API容器中，加入共溶剂，使所述API容器的内容物经历惰性气体吹洗，将所述夫西地酸钠加入到所述混合物中，并将所述夫西地酸钠溶解在所述混合物中，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400的任一种或它们任意组合的组，且含量为5％w/w至40％w/w，所述夫西地酸钠的加入量为0.1％w/w至25％w/w，
i.通过使用酸将步骤h的API容器中混合物的pH调节至小于2，所述酸选自包括HCl、H2SO4、HNO3、乳酸的任一种或它们任意组合的酸的组，以形成0.005％w/w至0.5％w/w的比例，
j.将步骤i的API-容器的内容物转移至步骤g的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化该混合物，
k.通过将来自8℃至15℃下冷却塔的冷水循环进入混合容器套，将步骤j中的混合容器的内容物冷却至30℃至37℃，
l.关闭搅拌器和均化器，并将步骤k的混合容器的混合物移至存储容器。
5.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤a中的所述纯净水为35％w/w至50％w/w。
6.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤a中的所述纯净水为40％w/w至43％w/w。
7.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤b中所述防腐剂为苯甲酸。
8.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤b中所述防腐剂的含量为0.3％w/w。
9.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤b中所述防腐剂的含量为0.2％w/w。
10.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤d中所述蜡质材料的含量为15％w/w。
11.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤d中所述蜡质材料的含量为12.5％w/w。
12.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤e中使用搅动器在10至50RPM下充分混合所述混合物。
13.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤e中的所述初级乳化剂是非离子表面活性剂的形式。
14.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤e中的所述初级乳化剂选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000中的任一种或它们的组合的组。
15.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤e中的所述初级乳化剂为鲸蜡硬脂醇。
16.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤e中的所述初级乳化剂的含量为15％w/w。
17.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤e中的所述初级乳化剂的含量为12.5％w/w。
18.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤e中的所述次级乳化剂为聚山梨酸酯-80。
19.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤e中的所述次级乳化剂的含量为2％w/w。
20.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤f中使用搅拌器以10至50RPM充分混合所述混合物以形成乳液。
21.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤g中所述冷水为8℃至15℃。
22.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤h中的所述共溶剂为丙二醇。
23.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤h中的所述共溶剂的含量为30％w/w。
24.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤h中的所述共溶剂的含量为25％w/w。
25.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤h中所述惰性气体为氮气。
26.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤h中所述夫西地酸钠的加入量为0.5％w/w至5％w/w。
27.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤h中所述夫西地酸钠的加入量为2.08％w/w。
28.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤i中所述酸为硝酸。
29.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤i中使用所述酸以形成0.3％w/w的比例。
30.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤i中使用所述酸以形成0.25％w/w的比例。
31.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤j中所述惰性气体为氮气。
32.一种如权利要求4所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中将湿润剂加入到权利要求4的步骤a的所述混合容器中，所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇的任一种或它们任意组合的组中，以形成5％w/w至40％w/w的比例。
33.一种如权利要求32所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中加入所述湿润剂以形成30％w/w的比例。
34.一种如权利要求32所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中加入所述湿润剂以形成25％w/w的比例。
35.一种如权利要求4至32中任一项所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中进一步将螯合剂加入到权利要求4和32的步骤a中，所述螯合剂选自包括EDTA二钠盐的任一种或其任意组合的组中，以形成0.01％w/w至1％w/w的比例。
36.一种如权利要求35所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中加入所述螯合剂以形成0.5％w/w的比例。
37.一种如权利要求35所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中加入所述螯合剂以形成0.1％w/w的比例。
38.一种如权利要求4或32中任一项所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中进一步将缓冲剂加入到权利要求4和32的步骤a中，所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠的组中，含量为0.01％w/w至1.00％w/w。
39.一种如权利要求38所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述缓冲剂的含量为0.5％w/w。
40.一种如权利要求38所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述缓冲剂的含量为0.05％w/w。
41.一种如权利要求35所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中进一步将缓冲剂加入到权利要求35的步骤a中，所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠的组中，含量为0.01％w/w至1.00％w/w。
42.一种如权利要求41所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述缓冲剂的含量为0.5％w/w。
43.一种如权利要求41所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述缓冲剂的含量为0.05％w/w。
44.一种如权利要求4或32所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中进一步将抗氧化剂加入到权利要求4和32的步骤h中，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯的组中，含量为0.001％w/w至5％w/w。
45.一种如权利要求44所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述抗氧化剂的含量为0.1％w/w。
46.一种如权利要求44所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述抗氧化剂的含量为0.01％w/w。
47.一种如权利要求35所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中进一步将抗氧化剂加入到权利要求35的步骤h中，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯的组中，含量为0.001％w/w至5％w/w。
48.一种如权利要求47所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述抗氧化剂的含量为0.1％w/w。
49.一种如权利要求47所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述抗氧化剂的含量为0.01％w/w。
50.一种如权利要求38所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中进一步将抗氧化剂加入到权利要求38的步骤h中，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯的组中，含量为0.001％w/w至5％w/w。
51.一种如权利要求50所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述抗氧化剂的含量为0.1％w/w。
52.一种如权利要求50所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述抗氧化剂的含量为0.01％w/w。
53.一种如权利要求1所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述乳膏基质包括防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，和其它选自包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的其它成分。
54.一种如权利要求53所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述水为纯净水。
55.一种如权利要求1所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分，和在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤包括：
a.在水相容器中将20％w/w至75％w/w的纯净水加热至70℃至80℃，
b.向所述水相容器中加入防腐剂，所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸的任一种或它们任意组合的组，且含量为0.05％w/w至0.5％w/w，
c.向步骤b的所述水相容器中以0.01％w/w至1％w/w的量加入选自包括EDTA二钠盐的任一种或其任意组合的组中的螯合剂，
d.向步骤c的所述水相容器中以0.01％w/w至1.00％w/w的量加入选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠的组中的缓冲剂，
e.使用搅拌器以10至50RPM混合步骤d的混合物，并保持混合物温度在70℃至80℃，
f.以5％w/w至20％w/w的量，将选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡的任一种或它们任意组合的组中的蜡质材料加入到油相容器中，并通过加热至70℃至80℃来熔化所述蜡，
g.向步骤f的所述油相容器中加入初级乳化剂和可选的次级乳化剂，并保持混合物温度在70℃+/-5℃，所述初级乳化剂含量为1％w/w至15％w/w，所述次级乳化剂选自包括聚山梨酸酯-80、司盘-80的组，且含量为1至5％w/w，
h.在-1000至-300mm汞柱的真空和70℃至80℃下，将所述水相和油相容器的内容物转移至混合容器并充分混合此混合物，
i.通过循环来自混合容器套中冷却塔的冷水，将所述乳液冷却至45℃，
j.在API容器中，加入共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400的任一种或它们任意组合的组，且含量为5％w/w至40％w/w，并通过连续搅拌将抗氧化剂溶解在所述二醇中，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯的任一种或它们任意组合的组，且含量为0.001％w/w至5％w/w，
k.使所述API容器的内容物经历惰性气体吹洗；以0.1％w/w至25％w/w的量加入所述夫西地酸钠，并将所述夫西地酸钠溶解在所述混合物中，
l.通过使用酸将步骤k的API容器中混合物的pH调节至小于2，所述酸选自包括HCl、H2SO4、HNO3、乳酸的任一种或它们任意组合的酸的组，且量为0.005％w/w至0.5％w/w，
m.将步骤1的API-容器的内容物转移至步骤i的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，
n.通过将来自8℃至15℃下冷却塔的冷水循环进入混合容器套，将步骤m的混合容器的内容物冷却至30℃至37℃，
o.关闭搅拌器和均化器，并将步骤n的所述混合容器的混合物移至存储容器。
56.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤a中的所述纯净水为35％w/w至50％w/w。
57.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤a中的所述纯净水为40％w/w至43％w/w。
58.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤b中所述防腐剂为苯甲酸。
59.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤b中所述防腐剂的含量为0.3％w/w。
60.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤b中所述防腐剂的含量为0.2％w/w。
61.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤c中加入所述螯合剂的量为0.5％w/w。
62.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤c中加入所述螯合剂的量为0.1％w/w。
63.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤d中加入所述缓冲剂的量为0.5％w/w。
64.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤d中加入所述缓冲剂的量为0.05％w/w。
65.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤f中加入所述蜡质材料的量为15％w/w。
66.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤f中加入所述蜡质材料的量为12.5％w/w。
67.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤g中使用搅动器在10至50RPM下充分混合所述混合物。
68.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤g中的所述初级乳化剂是非离子表面活性剂的形式。
69.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤g中的所述初级乳化剂选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000中的任一种或它们的组合的组。
70.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤g中的所述初级乳化剂为鲸蜡硬脂醇。
71.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤g中的所述初级乳化剂的含量为15％w/w。
72.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤g中的所述初级乳化剂的含量为12.5％w/w。
73.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤g中的所述次级乳化剂为聚山梨酸酯-80。
74.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤g中的所述次级乳化剂的含量为2％w/w。
75.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤h中使用搅动器以10至50RPM充分混合所述混合物以形成乳液。
76.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤i中所述冷水为8℃至15℃。
77.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤j中的所述共溶剂为丙二醇。
78.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤j中的所述共溶剂的含量为30％w/w。
79.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤j中的所述共溶剂的含量为25％w/w。
80.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤j中所述抗氧化剂为丁羟甲苯。
81.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤j中所述抗氧化剂的含量为0.1％w/w。
82.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤j中所述抗氧化剂的含量为0.01％w/w。
83.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤k中所述惰性气体为氮气。
84.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤k中所述夫西地酸钠的加入量为0.5％w/w至5％w/w。
85.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤k中所述夫西地酸钠的加入量为2.08％w/w。
86.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤1中所述酸为硝酸。
87.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤1中使用所述酸以形成0.3％w/w的比例。
88.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤1中使用所述酸以形成0.25％w/w的比例。
89.一种如权利要求55所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述步骤m中所述惰性气体为氮气。
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