CN104324378A - 用于减少注射引起的皮肤反应的肾上腺素能受体激动剂和填充剂的可注射组合物 - Google Patents

用于减少注射引起的皮肤反应的肾上腺素能受体激动剂和填充剂的可注射组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可注射组合物，其包括填充剂或肉毒杆菌毒素以及肾上腺素能受体激动剂，该组合物可以用于减轻、减小或避免由注射引起的皮肤反应，特别是发红、瘀斑、瘀伤、流血、红斑、水肿、坏死、溃疡、肿胀和/或炎症。

Description

用于减少注射引起的皮肤反应的肾上腺素能受体激动剂和填充剂的可注射组合物
技术领域
本发明涉及外科手术及皮肤病学领域。
本发明涉及一种可注射的组合物，其包括肾上腺素能受体激动剂(优选地为溴莫尼定)和填充剂(优选地为透明质酸)。本发明用于预防和/或治疗由美容手术引起的表面瘀伤及流血。
背景技术
表面瘀伤及较小程度的流血是很多美容手术(包括皮下填充剂注射、肉毒杆菌毒素注射及镭射磨皮)的常见结果，报告显示平均约占手术时间的三分之一。
而抽脂术、丰胸术/胸部提升、面部拉皮以及腹壁整形术等外科手术中会出现更严重的瘀伤。
由于填充剂的皮下或皮内注射造成血管损伤或血管壁破裂而引起的瘀斑、瘀伤、血液成分渗出会马上导致炎症、发红以及水肿，这些继发性即时反应的处理是大家尤其关心的问题。
尽管一般认为发红、皮肤红斑、瘀伤及流血不是大问题，但是大多数的医师会在手术前提醒病人为这些可能发生的症状作好准备。特别地，医师们通常会注意不在手术前和手术后使用阿司匹林或其它抗凝血药物，而是在手术后立即大量使用冰袋，同时常常使用山金车(一种用于促进愈合的草药)。这种缺陷常常会让一些病人沮丧，尤其是那些进行美容手术的病人。特别是对于瘀伤/流血的结果，医师们报告指出，病人们最关注的一个问题是出现瘀伤时的停工期，当出现瘀伤时，病人们更愿意待在家里，而不是返回工作及参加社交活动。
因此，需要减轻美容或外科手术中(尤其是注射填充剂时)出现的瘀伤/流血。
本发明经申请人证明，肾上腺素能受体激动剂与填充剂一起注射可以减少由于注射引起的皮肤反应的发生。
发明内容
本发明提供了一种由大量肾上腺素能受体激动剂(优选称为溴莫尼定的产品)和填充剂或肉毒杆菌毒素(优选地为透明质酸)组成的组合物。所述组合物全身性给药于需要的个体。
本发明提供了大量的肾上腺素能受体激动剂(优选称为溴莫尼定的产品)与肉毒杆菌毒素或填充剂(优选地为透明质酸)的结合在需要的个体中的使用。
本发明提供了一种方法，用于减轻、减少或避免特别是美容手术中的瘀伤以及较小程度地减轻、减少或避免流血，其通过给需要的个体提供包含皮肤填充剂(优选地为透明质酸)以及大量的肾上腺素能受体激动剂(优选称为溴莫尼定的产品)实现。
第一方面，本发明涉及一种组合物，其包括：
-填充剂或肉毒杆菌毒素；
-肾上腺素能受体激动剂。
通过本发明的描述可以清楚地了解，本发明主要用于预防及治疗皮肤缺陷，特别是那些由于皮肤老化(褶皱、皱纹、皮肤凹陷，……)或者皮肤损伤(疤痕，……)造成的皮肤缺陷。
在过去的几年里，皮肤缺陷的治疗已经获得巨大的关注。结果，人们提出了皮内或皮下注射的化合物。
作为首选，可以局部注射能够引起肌肉麻痹或收缩的肉毒杆菌毒素。
或者在优选实施例中，可以注射填充剂。填充剂一般定义为能够填充皮肤组织的生物材料。所述要求保护的可注射组合物也可以定义为“皮肤填充剂”(dermal filler)，该组合物包含在水性介质中的所述填充剂，并表现出填充性质。
在这种情况下，一些化合物如聚丙烯酰胺凝胶、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)颗粒或硅酮都可以使用。
最优选的化合物是可再吸收的分子，如透明质酸、胶原蛋白、藻酸盐、右旋糖酐、弹性蛋白(elastine)或聚氨酯凝胶。
透明质酸或透明质酸盐(hyaluronate)是一种广泛分布在结缔组织、上皮组织以及神经组织中的不含硫的粘多糖。它是细胞外基质的主要成分之一。其显著有助于细胞增殖及细胞迁移。它对皮肤含水量及皮肤弹性起重要作用。随着年龄增大，透明质酸的含量及质量水平都不断下降，从而导致皮肤干燥和皱纹。
透明质酸是一种天然形成的生物聚合物，它在水中会形成高粘度溶液。因此，它作为一种药剂产品得到广泛应用。另外，由于未观察到任何免疫原性反应，该种化合物被认为是非常安全的。到目前为止，只出现了极少不良事件。
因此，有利地，填充剂为透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物，特别是其钠盐或钾盐。透明质酸能够以不同的形式使用：它的盐、它的衍生物，如线性形式或交联的酯类或酰胺类化合物。特别地，其分子量(一般在500kDa-5000kDa之间)及交联度取决于其应用，特别是取决于需要填充的皱纹的深度。
所述要求保护的组合物的第二个成分是肾上腺素能受体激动剂。已知肾上腺素能受体激动剂能够绑定和激活肾上腺素能受体。
本领域中众所周知的是，肾上腺素能受体包括α和β受体。二十世纪七十年代，在α肾上腺素能受体中区分出α1和α2受体。同一年代，发现α2出现在血管平滑肌上并显示出对血管收缩反应(vasoconstrictor response)的介导(“Subtypes offunctionalα1-andα2-adrenoceptors(功能性α1和α2肾上腺素能受体亚型)”JR Docherty；European Journal ofPharmacology 361(1998)1-15)。因此，表现出α肾上腺素能激动性(αadrenergicagonism)特别是α2肾上腺素能激动性的分子具有周围血管收缩活性。
在要求保护的组合物中使用的激动剂可以指向α和/或β受体。不过，由于可能存在副作用，最好不使用表现出β肾上腺素能激动性的分子。在本申请的余下部分中，对β肾上腺素能受体不具有亲和力的分子将命名为“α肾上腺素能受体激动剂”。
在α受体中，所述激动剂可以是α1受体和α2受体两者的激动剂，或者可以是特别针对α1或α2受体的激动剂。优选地，选定的分子对α2的亲和力比对α1受体的亲和力强，并且在本申请的余下部分中将通常被命名为“α2肾上腺素能受体激动剂”。
在优选实施例中，所述肾上腺素能受体激动剂为α2肾上腺素能受体激动剂，优选地为溴莫尼定。
α2肾上腺素能受体的激动剂已经用于治疗很多问题，包括高血压、充血性心脏衰竭、心绞痛、痉挛、青光眼、腹泻，以及抑制麻醉剂戒断症状(J.P.Heible和R.R.Ruffolo，Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors(与α肾上腺素能受体相互作用的因子的治疗应用)，Progress in Basic and Clinical Pharmacology(《基础和临床药理学进展》)，第8卷，180-206页，P.Lomax和E.S.Vesell Ed.，Karger，1991)。
尽管已有贴剂，但是肾上腺素能受体激动剂(如可乐定)主要采用口服。已知α2激动剂介导病人的中心及周围血管收缩。特别地，已知在受到寒冷或压力的刺激时，α2肾上腺素能受体激动剂会引起周边动脉的血管收缩。
很多病人讲述了使用溴莫尼定来治疗眼睛问题及眼部疾病。在加拿大专利CA2326690中，描述了仅在眼睛中局部使用该眼科药物来治疗眼部疾病。
如上所述，本发明范围中最优选的化合物是(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺((5-Bromo-quinoxalin-6-y1)-(4，5-dihydro-1H-imidazol-2-y1)-amine)(一般称为溴莫尼定)及其药学上可接受的盐，特别是酒石酸盐。
其他已知的能够用于本发明中的α2肾上腺素能受体激动剂化合物是：可乐定、apo可乐定(apoclonidine)。
更普遍地说，其他的α肾上腺素能受体激动剂化合物是：辛弗林、二甲己胺、抗利尿激素及类似物、鸟氨加压素(ornipressine)、米多君、苯肾上腺素、赛洛唑啉、羟甲唑啉、去甲肾上腺素、甲氧胺。
对β受体也具有亲和力但某些情况下能够使用的化合物是：肾上腺素、麻黄碱、依替福林。
当然，所有这些化合物的药学上可接受的盐也包括在内。
根据本发明，这里使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明可安全、有效地在哺乳动物上局部使用并具有所需生物活性的那些化合物的盐。药学上可接受的盐包括存在于本发明的化合物中的酸式盐或碱式盐。
药学上可接受的酸式盐包括但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐(isonicotinate)、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和巴莫酸盐(即，1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明的某些化合物能够与各种氨基酸反应形成药学上可接受的盐。
合适的碱式盐包括但不限于，铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于药学上可接受的盐的综述参考BERGE ET AL.，66 J.PHARM.Sci.1-19(1977)。
根据第一个实施例，所述要求保护的组合物仅包含填充剂(或其混合物)以及肾上腺素能受体激动剂(或其混合物)，优选地为透明质酸和溴莫尼定。
根据本发明的另一实施例，所述要求保护的组合物还包含一种或多种其他成分。
上述一种或多种其他成分可以是活性成分，例如，麻醉剂。优选的麻醉剂是利多卡因或其药学上可接受的盐。其他活性成分是例如生长因子、肽……
所述要求保护的组合物还包含其他药学上可接受的成分，如载体、赋形剂、防腐剂……
在一个实施例中，本发明的化合物对需要该化合物的病人的给药方式为全身给药途径，优选地通过注射给药。因此，本发明中的化合物在药学上可接受的载体中递送到皮肤的患病区域。这里使用的药学上可接受的载体是任意药学上可接受的药剂，其能够应用于皮肤，通过真皮、皮内或透皮递送药物或药品。药学上可接受的载体和本发明化合物的组合一起称为本发明的可注射药剂。
在本发明的范围内，所述组合物是药学上可接受的可注射药剂。在本发明中，“药学上可接受的可注射药剂”是指任何可用于全身给药的药学上可接受的药剂。优选地，所述组合物在真皮浅层、真皮中层或真皮深层通过皮下或皮内途径给药。一般来说，所述要求保护的组合物包含在溶液或凝胶中，优选地包含在水性溶液或凝胶中。
所述要求保护的组合物由治疗有效量的肾上腺素能受体激动剂和填充剂组成，或包含治疗有效量的肾上腺素能受体激动剂和填充剂。这里使用的“本发明化合物的治疗有效量”是指能够有效实现本发明目标效果的化合物的最小量。
通常，所述要求保护的组合物包含：
-填充剂，优选地为HA，其占组合物重量的1％-2.5％；
-肾上腺素能受体激动剂，优选地为溴莫尼定，其占组合物重量的0.0001％-1％；
-可选的麻醉剂，其占组合物重量的0.01％-3％。
如上所述，要求保护的组合物旨在对患者或病人给药，特别是通过面部注射(前额、眼睛、鼻唇沟、……)进行给药。这里使用的术语“患者”或“病人”是等同用语，表示任何将要或已经给予本发明化合物或药剂的动物，优选地是哺乳动物，更优选地是人类。这里使用的术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。
因此，本发明还提供了一种药剂，以向病人递送全身剂量的化合物。实际上，对于给药程序，活性化合物的量如下：
-对于填充剂，优选地为HA：在0.05mg/kg-2mg/kg体重之间。其表示从5mg-100mg。
-对于肾上腺素能受体激动剂，优选地为溴莫尼定：在5.10-3mg-0.8mg/kg体重之间。其表示从0.5μg-40mg。
在优选实施例中，所述要求保护的待注射组合物的体积在0.1-10ml之间，一般在0.5-4ml之间。优选地，所述体积以单剂量注射器的形式提供。所述注射能够重复进行，例如在4-18个月后重注射。
本发明的另一方面是一种制品，其包括装在合适的带有标签的容器中的本发明全身药剂及使用说明。所述容器优选地是单剂量注射器。
优选地，使用说明与本发明的药剂包装在一起，例如，小册子或包装标签。标签说明解释本发明的药剂如何以足以治疗病人的量及时间段进行给药。优选地，标签包括剂量和给药说明、药剂组成、临床药理学、耐药性、药物代谢动力学、吸收、生物利用率以及各种禁忌。
接着，要求保护的可注射组合物可整合成一试剂盒，其包括含有所述组合物的注射器。在所述试剂盒中，两种活性成分，即填充剂和肾上腺素能受体激动剂，能够以混合物形式装在注射器中，或者能够装在两个独立的注射器中，使用时混合。
所述要求保护的组合物优选地在适合保存各活性成分的条件下进行灭菌。
如上所述，要求保护的组合物用于预防和/或治疗各种皮肤缺陷，特别是褶皱、皱纹、皮肤凹陷和疤痕。其用于美容治疗或治疗处理。
根据本发明，已经表明要求保护的组合物的主要优点在于减轻、减少或避免红斑、瘀斑、瘀伤或流血，特别是由于注射皮肤填充剂造成的。
要求保护的组合物的其他潜在优点如下：
-当所述组合物还包含麻醉剂(如，利多卡因)时，所述麻醉剂的药效能够获得提高：由α肾上腺素能激动剂提供的血管收缩效果限制了麻醉剂的大面积扩散，从而导致麻醉只在严格的注射部位有效；
-通过减少炎症，填充剂能够持续更长时间，这可能是由于其降解减缓了：填充剂的炎症越重，剧烈的组织反应越多，并且炎症种类(inflammatory species)的水平越高，从而加速填充剂的降解。在填充剂中加入血管收缩分子能够限制吸引至注射部位的炎症种类；
-观察到能够减轻水肿和肿胀：原因与上述优点相同，填充剂的血管收缩活性限制了与注射有关的液流，从而阻碍了注射部位附近的液体浓度升高。
更笼统地说，所述要求保护的组合物因此意图用于减轻、减少或避免所有由注射引起的不希望的皮肤反应(即时的和/或继发性的)。其确实包括瘀斑、瘀伤或流血，但还包括可能的发红、红斑、水肿、坏死、溃疡、肿胀和炎症。
所述要求保护的包含两种活性成分的组合物可以同时使用、单独使用或按顺序使用。换句话说，本发明提供了一种试剂盒，其成分为大量肾上腺素能受体激动剂(优选地为称为溴莫尼定的产品)和填充剂(优选地为透明质酸)的结合。
除了上述这些，下述的实例用于阐述具体实施例，但不限制本发明的保护范围。
附图说明
图1显示了要求保护的组合物(试验2)与单独的填充剂(试验1)相比较，原发刺激指数(Irritating Primary Index，IPI)在0-8天之间的演变；
图2显示了要求保护的组合物(试验2)与单独的填充剂(试验1)相比较，在第8天时的炎症反应的总分数。
具体实施方式
研究内容
进行含有利多卡因和名为RADACT014的血管收缩剂药物(溴莫尼定)的基于透明质酸的皮肤填充剂的皮内试验，以评估溴莫尼定减少兔子皮内注射填充剂后引起的刺激性的潜力。
两只成年兔子通过皮内途径接受0.2mL试验产品RADACT014(试验2)、NaCl 0.9％(试验5：阴性对照)和10LDEEP010(与RADACT014相同的透明质酸填充剂，但是不含利多卡因和溴莫尼定；试验1：阳性对照)。
将使用含有溴莫尼定的填充剂(一批RADACT014(试验2))测得的结果与不含溴莫尼定的皮肤填充剂(阳性对照：试验1)进行对比。
注射后0-8天检查这些部位的组织反应的大体证据(gross evidence)，如红斑、水肿和坏死(图1)，并在第8天处死后进行组织学观察，在显微镜下观察组织反应(图2)。
该研究根据ISO 10993标准的要求进行：医疗器械的生物学评价(BiologicalEvaluation ofmedical devices)，第10部分：刺激和迟发型超敏反应试验。
材料和方法
制备对照交联透明质酸填充剂：10LDEEP010
交联的透明质酸填充剂10LDEEP010(试验1)通过用25％的BDDE(一种来自细菌来源的透明质酸钠，其特征是具有2-4×106Da左右的高分子量)进行交联获得。交联后，向交联的透明质酸中加入盐酸利多卡因，使浓度达到0.3％。通过将混合物挤出网状物(mesh)得到均匀混合的利多卡因。所得到的凝胶装入1mL注射器中，其浓度为20mg/mL，并经蒸汽灭菌。
制备含有溴莫尼定的交联透明质酸填充剂：RADACT014
对相同的透明质酸采用相同的交联条件，得到不含利多卡因的填充剂。同时，用8gNaOH和42g纯化水制备4N氢氧化钠溶液。通过将0.22g酒石酸溴莫尼定和0.33g盐酸利多卡因溶解在9.45mL的磷酸盐缓冲液中制得另一种含有溴莫尼定和利多卡因的溶液。用NaOH溶液将pH调节到6。然后，将溴莫尼定和利多卡因对0.22微米进行过滤。
通过3个步骤使5g含有上述2种活性成分的溶液和50g前面的交联透明质酸凝胶缓慢混合获得含有溴莫尼定和利多卡因的填充剂(称为RADACT014(试验2))：机械混合5分钟后打碎15分钟，然后再混合5分钟。将所得凝胶装入1mL注射器中，并采用蒸汽灭菌。透明质酸酶消化后测定各活性成分的终浓度，通过HPLC-MS-MS测得的溴莫尼定的浓度为0.16％，通过HPLC测得的利多卡因的浓度为0.29％。
调查即时不良反应事件的减少
通过动物研究评价RADACT014减少刺激的潜力，该研究的进行依据ISO10993-10要求：医疗器械的生物学评价-刺激和迟发型超敏反应试验。
研究方案
在第0天(D0)，两只成年兔子通过皮内途径接受0.2mL试验产品(试验1：10LDEEP010和试验2：RADACT014)和阴性对照(试验5：生理盐水)，采用27G针头注射。在这些条件下，每个产品注射4个部位。
然后，从第0天到第8天，每天检查2次注射部位的组织反应大体证据，如红斑、水肿、溃疡和坏死，用以下标准评分：
在第8天，将动物处以安乐死，收集注射部位并进行固定以用于组织学分析。进行显微分析以评估下面的标准：
开发结果
在本研究中既没有出现水肿，也没有出现坏死。另外，只有10LDEEP010在2-8天出现轻微的持续溃疡。
1.原发刺激指数(IPI)
对每一观察时间采用以下方法测定试验产品的IPI：
阴性对照是试验5：生理盐水；
IPI阴性对照对每一观察时间为0。
获得的结果显示在图1中。
实验过程中，10LDEEP010(试验1)表现出最高的刺激指数：该指数在0-1天之间增加，然后保持稳定。该产品有很大刺激性。
试验2的产品叫做RADACT014并且含有溴莫尼定，其表现出最低的IPI值：其值在0-2天之间增加，然后稳定到第7天，最后在第8天降低。
从第3天开始，RADACT014以明显、持续的方式地表现出减轻皮肤填充剂的炎症效果，由此证明溴莫尼定对于减少刺激性具有积极的作用。
2.组织学分析
根据局部耐受代表性细胞(local tolerance-representative cells)的类型和数量，通过组织学观察确定炎症总分数。
图2表示每个产品的炎症总分数。
在第8天，能够观察到中等(10LDEEP010)至有限的(RADACT014)的炎性浸润，主要细胞群为巨噬细胞，有少量嗜酸性粒细胞。阴性对照(生理盐水，试验5)中未观察到特定的反应。
3.结论
该研究表明，注射到皮肤中的皮肤填充剂(试验1：10LDeep010)会引起一些带有轻微溃疡的炎症反应。通过在这种皮肤填充剂中引入活性分子(溴莫尼定)(RADACT014)，能够减轻炎症反应。大体证据(红斑、水肿、溃疡及坏死)和组织学分析证明了将溴莫尼定分子与所述填充剂结合使用具有有益的效果。

Claims (10)

1.一种可注射组合物，其包括：
透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物；
α肾上腺素能受体激动剂；
利多卡因。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中肾上腺素能受体激动剂是α2肾上腺素能受体激动剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中肾上腺素能受体激动剂溴莫尼定、赛洛唑啉或羟甲唑啉。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包括：
透明质酸，其占组合物重量的1％-2.5％；
肾上腺素能受体激动剂，优选地为溴莫尼定，其占组合物重量的0.0001％-1％；
利多卡因，其占组合物重量的0.01％-3％。
5.根据权利要求1或4所述的组合物，所述组合制备物同时使用。
6.根据权利要求1或4所述的组合物，所述组合制备物同时使用，用于预防或治疗皮肤缺陷，特别是褶皱、皱纹、皮肤凹陷和疤痕。
7.根据权利要求1或4所述的组合物，所述组合制备物同时使用，用于减轻、减小或避免由注射引起的皮肤反应，特别是发红、瘀斑、瘀伤、流血、红斑、水肿、坏死、溃疡、肿胀和/或炎症。
8.一种试剂盒，其包括注射器并包括权利要求1或4所述的组合物。
9.根据权利要求8所述的试剂盒，其用于预防或治疗皮肤缺陷，特别是褶皱、皱纹、皮肤凹陷和疤痕。
10.根据权利要求8所述的试剂盒，其用于减轻、减小或避免由注射引起的皮肤反应，特别是发红、瘀斑、瘀伤、流血、红斑、水肿、坏死、溃疡、肿胀和/或炎症。
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