LT4487B - Antidiuretinis preparatas ir jo gamybos būdas - Google Patents

Description

Išradime pateikiama farmacinė kompozicija, naudojama ligonių gydymui, esant antidiuretinio hormono nepakankamumui, bei jos gamybos būdas.

Šio susirgimo gydymui lietuviškų vaistų nėra, arba jie yra pasenę ir neatitinka šiuolaikinių reikalavimų. Antidiuretinio hormono nepakankamumo atveju sutrinka skysčių apykaita žmogaus organizme, per parą išsiskiria net iki 20 litrų šlapimo. Aitidiuretiniai vaistai sureguliuoja išskiriamo šlapimo tūrį.

Žinomas preparatas, pasižymintis antidiuretiniu veikimu, yra pituitrinas, kurio sudėtyje yra du hipofizės užpakalinės dalies hormonai (48 % oksitocino, 39 % vazopresino) ir 13 % pašalinių priemaišų. Konservantas yra fenolis.

Pituitrino biologinis aktyvumas - 5 VV/ml. (Žr. buv. TSRS Medicinos pramonės ministerijos patvirtintą dokumentą “Grupovoj promyšlenyj reglament Nr.7-11 -45 na proizvodstvo pituitrina dlia injekcij”, 1975 m., 2, 31, 32 psl.).

Taip pat žinomas preparato gamybos būdas, kuriame veikliąją medžiagą, išskirtų iš galvijų hipofizės užpakalinės dalies ekstrakto, ištirpina vandenyje, pašalina baltymus ir konservuoja 0,3 % fenolio tirpalu. Pagamintą tirpalą filtruoja ir išplisto i 1,0 - 1,1 ml ampules (Žr. buv. TSRS Medicinos pramonės ministerijos patvirtintą dokumentą “Grupovoj promyšlenyj reglament Nr.7-11-45 na proizvodstvo pituitrina dlia injekcij”, 31-34 psl.).

Žinomo preparato pituitrino trūkumai:

1. Mažas pagaminto ekstrakto biologinis aktyvumas 3-5 VV/mg, nes koloidinės geležies tirpalas, kuris vartojamas baltymų atskyrimui, adsorbuoja veikliąją medžiagą.

2. Alt bentonito adsorbuotas vazopresinas pagal anksčiau galiojusią technologiją likdavo ir ji atskirti pavykdavo tik dalinai, atliekant eliuciją su 0,1 N vandenilio chlorido rūgštimi. Tolimesnis gryninimas buvo technologiškai neįmanomas.

3. Maža tirpalų koncentracija ir būtinybė juos Iiofilizuoti.

4. Plaunant absorbento koloidinę geležį druskos rūgšties tirpalu, hormoniniai tirpalai užsiteršia mineralinėmis medžiagomis, kurias reikia vėliau pašalinti ir koncentruoti.

5. Maža išeiga ir dideli gamybos nuostoliai, nes dėl mažo gaunamos substancijos aktyvumo (ne daugiau 5 VV/mg) reikia didinti’veikliosios medžiagos masę preparate.

Išradimo tikslas - padidinti preparato farmakoterapinį aktyvumą ir patobulinti jo gamybos būdą.

Veiklioji medžiaga - arginino vazopresinas, išskirtas iš sparčiąją chromatografija (HPLC) išgryninto galvijų hipofizės užpakalinės dalies ekstrakto, - ciklinis nanopeptidas, kurio bendra formulė ęys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH₂Išradimo esme yra ta, kad j preparato, sudaryto iš veikliosios medžiagos, išskirtos iš galvijų hipofizės užpakalinės dalies ekstrakto, ir konservanto, sudėti įeina tokie komponentai:

Veiklioji medžiaga:
Išgrynintas HPLC vazopresinas Konservantas: Chlorbutanolhidratas	- 0,01 g
(buv. TSRS FS 42-1574-80) Stabilizuojanti medžiaga: Chemiškai grynas natrio acetatas	- 5,0 g
(buv. TSRS GOST 199-78) Chemiškai gryna acto rūgštis 0,1 mol/1	- 2,2 g
(buv. TSRS GOST 61-75) Ižo tonizuojanti medžiaga: Natrio chloridas	- 836,60 ml
(buv. TSRS FS 42-2572-88) Injekcinis vanduo	- 6,8 g
(buv.TSRS FS 42-2520-91)	- iki 1000 ml tirpalo.
Preparato gamybos būdo esmė yra ta, kad	veikliąją medžiagą ištirpinant, kon-

servuojant, filtruojant ir išpilsiant į ampules, - veikliąją medžiagą - HPLC išgrynintą vazopresiną ištirpina acetatiniame buferiniame tirpale, izotonizuoja natrio cloridu, ir tirpalą konservuoja chlorbutanolhidratu.

Išradimo esmė yra taip pat ta, kad jis skirtas necukrinio diabeto gydymui.

Antidiuretinio preparato, vadinamo Bovipresinu, gamybos būdo pavyzdys.

Pirmiausia paruošiama 0,1 mol/1 acto rūgšties tirpalas.

5,S ml “ledinės” acto rūgšties GOST 61-75 (atitinkančios buv. TSRS valst. standarto reikalavimus) praskiedžiama 11 vandeniu injekcijoms.

Po to sudaromas buferinis tirpalas. 836,60 mol/1 acto rūgštyje ištirpinama 2,2 g natrio acetato ir praskiedžiama injekciniu vandeniu iki 1 litro tirpalo.

Gautame buferiniame tirpale tirpinama 6,8 g natrio chlorido tirpalo izotonizavimui, kad tirpalo osmotinis slėgis būtų'lygus organizmo skysčių osmotiniam slėgiui. Į taip paruoštą tirpalą sudedamas konservantas. 5 g chlorbutanolhidrato sutrinama grūstuvėje ir užpilama 300 ml buferinio acetato tirpalu. Gerai išmaišoma ir supilamas likęs tirpalo kiekis (700 ml). Maišoma 10-20 min. maišykle. Sandariai uždarytame inde paliekama 12 vai. Chlorbutanolhidratui ištirpus, patikrinamas pH, kurio vertė turi būti 3,80-3,95 ribose.

Po to paruoštame tirpale ištirpinama 0,01 g HPLC išvalyto vazopresino miltelių, kurių biologinis aktyvumas 450-500 VV/mg ir grynumas ne mažesnis 95 % HPLC oksitocino atžvilgiu ir gerai išmaišoma. Pagamintas tirpalas filtruojamas nuo mechaninių priemaišų per membraninius filtrus ( per membraną su porų diametru 0,22ywm). Gaunama 860 ml preparato, kuris išpilstomas po 1,1 ml į neutralaus stiklo ampules inertinių dujų aplinkoje.

Preparatui, pasižyminčiam antidiuretiniu veikimu, pavadintam Bovipresinu injekcijoms, buvo atlikti klinikiniai tyrimai ligoniams, sergantiems necukriniu diabetu.

Šių tyrimų tikslas - nustatyti Bovipresino antidiuretini efektą ir toleranciją.

Tyrimuose dalyvavo abiejų lyčių Įvairaus amžiaus 36 ligoniai. Jie buvo suskirstyti į 4 grupes: kontrolinė - 7 ligoniai, necukrinio diabeto - 24 ligoniai, psichologinės polidipsijos - 4 ligoniai, nefrogeninio diabeto - 1 ligonis (1 diagrama).

Tyrimų eiga

Skysčių sulaikymo-Bovipresino mėginys atliktas, esant abejotinai necukrinio diabeto diagnozei ir skiriant 5 W Bovipresino j raumenis bei stebint kraujo plazmos ir šlapimo osmoliariškumą kas 1 vai. (iš viso 4 vai).

Skysčių saulaikymo - vazopresino mėginio rezultatai pateikti 1 lentelėje ir 1 diagramoje. Bovipresino antidiuretinis efektas stebėtas visiems ligoniams. Vienam pacientui jis buvo minimalus ir nepakankamas, kadangi šlapimo osmoliariškumas nepasiekė normos (nefrogeninio diabeto atveju). Kontrolinėje grupėje kaip ir ligoniams, sergantiems psichogenine polidipsija, šlapimo osmoliariškumas padidėjo mažiau nei 10 % (9,46 % ir 4,99 % atitinkamai). Tuo tarpu skysčių sulaikymas pastariesiems ženkliai padidino šlapimo koncentraciją (71,25 %), kas ir padėjo ekskliuduoti jiems antidiuretinio hormono nepakankamumą.

Ryškiausias teigiamas Bovipresino efektas stebėtas ligoniams, sergantiems necukriniu diabetu, t. y. esant antidiuretinio hormono nepakankamumui. Šlapimo osmoliariškumas po 5 W Bovipresino injekcijos padidėjo vidutiniškai daugiau nei du kartus (63,82 %).Tokiu būdu jiems buvo patvirtinta centrinio neurohumoralinio necukrinio diabeto diagnozė.

Tolimesnis tyrimas buvo atliekamas skiriant Bovipresiną tik tiems ligoniams, kuriems neurohumoralinio necukrinio diabeto diagnozė nekėlė abejonės.

Bovipresinas vartotas skiriant jį Į raumenis, po oda bei j veną nedidelių infuzijų pavidalu. Pastebėta, jog skiriant medikamentą Į raumenis gaunamas greitas ir trumpesnis efektas. Injekuojant po oda poveikis tęsiasi ilgiau. Į veną skirtas ligoniams po neurochirurginių operacijų ar kitais atvejais esant indikacijoms infuzoterapijai. Antidiuretinis Bovipresino efektas'buvo vertinamas pagal diurezės bei suvartojamų skysčių dinamiką bei šlapimo osmoliariškumo kitimus paros bėgyje, tiriant jj kas 3 valandas (9-12-15-18-21-24-3-6 vai.). Dozė buvo koreguojama siekiant palaikyti šlapirfio osmoliariškumą vidutinės normos ribose (600±20Q mmol/kg) vengiant medikamento perdozavimo.

Pradinė dozė buvo parenkama minimali ir palaipsniui didinama priklausomai nuo ligos sunkumo laipsnio (2 lentelė). Tačiau pastebėta, jog Bovipresino veikimo efektas priklausė ne vien nuo ligos sunkumo -1, y. antidiuretinio hormono nepakankamumo laipsnio, bet ir nuo ligos trukmės bei anksčiau vartoto medikamento ir kiekvienam ligoniui buvo individualus.

Tiriant šlapimo osmoliariškumą nustatyta, jog Bovipresino poveikis sušvirkštus jį j raumenis trunka apie 3 vai., vėliau šlapimo osmoliariškumas artėja prie apatinės normos ribos ar tampa žemesnis (3 lentelė, 1 grafikas). Švirkšciant po oda, poveikis tęsiasi 4-6 vai., todėl skiriant 4 kartus paroje pasiekiamas tolygiausio veikimo rezultatas (2 grafikas). Intraveninės infuzijos metu medikamento veikimas nutrūksta jai pasibaigus, todėl tinka tais atvejais, kai būtina infuzoterapija (ligonis negali gerti, yra nesąmoningoje būsenoje ir pan.), o ją baigus būtina Bovipi tsiną toliau skirti j raumenis ar po oda.

išvados

1. .Antidiuretinis preparatas Bovipresinas efektyvus esant neurohumoraliniam necukriniam diabetui, padidinantis antidiurezę ir šlapimo osmoliariškumą ne mažiau kaip du kartus.

2. Bovipresino dozė ligoniui turi būti parenkama individualiai priklausomai nuo antidiuretinio hormono nepakankamumo laipsnio ir individualaus jautrumo medikamentui.

3. Jautrumas Bovipresinui priklauso nuo ligos trukmės ir vartoto vazopresino preparato. Ligoniams, ilgai vartojusiems sintetinio vazopresino preparatus, medikamento efektas blogesnis.

4. Bovipresino injekcija į raumenis veikia greitai, stipriai ir trumpai, todėl labai tinka neurohumoralinio necukrinio diabeto diagnostikai atliekant skysčių sulaikymo - vazopresino mėgini.

5. Infuzinė medikamento forma tinka ligoniams, esantiems sunkioje ar nesąmoningoje būklėje bei po neurochirurginių operacijų ar galvos traumų, ūmai išryškėjusio ar iranzitorio necukrinio diabeto gydymui.

6. Bovipresinas naudotinas tuomet, kai preparato negalima skirti intranazaliai (sloga, kataras).

7. Dėl trumpo veikimo laiko medikamentą rekomenduotina skirti po oda ne rečiau kaip 3-4 kartus paroje.

8. Bovipresino pašaliniai reiškiniai vartojant jj optimalia doze neišryškėjo.

Pareiškiamas preparatas žymiai pranašesnis už žinomą tuo, kad padidintas farmakoterapinis preparato aktyvumas, nes gaminamas iš chromatografiškai grynos vaistinės medžiagos (substancijos), kurios biologinis aktyvumas (vazopresino grynumas ne mažesnis 95 %) ne mažiau 450 VV/mg (buvo 3-5 VV/'mg) ir oksitocino ne daugiau 0,1 %.

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

Claims (2)

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

1 lentelė

Skysčių sulaikymo - vazopresino mėginio rezultatai

Li ponių grupės Skysčių sulaikymo mėginys Atsakas! Bovipresina PI azrncs osmoi. svyravimo ribos (mmol/kg) Si acimo esmei, svyrsvirno ribos t miViol/ktĮ) Šlapimo osmoi. svyravime ri- bos ('mmoL'ks) Pradinis Mėginio metu Pradinis IvičiZinjo metu Kontroline ‘^UCC 285 - 283 N 2S9- 295 M 537 - 905 N 739 - 1041 M/l ΓΓ c-~t s 1 5 C i J ~ i - J* A viršutinė nonos riba ar t (9,46 % ) Necukrinis diabetas 285 - 303 viršutinė riba ar min I 300-315 Φ ne _β 'ϊΟζξ mažesnis nei pi azrncs 144 - 331 nežymus f 593 - 720 rysią us 77/ (63,82/ Psichologine poiidipsi ja 283 - 290 normalus ar min 4 2S6 - 290 M 170 - 230 mažesnis nei pi azmos 553 - 900 ryčkus1-IT 621 - Ib' je tolesnio padidė mini.'4 G'fr.' Neirogeninis diabetas 293 305 65 99 149 pad i dėjimo nėra ar mm - f

M - normos ribose f - padidėjęs I - sumažėjęs (plazmos osrnol. N285 - 295 mmol/kg, siaptmo osmoi. N 400- 900 mrnoi/kg)

2 lentelė

Vidutiniai paros diurezės ir šlapimo osmoliariškumo pokyčiai gydant Bovipresinu

.ADH nepakankamumas Bovipresino vid. paros dozė (VV) Paros diurezė (1) Šlapime osmcl. (mmo!/kg) iki gydymo gydant iki gydymo gydant Lengvas 10 -15 <5 1,510,5 200 - 400 600 1100 Vidutinis 15 - 20 5 -10 2,5 ₁1 100 - 200 500 -100 Žymus 25 - 30 >10 4 11,5 <100 4001100

ADH - antidiuretinis hormonas

3 lentelė

Šlapimo osmoliariškumo dinar_____m _Ev

Bovipresino injekcijos absoliučiais skaičiais ir grafiškai

\Šlapimo >osmol. Atv. Pradinis mmol/kg Po 1 vai. mmol/ kg Po 2 vai. mmol/ kg Po 3 vai. mmol/kg Po 4 vai. mmol/ kg Pastabos 1 153 653 720 692 416 n 2S4 5 SS 741 535 257 -T J 128 467 671 497 323 4 276 309 680 542 513 5 283 460 623 523 414 6 331 502 779 723 562 7 458 415 612 418 S* 199 326 442 3S5 293 Vartojo Adiuretiną 9 206 344 575 483 274 10 298 635 786 841 462 11 256 423 645 704 294 12* 144 157 347 n-7 λ 190 Vartojo Adiuretiną

*- ligonis prieš mėginį gydymui vartojo sintetinio vazopresino preparatus

I diagrama

ŠLAPIMO OSMOLI.

B0VIPRE3INO INJEKCIJOS

->

A - kontrolinė grupė

B - necukrinis diabetas

C - psichogeninė polidipsija D - nefrogeninis diabetas į ~| - pradinis ” P° Bovipresino 5VV injekcijos f ,| - šlapimo osmol.normos ribos

1. Antidiuretinis preparatas, sudarytas iš veikliosios medžiagos, išskirtos iš galvijų hipofizės užpakalinės dalies ekstrakto, ir konservanto, besiskiriant i s tuo, kad Į jo sudėti įeina tokie komponentai:

chromatografiškai išgrynintas vazopresinas - 0,01 g, ehlorbutanolhidratas tatrio acetatas ledinė acto rūgštis (0,1 mol/l koncentracijos) natrio chloridas injekcinis vanduo

836,6 ml,

6,8 g, iki 1000 ml tirpalo.

2. Preparato pagal 1 punktą gamybos būdas, veikliąją medžiagą ištirpinant, konservuojant, filtruojant ir išpilstant j ampules, besiskiriantis tuo, kad veikliųjų medžiagų - chromatografiškai išgrynintą vazopresiną ištirpina acetatiniame buferiniame tirpale, izotonizuoja natrio chloridu ir tirpalą konservuoja chic rbuianolhidratu.

3. Preparatas pagal 1 punktą, skirtas necukrinio diabeto gydymui.

2 grafikas

ŠLAPIMO OS&IOLIARIŠKUMO DINAMIKA PAROS EĖGYJE SKIRIANT EOVIPRESINĄ 4 KARTUS

PO ODA

Tapimo osmol.