JP7192999B1 - タフルプロストの精製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、簡便で効率的、且つスケールアップも可能なタフルプロストの精製方法を提供することを目的とする。本発明は、タフルプロストの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集める工程を含む、タフルプロストの精製方法に関する。また、本発明は、前記タフルプロストの精製方法を含む、タフルプロストの製造方法にも関する。
Description
本発明は、タフルプロストの新規精製方法に関する。
タフルプロストは、下記式：
で表され、その化学名は、（５Ｚ）－７－[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－フェノキシ－１－ブテニル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－５－ヘプテン酸イソプロピルであり、２５℃で２４４０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、非常に粘性の高いジフルオロプロスタグランジンＦ２α誘導体である。タフルプロストは、２個の二重結合、不飽和脂肪酸エステル部位、及び４個の不斉中心を持つ不安定な化学構造を有し、他のプロスタグランジン誘導体に存在するＣ１５位のヒドロキシ基と水素原子が、２個のフッ素原子に置換された構造を有しているため、プロスタグランジン誘導体の中では際立って脂溶性は高いという特異な物性を有し、プロスタグランジン誘導体としては化学的な安定性は高いが、高温においては分解が生じるという性質も有する。また、タフルプロストは、強力な眼圧下降作用を有し、点眼剤として緑内障や高眼圧症の治療に用いられている（特許文献１）。特許文献１には、タフルプロストを含むジフルオロプロスタグランジンＦ２α誘導体の製造方法が記載されており、また、非特許文献１にも、同様の製造方法が記載されている。
特許文献１に記載の製造方法は、Ｗｉｔｔｉｇ反応工程を含むため、最終生成物へのα鎖トランス異性体の混入は避け難い。特許文献１に記載の製造方法において、α鎖トランス異性体を含む不純物を除去する方法として、分取用ＨＰＬＣ（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（高速液体クロマトグラフィー））により分離精製する方法が報告されている（特許文献２）。しかし、タフルプロスト、及びその合成前駆体である下記式（Ｉ）：
で表されるカルボン酸化合物（以下、「タフルプロスト酸」と称する。）は、いずれも非常に高い粘性を有する液状化合物であるため精製が難しく、また、特許文献２に記載のタフルプロストの精製方法では、大量の有機溶媒を使用するため、多大なコストを要すると共に、医薬品の残留溶媒ガイドライン（非特許文献２）の濃度限度値以下に残留有機溶媒濃度を抑えることも難しい。分取用ＨＰＬＣのカラムは一般に高価であり、通常、繰返して使用されるため、蓄積した不純物や分解物の混入や、カラムの劣化による理論段数の低下という問題点を有するとともに、これら問題点に起因するリスクを低減するためには、大量の有機溶媒を用いる洗浄とその確認、カラムの分離性能の確認等についての煩雑なバリデーションも定常的に必要となるため、医薬品の製造方法として実用性に乏しい。
一方、タフルプロスト酸の有機アミン塩（特許文献３、４）又は金属塩（特許文献５）を経ることにより、α鎖トランス異性体等の不純物の混入を低減させる方法も報告されているが、塩形成工程及び塩からの遊離化工程の追加に伴い、有機アミンとの縮合や自己縮合による二量化等による副生物、脱水物、その他の不純物等も増える可能性がある。また、有機アミンや金属には毒性や変異原性などが懸念されるものも多く、特に医薬品の最終工程に近い段階で精製法として使用するには安全性の面で問題がある。
さらに、マクロラクトン環形成、及びマクロラクトン環の開環工程を経ることにより、α鎖トランス異性体の混入を防いだ、タフルプロストの製造方法も報告されている（特許文献６）。しかし、かかる製造方法は、製造工程が長く収率も低いため実用性が低い。
Tetrahedron Lett., 2004, 45, 1527-1529
医薬審第３０７号 厚生省医薬安全局審査管理課長通知（平成１０年３月３０日），医薬品の残留溶媒ガイドラインについて
本発明は、非常に粘性の高い液状化合物であるタフルプロストを、簡便且つ低コストで医薬品の原薬としてそのまま提供し得る程度の純度まで精製することができ、スケールアップも可能なタフルプロストの精製方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行った結果、タフルプロストの製造方法において、タフルプロスト酸のエステル化工程で得られた、タフルプロストの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集める工程を含む精製方法（以下、「本発明の精製方法」と称することもある。）により、高い純度のタフルプロストが得られることを見出した。また、ＨＰＬＣ分析により集めたタフルプロストを含む分画を１０～５５℃で減圧濃縮する工程、残渣を溶媒に溶解して、濾過を行う工程、及び１０～５５℃で最終到達真空度が５ｔｏｒｒ以下となる減圧下で、濾液の溶媒を留去する工程を含む精製方法（以下、前記全ての工程を含む精製方法を、「本発明の精製方法」と称することもある。）を行うことにより、医薬品の残留溶媒ガイドラインの濃度限度値以下に残留有機溶媒濃度を抑えることができ、医薬品の原薬としてそのまま提供し得る純度を有するタフルプロストが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］タフルプロストの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集める工程を含む、タフルプロストの精製方法。
［２］ＨＰＬＣ分析により集められたタフルプロストを含む分画を１０～５５℃で減圧濃縮する工程、その後、残渣を溶媒に溶解して、濾過を行う工程、及び１０～５５℃で最終到達真空度が５ｔｏｒｒ以下となる減圧下で、濾液の溶媒を留去する工程をさらに含む、上記［１］に記載のタフルプロストの精製方法。
［３］シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルの粒子径（ｄ５０）が、２０～７０μｍである、上記［１］又は［２］に記載の精製方法。
［４］シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルが、球状である、上記［１］～［３］のいずれかに記載の精製方法。
［５］シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶離液が、ｎ－ヘキサンと極性溶媒の混合溶媒、又はｎ－ヘプタンと極性溶媒の混合溶媒である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の精製方法。
［６］溶離液が、ｎ－ヘキサンと極性溶媒の混合溶媒である、上記［５］に記載の精製方法。
［７］極性溶媒が、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール、又はエタノールである、上記［５］又は［６］に記載の精製方法。
［８］ＨＰＬＣ分析が、逆相ＨＰＬＣ分析である、上記［１］～［７］のいずれかに記載の精製方法。
［９］分画が、タフルプロストを９８％以上含む分画である、上記［１］～［８］のいずれかに記載の精製方法。
［１０］濾過が、０．５μｍ以下の孔径を有するフィルターを用いて行われる、上記［２］～［９］のいずれかに記載の精製方法。
［１１］残渣を溶解する溶媒が、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール若しくはエタノール、又は酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール若しくはエタノールと非極性溶媒との混合溶媒である、上記［２］～［１０］のいずれかに記載の精製方法。
［１２］残渣を溶解する溶媒が、酢酸エチル、又は酢酸エチルと非極性溶媒との混合溶媒である、上記［１１］に記載の精製方法。
［１３］非極性溶媒が、ｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタンである、上記［１１］又は［１２］に記載の精製方法。
［１４］最終到達真空度が、１ｔｏｒｒ以下である、上記［２］～［１３］のいずれかに記載の精製方法。
［１５］濾液の溶媒を留去する工程後の、ｎ－ヘキサンの残留溶媒濃度が２９０ｐｐｍ以下であり、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール又はエタノールの残留溶媒濃度がそれぞれ５０００ｐｐｍ以下である、上記［２］～［１４］のいずれかに記載の精製方法。
［１６］タフルプロストの粗生成物を、上記［１］～［１５］のいずれかに記載の精製方法に付す工程を含む、タフルプロストの製造方法。
［１７］上記［１６］に記載の製造方法により得られたタフルプロスト。
［１８］上記［１７］に記載のタフルプロストを有効成分とする医薬。
［１９］上記［１７］に記載のタフルプロストを有効成分とする、眼疾患の予防又は治療のための医薬。
［２０］眼疾患が、緑内障又は高眼圧症である、上記［１９］に記載の医薬。
［１］タフルプロストの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集める工程を含む、タフルプロストの精製方法。
［２］ＨＰＬＣ分析により集められたタフルプロストを含む分画を１０～５５℃で減圧濃縮する工程、その後、残渣を溶媒に溶解して、濾過を行う工程、及び１０～５５℃で最終到達真空度が５ｔｏｒｒ以下となる減圧下で、濾液の溶媒を留去する工程をさらに含む、上記［１］に記載のタフルプロストの精製方法。
［３］シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルの粒子径（ｄ５０）が、２０～７０μｍである、上記［１］又は［２］に記載の精製方法。
［４］シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルが、球状である、上記［１］～［３］のいずれかに記載の精製方法。
［５］シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶離液が、ｎ－ヘキサンと極性溶媒の混合溶媒、又はｎ－ヘプタンと極性溶媒の混合溶媒である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の精製方法。
［６］溶離液が、ｎ－ヘキサンと極性溶媒の混合溶媒である、上記［５］に記載の精製方法。
［７］極性溶媒が、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール、又はエタノールである、上記［５］又は［６］に記載の精製方法。
［８］ＨＰＬＣ分析が、逆相ＨＰＬＣ分析である、上記［１］～［７］のいずれかに記載の精製方法。
［９］分画が、タフルプロストを９８％以上含む分画である、上記［１］～［８］のいずれかに記載の精製方法。
［１０］濾過が、０．５μｍ以下の孔径を有するフィルターを用いて行われる、上記［２］～［９］のいずれかに記載の精製方法。
［１１］残渣を溶解する溶媒が、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール若しくはエタノール、又は酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール若しくはエタノールと非極性溶媒との混合溶媒である、上記［２］～［１０］のいずれかに記載の精製方法。
［１２］残渣を溶解する溶媒が、酢酸エチル、又は酢酸エチルと非極性溶媒との混合溶媒である、上記［１１］に記載の精製方法。
［１３］非極性溶媒が、ｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタンである、上記［１１］又は［１２］に記載の精製方法。
［１４］最終到達真空度が、１ｔｏｒｒ以下である、上記［２］～［１３］のいずれかに記載の精製方法。
［１５］濾液の溶媒を留去する工程後の、ｎ－ヘキサンの残留溶媒濃度が２９０ｐｐｍ以下であり、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール又はエタノールの残留溶媒濃度がそれぞれ５０００ｐｐｍ以下である、上記［２］～［１４］のいずれかに記載の精製方法。
［１６］タフルプロストの粗生成物を、上記［１］～［１５］のいずれかに記載の精製方法に付す工程を含む、タフルプロストの製造方法。
［１７］上記［１６］に記載の製造方法により得られたタフルプロスト。
［１８］上記［１７］に記載のタフルプロストを有効成分とする医薬。
［１９］上記［１７］に記載のタフルプロストを有効成分とする、眼疾患の予防又は治療のための医薬。
［２０］眼疾患が、緑内障又は高眼圧症である、上記［１９］に記載の医薬。
本発明の精製方法によれば、タフルプロストの製造における最終工程で、タフルプロストの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製する際に、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集めることで、不純物の混入を最小限に抑えることができる。また、低温且つ高真空度の減圧条件下で時間をかけて溶媒を留去することにより、医薬品の残留溶媒ガイドラインの濃度限度値以下に残留有機溶媒濃度を抑えることができると共に、高温下で不安定なタフルプロストの分解を抑えることもできる。さらに、フィルター濾過工程を途中に組み込むことにより、シリカゲルの微粉、空気中の浮遊粒子、及び細菌を除去することができるので、溶媒の留去後は、医薬品の原薬としてそのまま使用し得る高純度のタフルプロストを簡便且つ効率的に提供することができる。本発明の精製方法は、公知の方法で製造されたタフルプロストの粗生成物に広く適用し得、且つスケールアップにも耐え得る。
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。
［用語の定義］
本明細書における用語の意味は以下の通りである。
［用語の定義］
本明細書における用語の意味は以下の通りである。
本明細書において、「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」に使用するカラムとしては、オープンカラム及びフラッシュカラムのいずれでも使用することができる。
本明細書における「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」は、順相系のカラムクロマトグラフィーである。
本明細書において、「タフルプロストの粗生成物」とは、公知のタフルプロストの製造方法における最終工程の反応の後処理後、精製前の生成物を意味する。具体的には、例えば、後述する実施例に示されるように、特許文献１に記載のタフルプロストの製造方法における最終のエステル化反応の精製前の生成物等が挙げられる。
本明細書において、「不純物」とは、前記タフルプロストの粗生成物に含まれる残留反応試薬、残留原料化合物、反応の副生成物、タフルプロストの分解物等の類縁物質の他、残留有機溶媒、充填剤由来の残存物、細菌等のタフルプロスト以外の全ての物質を包含する。
本明細書において、「ＨＰＬＣ分析」とは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてタフルプロストの粗生成物を分離精製する際に、各分画中のタフルプロストの有無や含有比率を、分析用の高速液体クロマトグラフィー（high performance liquid chromatography）を用いて確認することを意味する。
本明細書において、「濾過」とは、フィルター濾過を意味する。濾過は、カラム充填剤（シリカゲル）の微粉、空気中の浮遊粒子、細菌等を除く目的で行われる。
本明細書において、「極性溶媒」とは、誘電率の大きい溶媒を意味する。極性溶媒の具体例としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、２－プロパノール、エタノール等のアルコール類等が挙げられる。中でも、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール又はエタノールが好ましい。
本明細書において、「非極性溶媒」とは、誘電率の小さい溶媒を意味する。非極性溶媒の具体例としては、例えば、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の鎖状炭化水素類が挙げられる。中でも、ｎ－ヘキサンが好ましい。
本明細書において、「外温」とは、反応容器又は濃縮用容器の外側の温度を意味し、通常、外気温、又は水浴若しくは湯浴の温度である。
本明細書において、「医薬品の残留溶媒ガイドラインの濃度限度値」とは、日米ＥＵ三極薬品承認審査ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）の課題の１つとして検討され、患者の安全のために医薬品中の残留溶媒の許容量を規定したものであり、残留溶媒について毒性学的に許容し得る限度値を意味する。医薬品の残留溶媒の濃度限度値の具体例としては、非特許文献２に記載されるように、例えば、ｎ－ヘキサンは、２９０ｐｐｍであり、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール又はエタノールは、５０００ｐｐｍである。
［本発明の精製方法］
本発明の精製方法は、タフルプロストの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集める工程（工程１）を含むことを特徴とする。また、医薬品の残留溶媒ガイドラインの濃度限度値以下に残留有機溶媒濃度を抑えるためには、本発明の精製方法は、前記工程１に加えて、１０～５５℃で減圧濃縮する工程（工程２）、残渣を溶媒に溶解して、濾過を行う工程（工程３）、及び１０～５５℃で最終到達真空度が５ｔｏｒｒ以下となる減圧下で、濾液の溶媒を留去する工程（工程４）を含むことを特徴とする。
本発明の精製方法は、タフルプロストの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集める工程（工程１）を含むことを特徴とする。また、医薬品の残留溶媒ガイドラインの濃度限度値以下に残留有機溶媒濃度を抑えるためには、本発明の精製方法は、前記工程１に加えて、１０～５５℃で減圧濃縮する工程（工程２）、残渣を溶媒に溶解して、濾過を行う工程（工程３）、及び１０～５５℃で最終到達真空度が５ｔｏｒｒ以下となる減圧下で、濾液の溶媒を留去する工程（工程４）を含むことを特徴とする。
（工程１）
本工程は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集める工程である。
本工程は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集める工程である。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用する充填剤としては、通常の順相系カラムに使用し得るシリカゲルであれば特に限定されない。当該シリカゲルの形状としては、破砕状及び球状のいずれでもよいが、球状のものがより好ましい。また、当該シリカゲルの粒子径（ｄ５０）は、特に限定されないが、好ましくは、２０μｍ～７０μｍであり、より好ましくは、４０μｍ～６５μｍであり、特に好ましくは、４５μｍ～６０μｍである。当該粒子径（ｄ５０）は、レーザー回折散乱式粒度分布測定により粒度分布を体積基準で作成したときの該粒度分布のメジアン径である。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用する溶離液としては、タフルプロストの粗生成物中のタフルプロストと不純物を分離し得る溶媒であれば、特に限定されないが、ｎ－ヘキサンと極性溶媒との混合溶媒、又はｎ－ヘプタンと極性溶媒との混合溶媒が好ましく、ｎ－ヘキサンと極性溶媒との混合溶媒がより好ましい。ここで、極性溶媒は、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール及びエタノールから選ばれ、中でも、２－プロパノール又はエタノールが好ましい。ｎ－ヘキサンと極性溶媒、又はｎ－ヘプタンと極性溶媒の混合比（体積比）は、使用する充填剤の種類、形状、及び／又は粒子径に応じて、適宜設定し得る。溶離液の好適な具体例としては、例えば、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール又はエタノールと非極性溶媒（好ましくは、ｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタン）との混合溶媒が挙げられ、より好ましくは、２－プロパノール又はエタノールと非極性溶媒（好ましくは、ｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタン）との混合溶媒であり、特に好ましくは、エタノールとｎ－ヘキサンとの混合溶媒である。溶離液として、混合溶媒を用いる場合の混合比（体積比）は、特に限定されないが、残留溶媒濃度を基準値以下に制御する観点から、エタノールとｎ－ヘキサンとの混合溶媒の場合、エタノール：ｎ－ヘキサンを１０：９０～１：９９で混合した溶媒を用いることが、好ましく、６：９４～２：９８で混合した溶媒がより好ましく、５：９５～３：９７で混合した溶媒がさらに好ましく、４：９６で混合した溶媒が特に好ましい。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、分離された分画中のタフルプロストの有無の確認には、分析用のＨＰＬＣが使用される。当該ＨＰＬＣとしては、順相ＨＰＬＣ及び逆相ＨＰＬＣのいずれも使用し得るが、不純物の分離効率、検出感度、及び定量性等の面において優れる逆相ＨＰＬＣがより好ましい。当該ＨＰＬＣ分析に使用するカラムや分析条件の具体例として、後述する実施例に記載の条件が挙げられるが、それに限定されるものではない。
通常、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行う際には、分離された分画中の目的物の有無の確認は、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）を用いて行われるが（実験化学講座１基本操作Ｉ（第４版），平成２年１１月５日発行，丸善，５・２・３ カラムクロマトグラフィー，ｐ.２９３－２９６参照）、タフルプロストの粗生成物の精製においては、慣用的なＴＬＣ分析と比較して、ＨＰＬＣ分析は、タフルプロストを含む分画及び不純物の検出感度において、顕著に優れることが分かった。
合成したタフルプロスト粗生成物の多数のロットについて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、ＨＰＬＣ分析により不純物の溶出パターンを解析した結果、不純物溶出パターンは常に安定していることが確認された。かかる不純物溶出パターンを考慮することにより、各分画のタフルプロストのＨＰＬＣ面積百分率が９７％以上である連続した分画を集めることが好ましく、９８％以上である連続した分画を集めることが特に好ましいことが分かった。
通常、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行う際には、分離された分画中の目的物の有無の確認は、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）を用いて行われるが（実験化学講座１基本操作Ｉ（第４版），平成２年１１月５日発行，丸善，５・２・３ カラムクロマトグラフィー，ｐ.２９３－２９６参照）、タフルプロストの粗生成物の精製においては、慣用的なＴＬＣ分析と比較して、ＨＰＬＣ分析は、タフルプロストを含む分画及び不純物の検出感度において、顕著に優れることが分かった。
合成したタフルプロスト粗生成物の多数のロットについて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、ＨＰＬＣ分析により不純物の溶出パターンを解析した結果、不純物溶出パターンは常に安定していることが確認された。かかる不純物溶出パターンを考慮することにより、各分画のタフルプロストのＨＰＬＣ面積百分率が９７％以上である連続した分画を集めることが好ましく、９８％以上である連続した分画を集めることが特に好ましいことが分かった。
（工程２）
本工程は、ＨＰＬＣ分析により確認されたタフルプロストを含む分画を集めて、１０～５０℃で減圧濃縮する工程である。
本工程は、ＨＰＬＣ分析により確認されたタフルプロストを含む分画を集めて、１０～５０℃で減圧濃縮する工程である。
ＨＰＬＣ分析により確認されたタフルプロストを含む分画を集めて、減圧濃縮する際の外温（水浴又は湯浴の温度）は、好ましくは、１０℃～５５℃であり、より好ましくは、１５℃～５０℃であり、特に好ましくは、２０～４５℃である。後述する試験例に示されるように、タフルプロストは、６０℃以上の温度下では時間経過と共に徐々に分解が進むことが確認されたことからも、上記温度下で減圧濃縮、又は溶媒を留去するのが望ましい。
（工程３）
本工程は、前記工程２で得られた残渣を溶媒に溶解して、濾過を行う工程である。タフルプロストは、非常に粘性が高いため、溶媒を完全に留去してから滅菌濾過を行うことは困難である。それ故、本発明の精製方法は、工程２の後に濾過工程を組み込むことを特徴とする。
本工程は、前記工程２で得られた残渣を溶媒に溶解して、濾過を行う工程である。タフルプロストは、非常に粘性が高いため、溶媒を完全に留去してから滅菌濾過を行うことは困難である。それ故、本発明の精製方法は、工程２の後に濾過工程を組み込むことを特徴とする。
工程２で得られた残渣を溶解する溶媒としては、工程１におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用する溶離液と同様の溶媒が挙げられるが、タフルプロストを十分に溶解し、比較的低沸点の溶媒であることが好ましく、共沸組成を形成する非極性溶媒との混合溶媒であってもよい。具体的には、好ましくは、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール若しくはエタノール、又は酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール若しくはエタノールと非極性溶媒（好ましくは、ｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタン）との混合溶媒であり、より好ましくは、酢酸エチル、又は酢酸エチルと非極性溶媒（好ましくは、ｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタン）との混合溶媒であり、特に好ましくは、酢酸エチルとｎ－ヘキサンとの混合溶媒である。混合溶媒を用いる場合の混合比（体積比）は、特に限定されないが、残留溶媒濃度を基準値以下に制御する観点から、酢酸エチルとｎ－ヘキサンとの混合溶媒の場合、酢酸エチル：ｎ－ヘキサンを１０：１～１：１０、好ましくは４：１～１：４、より好ましくは２：１～１：２で混合した溶媒を用いることが、特に好ましい。
本工程の濾過に使用するフィルターとしては、溶媒により膨潤したり、溶解したりすることがなく、充填剤（シリカゲル）の微粉や空気中の浮遊粒子等を除去できるものであれば、特に限定されないが、例えば、グラスファイバー製フィルター、ポリプロピレン製フィルター、ナイロン製フィルター、フッ素樹脂製フィルター等が挙げられ、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等のフッ素樹脂製フィルターが好ましく、中でも、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製フィルターが特に好ましい。
当該フィルターの孔径は、通常、０．５μｍ以下であり、好ましくは、０．２５μｍ以下であり、滅菌目的をも含む場合は、０．２２μｍ以下が特に好ましい。
当該フィルターの孔径は、通常、０．５μｍ以下であり、好ましくは、０．２５μｍ以下であり、滅菌目的をも含む場合は、０．２２μｍ以下が特に好ましい。
（工程４）
本工程は、前記工程３で得られた濾液の溶媒を、１０～５５℃で最終到達真空度が５ｔｏｒｒ以下となる減圧下で留去する工程である。
本工程は、前記工程３で得られた濾液の溶媒を、１０～５５℃で最終到達真空度が５ｔｏｒｒ以下となる減圧下で留去する工程である。
タフルプロストは、非常に粘性が高いため、溶媒が蒸発する表面積をできるだけ大きくして、突沸を避けながら、時間をかけて徐々に濾液の溶媒を留去することが必要である。かかる目的を達成するための減圧濃縮装置としては、例えば、ロータリーエバポレーター、遠心蒸発装置、高真空薄膜蒸留装置等が挙げられる。
また、前記した通り、タフルプロストは、６０℃以上の温度下では時間経過と共に徐々に分解が進むことから、減圧下で溶媒を留去する際の外温（水浴又は湯浴の温度）は、好ましくは、１０℃～５５℃であり、より好ましくは、１５℃～５０℃であり、特に好ましくは、２０℃～４５℃である。
溶媒を留去する際の減圧度は、溶媒が蒸発する表面積をできるだけ大きくして、突沸を避けながら時間をかけて徐々に高めていき、最終到達真空度が５ｔｏｒｒ以下（好ましくは、３ｔｏｒｒ以下、より好ましくは、１ｔｏｒｒ以下、特に好ましくは、０．５ｔｏｒｒ以下）になるように制御するのが好ましい。また、減圧を解除する際には、空気中の浮遊粒子や細菌の侵入を防ぐため、フィルターを通した空気を使用して常圧に戻すことが好ましい。
溶媒を留去する時間は、好ましくは、１０～７０時間であり、より好ましくは、１５～６０時間であり、特に好ましくは、２０～６０時間である。
本発明の精製方法を用いることにより、医薬品の残留溶媒ガイドライン（非特許文献２）の濃度限度値以下に残留有機溶媒濃度を抑えることができるが、本ガイドラインに、「残留溶媒が治療に役立つことはないので，すべての残留溶媒は、製品規格、ＧＭＰ又はその他の品質基準に適合し得るようなレベル以下に減らすべきである。」と記載されているように、さらに厳しい種々の品質基準に適合し得る、高品質のタフルプロストを安定的に製造することができる。
前記したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用する溶離液や残渣を溶解する溶媒として、好適な溶媒として例示した、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール、エタノール、又はｎ－ヘプタンの残留溶媒濃度は、より好ましくは、それぞれ１０００ｐｐｍ以下、特に好ましくは、それぞれ１００ｐｐｍ以下に制御して製造できることが望ましく、また、ｎ－ヘキサンの残留溶媒濃度は、より好ましくは、２００ｐｐｍ以下、特に好ましくは、２０ｐｐｍ以下に制御して製造できることが望ましい。残留溶媒の濃度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等の方法により測定することができる。
前記したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用する溶離液や残渣を溶解する溶媒として、好適な溶媒として例示した、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール、エタノール、又はｎ－ヘプタンの残留溶媒濃度は、より好ましくは、それぞれ１０００ｐｐｍ以下、特に好ましくは、それぞれ１００ｐｐｍ以下に制御して製造できることが望ましく、また、ｎ－ヘキサンの残留溶媒濃度は、より好ましくは、２００ｐｐｍ以下、特に好ましくは、２０ｐｐｍ以下に制御して製造できることが望ましい。残留溶媒の濃度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等の方法により測定することができる。
本発明は、公知の方法で製造されたタフルプロストの粗生成物を、本発明の精製方法（上記工程１～４を含む精製方法）に付す工程を含む、タフルプロストの製造方法をも包含する。タフルプロストの公知の製造方法としては、前記した特許文献１及び非特許文献１の他にも、いくつかの報告例（例えば、米国特許出願公開第２０１４／００４６０８６号明細書；J. Org. Chem. 2016, 81, 10832-844；Molecules, 2017, 22, 217, 1-16；Org. Lett. 2020, 22, 2991-2994等）があり、これらも本発明の精製方法と組み合わせることにより、本発明に包含される。
本発明に使用するタフルプロストの粗生成物の具体例としては、例えば、水酸基等が保護されたタフルプロストから脱保護反応により得られたタフルプロストの粗生成物や、タフルプロスト酸の塩のエステル化により得られたタフルプロストの粗生成物、及びタフルプロスト酸のエステル化により得られたタフルプロストの粗生成物等が挙げられる。中でも、タフルプロスト酸のエステル化により得られたタフルプロストの粗生成物が好適に使用される。
本発明の精製方法の具体的な特徴として、以下が挙げられる。
（Ａ）タフルプロストの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製する際に、ＨＰＬＣ分析（好ましくは、逆相ＨＰＬＣ分析）によりタフルプロストを含む分画を集めることにより、不純物の混入を最小限に抑えることができる。
（Ｂ）低温且つ高真空度の減圧条件下で時間をかけて溶媒を留去することにより、高温下で不安定なタフルプロストの分解を抑えることができ、また、医薬品の残留溶媒ガイドラインの濃度限度値以下に残留有機溶媒濃度を抑えることができる。
（Ｃ）フィルター濾過工程を途中に組み込むことにより、溶媒の留去後は、医薬品の原薬としてそのまま使用し得る高純度のタフルプロストを提供することができる。
（Ｄ）本発明の精製方法は、公知のタフルプロストの製造方法のいずれの方法を用いて得られたタフルプロストの粗生成物にも適用することが出来、また、スケールアップも容易に行えるので、簡便且つ効率の良い精製方法を提供することが出来る。
本発明の精製方法は、上記（Ａ）に記載したように、タフルプロストの純度を高める目的で行う場合には、上記工程１のみを含んでいればよく、工程２～４は、それぞれ必要に応じて、工程１と組み合わせて行うこともできる。
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
％は、収率についてはｍｏｌ％を示し、その他については特記しない限り質量％を表す。混合溶媒において示した比は、特記しない限り容積比を示す。また、室温とは、特記しない限り、１５～３０℃の温度を表す。以下の１Ｈ－ＮＭＲ値は、核磁気共鳴装置 日本電子製ＥＣＰ４００（４００ＭＨｚ）で測定した。ＨＰＬＣ装置は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－１０ＡＤｖｐ又はＬＣ－１０Ａを使用した。ＧＣ装置は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＧＣ－２０１４ＡＴＦを使用した。
参考例１：タフルプロスト酸の合成
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－６－［（１Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－フェノキシ－１－ブテニル］－７－ヒドロキシ－２－オキサビシクロ［３．３．０］オクタン－３－オン（２８０ｇ）に窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１２００ｇ）を加えて溶解し、－７０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍトルエン溶液）（２１６０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後３０分撹拌し、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合せて水洗後、濾液を減圧濃縮することにより還元体（２８４ｇ）を得た。４－カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１５２３ｇ）に窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５０３０ｇ）を加え、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（６６８４ｍＬ）を滴下し１時間以上撹拌した。テトラヒドロフラン（９７０ｇ）に溶解した上記の還元体（２８６ｇ）を０℃で滴下して３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。水層を酸性としたのち酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮後、不溶物を濾別し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～１／３）で精製することにより、タフルプロスト酸（２２２ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.60 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 5.35-5.42 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.30 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ 1.60 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 5.35-5.42 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.30 (m, 2H).
参考例２：タフルプロスト粗生成物の合成
５Ｌのフラスコに窒素雰囲気下、参考例１で得られたタフルプロスト酸（１２０ｇ）を仕込み、撹拌しながらアセトン（６００ｍＬ）に溶解させた。５℃に冷却し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（１６０ｍＬ）を５℃以下に保ちながら滴下し、さらに２－ヨードプロパン（１４６ｍＬ）を５℃以下に保ちながら滴下後、３０℃下、反応の転化率が９５％以上になるまで撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル（１８００ｍＬ）、及び５％クエン酸水溶液（９００ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％クエン酸水溶液（９００ｍＬ、１回）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（９００ｍＬ、２回）、及び精製水（９００ｍＬ、１回）で洗浄した。減圧下、４０℃以下で溶媒留去することにより、タフルプロスト粗生成物（１３２ｇ，収率１００％；ＨＰＬＣ純度：９５．５％，α鎖トランス異性体含量：０．７３％）を得た。
実施例１
（工程１）シリカゲル(ＡＧＣエスアイテック製、Ｍ．Ｓ．ＧＥＬ Ｄ５０－１２０Ａ，粒子径（ｄ５０）：５０μｍ、球状、５０ｇ) とｎ－ヘキサン／エタノール＝９６／４から調製したスラリーをカラムに充填し、参考例２で得られたタフルプロスト粗生成物（１ｇ）を、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に溶解してカラム上にチャージし、ｎ－ヘキサン／エタノール＝９６／４で溶出した。分取した各分画をＨＰＬＣにより分析し、タフルプロストを含む分画を集めた。当該タフルプロストを含む分画としては、少なくともタフルプロストの面積百分率が、９８％以上（溶媒ピークを除いて算出した）である分画を集めた。
（工程２）集めたタフルプロストを含む分画を３５℃～４０℃で減圧濃縮した。
（工程３）残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した。
（工程４）３５℃～４０℃にて、最終到達真空度が１ｔｏｒｒ以下となる減圧条件下で、一昼夜、濾液の溶媒を留去することにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：８２％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、α鎖トランス異性体含量：０．２５％）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、０ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.84 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 3H), 2.25 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.26 (t, J=7.1 Hz, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.61-2.63 (m, 1H), 4.02-4.03 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 3H), 5.00 (heptet, J=6.2 Hz, 1H), 5.35-5.42 (m, 2H), 5.80 (dt, J=15.8, 11.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=15.8, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 7.3 Hz, 2H);
19F NMR (CDCl3) δ -102.8 (dq, 2JFF=255.6 Hz), -103.6 (dq, 2JFF=255.6 Hz).
（工程１）シリカゲル(ＡＧＣエスアイテック製、Ｍ．Ｓ．ＧＥＬ Ｄ５０－１２０Ａ，粒子径（ｄ５０）：５０μｍ、球状、５０ｇ) とｎ－ヘキサン／エタノール＝９６／４から調製したスラリーをカラムに充填し、参考例２で得られたタフルプロスト粗生成物（１ｇ）を、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に溶解してカラム上にチャージし、ｎ－ヘキサン／エタノール＝９６／４で溶出した。分取した各分画をＨＰＬＣにより分析し、タフルプロストを含む分画を集めた。当該タフルプロストを含む分画としては、少なくともタフルプロストの面積百分率が、９８％以上（溶媒ピークを除いて算出した）である分画を集めた。
（工程２）集めたタフルプロストを含む分画を３５℃～４０℃で減圧濃縮した。
（工程３）残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した。
（工程４）３５℃～４０℃にて、最終到達真空度が１ｔｏｒｒ以下となる減圧条件下で、一昼夜、濾液の溶媒を留去することにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：８２％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、α鎖トランス異性体含量：０．２５％）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、０ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.84 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 3H), 2.25 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.26 (t, J=7.1 Hz, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.61-2.63 (m, 1H), 4.02-4.03 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 3H), 5.00 (heptet, J=6.2 Hz, 1H), 5.35-5.42 (m, 2H), 5.80 (dt, J=15.8, 11.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=15.8, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 7.3 Hz, 2H);
19F NMR (CDCl3) δ -102.8 (dq, 2JFF=255.6 Hz), -103.6 (dq, 2JFF=255.6 Hz).
＜ＨＰＬＣ（逆相）分析条件＞
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＯＤＳ－ＡＭ（５μｍ，６．０×１５０ｍｍ）
温度：室温
流速：１ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ
溶離液：（Ａ液）１％トリエチルアミン－リン酸緩衝液（ｐＨ６．３），
（Ｂ液）アセトニトリル
グラジェント条件：Ａ／Ｂ＝５０／５０（０～４５分）、Ａ／Ｂ＝２５／７５（４５～７０分）
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＯＤＳ－ＡＭ（５μｍ，６．０×１５０ｍｍ）
温度：室温
流速：１ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ
溶離液：（Ａ液）１％トリエチルアミン－リン酸緩衝液（ｐＨ６．３），
（Ｂ液）アセトニトリル
グラジェント条件：Ａ／Ｂ＝５０／５０（０～４５分）、Ａ／Ｂ＝２５／７５（４５～７０分）
＜ＧＣ分析条件＞
カラム：Ｇ－ｃｏｌｕｍｎ Ｇ３００（１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．，４０ｍ）
カラム温度：５０℃
検出：水素炎イオン化検出器
キャリアー：ヘリウム
注入器温度：１６０℃
検出器温度：１６０℃
カラム：Ｇ－ｃｏｌｕｍｎ Ｇ３００（１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．，４０ｍ）
カラム温度：５０℃
検出：水素炎イオン化検出器
キャリアー：ヘリウム
注入器温度：１６０℃
検出器温度：１６０℃
実施例２～６
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用するシリカの種類が、タフルプロストの純度及び収率に与える影響を調べるために、実施例１と同様にして、以下の実験を行った。
タフルプロスト粗生成物（１ｇ；ＨＰＬＣ純度：９５．５％）及びシリカゲル（５０ｇ）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った結果を下表１に示す。逆相ＨＰＬＣ分析は、前記と同条件で行った。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用するシリカの種類が、タフルプロストの純度及び収率に与える影響を調べるために、実施例１と同様にして、以下の実験を行った。
タフルプロスト粗生成物（１ｇ；ＨＰＬＣ純度：９５．５％）及びシリカゲル（５０ｇ）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った結果を下表１に示す。逆相ＨＰＬＣ分析は、前記と同条件で行った。
比較例１
タフルプロスト粗生成物（１ｇ；ＨＰＬＣ純度：９５．５％）、実施例２で使用したシリカゲル（５０ｇ）及び溶離液を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。分取した各分画をＨＰＬＣではなくＴＬＣにより分析した以外は実施例１と同様にして、目視でタフルプロストのみを含む分画を集めた結果、得られたタフルプロストのＨＰＬＣ純度は９７．３％であり、医薬品の精製品として求められる品質水準（限度値：９８％）に達しなかった。
タフルプロスト粗生成物（１ｇ；ＨＰＬＣ純度：９５．５％）、実施例２で使用したシリカゲル（５０ｇ）及び溶離液を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。分取した各分画をＨＰＬＣではなくＴＬＣにより分析した以外は実施例１と同様にして、目視でタフルプロストのみを含む分画を集めた結果、得られたタフルプロストのＨＰＬＣ純度は９７．３％であり、医薬品の精製品として求められる品質水準（限度値：９８％）に達しなかった。
使用するシリカゲルの粒子径（ｄ５０）が６５μｍ以下の場合においては形状の違いに関わらず、実施例１～６のいずれにおいても、９８％を超える純度を有するタフルプロストが得られた。中でも、球状のシリカゲルを用いた場合に、特に高い純度のタフルプロストが高収率で得られることが分かった。
実施例７（スケールアップの検討）
（工程１）
実施例1の工程１と同様にして、シリカゲル(ＡＧＣエスアイテック製、Ｍ．Ｓ．ＧＥＬ Ｄ５０－１２０Ａ，粒子径（ｄ５０）：５０μｍ、球状、６．０ｋｇ) とｎ－ヘキサン／エタノール＝９６／４から調製したスラリーをカラムに充填し、参考例２で得られたタフルプロスト粗生成物（１２０ｇ）を、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に溶解してカラム上にチャージし、ｎ－ヘキサン／エタノール＝９６／４で溶出した。分取した各分画をＨＰＬＣにより分析し、タフルプロストを含む分画を集めた。当該タフルプロストを含む分画としては、少なくともタフルプロストの面積百分率が、９８％以上（溶媒ピークを除いて算出した）である分画を集めた。
（工程１）
実施例1の工程１と同様にして、シリカゲル(ＡＧＣエスアイテック製、Ｍ．Ｓ．ＧＥＬ Ｄ５０－１２０Ａ，粒子径（ｄ５０）：５０μｍ、球状、６．０ｋｇ) とｎ－ヘキサン／エタノール＝９６／４から調製したスラリーをカラムに充填し、参考例２で得られたタフルプロスト粗生成物（１２０ｇ）を、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に溶解してカラム上にチャージし、ｎ－ヘキサン／エタノール＝９６／４で溶出した。分取した各分画をＨＰＬＣにより分析し、タフルプロストを含む分画を集めた。当該タフルプロストを含む分画としては、少なくともタフルプロストの面積百分率が、９８％以上（溶媒ピークを除いて算出した）である分画を集めた。
（工程２～４）
工程１で集められたタフルプロストを含む分画を、２９℃～３５℃で減圧濃縮した（工程２）。
残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
３２℃～３６℃にて、最終到達真空度が０．３０ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、２６時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：８６％、ＨＰＬＣ純度：９９．７％、α鎖トランス異性体含量：０．２４％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、０ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
工程１で集められたタフルプロストを含む分画を、２９℃～３５℃で減圧濃縮した（工程２）。
残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
３２℃～３６℃にて、最終到達真空度が０．３０ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、２６時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：８６％、ＨＰＬＣ純度：９９．７％、α鎖トランス異性体含量：０．２４％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、０ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
実施例８
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮した。
得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した（工程３）。
２３℃～３７℃にて、最終到達真空度が０．２６ｔｏｒｒとなる減圧条件下で２７時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：８５％、ＨＰＬＣ純度：９９．７％、α鎖トランス異性体含量：０．２７％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、０ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮した。
得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した（工程３）。
２３℃～３７℃にて、最終到達真空度が０．２６ｔｏｒｒとなる減圧条件下で２７時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：８５％、ＨＰＬＣ純度：９９．７％、α鎖トランス異性体含量：０．２７％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、０ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
実施例９
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
２０℃～３６℃にて、最終到達真空度が２．６ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、３時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：７５％、ＨＰＬＣ純度：９９．４％、α鎖トランス異性体含量：０．３０％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、３６ｐｐｍ、酢酸エチルは、４８０３ｐｐｍ、及びエタノールは、６６ｐｐｍであった。
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
２０℃～３６℃にて、最終到達真空度が２．６ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、３時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：７５％、ＨＰＬＣ純度：９９．４％、α鎖トランス異性体含量：０．３０％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、３６ｐｐｍ、酢酸エチルは、４８０３ｐｐｍ、及びエタノールは、６６ｐｐｍであった。
実施例１０
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
３４℃～３７℃にて、最終到達真空度が２．１ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、５時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：７８％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、α鎖トランス異性体含量：０．３２％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、２ｐｐｍ、酢酸エチルは、７８５ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
３４℃～３７℃にて、最終到達真空度が２．１ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、５時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：７８％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、α鎖トランス異性体含量：０．３２％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、２ｐｐｍ、酢酸エチルは、７８５ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
実施例１１
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
３２℃～３６℃にて、最終到達真空度が０．９２ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、８時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：８２％、ＨＰＬＣ純度：９９．６％、α鎖トランス異性体含量：０．２６％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、８６ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
３２℃～３６℃にて、最終到達真空度が０．９２ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、８時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：８２％、ＨＰＬＣ純度：９９．６％、α鎖トランス異性体含量：０．２６％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、８６ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
実施例１２
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
３５℃～３９℃にて、最終到達真空度が０．０９ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、５０時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：８０％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、α鎖トランス異性体含量：０．２６％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、０ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
３５℃～３９℃にて、最終到達真空度が０．０９ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、５０時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：８０％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、α鎖トランス異性体含量：０．２６％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、０ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
実施例１３
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
３６℃～４５℃にて、最終到達真空度が０．２４ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、６０時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：７９％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、α鎖トランス異性体含量：０．２６％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、０ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
実施例７の工程１と同様に精製して集められたタフルプロストを含む分画を、実施例７の工程２と同様の条件下で減圧濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２に溶解して、メンブランフィルター（孔径：０．２μｍ）で濾過し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄した（工程３）。
３６℃～４５℃にて、最終到達真空度が０．２４ｔｏｒｒとなる減圧条件下で、６０時間、濾液の溶媒を留去する（工程４）ことにより、タフルプロスト（無色～淡黄色粘性液体、収率：７９％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、α鎖トランス異性体含量：０．２６％、微生物含量：１０ｃｆｕ／０．１ｇ以下）を得た。
得られたタフルプロストの残留溶媒濃度をＧＣで分析した結果、ｎ－ヘキサンは、０ｐｐｍ、酢酸エチルは、０ｐｐｍ、及びエタノールは、０ｐｐｍであった。
上記実施例７～１３における溶媒留去の条件、タフルプロストの収率、純度及びα鎖トランス異性体含量、並びに残留溶媒濃度の結果を下表２に示した。
表２によれば、実施例７～１３のいずれにおいても、良好な純度且つ高収率でタフルプロストが得られると共に、医薬品の残留溶媒ガイドラインの濃度限度値以下に残留有機溶媒濃度が抑えられ、本発明の精製方法がスケールアップにも耐え得る汎用性の高い精製方法であることが分かった。一方、最終到達真空度が８ｔｏｒｒで減圧濃縮を行った比較例では、残留有機溶媒濃度が医薬品の残留溶媒ガイドラインの濃度限度値を超えることが確認された。
試験例
タフルプロストの熱安定性についての検討
実施例１で得られたタフルプロストをガラス容器に約１２０ｍｇずつ量りとり４０℃の恒温槽に保管して、逆相ＨＰＬＣ分析により定量し、タフルプロスト含量の時間経過による変化を調べた。同様に、タフルプロストをガラス容器に約２０ｍｇずつ量りとり、６０℃又は８０℃の恒温槽に保管して、タフルプロスト含量の時間経過による変化を調べた。
タフルプロストの熱安定性についての検討
実施例１で得られたタフルプロストをガラス容器に約１２０ｍｇずつ量りとり４０℃の恒温槽に保管して、逆相ＨＰＬＣ分析により定量し、タフルプロスト含量の時間経過による変化を調べた。同様に、タフルプロストをガラス容器に約２０ｍｇずつ量りとり、６０℃又は８０℃の恒温槽に保管して、タフルプロスト含量の時間経過による変化を調べた。
＜ＨＰＬＣ（逆相）分析条件＞
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＰｒｏＣ１８ ＡＳ－３０３（５μｍ，４．６×２５０ｍｍ）
温度：５０℃
流速：１ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ
溶離液：（Ａ液）１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸（ナトリウム）緩衝液 （ｐＨ６．９），（Ｂ液）アセトニトリル
グラジェント条件：Ａ／Ｂ＝５０／５０（０～４５分）、Ａ／Ｂ＝２５／７５（４５～７０分）
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＰｒｏＣ１８ ＡＳ－３０３（５μｍ，４．６×２５０ｍｍ）
温度：５０℃
流速：１ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ
溶離液：（Ａ液）１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸（ナトリウム）緩衝液 （ｐＨ６．９），（Ｂ液）アセトニトリル
グラジェント条件：Ａ／Ｂ＝５０／５０（０～４５分）、Ａ／Ｂ＝２５／７５（４５～７０分）
各温度下におけるタフルプロスト含量の経時変化を調べた結果を、下表３～５に示す。
表３～５の結果によれば、タフルプロストは、６０℃以上の温度では、数日間から２週間程度の保存期間であっても、時間経過に伴い徐々に分解し、特に８０℃では顕著に分解することが確認されたが、４０℃では、６か月経過後でも、安定に存在することが分かった。
以上の結果から、本発明の精製方法では、５５℃以下（特に好ましくは、４５℃以下）の温度下で、減圧濃縮や溶媒の留去を行うことにより、タフルプロストの分解由来の不純物（類縁物質）の混入を抑えることができる。
以上の結果から、本発明の精製方法では、５５℃以下（特に好ましくは、４５℃以下）の温度下で、減圧濃縮や溶媒の留去を行うことにより、タフルプロストの分解由来の不純物（類縁物質）の混入を抑えることができる。
本発明の精製方法によれば、タフルプロストの製造における最終工程で、タフルプロストの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製する際に、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集めることで、不純物の混入を最小限に抑えることができる。また、低温且つ高真空度の減圧条件下で時間をかけて溶媒を留去することにより、医薬品の残留溶媒ガイドラインの濃度限度値以下に残留有機溶媒濃度を抑えることができると共に、高温下で不安定なタフルプロストの分解を抑えることができる。さらに、フィルター濾過工程を途中に組み込むことにより、シリカゲルの微粉、空気中の浮遊粒子、及び細菌を除去することができるので、溶媒の留去後は、医薬品の原薬としてそのまま使用し得る高純度のタフルプロストを簡便且つ効率的に提供することができるという利点を有する。また、本発明の精製方法は、公知の方法で製造されたタフルプロストの粗生成物に広く適用し得、且つスケールアップにも耐え得る汎用性の高い方法である。
本出願は、中国で２０２１年１月２７日に出願された特許出願２０２１１０１１１９９１．０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (15)
- タフルプロストの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集める工程を含み、
前記ＨＰＬＣ分析により集められたタフルプロストを含む分画を１０～５５℃で減圧濃縮する工程、その後、残渣を溶媒に溶解して、濾過を行う工程、及び１０～５５℃で最終到達真空度が５ｔｏｒｒ以下となる減圧下で、濾液の溶媒を留去する工程をさらに含む、タフルプロストの精製方法。 - 前記シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルの粒子径（ｄ５０）が、２０～７０μｍである、請求項１に記載の精製方法。
- 前記シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルが、球状である、請求項１又は２に記載の精製方法。
- 前記シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶離液が、ｎ－ヘキサンと極性溶媒の混合溶媒、又はｎ－ヘプタンと極性溶媒の混合溶媒である、請求項１～３のいずれか一項に記載の精製方法。
- 前記溶離液が、ｎ－ヘキサンと極性溶媒の混合溶媒である、請求項４に記載の精製方法。
- 前記極性溶媒が、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール、又はエタノールである、請求項４又は５に記載の精製方法。
- 前記ＨＰＬＣ分析が、逆相ＨＰＬＣ分析である、請求項１～６のいずれか一項に記載の精製方法。
- 前記分画が、タフルプロストを９８％以上含む分画である、請求項１～７のいずれか一項に記載の精製方法。
- 前記濾過が、０．５μｍ以下の孔径を有するフィルターを用いて行われる、請求項１～８のいずれか一項に記載の精製方法。
- 前記残渣を溶解する溶媒が、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール若しくはエタノール、又は酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール若しくはエタノールと非極性溶媒との混合溶媒である、請求項１～９のいずれか一項に記載の精製方法。
- 前記残渣を溶解する溶媒が、酢酸エチル、又は酢酸エチルと非極性溶媒との混合溶媒である、請求項１０に記載の精製方法。
- 前記非極性溶媒が、ｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタンである、請求項１０又は１１に記載の精製方法。
- 前記最終到達真空度が、１ｔｏｒｒ以下である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の精製方法。
- 前記濾液の溶媒を留去する工程後の、ｎ－ヘキサンの残留溶媒濃度が２９０ｐｐｍ以下であり、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール又はエタノールの残留溶媒の濃度がそれぞれ５０００ｐｐｍ以下である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の精製方法。
- タフルプロストの粗生成物を、請求項１～１４のいずれか一項に記載の精製方法に付す工程を含む、タフルプロストの製造方法。
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Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| JPH1171344A (ja) * | 1996-12-26 | 1999-03-16 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途 |
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|---|---|---|---|---|
| JPH1171344A (ja) * | 1996-12-26 | 1999-03-16 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途 |
| EP2208724A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-21 | INDUSTRIALE CHIMICA S.r.l. | Process for purification of latanoprost, synthetic analogue of prostaglandin PGF 2alfa |
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