KR102552337B1 - 타플루프로스트의 정제 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 간편하고 효율적이며, 또한 스케일업도 가능한 타플루프로스트의 정제 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 공정을 포함하는, 타플루프로스트의 정제 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 타플루프로스트의 정제 방법을 포함하는, 타플루프로스트의 제조 방법에도 관한 것이다.
Description
본 발명은 타플루프로스트의 신규 정제 방법에 관한 것이다.
타플루프로스트는, 하기 식:
로 표시되고, 그 화학명은 (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-디플루오로-4-페녹시-1-부테닐]-3,5-디히드록시시클로펜틸]-5-헵텐산이소프로필이며, 25℃에서 2440mPa·s의 점도를 갖는 매우 점성이 높은 디플루오로 프로스타글란딘 F2α 유도체이다. 타플루프로스트는, 2개의 이중 결합, 불포화 지방산 에스테르 부위 및 4개의 비대칭 중심을 갖는 불안정한 화학 구조를 갖고, 다른 프로스타글란딘 유도체에 존재하는 C15위의 히드록시기와 수소 원자가, 2개의 불소 원자로 치환된 구조를 갖고 있기 때문에, 프로스타글란딘 유도체 중에서는 눈에 띄게 지용성은 높다고 하는 특이한 물성을 갖고, 프로스타글란딘 유도체로서는 화학적인 안정성은 높지만, 고온에 있어서는 분해가 발생한다고 하는 성질도 갖는다. 또한, 타플루프로스트는, 강력한 안압 하강 작용을 갖고, 점안제로서 녹내장이나 고안압증의 치료에 사용되고 있다(특허문헌 1). 특허문헌 1에는, 타플루프로스트를 포함하는 디플루오로 프로스타글란딘 F2α 유도체의 제조 방법이 기재되어 있고, 또한 비특허문헌 1에도, 같은 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 1에 기재된 제조 방법은, 위티그(Wittig) 반응 공정을 포함하기 때문에, 최종 생성물에의 α쇄 트랜스 이성체의 혼입은 피하기 어렵다. 특허문헌 1에 기재된 제조 방법에 있어서, α쇄 트랜스 이성체를 포함하는 불순물을 제거하는 방법으로서, 분취용 HPLC(High Performance Liquid Chromatography(고속 액체 크로마토그래피))에 의해 분리 정제하는 방법이 보고되고 있다(특허문헌 2). 그러나, 타플루프로스트 및 그 합성 전구체인 하기 식 (I):
로 표시되는 카르복실산 화합물(이하, 「타플루프로스트산」이라고 칭한다.)은, 모두 매우 높은 점성을 갖는 액상 화합물이기 때문에 정제가 어렵고, 또한 특허문헌 2에 기재된 타플루프로스트의 정제 방법에서는, 대량의 유기 용매를 사용하기 때문에, 엄청난 비용을 요함과 함께, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인(비특허문헌 2)의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제하는 것도 어렵다. 분취용 HPLC의 칼럼은 일반적으로 고가이며, 통상 반복해서 사용되기 때문에, 축적한 불순물이나 분해물의 혼입이나, 칼럼의 열화에 의한 이론단수의 저하라는 문제점을 가짐과 함께, 이들 문제점에 기인하는 리스크를 저감하기 위해서는, 대량의 유기 용매를 사용하는 세정과 그 확인, 칼럼의 분리 성능의 확인 등에 관한 번잡한 밸리데이션도 정상적으로 필요해지기 때문에, 의약품의 제조 방법으로서 실용성이 부족하다.
한편, 타플루프로스트산의 유기 아민염(특허문헌 3, 4) 또는 금속염(특허문헌 5)을 거치는 것에 의해, α쇄 트랜스 이성체 등의 불순물의 혼입을 저감시키는 방법도 보고되고 있지만, 염 형성 공정 및 염으로부터의 유리화 공정의 추가에 수반하여, 유기 아민과의 축합이나 자기 축합에 의한 이량화 등에 의한 부생물, 탈수물, 기타 불순물 등도 증가할 가능성이 있다. 또한, 유기 아민이나 금속에는 독성이나 변이원성 등이 우려되는 것도 많아, 특히 의약품의 최종 공정에 가까운 단계에서 정제법으로서 사용하기 위해서는 안전성의 면에서 문제가 있다.
또한, 매크로 락톤환 형성 및 매크로 락톤환의 개환 공정을 거침으로써, α쇄 트랜스 이성체의 혼입을 방지한, 타플루프로스트의 제조 방법도 보고되어 있다(특허문헌 6). 그러나, 이러한 제조 방법은, 제조 공정이 길고 수율도 낮기 때문에 실용성이 낮다.
Tetrahedron Lett., 2004, 45, 1527-1529
의약심 제307호 후생성 의약 안전국 심사 관리과장 통지(1998년 3월 30일）, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인에 대해서
본 발명은 매우 점성이 높은 액상 화합물인 타플루프로스트를, 간편하고 또한 저비용으로 의약품의 원약으로서 그대로 제공할 수 있을 정도의 순도까지 정제 할 수 있고, 스케일업도 가능한 타플루프로스트의 정제 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 검토를 행한 결과, 타플루프로스트의 제조 방법에 있어서, 타플루프로스트산의 에스테르화 공정에서 얻어진, 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 공정을 포함하는 정제 방법(이하, 「본 발명의 정제 방법」이라고 칭하기도 한다.)에 의해, 높은 순도의 타플루프로스트가 얻어지는 것을 알아냈다. 또한, HPLC 분석에 의해 모은 타플루프로스트를 포함하는 분획을 10 내지 55℃에서 감압 농축하는 공정, 잔사를 용매에 용해하고, 여과를 행하는 공정 및 10 내지 55℃에서 최종 도달 진공도가 5torr 이하가 되는 감압 하에서, 여액의 용매를 증류 제거하는 공정을 포함하는 정제 방법(이하, 상기 모든 공정을 포함하는 정제 방법을, 「본 발명의 정제 방법」이라고 칭하기도 한다.)을 행함으로써, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제할 수 있고, 의약품의 원약으로서 그대로 제공할 수 있는 순도를 갖는 타플루프로스트가 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 공정을 포함하는, 타플루프로스트의 정제 방법.
[2] HPLC 분석에 의해 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을 10 내지 55℃에서 감압 농축하는 공정, 그 후, 잔사를 용매에 용해하고, 여과를 행하는 공정 및 10 내지 55℃에서 최종 도달 진공도가 5torr 이하가 되는 감압 하에서, 여액의 용매를 증류 제거하는 공정을 더 포함하는, 상기 [1]에 기재된 타플루프로스트의 정제 방법.
[3] 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 실리카겔의 입자경(d50)이 20 내지 70㎛인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 정제 방법.
[4] 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 실리카겔이 구상인, 상기 [1] 내지 [3]의 어느 것에 기재된 정제 방법.
[5] 실리카겔 칼럼 크로마토그래피의 용리액이 n-헥산과 극성 용매의 혼합 용매, 또는 n-헵탄과 극성 용매의 혼합 용매인, 상기 [1] 내지 [4]의 어느 것에 기재된 정제 방법.
[6] 용리액이 n-헥산과 극성 용매의 혼합 용매인, 상기 [5]에 기재된 정제 방법.
[7] 극성 용매가 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올, 또는 에탄올인, 상기 [5] 또는 [6]에 기재된 정제 방법.
[8] HPLC 분석이 역상 HPLC 분석인, 상기 [1] 내지 [7]의 어느 것에 기재된 정제 방법.
[9] 분획이 타플루프로스트를 98% 이상 포함하는 분획인, 상기 [1] 내지 [8]의 어느 것에 기재된 정제 방법.
[10] 여과가 0.5㎛ 이하의 구멍 직경을 갖는 필터를 사용해서 행해지는, 상기 [2] 내지 [9]의 어느 것에 기재된 정제 방법.
[11] 잔사를 용해하는 용매가 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 혹은 에탄올, 또는 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 혹은 에탄올과 비극성 용매의 혼합 용매인, 상기 [2] 내지 [10]의 어느 것에 기재된 정제 방법.
[12] 잔사를 용해하는 용매가 아세트산에틸, 또는 아세트산에틸과 비극성 용매의 혼합 용매인, 상기 [11]에 기재된 정제 방법.
[13] 비극성 용매가 n-헥산 또는 n-헵탄인, 상기 [11] 또는 [12]에 기재된 정제 방법.
[14] 최종 도달 진공도가 1torr 이하인, 상기 [2] 내지 [13]의 어느 것에 기재된 정제 방법.
[15] 여액의 용매를 증류 제거하는 공정 후의, n-헥산의 잔류 용매 농도가 290ppm 이하이고, n-헵탄, 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 또는 에탄올의 잔류 용매 농도가 각각 5000ppm 이하인, 상기 [2] 내지 [14]의 어느 것에 기재된 정제 방법.
[16] 타플루프로스트의 조생성물을, 상기 [1] 내지 [15]의 어느 것에 기재된 정제 방법을 거치는 공정을 포함하는, 타플루프로스트의 제조 방법.
[17] 상기 [16]에 기재된 제조 방법에 의해 얻어진 타플루프로스트.
[18] 상기 [17]에 기재된 타플루프로스트를 유효 성분으로 하는 의약.
[19] 상기 [17]에 기재된 타플루프로스트를 유효 성분으로 하는, 안질환의 예방 또는 치료를 위한 의약.
[20] 안질환이, 녹내장 또는 고안압증인, 상기 [19]에 기재된 의약.
본 발명의 정제 방법에 의하면, 타플루프로스트의 제조에 있어서의 최종 공정에서, 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제 할 때에 HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 것으로, 불순물의 혼입을 최소한으로 억제할 수 있다. 또한, 저온이면서 또한 고진공도의 감압 조건 하에서 시간을 들여서 용매를 증류 제거함으로써, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제할 수 있음과 함께, 고온 하에서 불안정한 타플루프로스트의 분해를 억제할 수도 있다. 또한, 필터 여과 공정을 도중에 도입함으로써, 실리카겔의 미분, 공기 중의 부유 입자 및 세균을 제거 할 수 있으므로, 용매의 증류 제거 후는 의약품의 원약으로서 그대로 사용할 수 있는 고순도의 타플루프로스트를 간편하고 또한 효율적으로 제공할 수 있다. 본 발명의 정제 방법은, 공지된 방법으로 제조된 타플루프로스트의 조생성물에 널리 적용할 수 있고, 또한 스케일업에도 견딜 수 있다.
이하에 본 발명의 실시 형태에 대해서 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서의 용어의 의미는 이하와 같다.
본 명세서에 있어서, 「실리카겔 칼럼 크로마토그래피」에 사용하는 칼럼으로서는, 오픈 칼럼 및 플래시 칼럼의 어느 것도 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「실리카겔 칼럼 크로마토그래피」는, 순상계의 칼럼 크로마토그래피이다.
본 명세서에 있어서, 「타플루프로스트의 조생성물」이란, 공지된 타플루프로스트의 제조 방법에 있어서의 최종 공정의 반응의 후처리 후, 정제 전의 생성물을 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어 후술하는 실시예에 나타나는 바와 같이, 특허문헌 1에 기재된 타플루프로스트의 제조 방법에 있어서의 최종의 에스테르화 반응의 정제 전의 생성물 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「불순물」이란, 상기 타플루프로스트의 조생성물에 포함되는 잔류 반응 시약, 잔류 원료 화합물, 반응의 부생성물, 타플루프로스트의 분해물 등의 유연 물질 외에, 잔류 유기 용매, 충전제 유래의 잔존물, 세균 등의 타플루프로스트 이외의 모든 물질을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「HPLC 분석」이란, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 타플루프로스트의 조생성물을 분리 정제할 때에 각 분획 중의 타플루프로스트의 유무나 함유 비율을, 분석용 고속 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography)를 사용해서 확인하는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「여과」란, 필터 여과를 의미한다. 여과는, 칼럼 충전제(실리카겔)의 미분, 공기 중의 부유 입자, 세균 등을 제외할 목적으로 행해진다.
본 명세서에 있어서, 「극성 용매」란, 유전율이 큰 용매를 의미한다. 극성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 아세트산에틸, 아세트산 프로필 등의 에스테르류, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 2-프로판올, 에탄올 등의 알코올류 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 또는 에탄올이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 「비극성 용매」란, 유전율이 작은 용매를 의미한다. 비극성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 n-헥산, n-헵탄 등의 쇄상 탄화수소류를 들 수 있다. 그 중에서도, n-헥산이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 「외온」이란, 반응 용기 또는 농축용 용기의 외측 온도를 의미하며, 통상 외기온, 또는 수욕 혹은 탕욕의 온도이다.
본 명세서에 있어서, 「의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값」이란, 일 미 EU 삼극 약품 승인 심사 하모니제이션 국제 회의(ICH)의 과제 중 하나로서 검토되어, 환자의 안전을 위해 의약품 중 잔류 용매의 허용량을 규정한 것이며, 잔류 용매에 대해서 독성학적으로 허용할 수 있는 한도값을 의미한다. 의약품의 잔류 용매의 농도 한도값의 구체예로서는, 비특허문헌 2에 기재된 바와 같이, 예를 들어 n-헥산은 290ppm이고, n-헵탄, 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 또는 에탄올은 5000ppm이다.
[본 발명의 정제 방법]
본 발명의 정제 방법은, 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 공정(공정 1)을 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제하기 위해서는, 본 발명의 정제 방법은, 상기 공정 1에 더하여, 10 내지 55℃에서 감압 농축하는 공정(공정 2), 잔사를 용매에 용해하고, 여과를 행하는 공정(공정 3) 및 10 내지 55℃에서 최종 도달 진공도가 5torr 이하가 되는 감압 하에서, 여액의 용매를 증류 제거하는 공정(공정 4)을 포함하는 것을 특징으로 한다.
(공정 1)
본 공정은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 공정이다.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 충전제로서는, 통상의 순상계 칼럼에 사용할 수 있는 실리카겔이면 특별히 한정되지 않는다. 당해 실리카겔의 형상으로서는, 파쇄상 및 구상의 어느 것이어도 되지만, 구상의 것이 보다 바람직하다. 또한, 당해 실리카겔의 입자경(d50)은, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 20㎛ 내지 70㎛이고, 보다 바람직하게는, 40㎛ 내지 65㎛이고, 특히 바람직하게는, 45㎛ 내지 60㎛이다. 당해 입자경(d50)은, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정에 의해 입도 분포를 체적 기준으로 제작했을 때의 해당 입도 분포의 메디안 직경이다.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 용리액으로서는, 타플루프로스트의 조생성물 중의 타플루프로스트와 불순물을 분리할 수 있는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, n-헥산과 극성 용매의 혼합 용매, 또는 n-헵탄과 극성 용매의 혼합 용매가 바람직하고, n-헥산과 극성 용매의 혼합 용매가 보다 바람직하다. 여기서, 극성 용매는, 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 및 에탄올에서 선택되며, 그 중에서도, 2-프로판올 또는 에탄올이 바람직하다. n-헥산과 극성 용매, 또는 n-헵탄과 극성 용매의 혼합비(체적비)는, 사용하는 충전제의 종류, 형상, 및／또는 입자경에 따라서, 적절히 설정할 수 있다. 용리액의 적합한 구체예로서는, 예를 들어 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 또는 에탄올과 비극성 용매(바람직하게는, n-헥산 또는 n-헵탄)의 혼합 용매를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 2-프로판올 또는 에탄올과 비극성 용매(바람직하게는, n-헥산 또는 n-헵탄)의 혼합 용매이며, 특히 바람직하게는, 에탄올과 n-헥산의 혼합 용매이다. 용리액으로서, 혼합 용매를 사용하는 경우의 혼합비(체적비)는, 특별히 한정되지 않지만, 잔류 용매 농도를 기준값 이하로 제어하는 관점에서, 에탄올과 n-헥산의 혼합 용매의 경우, 에탄올:n-헥산을 10:90 내지 1:99로 혼합한 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 6:94 내지 2:98로 혼합한 용매가 보다 바람직하고, 5:95 내지 3:97로 혼합한 용매가 더욱 바람직하고, 4:96으로 혼합한 용매가 특히 바람직하다.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제에 의해, 분리된 분획 중의 타플루프로스트의 유무 확인에는, 분석용의 HPLC이 사용된다. 당해 HPLC로서는, 순상 HPLC 및 역상 HPLC의 어느 것도 사용할 수 있지만, 불순물의 분리 효율, 검출 감도 및 정량성 등의 면에 있어서 우수한 역상 HPLC이 보다 바람직하다. 당해 HPLC 분석에 사용하는 칼럼이나 분석 조건의 구체예로서, 후술하는 실시예에 기재된 조건을 들 수 있지만, 그에 한정되는 것은 아니다.
통상, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제를 행할 때에는, 분리된 분획 중의 목적물의 유무의 확인은, TLC(박층 크로마토그래피)을 사용해서 행해지지만(실험 화학 강좌 1 기본 조작 I(제4판), 1990년 11월 5일 발행, 마루젠, 5·2·3 칼럼크로마토그래피, p.293-296 참조), 타플루프로스트의 조생성물 정제에 있어서는, 관용적인 TLC 분석과 비교하여, HPLC 분석은, 타플루프로스트를 포함하는 분획 및 불순물의 검출 감도에 있어서, 현저하게 우수한 것을 알 수 있다.
합성한 타플루프로스트 조생성물의 다수의 로트에 대해서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, HPLC 분석에 의해 불순물의 용출 패턴을 해석한 결과, 불순물 용출 패턴은 항상 안정되어 있는 것이 확인되었다. 이러한 불순물 용출 패턴을 고려함으로써, 각 분획의 타플루프로스트 HPLC 면적 백분율이 97% 이상인 연속된 분획을 모으는 것이 바람직하고, 98% 이상인 연속된 분획을 모으는 것이 특히 바람직한 것을 알 수 있다.
(공정 2)
본 공정은, HPLC 분석에 의해 확인된 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으고, 10 내지 50℃에서 감압 농축하는 공정이다.
HPLC 분석에 의해 확인된 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축할 때의 외온(수욕 또는 탕욕의 온도)는, 바람직하게는 10℃ 내지 55℃이고, 보다 바람직하게는, 15℃ 내지 50℃이고, 특히 바람직하게는, 20 내지 45℃이다. 후술하는 시험예에 나타나는 바와 같이, 타플루프로스트는 60℃ 이상의 온도 하에서는 시간 경과와 함께 점차 분해가 진행되는 것이 확인된 점에서도, 상기 온도 하에서 감압 농축, 또는 용매를 증류 제거하는 것이 바람직하다.
(공정 3)
본 공정은 상기 공정 2에서 얻어진 잔사를 용매에 용해하고, 여과를 행하는 공정이다. 타플루프로스트는 매우 점성이 높기 때문에, 용매를 완전히 증류 제거하고 나서 멸균 여과를 행하는 것은 곤란하다. 그 때문에, 본 발명의 정제 방법은, 공정 2의 후에 여과 공정을 도입하는 것을 특징으로 한다.
공정 2에서 얻어진 잔사를 용해하는 용매로서는, 공정 1에 있어서의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 용리액과 마찬가지의 용매를 들 수 있지만, 타플루프로스트를 충분히 용해하고, 비교적 저비점의 용매인 것이 바람직하고, 공비 조성을 형성하는 비극성 용매와의 혼합 용매여도 된다. 구체적으로는, 바람직하게는 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 혹은 에탄올, 또는 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 혹은 에탄올과 비극성 용매(바람직하게는, n-헥산 또는 n-헵탄)의 혼합 용매이며, 보다 바람직하게는, 아세트산에틸, 또는 아세트산에틸과 비극성 용매(바람직하게는, n-헥산 또는 n-헵탄)의 혼합 용매이고, 특히 바람직하게는, 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합 용매이다. 혼합 용매를 사용하는 경우의 혼합비(체적비)는, 특별히 한정되지 않지만, 잔류 용매 농도를 기준값 이하로 제어하는 관점에서, 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합 용매의 경우, 아세트산에틸: n-헥산을 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 4:1 내지 1:4, 보다 바람직하게는 2:1 내지 1:2로 혼합한 용매를 사용하는 것이, 특히 바람직하다.
본 공정의 여과에 사용하는 필터로서는, 용매에 의해 팽윤하거나, 용해하거나 하지 않고, 충전제(실리카겔)의 미분이나 공기 중의 부유 입자 등을 제거할 수 있는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 유리 섬유제 필터, 폴리프로필렌제 필터, 나일론제 필터, 불소 수지제 필터 등을 들 수 있고, 폴리비닐리덴디플로오라이드(PVDF), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 등의 불소 수지제 필터가 바람직하고, 그 중에서도, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)제 필터가 특히 바람직하다.
당해 필터의 구멍 직경은, 통상 0.5㎛ 이하이고, 바람직하게는 0.25㎛ 이하이고, 멸균 목적도 포함하는 경우에는 0.22㎛ 이하가 특히 바람직하다.
(공정 4)
본 공정은 상기 공정 3에서 얻어진 여액의 용매를, 10 내지 55℃에서 최종 도달 진공도가 5torr 이하가 되는 감압 하에서 증류 제거하는 공정이다.
타플루프로스트는, 매우 점성이 높기 때문에, 용매가 증발하는 표면적을 가능한 한 크게 하여, 돌비를 피하면서, 시간을 들여서 점차 여액의 용매를 증류 제거하는 것이 필요하다. 이러한 목적을 달성하기 위한 감압 농축 장치로서는, 예를 들어 로터리 증발기, 원심 증발 장치, 고진공 박막 증류 장치 등을 들 수 있다.
또한, 상기한 바와 같이, 타플루프로스트는 60℃ 이상의 온도 하에서는 시간 경과와 함께 점차 분해가 진행되는 점에서, 감압 하에서 용매를 증류 제거할 때의 외온(수욕 또는 탕욕의 온도)는, 바람직하게는 10℃ 내지 55℃이고, 보다 바람직하게는 15℃ 내지 50℃이고, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 45℃이다.
용매를 증류 제거할 때의 감압도는, 용매가 증발하는 표면적을 가능한 한 크게 하여, 돌비를 피하면서 시간을 들여서 점차 높여 가서, 최종 도달 진공도가 5torr 이하(바람직하게는, 3torr 이하, 보다 바람직하게는, 1torr 이하, 특히 바람직하게는, 0.5torr 이하)가 되도록 제어하는 것이 바람직하다. 또한, 감압을 해제할 때에는, 공기 중의 부유 입자나 세균의 침입을 방지하기 위해서, 필터를 통과시킨 공기를 사용해서 상압으로 되돌리는 것이 바람직하다.
용매를 증류 제거하는 시간은, 바람직하게는 10 내지 70시간이고, 보다 바람직하게는 15 내지 60시간이고, 특히 바람직하게는, 20 내지 60시간이다.
본 발명의 정제 방법을 사용함으로써, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인(비특허문헌 2)의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제할 수 있지만, 본 가이드 라인에, 「잔류 용매가 치료에 도움이 되는 일은 없으므로, 모든 잔류 용매는, 제품 규격, GMP 또는 그 외의 품질 기준에 적합할 수 있는 레벨 이하로 저감시켜야 한다.」고 기재되어 있는 바와 같이, 더 엄격한 여러 가지의 품질 기준에 적합할 수 있는, 고품질의 타플루프로스트를 안정적으로 제조할 수 있다.
상기한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 용리액이나 잔사를 용해하는 용매로서, 적합한 용매로서 예시한, 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올, 에탄올, 또는 n-헵탄의 잔류 용매 농도는, 보다 바람직하게는, 각각 1000ppm 이하, 특히 바람직하게는, 각각 100ppm 이하로 제어해서 제조할 수 있는 것이 바람직하고, 또한 n-헥산의 잔류 용매 농도는 보다 바람직하게는, 200ppm 이하, 특히 바람직하게는, 20ppm 이하로 제어해서 제조할 수 있는 것이 바람직하다. 잔류 용매의 농도는 가스 크로마토그래피(GC) 등의 방법에 의해 측정할 수 있다.
본 발명은 공지된 방법으로 제조된 타플루프로스트의 조생성물을, 본 발명의 정제 방법(상기 공정 1 내지 4를 포함하는 정제 방법)을 거치는 공정을 포함하는, 타플루프로스트의 제조 방법도 포함한다. 타플루프로스트의 공지된 제조 방법으로서는, 상기한 특허문헌 1 및 비특허문헌 1의 이외에도, 몇몇 보고예(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2014/0046086호 명세서; J. Org. Chem. 2016, 81, 10832-844; Molecules, 2017, 22, 217, 1-16;Org. Lett. 2020, 22, 2991-2994 등)이 있고, 이들도 본 발명의 정제 방법과 조합함으로써, 본 발명에 포함된다.
본 발명에 사용하는 타플루프로스트의 조생성물 구체예로서는, 예를 들어 수산기 등이 보호된 타플루프로스트로부터 탈보호 반응에 의해 얻어진 타플루프로스트의 조생성물이나, 타플루프로스트산의 염의 에스테르화에 의해 얻어진 타플루프로스트의 조생성물 및 타플루프로스트산의 에스테르화에 의해 얻어진 타플루프로스트의 조생성물 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 타플루프로스트산의 에스테르화에 의해 얻어진 타플루프로스트의 조생성물이 적합하게 사용된다.
본 발명의 정제 방법의 구체적인 특징으로서, 이하를 들 수 있다.
(A) 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제할 때에 HPLC 분석(바람직하게는, 역상 HPLC 분석)에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 것에 의해, 불순물의 혼입을 최소한으로 억제할 수 있다.
(B) 저온이면서 또한 고진공도의 감압 조건 하에서 시간을 들여서 용매를 증류 제거함으로써, 고온 하에서 불안정한 타플루프로스트의 분해를 억제할 수 있고, 또한 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제할 수 있다.
(C) 필터 여과 공정을 도중에 도입함으로써, 용매의 증류 제거 후는 의약품의 원약으로서 그대로 사용할 수 있는 고순도의 타플루프로스트를 제공할 수 있다.
(D) 본 발명의 정제 방법은, 공지된 타플루프로스트의 제조 방법의 어느 방법을 사용해서 얻어진 타플루프로스트의 조생성물에도 적용할 수 있고, 또한 스케일업도 용이하게 행할 수 있으므로, 간편하고 또한 효율이 좋은 정제 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 정제 방법은, 상기 (A)에 기재한 바와 같이, 타플루프로스트의 순도를 높일 목적으로 행하는 경우에는, 상기 공정 1만을 포함하고 있으면 되고, 공정 2 내지 4는 각각 필요에 따라, 공정 1과 조합해서 행할 수도 있다.
실시예
이하에 참고예, 실시예 및 시험예를 들어, 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
%는 수율에 대해서는 mol%을 나타내고, 그 외에 대해서는 특기하지 않는 한 질량%를 나타낸다. 혼합 용매에 있어서 나타낸 비는, 특기하지 않는 한 용적비를 나타낸다. 또한, 실온이란, 특기하지 않는 한, 15 내지 30℃의 온도를 나타낸다. 이하의 1H-NMR값은, 핵자기 공명 장치 니혼덴시제 ECP400(400㎒)으로 측정했다. HPLC 장치는 Shimadzu LC-10ADvp 또는 LC-10A를 사용했다. GC 장치는 Shimadzu GC-2014ATF를 사용했다.
참고예 1: 타플루프로스트산의 합성
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-페녹시-1-부테닐]-7-히드록시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(280g)에 질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란(1200g)을 첨가해서 용해하고, -70℃에서 디이소부틸알루미늄히드리드(1M 톨루엔 용액)(2160mL)를 적하했다. 적하 종료 후 30분 교반하고, 1N 염산을 더해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 아울러 수세 후, 여액을 감압 농축함으로써 환원체 (284g)를 얻었다. 4-카르복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1523g)에 질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란(5030g)을 더하고, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드 용액(1M 테트라히드로푸란 용액)(6684mL)을 적하하고 1시간 이상 교반했다. 테트라히드로푸란(970g)에 용해된 상기의 환원체(286g)를 0℃에서 적하해서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 수층을 산성으로 한 다음 아세트산에틸로 추출하고, 감압 농축 후, 불용물을 여과 분리하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 내지 1/3)로 정제함으로써, 타플루프로스트산(222g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ 1.60(m, 1H), 1.67(m, 2H), 1.84(m, 1H), 2.02-2.16(m, 4H), 2.25-2.35(m, 3H), 2.47(m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.18(m, 3H), 5.35-5.42(m, 2H), 5.80(m, 1H), 6.10(m, 1H), 6.91(m, 2H), 7.00(m, 1H), 7.30(m, 2H).
참고예 2: 타플루프로스트 조생성물의 합성
5L의 플라스크에 질소 분위기 하에서, 참고예 1에서 얻어진 타플루프로스트산(120g)을 투입하고, 교반하면서 아세톤(600mL)에 용해시켰다. 5℃로 냉각하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)(160mL)을 5℃ 이하로 유지하면서 적하하고, 또한 2-요오도프로판(146mL)을 5℃ 이하로 유지하면서 적하 후, 30℃ 하, 반응의 전화율이 95% 이상이 될 때까지 교반했다. 반응 혼합물에, 아세트산에틸(1800mL) 및 5% 시트르산 수용액(900mL)을 첨가하고, 분액하고, 유기층을 5% 시트르산 수용액(900mL, 1회), 5% 탄산수소나트륨 수용액(900mL, 2회) 및 정제수 (900mL, 1회)로 세정했다. 감압 하, 40℃ 이하로 용매 증류 제거함으로써, 타플루프로스트 조생성물(132g, 수율 100%; HPLC 순도: 95.5%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.73%)을 얻었다.
실시예 1
(공정 1) 실리카겔(AGCS.I.Tech제, M.S.GEL D50-120A, 입자경(d50): 50㎛, 구상, 50g)과 n-헥산/에탄올=96/4로부터 조제한 슬러리를 칼럼에 충전하고, 참고예 2에서 얻어진 타플루프로스트 조생성물(1g)을, n-헥산/아세트산에틸=1/1에 용해해서 칼럼 상에 충전하고, n-헥산/에탄올=96/4로 용출했다. 분취한 각 분획을 HPLC에 의해 분석하고, 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모았다. 당해 타플루프로스트를 포함하는 분획으로서는, 적어도 타플루프로스트의 면적 백분율이 98% 이상(용매 피크를 제외해서 산출했다)인 분획을 모았다.
(공정 2) 모은 타플루프로스트를 포함하는 분획을 35℃ 내지 40℃에서 감압 농축했다.
(공정 3) 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다.
(공정 4) 35℃ 내지 40℃에서, 최종 도달 진공도가 1torr 이하가 되는 감압 조건 하에서, 하루 밤낮, 여액의 용매를 증류 제거함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 82%, HPLC 순도: 99.5%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.25%)를 얻었다.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 0ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.
1H NMR(CDCl3)δ 1.22(d, J=6.2 ㎐, 3H), 1.22(d, J=6.2 ㎐, 3H), 1.58-1.63(m, 1H), 1.63-1.69(m, 2H), 1.84(d, J=14.7 ㎐, 1H), 2.02-2.08(m, 1H), 2.10-2.16(m, 3H), 2.25(t, J=7.3 ㎐, 1H), 2.26(t, J=7.1 ㎐, 1H), 2.30-2.35(m, 1H), 2.46-2.49(m, 2H), 2.61-2.63(m, 1H), 4.02-4.03(m, 1H), 4.18-4.21(m, 3H), 5.00(heptet, J=6.2 ㎐, 1H), 5.35-5.42(m, 2H), 5.80(dt, J=15.8, 11.2 ㎐, 1H), 6.10(dd, J=15.8, 8.8 ㎐, 1H), 6.91(d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.00(t, J=7.3 ㎐, 1H), 7.30(dd, J=8.8, 7.3 ㎐, 2H);
19F NMR(CDCl3)δ-102.8(dq, 2JFF=255.6 ㎐), -103.6(dq, 2JFF=255.6 ㎐).
<HPLC(역상) 분석 조건>
칼럼: YMC-Pack ODS-AM(5㎛, 6.0×150㎜)
온도: 실온
유속: 1mL/분
검출 파장: 220㎚
용리액: (A액) 1% 트리에틸아민-인산 완충액(pH6.3),
(B액)아세토니트릴
구배 조건: A/B=50/50(0 내지 45분), A/B=25/75(45 내지 70분)
<GC 분석 조건>
칼럼: G-column G300(1.2㎜ I.D., 40m)
칼럼 온도: 50℃
검출: 수소염 이온화 검출기
캐리어: 헬륨
주입기 온도: 160℃
검출기 온도: 160℃
실시예 2 내지 6
실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 실리카의 종류가, 타플루프로스트의 순도 및 수율에 끼치는 영향을 조사하기 위해서, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 이하의 실험을 행하였다.
타플루프로스트 조생성물(1g; HPLC 순도: 95.5%) 및 실리카겔(50g)을 사용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행한 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 역상 HPLC 분석은, 상기와 동일한 조건에서 행하였다.
비교예 1
타플루프로스트 조생성물(1g; HPLC 순도: 95.5%), 실시예 2에서 사용한 실리카겔(50g) 및 용리액을 사용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하였다. 분취한 각 분획을 HPLC가 아니고 TLC에 의해 분석한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여, 눈으로 봐서 타플루프로스트만을 포함하는 분획을 모은 결과, 얻어진 타플루프로스트의 HPLC 순도는 97.3%이고, 의약품의 정제품으로서 요구되는 품질 수준(한도 값: 98%)에 미치지 못하였다.
사용하는 실리카겔의 입자경(d50)이 65㎛ 이하인 경우에 있어서는 형상의 차이에 관계없이, 실시예 1 내지 6의 어느 것에 있어서도, 98%을 초과하는 순도를 갖는 타플루프로스트가 얻어졌다. 그 중에서도, 구상의 실리카겔을 사용한 경우에, 특히 높은 순도의 타플루프로스트가 고수율로 얻어지는 것을 알 수 있다.
실시예 7(스케일업의 검토)
(공정 1)
실시예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여, 실리카겔(AGCS.I.Tech제, M.S.GEL D50-120A, 입자경(d50): 50㎛, 구상, 6.0kg)과 n-헥산/에탄올=96/4로부터 조제한 슬러리를 칼럼에 충전하고, 참고예 2에서 얻어진 타플루프로스트 조생성물(120g)을, n-헥산/아세트산에틸=1/1에 용해해서 칼럼 상에 충전하고, n-헥산/에탄올=96/4로 용출했다. 분취한 각 분획을 HPLC에 의해 분석하고, 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모았다. 당해 타플루프로스트를 포함하는 분획으로서는, 적어도 타플루프로스트의 면적 백분율이 98% 이상(용매 피크를 제외해서 산출했다)인 분획을 모았다.
(공정 2 내지 4)
공정 1에서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 29℃ 내지 35℃에서 감압 농축했다(공정 2).
잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).
32℃ 내지 36℃에서, 최종 도달 진공도가 0.30torr가 되는 감압 조건 하에서, 26시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 86%, HPLC 순도: 99.7%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.24%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 0ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.
실시예 8
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축했다.
얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, 아세트산에틸로 세정했다(공정 3).
23℃ 내지 37℃에서, 최종 도달 진공도가 0.26torr가 되는 감압 조건 하에서 27시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 85%, HPLC 순도: 99.7%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.27%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 0ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.
실시예 9
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축하고, 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).
20℃ 내지 36℃에서, 최종 도달 진공도가 2.6torr가 되는 감압 조건 하에서, 3시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 75%, HPLC 순도: 99.4%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.30%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 36ppm, 아세트산에틸은 4803ppm, 및 에탄올은 66ppm이었다.
실시예 10
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축하고, 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).
34℃ 내지 37℃에서, 최종 도달 진공도가 2.1torr가 되는 감압 조건 하에서, 5시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 78%, HPLC 순도: 99.5%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.32%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 2ppm, 아세트산에틸은 785ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.
실시예 11
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축하고, 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).
32℃ 내지 36℃에서, 최종 도달 진공도가 0.92torr가 되는 감압 조건 하에서, 8시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 82%, HPLC 순도: 99.6%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.26%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 86ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.
실시예 12
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축하고, 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).
35℃ 내지 39℃에서, 최종 도달 진공도가 0.09torr가 되는 감압 조건 하에서, 50시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 80%, HPLC 순도: 99.5%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.26%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 0ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.
실시예 13
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축하고, 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하여, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).
36℃ 내지 45℃에서, 최종 도달 진공도가 0.24torr이 되는 감압 조건 하에서, 60시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 79%, HPLC 순도: 99.5%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.26%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 0ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.
상기 실시예 7 내지 13에 있어서의 용매 증류 제거의 조건, 타플루프로스트의 수율, 순도 및 α쇄 트랜스 이성체 함량, 그리고 잔류 용매 농도의 결과를 하기 표 2에 나타냈다.
표 2에 의하면, 실시예 7 내지 13의 어느 것에 있어서도, 양호한 순도 또한 고수율로 타플루프로스트가 얻어짐과 함께, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도가 억제되고, 본 발명의 정제 방법이 스케일업에도 견딜 수 있는 범용성이 높은 정제 방법인 것을 알 수 있다. 한편, 최종 도달 진공도가 8torr에서 감압 농축을 행한 비교예에서는, 잔류 유기 용매 농도가 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값을 초과하는 것이 확인되었다.
시험예
타플루프로스트의 열 안정성에 관한 검토
실시예 1에서 얻어진 타플루프로스트를 유리 용기에 약 120㎎씩 계량하여 40℃의 항온조에 보관하고, 역상 HPLC 분석에 의해 정량하고, 타플루프로스트 함량의 시간 경과에 의한 변화를 조사했다. 마찬가지로, 타플루프로스트를 유리 용기에 약 20㎎씩 계량하여, 60℃ 또는 80℃의 항온조에 보관하고, 타플루프로스트 함량의 시간 경과에 의한 변화를 조사했다.
<HPLC(역상) 분석 조건>
칼럼: YMC-Pack ProC18 AS-303(5㎛, 4.6×250㎜)
온도: 50℃
유속: 1mL/분
검출 파장: 220㎚
용리액: (A액) 10mmol/L 인산(나트륨) 완충액(pH6.9), (B액) 아세토니트릴
구배 조건: A/B=50/50(0 내지 45분), A/B=25/75(45 내지 70분)
각 온도 하에 있어서의 타플루프로스트 함량의 경시 변화를 조사한 결과를, 하기 표 3 내지 5에 나타낸다.
표 3 내지 5의 결과에 의하면, 타플루프로스트는 60℃ 이상의 온도에서는, 수일간 내지 2주일 정도의 보존 기간에서도, 시간 경과에 수반하여 점차 분해하고, 특히 80℃에서는 현저하게 분해하는 것이 확인되었지만, 40℃에서는 6개월 경과 후에도, 안정적으로 존재하는 것을 알 수 있었다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 정제 방법에서는, 55℃ 이하(특히 바람직하게는, 45℃ 이하)의 온도 하에서, 감압 농축이나 용매의 증류 제거를 행함으로써, 타플루프로스트의 분해 유래의 불순물(유연 물질)의 혼입을 억제할 수 있다.
본 발명의 정제 방법에 따르면, 타플루프로스트의 제조에 있어서의 최종 공정에서, 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제 할 때에, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 것으로, 불순물의 혼입을 최소한으로 억제할 수 있다. 또한, 저온이면서 또한 고진공도의 감압 조건 하에서 시간을 들여서 용매를 증류 제거함으로써, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제할 수 있음과 함께, 고온 하에서 불안정한 타플루프로스트의 분해를 억제할 수 있다. 또한, 필터 여과 공정을 도중에 도입함으로써, 실리카겔의 미분, 공기 중의 부유 입자 및 세균을 제거할 수 있으므로, 용매의 증류 제거 후에는 의약품의 원약으로서 그대로 사용할 수 있는 고순도의 타플루프로스트를 간편하고 또한 효율적으로 제공할 수 있다는 이점을 갖는다. 또한, 본 발명의 정제 방법은, 공지된 방법으로 제조된 타플루프로스트의 조생성물에 널리 적용할 수 있고, 또한 스케일업에도 견딜 수 있는 범용성이 높은 방법이다.
본 출원은 중국에서 2021년 1월 27일에 출원된 특허출원 202110111991.0을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
Claims (20)
- 입자경(d50)이 20 내지 70 ㎛인 구상 실리카겔을 사용하여, 에탄올 또는 2-프로판올과 n-헥산 또는 n-헵탄을 5:95 내지 3:97로 혼합한 용매를 용리액으로 하여, 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 98% 이상 포함하는 분획을 모으는 공정,
해당 HPLC 분석에 의해 모인 타플루프로스트를 포함하는 분획을 10 내지 55℃에서 감압 농축하는 공정, 그 후 잔사를 용매에 용해하고, 여과를 행하는 공정, 및 10 내지 55℃에서 최종 도달 진공도가 5torr 이하가 되는 감압 하에서, 여액의 용매를 증류 제거하는 공정을 포함하는, 타플루프로스트의 정제 방법. - 제1항에 있어서, 용리액이 에탄올과 n-헥산을 5:95 내지 3:97로 혼합한 용매인, 정제 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, HPLC 분석이 역상 HPLC 분석인, 정제 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 여과가 0.5㎛ 이하의 구멍 직경을 갖는 필터를 사용해서 행해지는, 정제 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 잔사를 용해하는 용매가 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 혹은 에탄올, 또는 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 혹은 에탄올과 비극성 용매의 혼합 용매인, 정제 방법.
- 제5항에 있어서, 잔사를 용해하는 용매가 아세트산에틸, 또는 아세트산에틸과 비극성 용매의 혼합 용매인, 정제 방법.
- 제5항에 있어서, 비극성 용매가 n-헥산 또는 n-헵탄인, 정제 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 최종 도달 진공도가 1torr 이하인, 정제 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 여액의 용매를 증류 제거하는 공정 후의, n-헥산의 잔류 용매 농도가 290ppm 이하이고, n-헵탄, 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 또는 에탄올의 잔류 용매의 농도가 각각 5000ppm 이하인, 정제 방법.
- 타플루프로스트의 조생성물을, 제1항 또는 제2항에 기재된 정제 방법을 거치는 공정을 포함하는, 타플루프로스트의 제조 방법.
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