CN106317011A

CN106317011A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

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Publication number: CN106317011A
Application number: CN201510359453.8A
Authority: CN
Inventors: 张兴; 王旭辉; 姜桥
Original assignee: Peking University Founder Group Co Ltd; Southwest Synthetic Pharmaceutical Corp Ltd; PKU Healthcare Industry Group
Current assignee: CHONGQING SOUTHWEST SYNTHETIC PHARMACEUTICAL CO LTD; New Founder Holdings Development Co ltd; Peking University Medical Management Co ltd
Priority date: 2015-06-25
Filing date: 2015-06-25
Publication date: 2017-01-11
Anticipated expiration: 2035-06-25
Also published as: CN106317011B

Abstract

本发明公开了一种瑞伐他汀钙中间体的制备方法。所述中间体的结构如式d所示，其中R₂为H或者C1‑C6的烷基或环烷基。所述制备方法是将具有苄醇类保护基或硅醚类保护基的式a化合物依次经环碳酸酯保护、脱羟基保护基和氧化得到式d化合物。本发明为瑞伐他汀钙的合成提供了重要的中间体，该中间体的制备方法简单易行，适合工业化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及他汀类药物，即3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂的制备技术，特别涉及用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(商品名Crestor，CAS：147098-20-2)，化学名：双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，结构式如下式所示：

瑞舒伐他汀钙是AstraZeneca公司研制的一种新型降低血脂药物。作为该公司研发的第三代HMG-CoA还原酶抑制剂，药物具有强有力的HMG-CoA还原酶抑制活性，其降低LDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)、升高HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)的作用优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。目前，瑞舒伐他汀钙已经展现出广阔的应用前景和市场前景。

目前制备瑞舒伐他汀钙的国内外专利路线主要有以下几种：

路线1.US5260440公开了如下路线所示的方法制备瑞舒伐他汀钙：

该方法反应路线步骤较长，使用BOMeEt₂还原羰基时会产生非对映异构体，增加中间体和成品杂质控制的难度；该反应使用到腐蚀性较强的48％HF且多步中间体需要柱色谱纯化，增加了放大生产的难度。因而，最终导致此路线成本较高且不适合工业化生产。

路线2.WO2004063132公开了如下路线所示的方法制备瑞舒伐他汀钙：

该方法反应路线在酸性条件下脱异丙叉保护基时会产生非对映异构体，增加中间体和成品杂质控制的难度；Wittig反应条件苛刻(-75℃)且后处理较繁琐。因而，此反应也不太适合工业化生产。

路线3.CN1687087公开了如下路线所示的方法制备瑞舒伐他汀钙：

该方法反应路线降低了Wittig反应的难度，使其在70℃加热条件下就可以生成产物，避免了低温反应操作与后处理的繁琐操作，满足了工业化生产的要求。但是仍然存在酸性条件下脱异丙叉保护基时产生非对映异构体，增加中间体和成品杂质控制难度的问题。

路线4.申请号为201510082919.4的中国专利申请提供了如下路线所示的方法制备瑞舒伐他汀钙：

该方法反应路线采用一锅法制备瑞伐他汀钙，缩短了工艺路线，降低了工艺设备和操作的难度，同时降低了生产成本，容易满足工业化生产的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成瑞伐他汀钙的重要中间体(即上述路线4中出现的中间体3)的制备方法，所述中间体的结构如式d所示；

式d中所述的R₂为H或者C1-C6的烷基或环烷基，如：甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、环己基等。

本发明所提供的式d化合物的制备方法包括以下步骤：

1)将式a所示的化合物进行环碳酸酯保护制备获得式b所示的化合物；

其中，R₁O-代表苄醇类保护基或者硅醚类保护基，R₁可以是苄基、对硝基苄基、对氯苄基、三甲基硅基(TMS-)、三乙基硅基(TES-)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS-)、三异丙基硅基(TIPS-)或叔丁基二苯基硅基(TBDPS-)等；R₂为H或者C1-C6的烷基或环烷基，如：甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、环己基等。

2)将式b所示的化合物进行脱羟基保护基制备获得式c所示的化合物；

3)将式c所示的化合物进行氧化制备获得式d所示的化合物。

上述步骤1)通常是在碱性条件(例如添加吡啶、三乙胺等有机碱)或中性条件下，适当的溶剂中(例如非极性有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷等)，无水无氧状态下，在-100℃至0℃的温度下将式a所示的化合物进行环碳酸酯保护，制备式b所示的化合物。所述的环碳酸酯保护，优选是将式a所示的化合物和二(三氯甲基)碳酸酯或N，N-羰基咪唑进行反应。

上述步骤2)中是在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)等)中，在0-100℃温度下，采用适宜的催化剂将式b所示的化合物通过氢气还原得到式c所示的化合物。优选的溶剂是甲醇、乙醇。所述适宜的催化剂例如：钯碳催化剂(Pd/C)、雷尼镍催化剂、铂催化剂等。

上述步骤3)中是在适当的溶剂中(例如非极性有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷等)，在0-100℃温度下，采用适宜的氧化剂(例如氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、草酰氯等)将式c所示的化合物通过氧化得到式d所示的化合物。优选的氧化剂是氯铬酸吡啶。

本发明为瑞伐他汀钙的合成提供了重要的中间体，而且该中间体的制备方法简单易行，降低了工艺设备和操作的难度，容易实现工业化生产的需求。

具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题并使其技术方案的效果更加清楚地说明，结合以下实施例，对本发明做进一步地说明。下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述原料及试剂均购自市售品；所述的比例、比率、百分比或份数均按照重量计算。

实施例1.化合物1-b的合成

在100ml三口圆底烧瓶中，将化合物1-a 6.5g(24.2mmol)溶于30ml二氯甲烷中，在N₂保护下将温度降至-70℃～-80℃。而后将二(三氯甲基)碳酸酯4.2g(13.5mmol)溶解于30ml二氯甲烷中，将此溶液在-70℃～-80℃下滴加至上述反应液中。滴加完毕后，将反应液继续搅拌30min～60min，而后将反应液温度缓慢升至室温后继续搅拌1h～2h。TLC检测原料1-a反应完毕后进行后处理。将饱和氯化铵水溶液滴加至上述反应液中终止反应至无气泡产生。而后将反应液迅速分层，二氯甲烷相使用2.5mol/L盐酸洗涤。再次分液，二氯甲烷相用水洗至中性。此有机相使用无水硫酸镁干燥后，过滤，浓缩去掉二氯甲烷溶剂后得化合物1-b粗品6.2g，柱色谱(硅胶柱，洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝50:1体积比)分离后得到化合物1-b产品浅黄色油状物5.6g，收率78.3％。¹H NMR(400M，CDCl₃)δ:2.50(m,2H),3.42(m,2H),4.08(s,3H),4.18(m,3H),4.40(m,1H),4.83(s,2H),7.31(m,5H)。MS(m/z)：[M+H]+＝295.3。

实施例2.化合物1-c的合成

在100ml单口圆底烧瓶中，将化合物1-b 5.6g(19mmol)加入60ml无水甲醇，使用高纯氮气置换3次，在氮气保护下加入0.28g 10％Pd/C，搅拌后用高纯氮气置换一次，抽真空，接上充氢气气球，室温搅拌24h，点板监控反应完毕，过滤，20ml甲醇洗涤3次，合并滤液，滤液在室温下减压蒸除溶剂，柱色谱(硅胶柱，洗脱剂甲醇∶水＝1:1体积比)分离后得到化合物1-c产品油状物3.8g，收率97.7％。¹H NMR(400M，CDCl₃)δ:2.55(m,2H),3.55(m,2H),4.08(s,3H),4.10(m,1H),4.40(m,1H),4.61(s,2H)。MS(m/z)：[M+H]+＝205.18。

实施例3.化合物1-d的合成

在100ml三口圆底烧瓶中，将化合物1-c 4.0g(19.5mmol)溶于50ml二氯甲烷中，保持室温。而后将12.6g PCC溶解于20ml二氯甲烷中，将此溶液加至上述反应液中，继续搅拌30min～60min。TLC检测原料1-c反应完毕后进行后处理。将硅胶加入反应液中分散反应液，将此反应液过硅胶柱(洗脱剂为乙酸乙酯)产品浅绿色油状物3.6g，收率90.1％。¹HNMR(400M,CDCl₃)δ:2.34(m,2H),2.68(m,2H),3.73(s,3H),4.29(m,1H),4.51(m,1H),9.59(s,1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝203.10。

实施例4.化合物2-b的合成

在250ml三口圆底烧瓶中，将化合物2-a 10.0g(32.2mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺0.3g(3.2mmol)，在N₂保护下将温度降至-70℃～-80℃。而后将二(三氯甲基)碳酸酯5.3g(17.7mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，将此溶液在-70℃～-80℃下滴加至上述反应液中。滴加完毕后，将反应液继续搅拌30min～60min，而后将反应液温度缓慢升至室温后继续搅拌1h-2h。TLC检测原料2-a反应完毕后进行后处理。将饱和氯化铵水溶液滴加至上述反应液中终止反应至无气泡产生。而后将反应液迅速分层，二氯甲烷相使用2.5mol/L盐酸洗涤。再次分液，二氯甲烷相用水洗至中性。此有机相使用无水硫酸镁干燥后，过滤，浓缩去掉二氯甲烷溶剂后得化合物2-b粗品9.2g，柱色谱(硅胶柱，洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝50:1体积比)分离后得到化合物2-b产品浅黄色油状物8.8g，收率80.1％。¹H NMR(400M，CDCl₃)δ:1.45(s,9H),2.50(m,2H),3.42(m,2H),4.18(m,3H),4.40(m,1H),4.83(s,2H),7.31(m,5H)。MS(m/z)：[M+H]+＝337.4。

实施例5.化合物2-c的合成

在100ml单口圆底烧瓶中，将化合物2-b 5.0g(14.8mmol)加入60ml无水甲醇，使用高纯氮气置换3次，在氮气保护下加入0.25g 10％Pd/C，搅拌后用高纯氮气置换一次，抽真空，接上充氢气气球，室温搅拌24h，点板监控反应完毕，过滤，20ml甲醇洗涤3次，合并滤液，滤液在室温下减压蒸除溶剂，柱色谱(硅胶柱，洗脱剂甲醇∶水＝1:1体积比)分离后得到化合物2-c产品油状物3.51g，收率96.4％。¹H NMR(400M，CDCl₃)δ:1.45(s,9H),2.55(m,2H),3.55(m,2H),4.10(m,1H),4.40(m,1H),4.61(s,2H)。MS(m/z)：[M+H]+＝247.26。

实施例6.化合物2-d的合成

在100ml三口圆底烧瓶中，将化合物2-c 5.0g(20.3mmol)溶于25ml二氯甲烷中，保持室温。而后将8.8g PCC溶解于20ml二氯甲烷中，将此溶液加至上述反应液中，继续搅拌30min～60min。TLC检测原料2-c反应完毕后进行后处理。将硅胶加入反应液中分散反应液，将此反应液过硅胶柱(洗脱剂为乙酸乙酯)产品浅绿色油状物4.44g，收率89.5％。1H NMR(400M，CDCl3)δ:1.45(s,9H),2.34(m,2H),2.68(m,2H),4.28(m,1H),4.50(m,1H),9.58(s,1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝245.18。

Claims

1.一种瑞伐他汀钙中间体的制备方法，所述中间体的结构如式d所示：

式d中，R₂为H或者C1-C6的烷基或环烷基；所述制备方法包括以下步骤：

1）将式a所示的化合物进行环碳酸酯保护，得到式b所示的化合物：

其中，R₁O-代表苄醇类保护基或者硅醚类保护基；

2）将式b所示的化合物进行脱羟基保护基，得到式c所示的化合物：

3）将式c所示的化合物进行氧化，得到式d所示的化合物：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R₂为H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基或环己基。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R₁为苄基、对硝基苄基、对氯苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或叔丁基二苯基硅基。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）的环碳酸酯保护是将式a所示的化合物和二（三氯甲基）碳酸酯或N，N-羰基咪唑进行反应。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）于无水无氧状态下，在碱性或中性条件下非极性有机溶剂中进行，反应温度-100℃至0℃。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1）所用非极性有机溶剂是二氯甲烷或三氯甲烷。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）将式b所示的化合物溶于溶剂中，于0-100℃在催化剂催化下通过氢气还原得到式c所示的化合物。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2）所用溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃；采用的催化剂是Pd/C、雷尼镍催化剂或铂催化剂。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）在非极性有机溶剂中，在0-100℃温度下，通过氧化剂将式c所示的化合物氧化成式d所示的化合物。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3）采用的氧化剂是氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶或草酰氯。