CN108440400B - 含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法 - Google Patents
含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108440400B CN108440400B CN201810268139.2A CN201810268139A CN108440400B CN 108440400 B CN108440400 B CN 108440400B CN 201810268139 A CN201810268139 A CN 201810268139A CN 108440400 B CN108440400 B CN 108440400B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorine
- formula
- compound
- formula iii
- vacuum tube
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 alkyl pyridone derivative Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 26
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title claims abstract description 26
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 11
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical group [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 claims description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 10
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 14
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 11
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- 238000007115 1,4-cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- JHDCDEHVUADNKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1C(F)(F)F JHDCDEHVUADNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910014263 BrF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001443715 Fusarium oxysporum f. sp. conglutinans Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N biphenylacetylene Chemical group C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N cyclononane Chemical compound C1CCCCCCCC1 GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法，所述方法包括：将式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物、一价铜和碱在有机溶剂中反应得到式III化合物；该合成方法利用Cu(I)催化活泼的β‑CF3‑取代的烯酸酯的含氟砌块与肟酯经[3+3]环加成反应制备三氟甲基取代的吡啶酮衍生物。可以定点的在4‑位引入含氟烷基，操作较直接氟化法更为安全简便，在合成吡啶酮环的同时引入含氟烷基基团，一步到位，同时反应条件也相对温和，官能团兼容性较好，底物适用范围广泛。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法。
背景技术
吡啶酮类化合物是普遍存在于天然产物、生物活性分子以及农药化学品中的重要结构单元，是众多药物和材料等化学品的合成原料和中间体，例如，大量的广谱抗真菌药具有吡啶酮类结构，而首个用于治疗慢性乙肝的核苷类似物拉米夫定同样具有吡啶酮结构，此外，它还是合成利尿药物托拉塞米的重要中间体
大量研究和事实表明，当分子中引入氟原子会对化合物的一系列生物活性、理化性质产生重要影响，例如：代谢稳定性、溶解性、亲脂性等，目前，市面上许多上市药物、农药、特殊材料都是含氟化合物，研究表面，许多含氟的吡啶或吡啶酮结构的化合物在抗菌、抗病毒以及癌症治疗等领域具有优越的生物活性和潜在的药用开发价值，他们的合成往往通过吡啶酮中间体实现而变得简单容易。
目前，合成含氟烷基吡啶酮类化合物的方法并不多，主要有：直接氟化法，此类方法一般条件剧烈、所用试剂毒性大、设备要求高以及反应的选择性和官能团兼容性较差，在有机合成中的应用受到较大限制；含氟砌块法，主要利用含氟烷基试剂在吡啶芳香环上或吡啶酮环上通过催化的C-H键或C-X(卤素)键活化引入含氟烷基，该方法往往采用过量的氟烷基化试剂，对底物结构和电性要求较高，底物适用性窄，或者需要通过卤代、氟烷基化等多步反应实现，步骤繁琐，原子经济性差，成本高且效率低。
因而寻找条件温和、新型高效、简便易得的氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法具有重要的研究和应用价值。
发明内容：
本发明的目的是提供一种简洁高效、条件温和、一步到位合成、适用性广的含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种式III所示含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法，所述方法包括：
惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，在碱的存在下，式I所示的肟酯化合物与式II所示的化合物β-CF3-取代的丙烯酸酯化合物在有机溶剂中加热反应得到式III化合物，
其中，
R1为烷基、芳基或杂芳基；R2为H、烷基或芳基；或R1和R2与其相连的碳原子一起形成环烷烃；R3为烷基；
其中，当R2为H时，所述式III吡啶酮衍生物为吡啶酮化合物；当R2为烷基或芳基，或R1和R2与其相连的碳原子一起形成环烷烃时，所述式III吡啶酮衍生物为二氢吡啶酮化合物；
所述烷基、芳基、杂芳基和环烷烃进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
进一步地，所述R1为C1-8烷基、C6-12芳基或C1-8杂芳基；
所述烷基、芳基、杂芳基进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
更进一步地，所述R1为C1-4烷基、苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基；
所述C1-4烷基、苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基和吲哚基进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
进一步优选地，所述R1为苯基、对甲基苯基、对异丙基苯基、对溴苯基、对氰基苯基、对甲氧基苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、邻甲基苯基或萘基。
进一步地，所述R2为H、C1-8烷基或C6-12芳基；
所述烷基、芳基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
更进一步地，所述R2为H、C1-4烷基、苯基或萘基；
所述C1-4烷基、苯基、萘基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
进一步优选地，所述R2为H、甲基、乙基或苯基。
进一步地，所述R1和R2与其相连的碳原子一起形成C4-8环烷烃；
所述C4-8环烷烃可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
进一步优选地，所述R1和R2与其相连的碳原子一起形成环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。
进一步地，所述R3为C1-4烷基。
进一步优选地，所述R3为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
进一步地，所述有机溶剂为DMSO、DMF等。
进一步地，所述一价铜催化剂选自CuCl、CuBr、CuI、CuOAc等。
进一步地，所述碱为乙酸钠、DBU或二异丙基胺等。
进一步地，所述加热的温度为60～120℃。更进一步地，所述加热的温度为80～100℃。
进一步地，所述惰性气体为氮气或氩气。
进一步地，所述式I所示的肟酯化合物与式II所示的化合物的摩尔比为1:1～1:2。更进一步地，所述式I所示的肟酯化合物与式II所示的化合物的摩尔比为1:1.1或1:2。
进一步地，所述一价铜相对于式I所示的肟酯化合物的用量为15～20mol％。
进一步地，所述反应完成后需经过后处理，具体后处理过程如下：待反应完成得到的混合物冷却后，加入水，乙醚萃取，浓缩，经柱层析纯化分离得到式III化合物。
本发明的制备方法是指，在惰性气体保护下，将式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物、一价铜和碱在有机溶剂中反应，经后处理得到式III化合物。
具体如下：把式I所示的肟酯化合物(0.20mmol)，式II所示化合物(0.2～0.4mmol),CuI(15～20mol％),碱(0.2～0.4mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂，将真空管密封，放入50～100℃油裕中，12～24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝1～5:1或乙醚)纯化浓缩物，得到式III所示化合物。
本发明的有益效果：
本发明提供一种式III所示含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法，利用Cu(I)催化活泼的β-CF3-取代的烯酸酯的含氟砌块与肟酯经[3+3]环加成反应制备含氟烷基取代的吡啶酮衍生物。可以定点的在4-位引入三氟甲基，操作较直接氟化法更为安全简便，在合成吡啶酮环的同时引入三氟甲基，一步到位，同时反应条件也相对温和，官能团兼容性较好，底物适用范围广泛，此外，本发明所合成的4-三氟甲基吡啶酮类化合物是合成天然产物、药物、农药化学品和材料的重要中间体。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
详细说明
本发明对方法和物质的描述，有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
所描述的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明中的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类和本发明所包含的化合物，应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，均表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
本发明使用的术语“烷基”包括1-30个碳原子，或1-20个碳原子，或1-15个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基基团更进一步的实例包括但并不限于：甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(iPr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十二烷基等等。
本发明中所使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上，一些实施例中，烷氧基为C1-20烷氧基或C1-6烷氧基；一些实施例中，烷氧基为C1-4烷氧基；这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。
术语“卤代烷基”表示烷基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，一些实施例中，卤代烷基为C1-20卤代烷基或C1-6卤代烷基。另一些实施例中，卤代烷基为C1-3卤代烷基。这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、2-氯-乙烯基、2,2-二氟乙基等。
术语“环烷烃”表示含有3-14个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环碳环体系，但绝不包含芳香环。在一实施方案中，环烷烃包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷烃包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷烃包含3-6个碳原子。这样的实例包括，但并不限于环丙烷、环丁烷、环己烷、环辛烷、环壬烷或环十二烷等。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基以及萘、蒽等稠环芳基。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香环，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O，S和N的杂原子，其中氮原子可以被进一步氧化。所述杂芳基包括呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地说明，但实施例并不对本发明作任何形式的限定。
为了便于更好的理解本发明，以下介绍式III所示化合物的通用合成方法
把式I所示的肟酯化合物(0.20mmol)，式II所示化合物(0.2～0.4mmol),CuI(15～20mol％),碱(0.2～0.4mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂(2.0～3.5mL)，将真空管密封，放入50～100℃油裕中，12～24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝1～5:1或乙醚)纯化浓缩物，得到式III所示化合物。
实施例1
把肟酯化合物1a(0.20mmol)，化合物2a(0.2～0.4mmol),CuI(15～20mol％),碱(0.2～0.4mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(2.0～3.5mL)，将真空管密封，放入50～100℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3a。
黄色固体，(mp＝188-190℃)(45mg,产率93％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.59(br,1H),7.75(m,2H),7.58–7.48(m,3H),6.81(s,1H),6.62(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.6,149.0,143.2(q,J＝33.4Hz),132.5,131.0,129.4,126.9,122.3(q,J＝274.4Hz),115.9,100.3(q,J＝2.8Hz).19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-66.55(s).HRMS(ESI):[M+H]+calcdforC12H9F3NO+:240.0631,found:240.0630.
实施例2
把肟酯化合物1b(0.20mmol)，化合物2a(0.4mmol),CuCl(20mol％),醋酸钠(0.4mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(2mL)，将真空管密封，放入100℃油裕中，20小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3b。
黄色固体，(36mg,产率72％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.37(br,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),6.77(s,1H),6.57(d,J＝1.3Hz,1H),2.43(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ164.2,148.9,143.1(q,J＝33.0Hz),141.5,130.2,129.7,126.6,122.4(q,J＝274.4Hz),115.6(q,J＝4.3Hz),99.7(q,J＝2.8Hz),21.5.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-66.75(s).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H11F3NO+:254.0787,found:254.0780.
实施例3
把肟酯化合物1c(0.20mmol)，化合物2a(0.3mmol),CuCl(15mol％),DBU(0.2mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(3.5mL)，将真空管密封，放入80℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(乙醚)纯化浓缩物，得到化合物3c。黄色固体(mp＝194-196℃)(40mg,产率71％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.65(br,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),6.79(s,1H),6.61(s,1H),3.05–2.91(m,1H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.7,152.2,149.1,143.2(q,J＝33.3Hz),129.9,127.6,126.8,122.4(q,J＝274.4Hz),115.4(q,J＝4.3Hz),100.0(q,J＝2.8Hz),34.1,23.8.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-66.54(s).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C15H15F3NO+:282.1100,found:282.1100.
实施例4
把肟酯化合物1d(0.20mmol)，化合物2a(0.3mmol),CuCl(18mol％),DBU(0.3mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(3.5mL)，将真空管密封，放入60℃油裕中，20小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝5:1)纯化浓缩物，得到化合物3d。黄色固体(mp＝243-244℃)(41mg,产率65％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.75(br,1H),7.65(m,4H),6.82(s,1H),6.61(s,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.7,148.1,143.5(q,J＝33.3Hz),132.7,131.4,128.5,125.7,122.4(q,J＝274.4Hz),116.2(q,J＝4.3Hz),100.6(q,J＝2.4Hz).19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-66.52(s).HRMS(ESI):[M+Na]+calcd forC12H7BrF3NNaO+:339.9555,found:339.9545.
实施例5
把肟酯化合物1e(0.20mmol)，化合物2a(0.3mmol),CuCl(20mol％),醋酸钠(0.3mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(3.5mL)，将真空管密封，放入80℃油裕中，20小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝4:1)纯化浓缩物，得到化合物3e。
黄色固体(mp＝277-279℃)(25mg,产率47％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.98(br,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(s,1H),6.71(s,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.7,147.2,143.3(q,J＝33.3Hz),136.5,133.1,127.7,122.1(q,J＝264.4Hz),117.9,117.2(q,J＝4.0Hz),114.7,101.8(q,J＝3.0Hz).19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-66.48(s).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H8F3N2O+:265.0583,found:265.0582.
实施例6
把肟酯化合物1f(0.20mmol)，化合物2a(0.2mmol),CuCl(20mol％),醋酸钠(0.4mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(3.5mL)，将真空管密封，放入100℃油裕中，12小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝3:1)纯化浓缩物，得到化合物3f。
黄色固体(mp＝240-241℃)(41mg,产率75％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.49(br,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(s,1H),6.56(d,J＝1.4Hz,1H),3.88(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.7,161.9,148.9,143.3(q,J＝33.5Hz),128.4,124.8,122.4(q,J＝274.4Hz),114.8,99.4(q,J＝2.8Hz),55.5.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-66.52(s).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H11F3NO2 +:270.0736,found:270.0736.
实施例7
把肟酯化合物1g(0.20mmol)，化合物2a(0.2mmol),CuBr(20mol％),醋酸钠(0.4mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(3.5mL)，将真空管密封，放入90℃油裕中，18小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3g。
黄色固体(mp＝138-140℃)(42mg,产率82％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.39(br,1H),7.55(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.61(d,J＝1.1Hz,1H),2.45(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.4,149.2,143.2(q,J＝33.5Hz),139.3,132.4,131.8,129.3,127.5,123.9,122.4(q,J＝274.4Hz),115.8(q,J＝3.5Hz),100.1(q,J＝2.6Hz),21.5.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-66.52(s).HRMS(ESI):[M+H]+calcd forC13H11F3NO+:254.0787,found:254.0787.
实施例8
把肟酯化合物1h(0.20mmol)，化合物2a(0.3mmol),CuBr(15mol％),醋酸钠(0.4mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(3.5mL)，将真空管密封，放入90℃油裕中，18小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3h。
黄色固体(mp＝160-163℃)(39mg,产率73％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(br,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.77(s,1H),6.63(s,1H),3.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.4,160.3,148.9,143.2(q,J＝33.5Hz),133.7,130.5,122.3(q,J＝274.4Hz),119.1,117.2,115.9(q,J＝3.6Hz),111.8,100.4(q,J＝3.0Hz),55.6.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-66.52(s).HRMS(ESI):[M+H]+calcd forC13H11F3NO2 +:270.0736,found:270.0736.
实施例9
把肟酯化合物1i(0.20mmol)，化合物2a(0.3mmol),CuBr(20mol％),醋酸钠(0.4mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(3.5mL)，将真空管密封，放入100℃油裕中，18小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝2:1)纯化浓缩物，得到化合物3i。
黄色固体(mp＝140-141℃)(36mg,产率72％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.70(br,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.60(d,J＝1.2Hz,1H),2.45(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.7,149.3,143.2(q,J＝33.4Hz),139.2,132.4,131.7,129.2,127.6,124.1,122.4(q,J＝274.2Hz),115.7(q,J＝4.1Hz),100.2(q,J＝2.8Hz),21.5.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-66.56(s).HRMS(ESI):[M+H]+calcd forC13H11F3NO+:254.0787,found:254.0787.
实施例10
把肟酯化合物1j(0.20mmol)，化合物2a(0.4mmol),CuCl(20mol％),醋酸钠(0.4mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(3.5mL)，将真空管密封，放入100℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3j。
黄色固体(mp＝219-221℃)(26mg,产率45％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.50(br,1H),8.29(s,1H),7.97(t,J＝7.0Hz,2H),7.91–7.87(m,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(m,2H),6.83(s,1H),6.74(s,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.5,148.9,143.2(q,J＝33.6Hz),134.2,133.2,129.5,129.4,128.9,127.9,127.8,127.3,127.1,123.4,122.4(q,J＝274.4Hz),115.9(q,J＝4.1Hz),100.6(q,J＝2.8Hz).19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-66.43(s).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C16H11F3NO+:290.0787,found:290.0787.
实施例11
把肟酯化合物1k(0.20mmol)、化合物2a(0.4mmol)、CuCl(20mol％)、醋酸钠(0.4mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(3.5mL)，将真空管密封，放入100℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3k。
黄色固体(mp＝139-141℃)(32mg,产率64％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(br,1H),2.93–2.80(m,1H),2.79–2.61(m,2H),2.57–2.44(m,1H),2.37(m,1H),2.19(dt,J＝29.2,11.5Hz,1H),2.08–1.98(m,1H),1.79–1.66(m,2H),1.64–1.43(m,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.0,136.3,127.0(q,J＝282.4Hz),105.2,40.4(q,J＝27.7Hz),30.8(q,J＝2.6Hz),29.8,29.6,28.2,26.4,26.2.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-71.97(d,J＝9.4Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C12H17F3NO+:248.1257,found:248.1257.
实施例12
把肟酯化合物1k(0.20mmol)，化合物2a(0.4mmol),CuCl(20mol％),醋酸钠(0.4mmol)加入真空管中，在氬气保护下，往真空管中加入有机溶剂DMSO(3.5mL)，将真空管密封，放入100℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(2.0mL)，乙醚萃取，浓缩有机层，用硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3l。
黄色固体(mp＝140-141℃).产率:(26mg,50％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(m,4H),7.32(m,2H),6.90(br,1H),2.97(m,2H),2.84(m,2H),1.84(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.6,135.9,134.9,129.2,127.0(q,J＝283.4Hz),128.9,128.5,103.00,43.3(q,J＝27.9Hz),30.3(q,J＝2.8Hz),18.5.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-71.34(d,J＝9.4Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H13F3NO+:256.0944,found:256.0944.
实施例13
三氟甲基吡啶酮化合物3b经[4+2]环加成反应可高效转化为稠杂环化合物4
氮气保护下，向反应封管中加入[Cp*RhCl2]2(6.2mg,0.01mmol,0.050当量)、AgOAc(84mg,0.50mmol,2.5当量)和二氯甲烷(2.0mL)，反应混合物室温下搅拌10分钟，加入3b(48mg,0.20mmol,1.0equiv)和二苯基乙炔(45mg,0.25mmol)，密封下至于120℃的油浴中反应约16h.待反应结束冷却至室温，用乙酸乙酯经硅藻土过滤，经浓缩后得到粗产物，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)得到产物4(79mg,93％yield).
黄色固体(mp＝250-251℃)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(m,2H),7.32–7.19(m,3H),7.11-7.09(m,3H),7.06–6.94(m,5H),6.67(s,1H),2.37(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.7,143.7,141.9,138.87(q,J＝33.6Hz),136.8,136.0,135.3,131.9,131.0,130.3,130.2,128.1,128.0,127.4,127.1,126.9,126.8,123.8,122.9(q,J＝274.7Hz),111.4(q,J＝3.9Hz),93.8(q,J＝3.1Hz),21.8.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-65.56(s).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C27H19F3NO+:430.1413,found:430.1413.
以上所述仅为本发明的优选实施例，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的相关技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，其中所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.式III所示含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，在碱的存在下，式I所示的肟酯化合物与式II所示的化合物β-CF3-取代的丙烯酸酯化合物在有机溶剂中加热反应得到式III化合物，
其中，所述R1为苯基、对甲基苯基、对异丙基苯基、对溴苯基、对氰基苯基、对甲氧基苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、邻甲基苯基或萘基；所述R2为H、C1-4烷基或C6-12芳基；所述R3为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
2.根据权利要求1所述的式III所示含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1和R2与其相连的碳原子一起形成环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。
3.根据权利要求1所述式III所示含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMSO或DMF；所述一价铜催化剂选自CuCl、CuBr、CuI或CuOAc；所述碱为乙酸钠、DBU或二异丙基胺。
4.根据权利要求1所述的式III所示含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述式I所示的肟酯化合物与式II所示的化合物的摩尔比为1:1～1:2。
5.根据权利要求1所述的式III所示含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述一价铜相对于式I所示的肟酯化合物的用量为15～20mol％。
6.根据权利要求1所述的式III所示含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述加热的温度为60～120℃；所述惰性气体为氮气或氩气。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810268139.2A CN108440400B (zh) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | 含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810268139.2A CN108440400B (zh) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | 含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108440400A CN108440400A (zh) | 2018-08-24 |
| CN108440400B true CN108440400B (zh) | 2020-02-04 |
Family
ID=63197411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810268139.2A Expired - Fee Related CN108440400B (zh) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | 含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108440400B (zh) |
-
2018
- 2018-03-29 CN CN201810268139.2A patent/CN108440400B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108440400A (zh) | 2018-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106831283B (zh) | 一种高选择性合成1-碘代炔的方法 | |
| WO2012102247A1 (ja) | ルテニウム錯体を含む水素移動反応用触媒及び水素移動反応物の製造方法 | |
| CN109422684A (zh) | 一种合成6-甲基菲啶类化合物的方法 | |
| CN112010817A (zh) | 一种制备四嗪类化合物的方法及其应用 | |
| CN114105978A (zh) | 一种氧化吲哚类化合物及其制备方法和应用 | |
| Chavan et al. | A concise and stereoselective synthesis of (+)-and (−)-deoxoprosophylline | |
| CN107628999B (zh) | 阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法 | |
| CN112500339B (zh) | 一种8-酰基喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN109627163A (zh) | 苯酚类化合物邻位直接烯烃化方法及烯烃化苯酚类化合物 | |
| CN108440400B (zh) | 含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法 | |
| CN109096167A (zh) | 一种多羰基官取代手性吡咯烷衍生物及其制备方法 | |
| WO2022156025A1 (zh) | 4-(2,2,2-三氯乙基)-β-内酰胺衍生物的合成方法 | |
| Monleón et al. | Radical cyclisation of epoxynitrile-2-azetidinones mediated by Cp2TiCl | |
| US20050245750A1 (en) | Process for preparing 1,3-benzodioxole-2-spirocycloalkane derivative | |
| EP1731509B1 (en) | Process for producing nitrogenous 5-membered cyclic compound | |
| CN115215814A (zh) | 异恶唑烷类化合物的合成方法 | |
| CN104710429A (zh) | 手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法 | |
| CN105198806B (zh) | 一种利用芳香胺、二酮合成喹啉衍生物的方法 | |
| CN108191736B (zh) | 一种2,3-二取代吲哚类衍生物及其制备方法 | |
| CN113979918A (zh) | 一种含有全碳四取代烯烃结构的c-3位五元螺环吲哚酮衍生物及其制备和应用 | |
| CN105418691A (zh) | 一种在超临界二氧化碳中制备双二茂铁基吡啶衍生物的方法 | |
| CN108299285B (zh) | 三氟甲基二氢吡啶酮类化合物的合成方法 | |
| CN112479993A (zh) | 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法 | |
| CN108178746A (zh) | 一种二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法 | |
| CN109265325B (zh) | 一种1,2-二溴代烯烃类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200204 |