JP4275945B2

JP4275945B2 - カッパオピオイド受容体リガンド

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Publication number: JP4275945B2
Application number: JP2002560637A
Authority: JP
Inventors: エフ・アイヴィ・キャロル; ジェイムズ・ビー・トーマス; エス・ウェイン・マスカレラ
Original assignee: リサーチ・トライアングル・インスティチュート
Priority date: 2001-02-01
Filing date: 2002-02-01
Publication date: 2009-06-10
Anticipated expiration: 2022-02-01
Also published as: DE60233720D1; AU2002237844B2; CA2436409A1; US6559159B2; CA2436409C; WO2002060445A1; ATE442850T1; EP1363629B1; US20020143145A1; ES2330727T3; EP1363629A1; JP2004520383A; EP1363629A4

Description

本発明はカッパオピオイド受容体に高い親和性及び／又は特異性で結合する化合物に関する。

オピオイド受容体系を介して作用する化合物の研究はほぼ８０年に亘って継続されている。この幅広い努力の基本的な原動力は最も頻繁に使用され又は乱用されているオピエートであるモルヒネ^（１）とヘロイン^（２）の副作用プロファイルを排除又は低減することに関係している。これまでに蓄積された豊富な知識は莫大なものであり、それはオピエート受容体の当初の概念^（２）から３つの個々のオピオイドレセプターのサブタイプであるミュー^{（３−５）}、デルタ^（６，７）及びカッパ^{（８−１０）}までに至る幅広さに相応する重要な発見の例を含む。Ｇタンパク連結受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリィに属し、７つのヘリカル膜内外伸長領域を有すると仮定されているが、それらは現在、解剖学上、中枢神経系及び末梢神経系の両方に分布しており、痛みの調節とは別に、免疫反応^（１１）から冬眠^（１２）に至る多様な生物学的な事象に深く関与していることが知られている。

化合物（１）及び（２）により生成される多くの副作用の中で、ヘロインの乱用を考慮する場合には、中毒、耐性及び呼吸機能低下は最も懸念される。その使用は７０年代後半に少なくなったが、この薬物の純度と入手容易性の増大により違法な使用の深刻な復活が促進されている。薬物乱用の研究と治療では、ナルトレキソン（３）等のオピオイド受容体のアンタゴニストが重要な役割を果たす^{（１３，１４）}。近年、中毒の根底にある生理学的機構を研究している研究者らはミュー、デルタ及びカッパの３つのオピオイド受容体のサブタイプのそれぞれに選択的なアンタゴニストを探求している。この線での多くの研究努力の結果、シプロジム（ミュー、４）^（１５）、ナルトリンドール（デルタ、５）^（１６）及びノルビナルトルフィミン（カッパ、６）^（１７）を含むそのような化合物の例が幾つか発見されている。これら３つの中で、カッパ受容体についてのみなんとかアンタゴニストが生産されており、公知例では、全てプロトタイプであるノルビナルトルフィミン（nor-BNI、６）の修飾系統であった。Portogheseは彼のパイオニア的業績において、第２及び第３世代のカッパアンタゴニストである５'-［（Ｎ−２−ブチルアミジノ）メチル］ナルトリンドール（７）^（１８）及びＣ−５'−グアニジニルナルトリンドール（GNTI、８）^（１９）を提供するだけでなく、カッパ受容体の膜内外ヘリックス６中のＧｌｕ２９７残基が（６−８）に見られたカッパ選択性に影響を与える主アドレスサイトであるという証拠を示した。Portogheseによってオピオイド小分子に適用されたメッセージアドレス概念^（２０）の点では、（６−８）に存在するペンダントアミン官能性（図ではアスタリスクで示している）がカッパ受容体には存在するがミュー受容体には存在しないＧｌｕ２９７残基と相互作用するカッパアドレス要素として機能する。

薬物乱用治療の点では、カッパ受容体に選択的なアンタゴニストが最も研究されていないが、それは（６）とその類似体の主に限定された生体利用可能性のためである。しかし、内因性カッパオピオイド系が（２）等のミューアゴニストの作用に反発するという証拠の増大は、カッパ受容体に選択的なアンタゴニストはカッパ受容体系の過反応から生じる欠点となる症状を抑制又は排除し、再発を回避及び予防しうるかもしれないということを示唆している。したがって、改善された薬物動態学的プロファイルを有する新規なカッパアンタゴニストの開発は非常に価値あるものであろう^{（２１−２５）}。

上記の例から明らかなように、（３）のモルフィナンサブ構造は選択的アンタゴニストが組み立てられる優れたテンプレートとして機能する。これらの取り組みに反して、この分野における我々の研究は、７０年代後半にZimmermanらによって発見されたオピオイドアンタゴニストの比較的研究されていないＮ−置換−trans−（３，４）−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン群（例えば９）^{（２６−３３）}から出発した。その固有アンタゴニスト活性はそのＮ−置換基によって媒介するものではなかった（すなわち、フェニルピペリジンシリーズにおけるＮ−メチル及びＮ−シクロプロピルメチル類似体は両方とも純粋なアンタゴニストである）ので、これらの化合物は新規なオピオイドアンタゴニストであった。代わりに、フェニルピペリジンシリーズのアンタゴニスト活性は３，４−ジメチル置換基から生じるようである。４−フェニルピペリジンシリーズでの初期の調査はそのアンタゴニスト活性がオピオイド受容体に結合するフェニルエカトリアルモードを介して媒介されることを示唆していた。この仮説はＮ−フェネチル−９−β−メチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）モルファン（１０）、Ｎ−フェネチル-trans-３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（９）^（３４）の配置的に固定された類似体の非選択的なオピオイドアンタゴニスト活性を介した効力の実証によって最近確認された。

本発明の目的は、高い親和性でカッパオピオイド受容体に結合する化合物を提供することである。

本発明の他の目的は、高い特異性でカッパオピオイド受容体に結合する化合物を提供することである。

本発明の他の目的は、高い親和性及び特異性でカッパオピオイド受容体に結合する化合物を提供することである。

本発明の目的は、下記式：

（式中、
Ｒ_１はＣ_２−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルアリール又は下記基

の一つであり、
Ｒ_２は式(a)から(pp)：

からなる群から選択されたメンバーであり、
ＸはＮＲ、Ｏ又はＳであり；
ＹはＯＨ、ＯＲ_９、Ｃ_１−８アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ_３であり；
Ｒは水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルアリール、ＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷはＨ、ＯＨ、ＯＣＯＲ_９、アミノ、−ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_９及び−ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_９からなる群から選択されるメンバーであり；
ＺはＮＲ_３又はＯであり；
ｎは１、２又は３であり；
ｍは１、２、３又は４であり；
ｊは２、３又は４であり；
ｋは１又は２であり；
Ｒ_３は水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_４は水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；及び
Ｒ_９はＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールである）で表される化合物によって達成され、ヘロイン又はコカイン中毒等のカッパオピオイド受容体の結合によって改善される疾病状態の治療用の製薬組成物においてこれらの化合物は使用されうる。

本発明のより完全な理解とその付随する多くの利点は、付属の図面と併せて下記の詳細な説明を検討すると容易に、そして、よりよく理解されうるであろう。ここで図１は、化合物（１）〜（１３）の化学構造を示し、図２は実例である化合物（１２）及び（１３）の合成を示す。

本発明は高い親和性及び／又は特異性をもってカッパオピオイド受容体に結合するカッパオピオイドアンタゴニストを提供するものである。本発明の化合物は式：

の一つであり、
Ｒ_２は式(a)から(pp)：

からなる群から選択されたメンバーであり、
ＸはＮＲ、Ｏ又はＳであり；
ＹはＯＨ、ＯＲ_９、Ｃ_１−８アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ_３であり；
Ｒは水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルアリール、ＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷはＨ、ＯＨ、ＯＣＯＲ_９、アミノ、−ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_９及び−ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_９からなる群から選択されるメンバーであり；
ＺはＮＲ_３又はＯであり；
ｎは１、２又は３であり；
ｍは１、２、３又は４であり；
ｊは２、３又は４であり；
ｋは１又は２であり；
Ｒ_３は水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_４は水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；及び
Ｒ_９はＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールである）で表される。

本発明の化合物では、上記の式において
Ｒ_１、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｗ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｊ、ｋ及びＲ_５−Ｒ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_２が式(a)から(jj)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ_３が水素又はＣ_１−８アルキルであり；並びに
Ｒ_４が水素又はＣ_１−８アルキルである
のものがより好ましい。

さらに好ましいものは、上記の式において
Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｊ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１がＣ_２−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、又は、下記式：

の基であり、
Ｒ_２が式(a)から(dd)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
Ｒ_３が水素又はＣ_１−８アルキルであり；
Ｒ_４が水素又はＣ_１−８アルキルであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−８アルキルアリールである
化合物である。

さらに好ましいものは、上記の式において、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｊ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１がＣ_２−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、又は、下記式：

から選択された基であり、
Ｒ_２が式(a)から(r)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷがＯＨ又はＯＣＯＲ_９であり；
Ｒ_３が水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_４が水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルである
化合物である。

本発明で特に好ましい化合物は、上記の式において、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｊ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１がＣ_２−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_１−４アルキルアリール、又は、下記式：

から選択された基であり、
Ｒ_２が式(a)から(ｉ)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷがＯＨ又はＯＣＯＲ_９であり；
Ｒ_３が水素又はメチルであり；
Ｒ_４が水素又はメチルであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルである
化合物である。

本発明で最も特に好ましい化合物は、上記の式において、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｊ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１がＣ_２−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_１−４アルキルアリール、又は、下記式：

から選択されたメンバーであり、
Ｒ_２が式(a)から(f)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷがＯＨ又はＯＣＯＲ_９であり；
Ｒ_３が水素又はメチルであり；
Ｒ_４が水素又はメチルであり；
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルである
化合物である。

本発明で最も好ましい化合物は図１の式１２又は１３の化合物である。

本発明者らは、非選択的な化合物１０（１１）の４β−メチル類似体のブリッジ環に塩基性アミン官能性（カッパアドレスエレメント）を付加すると、サブナノモル効能及びカッパオピオイド受容体への選択性の両方を有することを示す唯一のフェニルモルファンアンタゴニストである新規なフェニルモルファン誘導体（１２）及び（１３）を提供することを発見した。更に、新規なアンタゴニスト（１２）及び（１３）は、（６−８）とは異なり、その構造中にたった５のヘテロ原子を所有し、且つ、５００ダルトンに近い分子量を有しているが、これらは、良好な薬物動態学的又は薬物様特性を示す小分子に最も頻繁に関連する特性の組み合わせである。

本開示全体で使用される「アルキル基（アルキルグループ又はアルキルラジカル）」の語は、線状、分岐状及び環状アルキル基及び部分等のそれらの全ての構造異性体を含む。特に断らない限り、ここに記載される全てのアルキル基は１から８の炭素原子を有してよく、それは、２，３，４，５，６又は７つの炭素原子等の、それらの間に含まれる全ての特定の値及びサブレンジを含むものである。

ここで使用される「アラルキル基」の語はアルキル基に結合したアリール部分をいう。アリール部分は６から２０の炭素原子を有してよい。アリール部分は炭素原子と水素原子のみを有しうる。或いは、アリール部分はヘテロ原子を含んでよく、例えば、それは１、２又は３つのヘテロ原子（例えば酸素、窒素及び硫黄）である。特に好ましいアリール部分はフェニルである。アラルキル基のアルキルラジカルは上記のとおりでありうる。アルキルグループ又は部分及び／又はアリール部分は置換されてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、アルキル基（例えばＣ_１−Ｃ_８）、アルケニル基（例えばＣ_２−Ｃ_８）、アルコキシ基（例えばＣ_１−Ｃ_８アルコキシ基）、ヒドロキシ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ又は−Ｎ（Ｒ_ａ）_２を含む。Ｒ_ａ基は、独立して、アルキル基（上記したとおり）、アリール基（フェニル等）、又は、アラルキル基（ベンジル基）である。或いは、Ｒ_ａ基は、一緒になって、環状アルキル基を形成してもよい。そのような環状アルキル基は、好ましくは２から８の炭素原子を含んでもよく、特に４又は５の炭素原子を伴うものでもよい。

アルケニル基又はアルキニル基はそれぞれ１以上の二重結合又は三重結合を有してよい。容易に理解されるように、アルケニル又はアルキニル基がヘテロ原子に結合する場合は、二重結合又は三重結合は炭素原子によって形成されずに、直接ヘテロ原子に結合する。

アリール基は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル基等の炭化水素アリール基であり、１以上のＣ_１−４アルキル置換基を有してもよい。アリールＣ_１−８アルキル基のアリール部分は好ましくはフェニル基である。フェニル基は非置換でもよく、また、１以上の上記の置換基で置換されてもよい。アリールＣ_１−８アルキル基のＣ_１−８アルキル部分は非置換でもよく、また、１以上の上記の置換基又はケト（すなわち炭素原子上の２つの水素が＝Ｏで置換されたもの）で置換されてもよい。置換基は、それが存在する場合は、好ましくはβ又はγ炭素原子及び／又はアリール部分のα位に存在する。

本発明の化合物は好ましくはカッパ受容体に選択的なアンタゴニストであるオピエートである。κ／μ選択性は少なくとも２：１でありうる、しかし、好ましくはそれより高く、例えば、少なくとも５：１、１０：１、２５：１、５０：１、１００：１又は２００：１でありうる。κ／δ選択性は少なくとも２：１でありうる、しかし、好ましくはそれより高く、例えば、少なくとも５：１、１０：１、２５：１、５０：１、１００：１、２００：１、２５０：１又は５００：１でありうる。

本発明の化合物は例えば図２に示す反応順に従って合成することができる。本発明の実例化合物である化合物（１２）及び（１３）の特定の合成順序が図２に示されている。

本発明の化合物は適当な酸でアミンをプロトン化した製薬的に許容可能な塩の形態であってもよい。酸は無機酸又は有機酸でありうる。適当な酸は、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、フマル酸、酢酸及び蟻酸を含む。

上記で議論した受容体選択性は、示された受容体での結合親和性に基づいて、または、［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイ等のファンクショナルアッセイにおいて決定される。

本発明の化合物はオピオイド受容体に結合するために使用されることができる。そのような結合は、受容体と本発明の化合物の有効量とを接触させることによって達成されうる。もちろん、そのような接触は、好ましくは生理学的に関連したイオン強度、ｐＨ等で、水性媒体中で行われることが好ましい。

本発明の化合物はオピオイド受容体に結合することによって改善される疾患状態を有する患者を治療するために、又は、カッパオピオイド受容体系の一時的な抑制が望まれるあらゆる治療で使用されてもよい。これらの化合物はカッパアゴニストへの反応の向上が有益である場合にも有用である。そのような疾患状態はオピエート中毒（ヘロイン中毒等）又はコカイン中毒を含む。本発明の化合物は細胞増殖抑制剤、抗片頭痛剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗関節炎剤、抗アレルギー剤、下痢治療剤、抗ウィルス剤、抗精神病剤、抗分裂症剤、抗鬱剤、尿路疾患剤、抗咳剤、抗中毒剤、禁煙剤、アルコール中毒症治療剤、低血圧剤、外傷性虚血による麻痺の治療及び／又は予防剤、虚血性外傷に対する一般的な神経保護剤、痛覚過敏治療及び神経移植の神経成長ファクターの補助剤、抗利尿剤、刺激剤、抗痙攣剤又は抗肥満症剤として使用されてもよい。更に、本発明の化合物はＬ−ドーパ治療に関連した運動障害の治療のためにＬ−ドーパの補助剤としてパーキンソン病の治療に使用可能である。それはまた鎮痛薬としてカッパアゴニストと共に、或いは、カッパ受容体系の抑制を要するあらゆる状態に使用可能である。

本化合物は医薬分野でよく確立された従来のあらゆる技術によってその有効量が投与されうる。例えば、本化合物は経口、静脈注射、または、筋肉注射によって投与されてもよい。そのように投与される場合は、本発明の化合物は製薬組成物に慣習的に使用されている周知の製薬的担体及び添加剤のあらゆるものと組み合わされてもよい。投薬形態、担体、添加剤、薬物動態学等の議論については、ここに参照として組み込まれるKirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, Vol. 18, 1996, pp. 480-590を参照されたい。患者は好ましくは哺乳動物であり、特にヒト患者が好ましい。有効量は当業者によって容易に決定される。本発明者らによる研究では、ネズミで３００ｍｇ／ｋｇまでの量の本発明の化合物は無毒で且つ非致死性であることが示された。

本発明の化合物は一日一回又は一日多数回服用されることができる。一日に多数回服用される場合は、それぞれの服用の時間間隔によって各投与量は同一又は異なってもよい（すなわち、就寝時等のように服用間隔が長い場合は、本発明の化合物が患者の血流中に有効な濃度で長時間存在することができるように投与量は多くなる）。好ましくは、本発明の化合物及び同化合物を含む組成物は一日一回又は２〜４回の等量にわけて投与される。

本発明の化合物を含む好適な組成物は更に水又は従来の製薬固形担体等の生理学的に許容可能な担体を含み、必要であれば１以上のバッファ及び他の賦形剤をも含む。

これまで本発明の一般論を述べてきたが、特に断らない限り本発明を制限する目的ではなく、その例証を目的としてここに提供されるある特定の実施例を参照することによって理解がより深まるであろう。

化学
図２に示す（１２）及び（１３）の合成は光学的に純粋な（Ｓ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−４−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピリジン^{（１４，３５）}から始まり、それをn-ＢｕＬｉで処理してメタロセンとし、次いで、２−（クロロメチル）−３，５−ジオキシヘキサ−１−エンのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（岡原試薬）にカニューレした^{（３６−３８）}。こうして生成した中間体は単離せず、メタノール及び２ＮのＨＣｌ中で撹拌して（−）−Ｎ−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−２，４−ジメチル−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−オン（１５）を７０％の収率で得た。予め分かるように、この変換はピペリジン環の反対面からのアルキル化剤の接近を指向するメチル基による高度な立体特異性を伴っておこる。（１５）を生じるアルキル化中間体のその後の環化はピペリジン環の同一面でのみおこるので（１４）のメチル基の指向効果は２つの立体中心（Ｃ１及びＣ５）の立体特異的な配置の原因となる。反応混合物からは（１５）のみが単離された。

（１０）のようなフェニルモルファン族のアンタゴニストはメチル（すなわちフェニルエチル又はフェニルプロピル）より大きいＮ−置換基によって非常に効力が大きいことが知られている^（３４）ので、（１５）におけるＮ−置換メチルの取り替えが必要になった。通常、これは１−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃ１）等のクロロ蟻酸エステル試薬で達成され、中間体のカルバメートが生成し、更に、第２級アミンを生じるように加水分解される。しかし、様々なクロロ蟻酸エステル試薬を用いた試みは幾度か失敗し、望んだ結果を得ることはできなかった。見たところ、カルボニル基との相互作用のために（１５）の窒素原子上の不対電子のエネルギーが、典型的な第３級アミンにみられるものとはかなり異なっていると思われる。この考えは、カルボニル基の還元が誤った挙動を排除したという事実から支持された。（１５）から（１９）への変換は中間体を単離することなく最終的には全部で６５％の収率で達成されたが、そこでは（１５）のカルボニル基をＮａＢＨ_４で還元して（１６）を得た後に安息香酸エステルとしてヒドロキシル基を保護し、このエステルをＡＣＥ−Ｃ１で処理して（１７）を得た。次に、新しく形成されたカルバメートとベンゾエート基の両方の加水分解が水性環流メタノール中でＬｉＯＨを用いて行われ、第２級アミン（１８）を得た。そして、ヒドロシンナムアルデヒドとＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３で（１８）を処理してフェニルプロピル誘導体（１９）に変換された。（１９）のSwern酸化と、それに続くヒドロキシルアミン塩酸塩を用いたカルボニル基のオキシムへの変換と、最後にナトリウムとイソプロパノールを用いた当該オキシムの還元によって（２２）を（１９）から５４％の収率で得た。この反応順序が４β−メチル基を欠くフェニルモルファン系において７β−エピマーだけを生成することは示されていた^（４１）。これらの観察のとおり、本発明の例では７β−エピマーだけが観測された。酢酸中のＨＢｒを用いた（２２）からのイソプロピル基の除去と、それに続くヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ、カストロ試薬）を用いた１−ピペリジンプロピオン酸又は４−ジメチルアミノ酪酸とのカップリングは、それぞれ、所望の化合物である（１２）と（１３）を生成した。

生物学的活性
（１２）、（１３）、参照化合物（１０）及び標準的なカッパアンタゴニスト（６）のミュー、デルタ及びカッパオピオイド受容体の結合親和性が以前に報告^（４２）された方法に従って競合的結合アッセイを用いて決定された（表１）。アンタゴニズムの測定は、尾のあるモルモット（表２）とヒト受容体クローン（表３）において、テストされる化合物が選択的アゴニストである（Ｄ−Ａｌａ^２、ＭｅＰｈｅ^４、Ｇｌｙ−ｏｌ^５）エンケファリン（ＤＡＭＧＯ、ミュー受容体）、（＋）−４−［（αＲ）−α−（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−３−メトキシベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＳＮＣ−８０，デルタ）及び５α，７α，８β−（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デカ−８−イル］ベンゼンアセトアミド（Ｕ６９５９３，カッパ）により生成した［^３５ＳＩＧＴＰ−γ−Ｓ］結合の刺激を阻害する能力を監視することによって行われた。

結果
表１におけるフェニルモルファン誘導体（１０）の結合データの検討の結果、それはどのオピオイド受容体にも選択的でなく、そのミュー受容体への親和性（Ｋｉ＝３．１１ｎＭ）が最も高いことが明らかである。この結合プロファイルは多くのフェニルピペリジンアンタゴニストで見られてきた典型的なものであり、既述したように、フェニルモルファン誘導体（１０）は本質的にフェニルピペリジンアンタゴニスト（９）^{（３２，３４）}のリジッドな類似体なので、これは予想外ではない。しかし、化合物（１２）のデータは（１０）で見られたものとは全く異なる。この場合、ミュー受容体への親和性はほぼ５０倍低く（Ｋｉ＝１４７ｎＭ）、最高の親和性は今度はカッパ受容体に観測された（Ｋｉ＝４．３ｎＭ）。デルタ受容体への結合では、化合物（１０）は（１２）に比べて有意に大きい親和性を示した。実際に、テストパラメーターの範囲では、化合物（１２）はこのサブタイプの受容体に全く親和性を示さなかった。化合物（１３）は、ミュー又はデルタ受容体よりもカッパ受容体に選択的であるという点で同じく化合物（１２）で得られたデータと匹敵するが、（１２）とは異なり、カッパ受容体には僅かに小さい親和性を示し、ミュー受容体には僅かに大きい親和性を示した。プロトタイプのカッパアンタゴニストであるnor-ＢＮＩ（６）と比較すると、（１２）がカッパ受容体に選択的であり、ミュー／カッパ選択比はほぼ（６）のそれの半分であることが明らかである。デルタ受容体アッセイでは、化合物（１２）はデルタ／カッパ選択プロファイルがnor-ＢＮＩ（６）で観測された７９倍に対して７９０倍より大きく遙かに改善されていた。総合すると、結合アッセイからのデータは、新規アンタゴニスト（１２）は、典型的なフェニルモルファンに基づくアンタゴニストとは異なり、ミュー及びデルタサブタイプよりもカッパオピオイド受容体に選択的であるだけでなく、標準的なカッパアンタゴニストであるnor-ＢＮＩ（６）に比較して改善されたデルタ／カッパ選択性プロファイルを示す。

モルモット膜で測定された、刺激されたＧＴＰ−γ−Ｓ結合化合物（６）、（１０）及び（１２）から得られたデータが表２に示されている。この情報を検討すると、アンタゴニスト効力について見られた傾向は結合アッセイで見られたものにかなり並行している。具体的には、非選択的フェニルモルファンアンタゴニスト（１０）はミュー受容体をその主作用サイトとして保持しているが、デルタ及びカッパ受容体の両方に有意のアンタゴニズムをも示している。しかし、化合物（１０）の結合アッセイで見られたＫｉと比較すると、ファンクショナルアッセイにおけるミュー受容体へのそのＫｉは大きく改善されている。新規のフェニルモルファンアンタゴニスト（１２）についても類似の挙動が並行してみられた。例えば、（１２）はカッパ受容体をその主作用サイトとして保持することが観測されたが、（１０）の場合のように、ファンクショナルアッセイにおけるカッパ受容体のＫｉは大きく改善されている。選択性の点では、２つのアッセイの間での化合物（１２）の挙動は異なって観測された。具体的には、化合物（１２）のミュー対カッパ選択性は結合アッセイに比べてファンクショナルアッセイでは２倍の大きさであった。データを検討すると、選択性が二倍に観測された主な理由はカッパ受容体ファンクショナルアッセイで（１２）に見られたＫｉの１０倍の増大であることが明らかである。ミュー受容体Ｋｉも増大しているが、たった４倍であるので、カッパ効力の増大がカッパ受容体の高い選択比の原動力となっている。標準的なアンタゴニスト（６）のデータは上記の観測を踏襲しているが特に、ファンクショナルアッセイにおけるＫｉの有意の増大の結果であるカッパ選択性の向上がみられる。（６）と比較すると、ミュー対カッパ受容体についてフェニルモルファン誘導体（１２）は標準的な（６）よりも約６倍も選択的が劣るが、上記のとおり、化合物（１２）のデルタ受容体への相互作用の能力不全が主な原因として化合物（１２）はデルタ対カッパ選択性については非常に高いものを保持している。結局、ファンクショナルアッセイからのデータは、新規のフェニルモルファンに基づくアンタゴニスト（１２）はカッパオピオイド受容体に効力を有すると同時に選択的であるということを実証している。

モルモット膜の代わりにクローンされたヒトオピオイド受容体を使用したアンタゴニスト効力の類似のアッセイでは、新規のアンタゴニスト（１２）は、標準的なアンタゴニストであるnor-ＢＮＩ（６）のように、カッパオピオイド受容体選択性とサブナノモル効力の両方を維持することが見出された。このアッセイでは、モルモット調製物に対してカッパ選択性は僅かに減少したが、具体的にはミュー／カッパ選択性比が７０から６４に減少した。しかし、デルタ／比は高く、以前と同様に、明らかに（１２）のデルタオピオイド受容体への親和性が欠落していることによるものである。モルモットでの観察を併せると、クローンされたヒト受容体からのデータは、（−）−Ｎ−［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−５−（３−ヒドロキシ）フェニル−４−メチル−２−（３−フェニルプロピル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル］−３−（１−ピペリジニル）プロパンアミド（１２）がカッパオピオイド受容体に対して非常に選択的で効力の強いアンタゴニストであることを確証させるものである。

表１テスト化合物とnor-ＢＮＩのミュー、デルタ及びカッパオピオイド受容体のアッセイの放射性リガンド結合データ

表２ＤＡＭＧＯ（ミュー）、ＳＮＣ−８０（デルタ）及びＵ６９５９３（カッパ）選択的オピオイドアゴニストで刺激されたモルモットにおける［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアンタゴニストによる阻害

表３ＤＡＭＧＯ（ミュー）、ＳＮＣ−８０（デルタ）及びＵ６９５９３（カッパ）選択的オピオイドアゴニストで刺激されたクローンヒトオピオイド受容体における［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアンタゴニスト６及び１２による阻害

実験部
融点はThomas-Hoover細管装置上で決定され補正されていない。元素分析はAtlantic Microlabs社によって行われ、計算値の±０．４％以内である。全旋光度はRudolph Research Autopol III polarimeter (1-dm cell)を用いてナトリウムＤ線で測定された。１Ｈ-ＮＭＲはBruker WM-250分光計で、初期標準物としてテトラメチルシランを用いて測定された。シリカゲル６０（230-400メッシュ）が全カラムクロマトグラフィーで使用された。全反応はWhatmanシリカゲルＴＬＣ板を用いて薄膜クロマトグラフィーで追跡され、リンモリブデン酸の５％エタノール溶液を用いて処理した。全溶媒は試薬グレードであった。テトラヒドロフランとジエチルエーテルはナトリウムベンゾフェノンケチル上で乾燥され、使用前に蒸留された。

[³H]DAMGO、DAMGO及び[³H][D-Ala²,D-Leu⁵]エンケファリンはMultiple Peptide Systems社（San Diego, CA）で調製され、NIDAのResearch Technology支社から得られたものである。[³H]U69593及び[³⁵SIGTP-γ-S](SA=1250 Ci/mmol)はDupont New England Nuclear社（Boston, MA）から得られたものである。U69593はResearch Biochemicals International社（Natick, MA）から得られたものである。レバロルファンはNIDDK, NIH（Bethesda, MD）のKenner Rice博士からの贈呈品であった。GTP-γ-S及びGDPはSigma Chemical 社（St. Louis, MO）から得られたものである。他の試薬の供給源は公表されている（注意：Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ＭＰＴＰ及びその誘導体についての情報のために記載されている参照番号３５とそこに引用された参考文献を参照のこと）。

(-)-(1R,4S,5S)-5-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]-2,4-シ゛メチル-2-アサ゛ヒ゛シクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(15)
THF(20mL/g)中に溶解され-10℃に冷却された(S)-1,2,3,6-テトラヒト゛ロ-1,3-シ゛メチル-4-[3-(1-メチルエチル)フェニル]ヒ゜リシ゛ン(14)(１当量)の溶液に、赤色が維持されるまでゆっくりとn-フ゛チルリチウム(ヘキサン中1.6M)が加えられ、次いで、1.1当量が添加された。この原料は10℃で1時間撹拌され、次に、岡原試薬（高純度に蒸留済み）のTHF溶液（15mL/g, 1.1当量）中に-78℃で直ちに導入され、次に2時間撹拌された。温度は導入の間、-30℃以下に維持されるべきである。この原料は次に2NのHClに注入され、エチルエーテルで2回抽出を受けた。水性相は15分そのままとされ、次に、50%のNAOHを添加してpHを14とした後、エチルエーテルで3回抽出された。エーテルは次に洗浄(1N NaOH, H₂O)され、溶媒は真空下で除去された。生成物の残渣と水はMeOH(30mL/g)に溶解され、窒素が溶液中に5分間導入された。これに、濃HCl(2mL/g)が添加され、混合物は室温でTLC(TLC条件：SiO₂; CHCH₃中50%(80% CHCl₃:18% CH₃OH: 2% NH₄OH)の展開液)で示されるように反応が完了するまで(探知：5%のリンモリフ゛テ゛ン酸エタノール溶液)放置された。混合物に、50%のNaOHが添加されてpHを〜10に調整し、メタノールはアスヒ゜レーター真空下で除去された。水性残渣は次に塩化メチレン：THFの3:1液で幾度か抽出を受けた。有機抽出物は合わされて水で2回洗浄され、食塩水で1回洗浄されて、硫酸ナトリウム上で乾燥され、エハ゛ホ゜レートされて油状物とされた。この物質は25-50%(80% CHCl₃:18% CH₃OH: 2% NH₄OH)のCHCl₃を用いてシリカケ゛ル上のフラッシュカラムクロマトク゛ラフィーで精製され、(14)から(15)を70%の収率で得た。

(-)-(1R,4S,5S)-5-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]-2,4-シ゛メチル-2-アサ゛ヒ゛シクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(16)
無水エタノール((15)の1g当たり7mL)中に溶解された(15)(1当量)の溶液に、水素化硼素ナトリウムの固体が10分間かけてゆっくりと添加された。この混合物は室温で24時間撹拌され、その後、エタノールがアスヒ゜レーター真空下で除去され、残渣は注意深く0.5NのHCl((15)の1g当たり6mL)に溶解された。この溶液はエーテルで2回洗浄(各洗浄に対し、(15)の1g当たり3mL)され、次に、水性溶液が50% NaOH溶液(pH=14)で塩基性とされ、エーテル相は廃棄された。この溶液は次に塩化ナトリウムで飽和され、塩化メチレン：THFの3:1溶液で5回抽出(各抽出に対し、(15)の1g当たり3mL)を受け、有機相は合わされて硫酸マク゛ネシウム上で乾燥され、溶媒がアスヒ゜レーター真空下で除去されて(16)を7-ヒト゛ロキシシ゛アステレオマーの混合物として(15)から95%の収率で黄色の油状物として得た。この物質は精製せずに次の工程で使用された。

(-)-[(1R,4S,5S,7R)-5-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ル)-2-アサ゛ヒ゛シクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(19)
室温の(16)(1当量)の無水塩化メチレン溶液(35mL/gの(16))にトリエチルアミン(1.1当量)、少量のN,N-シ゛メチルアミノヒ゜リシ゛ン、ヒ゜リシ゛ン(0.3当量)及びヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(1.6当量)が加えられ、得られた混合物は窒素雰囲気下で一晩撹拌された。この後、混合物は10%NaOHで2回、水で1回洗浄され、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒が減圧下で除去された。得られた油状物は精製せずに次の工程に直接移された。

この油状物(1当量)の無水1,2-シ゛クロロエタン溶液((16)1g当たり20mL)に環流下で1-クロロエチルクロロホルメート(1.1当量)が滴下された。得られた溶液は環流下2.5時間加熱され、次に、室温に冷却された。この混合物は、次に、飽和炭酸水素塩溶液で1回、水で1回洗浄され、次に、有機層はエハ゛ホ゜レートされ、そして、得られた油は直ちにメタノール:水の1:1液に溶解された。これに、LiOH((16)の1g当たり1g)が添加され、次に、TLCで反応が完了したと判定されるまで（〜2時間）環流加熱された。室温へ冷却後、メタノールはアスヒ゜レーター真空下で除去され、残存した水性溶液は塩化ナトリウムで飽和された。次にこれはフ゛タノールで抽出(10回)され、合わされたエタノール抽出物は水で1回洗浄された。溶媒を除去すると僅かに不純物を含む(18)が得られ、これは精製せずに次の工程に直接移された。

(18)(1当量)の無水1,2-シ゛クロロエタン溶液((18)1g当たり40mL)にヒト゛ロシンナムアルテ゛ヒト゛(新しく開封したもので1.2当量)及びNaBH(Oac)₃(1.2当量)が加えられ、得られた混合物は24時間撹拌された。この後、得られた混合物は1NのNaOHで洗浄され、水性層がクロロホルムで逆抽出された。有機層は合わされて硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は減圧下除去され、シ゛アステレオマー混合物として粗(19)を得た。この物質はシリカケ゛ル上のフラッシュカラムクロマトク゛ラフィーで精製され、(16)から(19)を黄色の油状物として65%の収率で得た。

(-)-[(1R,4S,5S,7R)-5-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ル)-2-アサ゛ヒ゛シクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(20)
シ゛メチルスルホキシト゛(6.6当量)の乾燥CH₂Cl₂溶液((19)の1g当たり3mL)が2Mのオキサリルクロライト゛(3当量)のCH₂Cl₂溶液に20分かけて-78℃で滴下された。反応物は更に30分撹拌され、次に、トリメチルアミン(8当量)を注意深く添加してクエンチされた。反応混合物は室温まで温められ、飽和NaHCO₃で洗浄され、有機層が収集され、乾燥(Na₂SO₄)され、そして、溶媒が減圧下で除去された。粗生成物はフラッシュカラムクロマトク゛ラフィー(5-10%(80% CHCl₃:18% CH₃OH: 2% NH₄OH)のCHCl₃)で精製され、(20)を黄色油として91%の収率で得た。

(-)-[(1R,4S,5S,7R)-5-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ル)-2-アサ゛ヒ゛シクロ[3.3.1]ノナン-7-オンオキシム(21)
化合物(20)(1当量)及びヒト゛ロキシルアミン塩酸塩(5当量)のEtOH（無水、(20)の1g当たり17mL）溶液が環流下で3時間加熱された。反応混合物は室温まで冷却されエタノールが減圧下で除去された。得られた油は2M NaOH((20)の1g当たり17mL）に溶解され、生成物はCH₂Cl₂/THFの3:1液((20)の1g当たり10mLで４回)で抽出された。有機層が収集され、乾燥(Na₂SO₄)され、そして、溶媒が減圧下で除去された。得られた生成物はフラッシュカラムクロマトク゛ラフィー(5-10%(80% CHCl₃:18% CH₃OH: 2% NH₄OH)のCHCl₃)で精製され、(21)を黄色油として90%の収率で得た。

(-)-[(1R,4S,5S,7R)-5-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ル)-2-アサ゛ヒ゛シクロ[3.3.1]ノナン-7-アミン(22)
最小量の乾燥イソフ゜ロハ゜ノール中の化合物(21)(1当量)(5.51g, 13.1mmole)が乾燥トルエン((21)の1g当たり35mL）とナトリウム(150当量)の環流混合物に1時間かけて滴下された。オキシムの滴下完了後にイソフ゜ロハ゜ノール((21)の1g当たり23mL）の2部が30分かけて滴下された。反応混合物は全てのナトリウムが消費されるまで加熱環流された。反応混合物は50℃まで冷却され、次に、水((21)の1g当たり135mL）で注意深くクエンチされた。トルエン層は分離され、水性相はCHCl₃で抽出((21)の1g当たり90mLを4回)された。有機層は合わされ、乾燥(Na₂SO₄)され、そして、溶媒が減圧下で除去された。得られた生成物はフラッシュカラムクロマトク゛ラフィー(25-50%(80% CHCl₃:18% CH₃OH: 2% NH₄OH)のCHCl₃)で精製され、出発物質(21)(18%回収)と(22)(58%)を黄色油として得た。

(-)-3-[(1R,4S,5S,7R)-7-アミノ-4-メチル-2-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ル)-2-アサ゛ヒ゛シクロ[3.3.1]ノナン-5-イルフェノール(23)
(22) (1当量)(2.53g, 6.23mmole)の氷酢酸((22)の1g当たり8mL）及び48%のHBr((22)の1g当たり8mL）中の溶液が15時間加熱環流された。反応混合物は室温まで冷却され、氷((22)の1g当たり40g)を添加し、50%NaOHでpH=10に調整した。水性層はn-フ゛タノール/トルエンの3:1液((22)の1g当たり40mLで3回)で抽出され、有機層が収集され、乾燥(Na₂SO₄)され、そして、溶媒が減圧下で除去された。生成物はフラッシュカラムクロマトク゛ラフィー(50%(80% CHCl₃:18% CH₃OH: 2% NH₄OH)のCHCl₃)で精製され、(23)を黄色油として84%の収率で得た。

(-)-N-[(1R,4S,5S,7R)-5-(3-ヒト゛ロキシ)フェニル-4-メチル-2-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ル)-2-アサ゛ヒ゛シクロ[3.3.1]ノン-7-イル]-3-(1-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニル)フ゜ロハ゜ンアミト゛(12)
BOP試薬(1.1当量)が(23)(1当量)、1-ヒ゜ヘ゜リシ゛ンフ゜ロヒ゜オン酸(2当量)及びトリメチルアミン(5当量)の乾燥THF((23)の1g当たり250mL）溶液に添加された。反応混合物はN₂下室温で4時間撹拌された。混合物はEt₂O(20mL)で希釈され、飽和NaHCO₃で、そして次に水で洗浄された。有機層は収集され、乾燥(Na₂SO₄)され、そして、溶媒が減圧下で除去された。生成物はフラッシュカラムクロマトク゛ラフィー(33%(80% CHCl₃:18% CH₃OH: 2% NH₄OH)のCHCl₃)で精製され、(12)を灰白色泡状物として85%の収率で得た。

4-(シ゛メチルアミノ)-N-[(1R,4S,5S,7R)-5-(3-ヒト゛ロキシフェニル)-4-メチル-2-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ル)-2-アサ゛ヒ゛シクロ[3.3.1]ノン-7-イル]フ゛タンアミト゛(13)
BOP試薬(27mg, 0.060mmol)が(+)-7-アミノ-4-メチル-5-(3-ヒト゛ロキシフェニル)-2-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ル)-2-アサ゛ヒ゛シクロ[3.3.1]ノナン(23, 20mg, 0.055mmol)、4-(シ゛メチルアミノ)酪酸塩酸塩(18mg, 0.11mmol)及びトリメチルアミン(0.038mL, 0.27mmol)の乾燥THF(5mL）溶液に添加された。反応混合物はN₂下室温で4時間撹拌された。混合物はEt₂O(20mL)で希釈され、飽和NaHCO₃で、そして次に水で洗浄された。有機層は収集され、乾燥(Na₂SO₄)され、そして、溶媒が減圧下で除去され粗生成物を得た。これはフラッシュカラムクロマトク゛ラフィー(33%(80% CHCl₃:18% CH₃OH: 2% NH₄OH)のCHCl₃)で精製され、4-(シ゛メチルアミノ)-N-[(1R,4S,5S,7R)-5-(3-ヒト゛ロキシフェニル)-4-メチル-2-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ル)-2-アサ゛ヒ゛シクロ[3.3.1]ノン-7-イル]フ゛タンアミト゛(13)を灰白色泡状物として89%の収率(23mg)で得た。

参考文献

明らかに、本発明の多くの改変及び変更が上記の教示に照らして可能である。したがって、特許請求の範囲内において、ここに具体的に記載されたもの以外も実施されうることが理解されるべきである。

図１は、化合物（１）〜（１３）の化学構造を示す。図２は実例である化合物（１２）及び（１３）の合成を示す。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキルアリール又は下記基

の一つであり、
Ｒ_２は式(a)から(f)：

からなる群から選択されたメンバーであり、
ＸはＮＲ、Ｏ又はＳであり；
ＹはＯＨ、ＯＲ_９、Ｃ_１−８アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ_３であり；
Ｒは水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルアリール、ＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷはＨ、ＯＨ、ＯＣＯＲ_９、アミノ、−ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_９及び−ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_９からなる群から選択されるメンバーであり；
ＺはＮＲ_３又はＯであり；
ｎは１、２又は３であり；
ｋは１又は２であり；
Ｒ_３は水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_４は水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３− _８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；及び
Ｒ_９はＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールである）
で表されるカッパオピオイド受容体アンタゴニスト化合物。
前記化合物が、
Ｒ_１、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｗ、Ｚ、ｎ、ｋ及びＲ_５−Ｒ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_２が式(a)から(f)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ_３が水素又はＣ_１−８アルキルであり；並びに
Ｒ_４が水素又はＣ_１−８アルキルである
式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
前記化合物が、
Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、ｎ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１が、下記式：

の基であり、
Ｒ_２が式(a)から(f)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
Ｒ_３が水素又はＣ_１−８アルキルであり；
Ｒ_４が水素又はＣ_１−８アルキルであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−８アルキルアリールである
式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
前記化合物が、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１が、下記式：

から選択された基であり、
Ｒ_２が式(a)から(f)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷがＯＨ又はＯＣＯＲ_９であり；
Ｒ_３が水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_４が水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルである
式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
前記化合物が、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１が、Ｃ_１−４アルキルアリール、又は、下記式：

から選択された基であり、
Ｒ_２が式(a)から(f)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷがＯＨ又はＯＣＯＲ_９であり；
Ｒ_３が水素又はメチルであり；
Ｒ_４が水素又はメチルであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルである
式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
前記化合物が、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１が、Ｃ_１−４アルキルアリール、又は、下記式：

から選択されたメンバーであり、
Ｒ_２が式(a)から(f)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷがＯＨ又はＯＣＯＲ_９であり；
Ｒ_３が水素又はメチルであり；
Ｒ_４が水素又はメチルであり；
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルである
式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
前記化合物が、式

又は

の化合物である、請求項１記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキルアリール又は下記基

の一つであり、
Ｒ_２は式(a)から(f)：

からなる群から選択されたメンバーであり、
ＸはＮＲ、Ｏ又はＳであり；
ＹはＯＨ、ＯＲ_９、Ｃ_１−８アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ_３であり；
Ｒは水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルアリール、ＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷはＨ、ＯＨ、ＯＣＯＲ_９、アミノ、−ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_９及び−ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_９からなる群から選択されるメンバーであり；
ＺはＮＲ_３又はＯであり；
ｎは１、２又は３であり；
ｋは１又は２であり；
Ｒ_３は水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_４は水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；及び
Ｒ_９はＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル又はＣ_１−８アルキルアリールである）
で表される化合物であるカッパオピオイド受容体アンタゴニストの有効量と、生理学的に許容可能な担体を含む製薬組成物。
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、
Ｒ_１、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｗ、Ｚ、ｎ、ｋ及びＲ_５−Ｒ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_２が式(a)から(f)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ_３が水素又はＣ_１−８アルキルであり；並びに
Ｒ_４が水素又はＣ_１−８アルキルである
式（Ｉ）の化合物である、請求項８記載の製薬組成物。
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、
Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、ｎ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１が、下記式：

の基であり、
Ｒ_２が式(a)から(f)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
Ｒ_３が水素又はＣ_１−８アルキルであり；
Ｒ_４が水素又はＣ_１−８アルキルであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−８アルキルアリールである
式（Ｉ）の化合物である、請求項８記載の製薬組成物。
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１が、下記式：

から選択された基であり、
Ｒ_２が式(a)から(f)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷがＯＨ又はＯＣＯＲ_９であり；
Ｒ_３が水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_４が水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルである
式（Ｉ）の化合物である、請求項８記載の製薬組成物。
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１が、Ｃ_１−４アルキルアリール、又は、下記式：

から選択された基であり、
Ｒ_２が式(a)から(f)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷがＯＨ又はＯＣＯＲ_９であり；
Ｒ_３が水素又はメチルであり；
Ｒ_４が水素又はメチルであり；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルである
式（Ｉ）の化合物である、請求項８記載の製薬組成物。
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｋ及びＲ_９は上記のとおりであり、
Ｒ_１が、Ｃ_１−４アルキルアリール、又は、下記式：

から選択されたメンバーであり、
Ｒ_２が式(a)から(f)からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒが水素又はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアリール又はＣＯ_２Ｒ_９であり；
ＷがＯＨ又はＯＣＯＲ_９であり；
Ｒ_３が水素又はメチルであり；
Ｒ_４が水素又はメチルであり；
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルである
式（Ｉ）の化合物である、請求項８記載の製薬組成物。
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式

又は

の化合物である、請求項８記載の製薬組成物。
注射組成物である請求項８記載の製薬組成物。
経口投与組成物である請求項８記載の製薬組成物。
前記経口投与組成物が錠剤、カプセル、トローチ、粉末、溶液、分散液、エマルジョン及び懸濁液からなる群から選択される形態である、請求項１６記載の製薬組成物。