HU176231B

HU176231B - Process for producing 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyridine derivatives

Info

Publication number: HU176231B
Application number: HU77EI768A
Authority: HU
Inventors: Dennis M Zimmerman
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-11-02
Filing date: 1977-11-01
Publication date: 1981-01-28
Also published as: AR223454A1; JPS5356669A; ATA782177A; PL108466B1; IE45901L; CS211380B2; PL201885A1; DE2748466A1; BE860314A; SE7712218L; SU845777A3; PT67194A; RO78300A; ES472276A1; SU812174A3; NL7712053A; GB1590155A; PL108610B1; RO77935A; FR2369267A1

Description

A találmány 4a-aril-oktahidro-lH-2-pirindin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Az utóbbi években nagy erőfeszítések történtek olyan gyógyszerkészítmények, például fájdalomcsillapítók, szintézisére, amelyek a fájdalomérzés enyhítésére képesek. A jelenleg hozzáférhető fájdalomcsillapítók használatának határt szabnak különböző nem kívánt mellékhatások, amelyek gyakran jelentkeznek folyamatos használatuk esetén. Ilyen mellékhatások a kábítószerrabság és az allergia. Az utóbbi időben kidolgozott új fájdalomcsillapítók hatóanyagai a dekahidroizokinolinok, különösen a 4a-aril-transz-dekahidrpizokinolinok, amelyek a 802 557 számú belga szabadalmi leírásban vannak leírva.

A találmány cisz-4a-aril-2-helyettesített-oktahidro-2-pirindin-származékok egy csoportjának az előállítására szolgáló eljárást foglal magában. Az ilyen vegyületek bizonyos mértékben szerkezetileg rokonságban vannak az említett izokinolin-származékokkal, az (I) általános képletű vegyületek azonban ezideig nem voltak szintetikus úton előállíthatók. Az irodalomban csak egyszerű, helyettesítetlen pirindin-analógok ismertek. Volodina és munkatársai például egyes oktahidro-2-pirindinek előállítását újak le a Doki. Akad. Nauk, Szovjetunió, 173(2), 342-5 (1967), C. A. 67. kötet 6034 (1967) irodalmi helyen. Hasonló módon, Prochazka és munkatársai 4a-szuhsztituens nélküli transz-oktahidro-2-pirindin készítését ismertetik a Coll. Czech. Chem.

Commun., 31(9), 3824-8 (1966), C. A. 65. kötet 13651 (1966) irodalmi helyen.

A találmány eljárást szolgáltat eddig ismeretlen vagy nem hozzáférhető' cisz-4a-fenil- és helyettesített-fenil- 2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin-származékok, valamint közbenső' vegyületeik előállítására.

A találmány tehát új biciklusos vegyületek, mégpedig oktahidro-lH-2-pirindin-származékok, illetve hexahidro-1 H-ciklopenta[c]piri din-származékok, különösen pedig (I) általános képletű cisz-4a-aril-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7.7a-oktahidro-lH-2-pirindin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Ebben a képletben

Rj valamely 1-8 szénatomos alkil-csoport, —CH₂R₃ vagy egy (a) általános képletű csoportot jelent, ahol

R₃ valamely 2-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy tetrahidrofuril-csoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3,

R₂ hidrogénatomot, hidroxil-csoportot vagy 1 3 szénatomos alkoxi-csoportot képvisel.

E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R_f valamely 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy -CH₂R₃ általános képletű csoport.

amelyben R₃ valamely 2-4 szénatomos alkenilcsoportot képvisel, valamely II általános képletű vegyületet. ahol R₂ jelentése a fenti, és Rí ’ hidrogénatomot képvisel, alkilezőszerrel reagáltatunk, vagy ⁵

b) olyan I általános képiéin vegyületek előállítására, ahol R; jelentése — CH₂R₃ általános képletű csoport, melyben R₃ valamely 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy tetrahidrofurilcsoport, vagy egy a általános képletű csoport, ahol n jelentése a tárgyi 10 körben megadott, valamely II általános képletű vegyületet. ahol Rf jelentése hidrogénatom, acilezó'szerrel hozunk reakcióba és redukáljuk, és adott esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₂ hidroxil-csoport, az éter· 15 csoportot eltávolítjuk az olyan I általános képletű vegyületekről, ahol R₂ jelentése 1—3 szénatomos alkoxi-csoport, majd kívánt esetben bármely fenti módon kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. 20

A (II) általános képletű vegyületeket, ahol R/ hidrogénatomot jelent az alábbiakban megadott módon állítjuk elő.

Valamely (II) általános képletű cisz-vegyületet, ahol Rí hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-cso- 25 port vagy egy (a) általános képletű csoport, R₂pedig hidrogénatom, hidroxil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoport, úgy állítunk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol Rf és R₂ jelentése a fenti valamely redukáló szerrel 39 reagáltatunk, adott esetben a kapott olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, ’ valamely 1-8 szénatomos alkil-csoport vagy egy (a) általános képletű csoport, hasítjuk olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítása érdekében, ahol 35 R/ hidrogénatom, és adott esetben az olyan (II) általános képletű vegyületekről, amelyekben R₂ jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-csoport, az éter-csoportot lehasítjuk olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása végett, ahol R₂ hidroxil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok a származékok, ahol Rí valamely 1—8 szénatomos alkil-csoport vagy —CH₂R₃ általános képletű csoport, ahol R₃ jelen- ₄₅tése 2-4 szénatomos alkenil-csoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport. Ez utóbbi csoport különösen előnyös képviselői azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R₂ hidroxil- vagy metoxi-csoportot jelent. ₅₀

A leírásban és az igénypontokban szereplő „1-8 szénatomos alkil-csoport” megjelölés mind egyenes, mind elágazó szénláncú vagy ennél kisebb szénatomszámú alkil-csoportokra vonatkozik. Ilyen 1 -8 szénatomos alkil-csoportok például a metil-, etil-, 55 . propil-, butil-, izopropil-, izobutil-, pentil-, 3-metil-pentil-, 1,2-dimetilpentil-, 2-metiIbutil-, 3-etilpentil- η-oktil-, 2-metülieptil-, izoheptil-, 3-etilhexil-, 1,3,3-trimetilpentil- és hasonló csoportok.

A CH₂R₃ általános képletű csoport, ahol R₃valamely 2-4 szénatomos alkenil-csoportot képvisel megjelölés mind egyenes, mind elágazó szénláncú öt vagy ennél kisebb szénatomszámú alkenil-csoportokat magában foglal. Ilyen csoportok ¢5 az allil-, 2-butenil-, 2-pentenil- vagy 3-pentenil-csoportok.

Ezenkívül az (I) általános képletben Rj olyan -CH₂ R₃ általános képletű csoportot képvisel, amelyben R₃ valamely 3 -6 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent. Ilyen csoportok a ciklopropilmetil-, ciklobutilmetil-, ciklopentilmetil- és a ciklohexilmetil-csoportok. Rj jelenthet 2-tetrahidrofurilmetil- és 3*tetrahidrofurilmetil-csoportokat is.

Az (I) általános képletben R! (a) általános képletű csoportot is jelenthet, amelyben n értéke 0, 1, 2 vagy 3 és m jelentése 0 vagy 1, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha m értéke 0, akkor n jelentése O-tól eltérő. Az (I) általános képletben szereplő Rj szubsztituens jellegzetes példáiként a benzil-, 2-feniletil-, 3-fenilpropil-, benzoilmetil és rokon csoportokat említjük meg.

Az előző' (I) általános képletű pirindin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy először valamely amint, előnyösen ammóniát vagy primer amint, egy ciklusos anhidriddel, mégpedig 4a-aril-tetrahidro-2,6-dioxociklopenta[c]piránnal reagáltatunk az A) reakcióvázlaton bemutatott általános reakcióegyenlet szerint, ahol Rí és R₂ jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Az ily módon előállított 1,3 -dioxo-4a-aril-2,3,4,4a, 5,6,7,7 a-oktahidro-1 Η-2-pirindint, egy ciklusos imidet, ezután az 1-es és 3-as helyzetben levő oxo-csoporton redukáljuk és így (II) általános képletű pirindin-származékot kapunk. A gyakorlatban előnyösen 4a-aril-tetrahidro-2,6 dioxociklopenta[c]piránt alkalmazunk, amelyben az említett képletekben R₂ által képviselt aril-csoporton levő szubsztituens hidrogénatom vagy valamely

1— 3 szénatomos alkoxi-csoport. Az 1—3 szénatomos alkoxi-csoportok közül a metoxi-csoport előnyös, mivel ez a csoport egy későbbi állapotban könnyen demetilezhető és hidroxil-csoport alakítható ki, ahogy^r ezt a későbbiekben leíijuk. Valamely aminnak a fent említett ciklusos anhidriddel való reakciójánál hasonló módon előnyösen használhatunk aminként ammóniát, 1—8 szénatomos alkilaminokat, különösen metilamint, valamint arilaminokat, különösen benzilamint. Az így előállított

2- metil- és 2-benzilpirindin-származékok könnyen átalakíthatok a megfelelő 2-helyettesítetlen-pirindinné. Ez a vegyület alkilezéssel és acilezéssel tovább alakítható más (I) általános képletű 2-helyettesített vegyületekké. Ilyen átalakításokat a későbbiekben bemutatunk.

Az 1,3-dioxo-4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-ΙΗ-2-pirindin-származékoknak az említett A) reakcióvázlaton bemutatott előállításánál a 4-aril-tetrahidro-2,6-dioxo-ciklopenta[c]piránt és az amint közelítőleg mólegyenértéknyi mennyiségekben reagáltatjuk egymással, bár kívánt esetben bármelyik reakcióban résztvevő anyag alkalmazható feleslegben. A reakciót bármely általában használt nem reakcióképes szerves oldószerben kivitelezhetjük. Ilyen oldószerek az aromás oldószerek, példáid a benzol, toluol, xilol, metoxibenzol és a nitrobenzol, valamint a nem aromás oldószerek, például a kloroform, diklórmetán, dimetilszulfoxid, nitrometán, aceton, tetrahidrofurán, dimetilformamid és a dioxán. A reakciót emelt hőmérsékleten, például 50°C-tól körülbelül 20O°C-ig terjedő hőmérséklet tartományban, előnyösen körülbelül 80 ^cC és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Mivel az amin és a ciklusos anhidrid reakciójánál a megfelelő ciklusos imid képződése közben víz keletkezik, kívánatos lehet a reakciót úgy végrehajtani, hogy a képződött vizet eltávolítjuk a reakcióelegybó'l. Erre a célra bármilyen, a száraz reakcióelegy fenntartására alkalmas módszer használható, így például molekulasziták, vagy más változatban Dean-Stark-csapda alkalmazható benzollal és toluollal. Az amin és a ciklusos anhidrid közötti reakció rendes körülmények között lényegében 24-72 óra alatt lejátszódik. Hosszabb reakcióidőknek nincs meghatározó szerepük a képződő termék előállításánál, de kívánt esetben ennél hosszabb reakcióidők is alkalmazhatók. Az így képződött ciklusos imid, mégpedig a 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l,3-dioxo-lH-2-pirindin, a reakció oldószerének az eltávolítása, például csökkentett nyomáson való lepárlása, útján elkülöníthető. A termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így savas és bázísos extrakcióval, kristályosítással és kromatográfiás úton.

A fenti 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l,3-dioxo-1 Η-2-pirindineket úgy alakítjuk (II) általános képletű 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindinekké, hogy az 1-oxo-csoportot és a 3-oxo-csoportot re'dukáljuk. Ilyen redukciót számos a szakterületen ismert módszerrel végezhetünk. így például az 1,3-dioxo-pirindm-származékokat alkálifémhidrid redukáló szerekkel, mégpedig lítiumalumíniumhidriddel, nátriumod rhidriddel, lítium-tri-terc-butoxi-alumíniumhidriddel vagy lítium-trimetoxi-alurníniumhidriddel, reagáltathatjuk. Kívánt esetben más redukáló szerek, így cink és ecetsav is használható vagy a redukció katalitikus hidrogénezéssel is végezhető. Az előnyös módszer 4a-arií2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l,3-dioxo-lH-2-pirindin redukálására abban áll, hogy redukáló szerként lítiumalumíniumhidridet használunk. Valamely 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro-1,3-dioxo-1 Η-2-pirindint, például 4a-fenil-2-metil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1,3-dioxo-l Η-2-pirindint, két mólegyenértéknyi mennyiségű lítiumalumíniumhidriddel reagáltatunk valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben. A reakcióval szemben közömbös általánosan használt oldószerek a tetrahidrofurán, dietiléter, dioxán, diglim és a rokon oldószerek. A reakciót rendes körülmények között körülbelül 20 °C-tól körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük. A reakció ilyen hőmérséklettartományban körülbelül 4—20 óra alatt teljessé válik. A terméket szokásosan úgy nyegük ki, hogy először elbontjuk a reakcióelegyben visszamaradt reagálatlan redukáló szert. Az elbontást abban az esetben, ha lítiumalumíniumhidridet használtunk redukáló szerként például, olyan észter adagolásával végezzük, amely könnyen reagál a felesleges redukáló szerrel. Erre a célra szokásosan alkalmazott észter az etilacetát. Az észternek a reakcióelegyhez való hozzáadását követően, vizes ammóniumklGrid-oldatot adunk a reakcióelegyhez a reakcióban képződött szervetlen sók koagulálása végett. Ezután ^a terméket megfelelő szerves oldószerrel, így ©tálacetáttal vagy tetrahidrofuránnal, extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, az oldószert lepároljuk és így (II) általános képletben megfelelő 4a-aril-2,3,4,4a,5,6.7,7a-oktahidro-lH-pirindint kapunk. Ez a termék olaj alakjában létezik és kívánt 5 esetben tovább tisztítható ismert módszerekkel, így desztillálással vagy kromatográfiás úton. Más változatban a terméket savaddíciós sóvá alakítjuk, amelyet azután kristályosítással tisztítunk.

θ Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek könnyen kaphatók a fent leírt módszerekkel, mégpedig a 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l ,3-dioxo-l Η-2-pirindin 1-oxo- és 3-oxo-csoportjának a redukálásával, képviselői többek között a követke5 zők:

4a-fenil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-ΙΗ-2-pirindin,

4a-(3-metoxifenil )-2,3,4,4a, 5,6,7,7a0 -oktahidro-lH-2-pirindin, 4a-(3-etoxifenil)-2-metil-2,3,4,4a, 5,6,7,7 a· -oktahidro-1 Η-2-piridin,

4a-fenil-2-etil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-ΙΗ-2-pirindin,

4a-(3-izopropoxife.nil)-2-benzil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin,

4a-fenil-2-izobutil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-ΙΗ-2-pirindin,

4a-(3-metoxifenil)-2-(4-etilhexil)0 -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin, és a 4a-(3-etoxifenil)-2-(3-klórbenzil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin.

Az előzőekben már említettük, hpgy nagyon fontos közbenső termékek valamennyi (I) általános képletű pirindin-származék előállítására a 2-helyettesítetlen-pirindin-származékok, mégpedig azok, amelyek (II) általános képletében R_t’ jelentése hidrogénatom. Az ilyen vegyületek könnyen alki3 lezhetők vagy acilezhetők a 2-es helyzetben gyógyszerészetileg hatásos (I) általános képletű oktahidropirindinek előállítására, vagy az N-acilezett származékok esetében olyan közbenső termékek képzésére, amelyek könnyen átalakíthatok a fájda5 lomcsillapító hatású (I) általános képletű vegyületekké. Gyakran szükség van arra, hogy a fent leírt módszerrel olyan 4a-ariI-2-heIyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindineket állítsunk elő, amelyekben a 2-es helyzetben levő ) szubsztituens könnyen eltávolítható megfelelő II képletű 2-helyettesítetlen oktahidropirindin-származékok előállítása érdekében. Az előzőekben már említettük, hogy az N-metil- és N-benzil-csoportok könnyen lehasíthatók és a megfelelő 2-helyettesítet; len pirindin-származékokhoz jutunk. A 2-metil-pirindin-származékok valamely klórhangyasavészterrel, így klórhangyasavfenil- vagy etilészterrel raagáltathatók és így a megfelelő karbamáthoz jutunk a pirindin 2-es helyzetében. Az ilyen karbamátot ez. után valamely vizes bázissal, így nátriumhrdroxiddal reagáltatjuk, amelynek hatására a 2-es helyzetben levő karbamát-rész lehasaa és így a megfelelő 2-helyettesítetlen pirindinszáimazékokat kapjuk. Ez a módszer valamely N-metil-csoport lehasítására az Abel-Monen és Pörto^iese módszer, amely a

J. Med. Chem., 15, 208 (1972) irodalmi helyen van leírva.

Hasonló módon, a fent említett 4a-aril-2-benz.il-2,3.4.4a,5,6.7,?a-oktahidro-l Η-2-pirindinek könnyen átalakíthatok a megfelelő pirindin-származékokká egyszerű debenzilezéssel. A debenzilezést katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként például szénen szuszpendált 5%-os palládiumot használunk. Ilyen debenzilczési reakciók meglehetősen általánosak szekunder aminok készítésére. Ilyen reakciókat Hartung és Simonoff írnak le az Org. Reactions. 7. 277 (1953), valamint Loenard és Fuji szerzők a'J. Amer. Chem. Soc.. 85, 3719 (1963) irodalmi helyen.

Az előzőekből látható, hogy az olyan (11) általános képletű 2-helyettesítetlen pirindin-származékok, ahol R_t’ hidrogénatom, szintén fontos közbenső vegyületek (I) általános képletű pirindin-származékok előállításánál. Ilyenek a következők:

4a-fenil-2,3.4,4a.5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin, 4a-(3-metoxifenil )-2.3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro-1 Η-2-pirindin, 4a-(3-etoxifenil)-2.3.4.4a-5,6.7,7a-oktahidro-ΙΗ-2-pirindin.

4a-(3-izopropoxifenil )-2,3,4,4a,5,6,7.7a-oktahidro-1 Η-2-pirindin.

Az ily módon előállított 4a-ariI-2-helyettesítetlen-2,3.4,4a,5,6.7.7a-oktahidro-l Η-2-pirindinek szokásos módszerekkel gyógyszerészetileg hatásos 2-helyettesített-piridin-származékokká alkilezhetők, vagy olyan közbenső termékekké acilezhetők, amelyek könnyen átalakíthatok fájdalomcsillapító hatású vegyületekké. így például valamely 4a-aril-2,3.4,4a.5,6.7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin a 2-es helyzetben könnyen alkilezhető valamely reakcióképes alkil-származékkal. Ilyen alkilező szerekként Rí -Z általános képletű vegyületek jönnek számításba, ahol Rt jelentése az előzőekben megadott, Z pedig valamely könnyen lehasítható csoport. A leginkább ismert jól lehasítható atomok és csoportok a halogénatomok, így különösen a klór-, bróm- és jódatom, a p-toluolszulfonil-(tozil)-, fenilszulfonil-. metánszulfonil-(mezil)-, p-brómfenilszulfonil-(brozil)- és azido-csoport. Abban az esetben, ha a leírásban R] —Z általános képletű alkilező szerre hivatkozunk, akkor az ilyen alkilező szer alkil-része például telítetlen helyettesítőkből, alkil-helyettesítőkből és cikloalkil-helyettesítőkből származtatható le. így tehát az ,,R] —Z általános képletű alkilező szer” megjelölés a metilkloridra, etilbromidra, 5-metilheptilozilátra, allilbromidra, 4-hexeniljodidra, 3-etil-4-pentenil-brozilátra, ciklopropilmetilkloridra, ciklobutilmetiljodidra, ciklohexümetilmezilátra. 3-tetrahidrofurilmetilbromidra, 2-furilmetilazidra, 2-feniletilkloridra, 3-benzoilpropilbromidra, 2 -(3 -ki ó r feniltio)-etilazidra, fenoximetilbromidra,

3-izopropilfeniltiometilbromidra és rokon csoportokra vonatkozik.

.így valamely 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-ΙΗ-2-pirindint valamely alkilező szerrel reagáltathatunk és a megfelelő 4a-aril-2-helyettesített-23,4,4a,5,6,7,7a-oktahidtO-í Η-2-pirindint kapjuk.

Ilyen alkilezési reakciók meglehetősen általánosak és úgy végezhetők, hogy a megfelelő 4a-aril-oktahidro-lH-2-pirindint alkalmas alkilező szerrel, előnyösen valamely a reakcióval szemben közömbös, szerves oldószerben, reagáltatjuk ezeket. Az alkilező szert általában felesleges mennyiségben, például a pirindin-származékra számítva körülbelül 0,5-2,0 moláris feleslegben alkalmazzuk. Általában használható oldószerek, amelyek a reakcióval szemben közömbösek, az éterek, így a dietiléter, dioxán, tetrahídrofurán, továbbá a benzol, diklórmetán, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, nitrometán és hexametilfoszfortriamid. Az alkilezési reakciónál előnyösen valamely bázist alkalmazunk, amely savmegkötő szerként szolgál, mivel a pirindin-származék és az alkilező szer közötti reakciónál általában sav képződik, így hidrogénklorid vagy p-toluolszulfonsav szabadul fel, amely bizonyos mennyiségű reagálatlan 2-pirindin-származékot megköt. Savmegkötő bázisként az ilyen reakcióknál általában alkalmazott anyagok jöhetnek számításba, így a nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid, trietilamin és a pirindin. Szokásosan egyenértéknyi mennyiségű bázist használunk, kívánt esetben azonban a bázist feleslegben is alkalmazhatjuk. Az alkilezési reakciót rendes körülmények között emelt hőmérsékleten, előnyösen 50-200 °C-on, hajtjuk végre. Ilyen hőmérséklettartományban a reakció 1—10 óra alatt teljesen végbemegy, bár hosszabb reakcióidők sem károsak és kívánt esetben alkalmazhatók. A terméket egyszerűen úgy nyerjük ki a reakcióelegyből, hogy vizet adunk hozzá és a terméket ebből valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így benzollal, etilacetáttal, diklórmetánnal, dietiléterrel, kloroformmal vagy rokon oldószerekkel extraháljuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk a kivonatokból, például csökkentett nyomáson lepároljuk, és így 4a-áril-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk termékként, amely olaj vagy szilárd formájú szobahőmérsékleten. Az így képződött termék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így kromatográfiás úton, kristályosítással, desztillálással és hasonló módon. Más változatban az ilyen pirindin-terméket valamely szervetlen vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakíthatjuk. Az ilyen sók kristályos szilárd anyagok könnyen átkristályosíthatók és így nagy tisztaságú szilárd anyagot kapunk. Kívánt esetben az ily módon készített sók valamely bázissal, így nátriumhidroxiddal vagy káliumkarbonáttal kezelhetők, ily módon hasíthatok és így tisztított 4a-aril-2-helyett e sí t e 11 -2,3,4,4 a, 5,6,7,7 a-oktahidro-1 Η-2-pirindint kapunk szabad bázis alakjában.

Ahogy már említettük, a 2-heiyettesítetlen-pirindin-származékok, mégpedig a 4a-aril-oktahidro-lH-2-pirindinek, átalakíthatok 2-helyettesített-pirindin-származékokká, amelyek maguk is gyógyszerészetileg hasznos anyagok vagy könnyen átalakíthatok farmakológiailag hasznos anyagokká. így például valamely 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint alkilező szerrel, így 2-benzoiletíljodiddal, reagáltatunk és így a megfelelő 4a-ariI-2-(2-benzoiletil)oktahidro-2,3_s4,4a,5,6,7,7a-2-pirindint kapjuk, amely fájdalomcsillapító hatású. Egy ilyen vegyüle4 kapunk, aholRi valamely 10 O

II

-C-R₃ vagy egy csoport. Ilyen N-acilezett tét a benzoilkarbonil-részen redukálhatunk, például valamely redukáló szerrel, így lítiumalumíniumhidriddel, és így a megfelelő 4a-aril-2-(3-hidroxi-3-fen il) p r o pil-2,3,4,4a, 5,6,7,7 a-oktahidro-1 Η-2-pirindint kapjuk, amely szintén jó fájdalomcsillapító hatással 5 rendelkezik. Más változat szerint valamely 2-helyettesítetlen-pirindin-származékot a számos acilező szer valamelyikével acilezünk és így olyan N-acilezett pirindin-származékot, egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet

II -C-C^C^alkil(a_x) általános képletű pirindinek a karbonil-rész redukciója után (I) álta- ¹⁵lános képletű 2-helyettesített-pirindin-származékokat szolgáltatnak, amelyek fájdalomcsillapító hatásúak, így például valamely 4a-aril-3-aikil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint valamely általában alkalmazott acilező szerrel, így savhalogeniddel vagy ²⁰savanhidriddel, reagáltatunk és ily módon acilezünk. Általában használt acilező szerek az acetilklorid, pentanoilklorid, 4-hexenoilklorid, ciklobutilformilbromid, 2-(tetrahidrofuril)formilklorid, benzoilbromid, fenoxiacetiljodid, 3,4-dimetilfenilacetilklo- ²⁵rid, 3-(2-fluorfenil)propionilklorid, feniltioacetilbromid, 4-fenil-3-butenoilklorid, ecetsavanhidrid és a hexánsavanhidrid. A 2-helyettesítetlen pirindin-származékoknak valamely acilező szerrel, így az előzőekben említett acilező szerek valamelyikével, 30 történő acilezését úgy végezzük, hogy a pirindin-származékok és az acilező szerek közelítőleg mólegyenértéknyi mennyiségeit reagáltatjuk egymással valamely nem reakcióképes szerves oldószerben, így diklórmetánban, etanolban vagy tetrahidrofuránban. 35 A reakcióban valamely bázist, így nátriumhidrogénkarbonátot, káliumkarbonátot vagy propilénoxidot alkalmazunk, amelyek savmegkötő szerként szolgálnak. A reakciót előnyösen -20 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció 40 általában 1—8 óra alatt teljessé válik. A terméket, például a 4a-aril-2-acilezett-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint, könnyen elkülöníthetjük oly módon, hogy az oldószert lepároljuk. Az így képződött terméket nem tisztítjuk tovább, hanem 45 közvetlenül redukáljuk és ily módon valamely (I) általános képletű 4a-aril-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk. Az N-acilkarbonil-csoport redukcióját úgy végezhetjük, hogy az acilezett pirindin-származékot vala- 50 mely redukáló szerrel, így lítiumalumíniumhidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk.

Ezenkívül más módosításokat is végezhetünk egyes (I) általános képletű 4a-aril-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindineken. így 55 például olyan 4a-arilpirindm-származékokat, ahol az aril-csoport egy 3-hidroxifenil*rész, úgy készítünk, hogy 2-(3-hidroxifenil)-2-etoxikarbonilmetiIciklohexanonból indulunk ki és ezt a vegyületet az előzőekben felsorolt különböző módszerekkel módosít- 60 juk. Előnyös lehet, ha valamely 4a-(3-metoxifenil)-2 -helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l Η-2-pirindint állítunk elő és utána az ilyen 4a-aril-szubsztituens 3-metoxi-csoportját hidroxil-csoporttá alakítjuk. Ilyen átalakítást előnyösen úgy végzünk, 65 hogy valamely 4a-(3-metoxifenil)-pirindin-származékot hidrogénbromiddaí reagáltatunk ecetsavban. Ilyen reakció meglehetősen általános metoxifenil-csoportnak hidroxifenil-csoporttá való átalakítására.

Az előzőekben már említettük,. hogy a 4a-aril-2-h el y e ttesitett-oktahidro-í Η-2-pirindin-származékok, amelyek az (I) általános képlettel ábrázolhatok, valamely szerves vagy szervetlen savval reagálhatnak és így kristályos sót alkotnak, amely kristályosítással tisztítható. Ez a só azután szabad pirindin-bázissá alakítható megfelelő bázissal, így nátriumhidroxiddal, való kezeléssel. Egyes savaddíciós sók szintén a találmány körébe tartoznak, mégpedig a fent leírt pirindin-bázisok nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói. Ezeket a nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat úgy készítjük, hogy valamely 4a-aril-2-helyettesített-oktahidro-lH-2-pirindin-származékot, amely az (I) általános képletnek felel meg, szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak a készítésére általában használható savak a hidrogénhalogenidek, így a hidrogénklorid, hidrogénbromid és hidrogénjodid, továbbá a kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, foszforossav, salétromossav és a rokon savak. Általában alkalmazható szerves savak az (I) általános képletű pirindin-származékok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak a készítésére az ecetsav, propionsav, p-toluolszulfonsav, klórecetsav, maleinsav, borkősav, borostyánkősav, oxálsav, citromsav, tejsav, palmitinsav, sztearinsav, benzoesav és a rokon savak. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit kényelmesen úgy készítjük, hogy valamely 4a-aril-2-helyettesített-oktahidro-lH-2-pirindint megfelelő oldószerben, így dietiléterben, etilacetátban, acetonban vagy etanolban oldunk és a kapott oldathoz egyenértéknyi vagy felesleges mennyiségű megfelelő savat adunk. A képződő só rendszerint kikristályosodik az oldatból és szűréssel elkülöníthető, amely már farmakológiailag használható, vagy tovább tisztítható például általában alkalmazott oldószerekből, így acetonból és metanolból való átkristályosítással.

A következőkben felsorolt cisz-4a-aril-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindinek az (I) általános képlet körébe tartozó vegyületek képviselői:

4a-fenil-2-(3-etilpentil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-olfltahidro-1 H-pirindin,

4a-(3-metoxifenil)-2-(n-oktil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 H-pirindiniumbromid,

4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-propenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin, 4a-(3-propoxifenil)-2-(2,3-dimetil-4-hexenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-pktahidro-lH-2-pirindin, 4a-fenil-2-(5-heptenil)^;2,3,4,4a,5,6,7₅7a-oktahidro-lH-2-pirindiniumacetát, 4a-(3-hidroxifenil)-2-cikiopentilmetíl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindiniumoxalát,

4a-(3-etoxifenil)-2-(tetrahidrofurilmetil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 Η-2-pirindin, 4a-fenil-2-(2-fenoxietil)-2,3,4,4a_s5,6,7,7a-oktahidro-1 Η-2-pirindin,

4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-metilfenoximetil )-2,3.4,4a,5,6,7.7a-oktahidro-IH-2-pirindiniumszukcinát,

4a<3-metoxifenil)-2-(3,5-dik!óibenzoilmetil)· -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin.

4a-(3-etoxifenil)-2-[3-(3-metil-4-brómfenil)-3-hidroxi]propil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 Η-2-pirindiniumjodid,

4a-fenil-2-[3-(2-etil-6-metilfeniltio)propil]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1H-2-piridiniumpe rklorát,

4a-(3-hidroxifenil)-2-[2-(3,4 dibrómfenil)-2-hidroxi]etil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-ΙΗ-2-pirindin,

4a-fenil-2-(3-feniltio)propil-2,3.4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindiniumcitrát,

4a-fenil-2-[ 3-(2-izopropilfenil )pr opil -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindiniummaleát,

4a-(3-etoxifenil)-2-(2-fenil-2-hidroxietil)-2.3,4,4a.5,6,7.7a-oktahidro-l 11-2-pirindiniumfjszfát,

4a-fenil-2-[2-(4-klórfenil)-2-hidroxietil]-2.3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindiniummetánszulfonát,

4a-(3-hidroxifenil)-2-[3-(2-klór-3-brómfenil)-3-hidroxipropil )-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 ΪΙ-2-pirindin,

4a-(3-propoxifenil)-2-(2-etilbenzoiletil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2pirindiniumklorid,

4a-(3-etoxifenil)-2-[3-(2-klórfeniltio)propil]-2,3,4,4a,5,6,7,7 a,oktahidro-l Η-2-pirindin, 4a-fenil-2-[3-(2-etil-5-brómfenn)propil]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin, és a 4a-(3-hidroxifenil)-2-[2-(3,5-dietilfenoxi)etil]-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro-1 H-2-pirindiniumsztearát.

Az (I) általános képletű vegyületek két aszimmetrikus központtal rendelkeznek, mégpedig a 4aés a 7a-helyzetekben. A találmány szerinti eljárás kiterjed mind az egyes izomerek, mind pedig az izomerek racemát elegyeinek az előállítására egyaránt. Ezek a vegyületek gyógyszerészetileg hasznos fájdalomcsillapító és antagonista hatású vegyületek. Itt elsősorban az (I) általános képletű cisz-izomereket oltalmazzuk, mégpedig azokat a származékokat, amelyeknél a 4a-aril-csoport a molekulasík ugyanazon az oldalán helyezkedik el, mint a 7a-hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás egyaránt kiterjed a gyógyszerészetileg hatásos egyes optikailag aktív cisz-izomerekre és a cisz-izomerek racém-elegyeire, illetve ezek előállítására. Ilyen cisz-oktahidropirindin racém-párokat az egyes sztereoizomer alkotókra szétválaszthatjuk bármely, a szakterületen jól ismert módszerrel. Még abban az esetben is, ha a hasznos farmakológiai hatás az egyes sztereoizomerek egyikében rejlik, a dl-racemát még mindig használható, mivel a farmakológiailag aktív izomer ennek alkotója.

Az (I) általános képletű 4a-aril-oktahidropirindinek előállításánál kiindulási anyagokként használt vegyületek eddig még nem voltak leírva és nem állíthatók elő könnyen. Az (I) általános képletű

4a-aril-oktahidropirindinek előállításánál 4a-aril-tetra h i d ro- 2,6-dioxociklopen ta[c]piránokat alkalmazunk kiindulási anyagokként. Ilyen kiindulási anyagokat 2-arilciklohexanonokból, így 2-fenilciklohexanonból és 2-(3-metoxifenil)ciklohexanonból, kiindulva állíthatunk elő. A dioxociklopentapirán-származékok előállítására a 2-arilciklohexanont a 2-es helyzetben valamely halogénecetsavalkilészterrel, így klórhangyasavetilészterrel reagáltatva alkilezzük valamely bázis, így nátriumhidrid, jelenlétében és így a megfelelő 2-aril-2-alkoxikarbonilmetilciklohexanont kapjuk. Hasonló módon járunk el 2-aril-2-alkenil-l-aminomerilciklopentánok előállításánál is. Ebben az esetben valamely 2-arilciklohexanont először a 2-es helyzetben valamely alkenilhalogeniddel, így alliljodiddal vagy 2-butenilbromiddal alkilezünk valamely bázis, így nátriumhidrid, jelenlétében és a megfelelő 2-aril-2-alkenilciklohexanont kapjuk. Ezután mind a 2-aril-2-alkoxikarbonilmetilciklohexanonokat, mind a 2-aril-2-alkenilciklohexanonokat fórmílezzük a 6-os helyzetben valamely hangyasavalkilészterrel, így etilformiáttal, fémnátrium vagy -kálium jelenlétében. A kapott formilciklohexanon-származékokat ezután p-toluolszulfonilazíddal reagáltatjuk és a 6-formil-részt egy diazo-csoporttal cseréljük ki, és így 2-aril-2-alkoxikarbonilmetil-6-diazociklohexanonokat és 2-aril-2-alkenil-6-diazociklohexanonokat kapunk. Ilyen diazociklohexanon-származékokat ezután fotolizálunk, azaz körülbelül 3000 angström hullámhosszúságú fénnyel megvilágítunk valamely alkoholos oldószerben, így metanolban és nitrogéngáz fejlődése közben gyűrűszűkítést végzünk, így 2-aril-2-alkoxikarbonilmetil-l-metoxikarbonilciklopentanonokat és 2-aril-2-alkenil-l-metoxikarbonilciklopentanonokat kapunk. Ezeket a vegyületeket ezután megszabadítjuk az észter-csoportjuktól, például hidrolizáljuk őket. A hidrolizálást vizes alkálikus közegben végezzük és így a megfelelő di- és mono-karbonsavat kapjuk. Valamely 2-aril-2 -alkoxikarbonilmetil-1 -metoxikarbonilciklopentán hidrolízise a megfelelő 2-aril-2-hidroxikarbonilmetil-1-hidroxikarbonilciklopentánt szolgáltatja. Hasonló módon valamely 2-aril-2-alkenil-l-metoxikarbonilciklopentán hidrolízise útján a megfelelő _2-aril-2-alkenil-l-hidroxikarbonilciklopentánt kapjuk. A dikarbonsavat, mégpedig a 2-aril-2-hidroxikarbonilmetil-1-hidroxikarbonilciklopentánt, ezt követően valamely savhalogeniddel, így acetilkloriddal, reagáltatjuk, ily módon ciklizáljuk és ily módon a megfelelő anhidridet, a 4a-aril-tetrahidro-2,6-dioxociklopenta[c]piránt kapjuk. Ezek a piránok a kiindulási anyagok az (I) általános képletű pirindinek előállításánál.

Az (I) általános képletű 4a-aril-2-helyettesített-oktahidro-1 Η-2-pirindinek fájdalomcsillapító hatásúak és így fájdalomcsillapító szerek hatóanyagaiként használhatók. Ezek a szerek fájdalomérzés esetén a fájdalom csökkentésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű pirindin-származékok ható és antagonista tulajdonságokat mutatnak, így képesek a fájdalom csökkentésére emlősöknél anélkül, hogy szedésük káros megszokáshoz vezetne. E vegyületeknek az a képessége, hogy fájdalomcsillapító és antagonista hatást egyaránt kifejtenek emlősöknél, a felelős azért, hogy a kábítószerrabság, amely egyes ópiumhoz hasonló gyógyszereknél a fájdalomcsillapító hatás velejárója, csökken. Ezek a vegyületek különösen hasznosak, mivel fájdalomcsillapító hatásúak anélkül, hogy megszokottá válnának és különösen hasznosak egyes gyógyszerhatóanyagok, így a morfin, nem kívánt mellékhatásainak elkerülésére.

Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását úgy állapítottuk meg, hogy e vegyületeket bizonyos vegyületnek tulajdonítható fájdalomcsillapító hatás mérésére szokásosan alkalmazott szabványos állatkísérletek során vizsgáltuk. Ilyen kísérletek az egerek görcsös összehúzódásának és a patkányfarok-reflexnek a vizsgálata.

Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatást mutattak az egerek görcsös összehúzódásának szabványos vizsgálatánál. Ennél a kísérletnél a görcsös összehúzódást ecetsav intraperitoneális befecskendezésével idéztük elő. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények fájdalomcsillapító hatását úgy állapítottuk meg, hogy meghatároztuk ilyen görcsös összehúzódás gátlását akkor, ha a gyógyszert az ecetsav beadása előtt adtuk be az állatoknak. A 4a-(3-metoxifenil)-2-metil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin-hidroklorid 100%-ban gátolta a görcsös összehúzódást, ha a hatóanyagot 20 mg/kg testsúly mennyiségben szubkután adtuk be, olyan egereknek, amelyeknél görcsös összehúzódást okoztunk, 10 mg/kg nagyságú adag szubkután beadás esetén pedig 96%-ban gátolta a görcsös összehúzódást. Hasonló módon a fenti vegyület orális beadás esetén 100%-ban gátolta a görcsös összehúzódást 20 mg/kg adag beadásakor, míg 10 mg/kg beadásánál 98%-os gátlóhatást értünk el. Ezenkívül azt találtuk, hogy a naloxon teljes mértékben akadályozta a vegyület gátlóhatását 5 mg/kg-os adag szubkután beadása esetén, amely azt mutatja, hogy ez a vegyület egy ópium-típusú fájdalomcsillapító. Patkányfarok-reflex vizsgálatánál a fenti vegyület a reakcióidőt jelentősen megnövelte 80 mg/kg-os adagnál szubkután és orális beadás esetén egyaránt és ugyanezt a hatást mutatta 20 mg/kg-os adag orális beadásánál is. A méréseket a beadás után 1/2 órával és 2 órával végeztük.

Hasonló módon vizsgáltuk a 4a-(3-hidroxifenil)-2-metil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint is. Ez a vegyület 0,5 mg/kg nagyságú adagnál szubkután beadás esetén 75%-ban gátolta a kísérleti állatok görcsös összehúzódását. Ugyanez a vegyület 10 mg/kg-os orális dózis esetén 98%-ban gátolta a görcsös összehúzódást 1 /2 órával a hatóanyag beadása után. Naloxon teljes mértékben akadályozta a vegyület gátló hatását 0,5 mg/kg szubkután dózis esetén. A patkányfarok-reflex vizsgálatánál a fenti vegyület jelentősen növelte a reakcióidőt 20 mg/kg-os szubkután és orális dózisok beadásánál.

A 4a-fenil-2-metil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindiniumbromid, egy másik (I) általános képletnek megfelelő vegyület, 70%-ban gátolt^ a kísérleti állatok egy csoportjánál a görcsös összehúzódást 100 mg/kg-os dózis esetén 1/2 órával a beadás után. A vegyület 20 mg/kg-os orális dózisnál 58%kjs gátlóhatást mutatott 11/2 órával a hatóanyag beadása után, naloxon jelenlétében ez a hatás teljes mértékben elmaradt. A patkáhyfarok-reflex kísérlet azt mutatta, hogy a vegyület csak mérsékelten növeli a reakcióidőt 80 mg/kg-os adag⁵ szintnél.

Az egerek görcsös összehúzódásánál és a patkányfarok-reflex vizsgálatánál a következő táblázatban megadott E.D._S0 értékeket kaptuk. Az E.D._S()azt az adagot jelenti, amely 50%-ban csökkenti a ίθ görcsös összehúzódások számát a kontrolihoz viszonyítva.

Táblázat —----------------------------

20	Példaszám	Só	Görcsös összehúzódás e.d._5O	Patkányfarok-reflex E.D.J0
	7.	-	0,4	0,2
	8.	HBr	1,0	1,0
25	9.	HC1	>20	>80
	10.	HBr	1,0	0,5
30	11.	-	20	>80
	12.	HBr	50	>80
	13.	HBr	20	—
35	14.	HBr	20	>80
	15.	HBr	1,0	80

A 4a-aril-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindinek, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, fájdalomcsillapító hatást okoznak emlősöknél és az embernél. Ezek a vegyületek orálisan vagy parenterálisan adhatók be emlő45 söknek. Általában előnyös a pirindin származékok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak a használata orális beadásnál, mivel ezek a sók könnyen elkészíthetők orális beadásra. Egy vagy több farmakológiailag aktív (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só formájában orális beadásra úgy formázunk, hogy ezeket a vegyületeket egy vagy több általában alkalmazott hígítóanyaggal, töltőanyaggal vagy vivőanyaggal keveijük össze. A gyógyszerkészítésnél általában alkalmazott hígítóanyagok és töltőanyagok például a keményítőpor, szacharóz, cellulóz, magnéziumsztearát, laktóz, kálciumszulfát, nátriumbenzoát és a rokon hígítóanyagok. Ezeket a készítményeket tablettákká saj60 tolhatjuk vagy összetolható zselatinkapszulákba tölthetjük a beadás megkönnyítésére. Kívánt esetben az (I) általános képletű hatóanyagokat egy vagy több más fájdalomcsillapító hatású anyaggal, így koffeinnel, acetaminofénnel és propoxifénnel 65 kombinálhatjuk.

Az (I) általános képletű hatóanyagokat ezenkívül steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók alakjában is elkészíthetjük parenterális beadásra. Ilyen készítmények formázásához általában használt vivőanyagok a propilénglikol, 5 növényi olajok, így az olívaolaj, valamint különböző szerves észterek, így az etiloleát. Orális és parenterális beadásra használható oldatok az izotóniás sóoldatok.

A hatóanyag pontos adagja, azaz valamely (I) 10 általános képletű farmakológiailag aktív 4a-aril-2-helyettesített-oktahidro-1 Η-2-pirindin-származék hatásos mennyisége, amely az emlősöknek és az embernek beadható, viszonylag széles tartományban változhat. Szükség esetén egy vagy több (I) általá- 15 nos képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazó adagok is készíthetők. Az adagolás mértéke a kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától és a kezelés tartamától, valamint a kezelt beteg állapotától függ. Az (I) általános képletű hatóanyagok 20 napi adagja körülbelül 1,0 mg/kg és 25 mg/kg testsúly között ingadozik. A beadás a szükséglet szerint 1-4 alkalommal végezhető. Orális beadásnál a napi adag 2 mg/kg és 50 mg/kg között változik.

A következő példák az (I) általános képletű 25 vegyületek és a kiindulási anyagok előállításának a bemutatására szolgálnak. A példák csupán tájékoztató jellegűek és a találmányt semmilyen módon nem korlátozzák.

Kiindulási anyagok

A) példa

130 g 2-fenil-2-etoxikarbonilmetilciklohexanon 35 2000 ml dietiléterrel készített oldatát, amely 56 g ctilformiátot és 11,5 g fémnátriumot tartalmaz, 25 °C-on keverjük 48 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután 1000 ml jeges vízhez adjuk és az éteres réteget elkülönítjük. A vizes réteget 1 n hidrogén- 40 klorid-oldat hozzáadása útján 6,5-es pH-ra savanyítjuk és utána friss dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 98 g 2-feniI-2-etoxikarbonilmetil-6-for- 45 milciklohexanont kapunk olaj alakjában.

Fp. 158-175 °C/0,5 torr.

Analízis C17H2OO4 képletre:

számított: C =70,81%, H =6,99%, 50 talált: C = 70,85%, H = 6,77%.

B) példa

Az A) példában megadott módon járunk el és 55 2 -(3 - metoxifenil)-2-etoxikarbonilmetilciklohexanont reagáltatunk etilformiáttal fémnátrium jelenlétében. Ily módon 2-(3-metoxifenil)-2-etoxikarbonil-metil-6-formilciklohexanont kapunk.

C) példa

87,0 g 2-feniIciklohexanon 100 ml benzollal készített oldatát 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 28,0 g nátriumamid 400 ml benzollal ¢5 készített oldatához, amelyet keverünk és visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyet visszafolyatás közben további 2,5 óra hosszat melegítjük és utána jeges fürdőben 0 °C-ra hűtjük. A lehűtött reakcióelegyhez egy adagban hozzáadjuk 83,5 g alliljodid 100 ml benzollal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1/2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána 25 °C-ra hűtjük és 400 g jégre öntjük. A szerves, benzolos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és így 50 g 2-fenil-2-(2-propenil)ciklohexanont kapunk.

Fp. 114-120 °C/0,l torr.

D) példa g 2-fenil-2-(2-propenil)ciklohexanon 600 ml dietiléterrel készített oldatát, amely 3,4 g nátriumfémet és 11,8 -g etilformiátot tartalmaz, 25 °C-on 48 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, a szerves réteget elkülönítjük és félre tesszük. A vizes réteget vizes hidrogénklorid hozzáadása útján 2,5 pH-ra savanyítjuk. A vizes réteget friss dietiléterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk belőle. A kapott olajos terméket desztilláljuk és ily módon 14,6 g 2-fenil-2-(2-propenil)-6-formilciklohexanont kapunk.

Fp. 125-130 °C/0,l torr.

E) példa

50,0 g 2-fenil-2-etoxikarbonilmetil-6-formilciklohexanon 500 ml dietiléterrel készített oldatát 25 C-on keverjük és 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 24,8 g dietilamin 100 ml dietiléterrel készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 25 °C-on keveijük, utána 5 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 33,5 g p-toluolszulfonilazid 50 ml dietiléterrel készített oldatát 15 perc alatt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 5 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 43,0 g 2-fenil-2-etoxikarbonilmetil-6-diazociklohexanont kapunk olaj alakjában.

IR 2080 cm^-1 diazocsoport.

F—G) példa

Az E) példában megadott módon járunk el és 2-(3-metoxifenil)-2-etoxikarbonilmetil-6-formilcikloHexanont 2-(3-metoxifenil)-2-etoxikarbonilmetil-5-diazociklohexanonná, illetve 2-fenil-2-(2-propenil)-6-formilciklohexanont 2-fenil-2-(2-propenil)-6-diazociklohexanonná alakítunk.

H) példa

7 g 2 -feml-2-etoxikarbonilmetil-6-diazociklohexanon 500 ml vízmentes metanollal készített oldatát 25° C-on keveijük és közben nitrogéngázt buborékoltatunk át a reakcióelegyben. Az oldatot ezután 3000 angström hullámhosszú fénnyel kvarc8 lámpával 40 órán át fotolizáljuk (megvilágítjuk) és utána az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon nyers olajat kapunk, amelyet 500 ml dietiléterben oldunk. Az éteres oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 27,4 g 2-fenil-2-etoxikarbonilmetil- 1-metoxikarbonilciklopentánt kapunk olaj alakjában. Az olajat ezután desztillálással tisztítjuk.

Fp. 160-190 °C/0,02 torr.

Analízis Ci₇H₂₂O₄ képletre:

számított: C =70,32%, H =7,64%, talált: C =70,30%, H =7,36%.

1- J) példa

A H) példában megadott módon járunk el és

2- (3-metoxifenil)-2-etoxikarbonilmetil-6-diazociklohexanont 3000 angström hullámhosszúságú fénnyel fotolizálunk és így 2-(3-metoxifenil)-2-etoxikarbonilmetil-1 -metoxikarbonilciklopentánt kapunk.

Fp. 190-210 °C.

Analízis €₁₈Η₂₄Ο₅ képletre:

számított: C =67,48%, H =7,55%, talált: C =67,61%, H =7,37%.

Hasonló módon 2-fenil-2-(2-propenil)-6-diazociklohexanont 3000 angström hullámhosszúságú fénnyel, amelyet kvarclámpával állítunk elő, metanol jelenlétében besugárzunk. Ily módon 2-fenil-2-propenil)-l -metoxikarbonilciklopentánt kapunk.

Fp. 113-115 °C/0,l torr.

Analízis C₁₆H_2OO₂ képletre:

számított: C = 78,65%, H = 8,25%, talált: C =78,80%, H =7,99%.

K) példa

2-(3-metoxi fenil)-2-etoxikarbonilmetil-1 -metoxikarbonilciklopentán 650 ml 1,4-dioxánnal, amely 500 ml 5%-os vizes káliumhidroxidot tartalmaz, készített oldatát keverjük és 12 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 500 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 2 n hidrogénklorid-oldat hozzáadása útján megsavanyítjuk és a vizes, savas elegyet egyenlő térfogatú dietiléterrel néhányszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 38 g 2-(3-metoxifenil)-2-hidroxikarbonilmetil-l-hidroxikarbonilciklopentánt kapunk kristályos szilárdanyag alakjában.

Op. 175-180 °C.

L-M) példa

A K) példában leírt módon járunk el és 2-fenil2-etoxíkarbonilmetil-l-metoxikarbonilciklopcntánt hidrolizálunk és ily módon 2-fenil-2-hidroxikarbonilmetil-1 -hidroxikarbonilciklopentánt kapunk.

Op. 205-208 °C.

Analízis képletre:

számított: C =67,73%, H =6,50%, talált: C =67,70%, H =6,32%.

2-fenil-2-(2-propenil)-l-metoxikarbonilciklopentánt vizes káliumhidroxid-oldattal hidrolizálunk és így 2-fenil-2-(2-propeníl)-l-hidroxikarbonilciklopentánt kapunk.

N) példa g 2-fenil-2-hidroxikarbonilmetil-l-hidroxikarbonilciklopentán 150 ml acetilkloriddal készített oldatát keverjük és 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a felesleges oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 26 g tetrahidro-4-feniI-2,6-dioxocikIopenta[c]piránt kapunk olaj alakjában. A terméket ezután desztillálással tisztítjuk.

Fp. 205-207 °C/0,25 torr.

Analízis C₁₄H₁₄O₃ képletre:

számított: C =73,03%, H =6,13%, talált: C =73,30%, H =6,37%.

O) példa

Az N) példában leírt módon járunk el és 2 - (3 - m e t o x i fenil)-2-hidroxikarbonil-1 -hidroxikarbonilciklopentánt acetilkloriddal reagáltatva dehidratálunk, és ciklizálunk. Ily módon tetrahidro-4-(3-metoxifenil)-2,6-dioxociklopenta[c]piránt kapunk.

Fp. 200-220 °C.

P) példa

6,2 g 2-fenil-2-(2-propenil)-l-hidroxikarbonilciklopentán 100 ml kloroformmal készített oldatához 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk keverés közben 30 g tionilkloridot. A reakcióelegyet ezután tovább keverjük és 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon 2-fenil-2-(2-propenil)-1-klórkarbonilciklopentánt kapunk.

Q) példa

10,7 g benzilamin 100 ml toluollal készített oldatát 25 °C-on keverjük és cseppenként hozzáadjuk egy óra alatt tetrahidro-4-(3-metoxifenil)-2,6-dioxociklopentafcjpirán 300 ml toluollal készített oldatát. A pirán-származék hozzáadása után a reakcióelegyet keverjük és visszafolyatás közben három napig melegítjük egy Dean-Staik-csapdával ellátott edényben: A Dean-Stark-csapda a víz felfogására szolgál. A visszafolyatás közbeni melegítést követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon nyers olajat kapunk termékként, amelyet

400 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk és a reakcióelegyet 15 percig melegítjük. A vizes alkalikus elegyet ezután dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon szilárd maradékot kapunk, amelyet dietiléterből átkristályosítunk, így 4a-(3-metoxifenil)-2-benzil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l,3-dioxo-lH-2-pirindint kapunk.

Op. 75-77 °C.

Analízis C₂₂H₂₃NO₃ képletre:

számított: C = 75,62%, H = 6,63%,

N = 4,01%, talált: C =75,40%, H =6,58%,

N = 3,78%.

R) példa

Az Q) példában megadott módon tetrahidro-4-feniI-2,6-dioxo-ciklopenta[c]piránt benzilaminnal reagáltatunk és így 4a-fenil-2-benzil-2,3,4,4a,5.6,7,7a-oktahidro-l,3-dioxo-lΗ-2-pirindint kapunk.

Op. 77-79 °C.

Analízis C₂iH₂iNO₂ képletre:

számított:	C N	78,97%, 4,39%,	H =6,63%,
talált:	C	78,73%,	H =6,65%,
	N	4,26%.

S) példa g 4a-fenil-2-benzil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l,3-dioxo-lH-2-pirindint feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban és az oldatot 90 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 5,8 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, amelyet keverünk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 10 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegy hó'mérsékletét 50 °C alatt tartjuk és 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 50 ml etilacetátot, majd ezt követően 100 ml vizes ammóniumkloridot. Ezután további tetrahidrofuránt adunk a vizes reakcióelegyhez avégett, hogy a szerves réteget elválasszuk a vizes rétegtől. Ezután a szerves réteget dekantáljuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Termékként olajat kapunk, amelyet 500 ml dietiléterben oldunk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módop 15 g 4a-fenil-2-benzil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk. M⁺/e 291 (eredeti csúcs), 213 (-77, fenil) és 200 (-91, benzil).

T) példa

Az S) példában leírt módon járunk el és 4a-(3-metoxifenil)-2-benzil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1,3-dioxo-1 Η-2-pirindint lítiumalumíniumhidriddel redukálunk. Ily módon 4-a(3-metoxifenil)-2-benzil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk.

U) példa g 4a-fenil-2-benzil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-ΙΗ-2-pirindin 172 ml etanollal készített oldatát ke5 vegük és az oldathoz egy adagban hozzáadunk 7 g 5%-os palládiumot szénen szuszpendálva. A reakcióelegyet 4,13 x 10⁶ din/cm² nyomáson hidrogéngáz atmoszférában keverjük és 60 °C-on 3 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsék10 letre hűtjük, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 13,3 g terméket kapunk olaj alakjában. Az olajat desztilláljuk és így 4a-fenil-2,3,4,4a-5,6,7,7 a-oktahidro- ΙΗ-2-pirindint kapunk.

V) példa

4a-(3-metoxifenil)-2-benzil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint aktívszénre felvitt palládium je20 lenlétében az U) példában megadott módon hidrogénezünk. Ily módon 4a-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 Η-2-pirindint kapunk.

Fp. 145-160 °C/0,05 torr.

W) példa

8,4 g 4a-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint feloldunk 60 ml jégecetben és 60 ml 48%-os vizes hidrogénbromid oldatban. Az 30 oldatot keverjük és 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 100 g jéghez adjuk. A keletkező vizes oldat pH-ját tömény, vizes nátriumhidroxid-oldattal 10,2-re állítjuk be és az alkalikus 35 reakcióelegyet 400 ml oldószereleggyel extraháljuk, amely 3 rész n-butanolból és 1 rész benzolból áll. A kivonatot elkülönítjük, néhányszor, vízzel mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon nyers szilárd anyagot kapunk. A 40 szilárd anyagot etilacetátból kristályosítjuk és így 4,2 g 4a-(3-hidroxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-ΙΗ-2-pirindint kapunk.

Op. 180-181 °C.

Analízis C₁₄H₁₉N0 képletre:

számított: C =77,38%, H =8,81%,

N = 6,45%, talált: C =77,56%, H =8,84%,

N = 6,24%.

Végtermékek

1. példa

2g 4a-fenil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin 30 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal, amely 1,23 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmaz, készített oldatát 25 °C-on keverjük és az oldathoz egy adagban hozzáadunk 1,23 g 2-propenilbromidot. A reakcióelegyet ezután keverjük és 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre’ hűtjük, utána szűrjük és betöményítjük csökkentett nyomáson. A kapott olajos maradékot 300 ml dietiléterben oldjuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 4a-fenil-2{2-propenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk olaj alakjában, A képződött olajat 150 ml friss dietiléterben oldjuk és az éteres oldaton hidrogénbromid-gázt buborékoltatunk át, A kivált sót szűrőn összegyűjtjük, diizopropiléterből és izopropanolból átkristályosítjuk és így 1,3 g 4a-fenil-2-(2-propenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro-1 Η-2-pirindiniumbromidot kapunk.

Op. 185-187 °C.

Analízis C₁₇H₂₄BrN képletre:

számított: C =63,36%, H =7,51%,

N = 4,35%, talált: C =63,63%, H =7,24%,

N = 4,24%.

-5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk olaj alakjában. A képződött olajat 150 ml dietiléterben oldjuk, az éteres oldatot 25 °C-on keverjük és közben cseppenként hozzáadjuk 10 perc leforgása alatt 5 10 ml 48% hidrogénbromid 10. ml etanollal készült oldatát. Az oldatból kivált terméket szűréssel elkülönítjük, a szilárd csapadékot utána diizopropiléterből és izopropanolból átkristályositjuk. Ily módon 2,7 g 4a-fenil-2-metil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1H10 -2-pirindiniumbromidot kapunk.

Op. 209-210 °C.

Analízis C₁₅H₂₂BrN képletre:

számított: C = 60,81%, H = 7,49%,

N = 4,73%, talált: C =60,55%, H =7,49%,

N = 4,57%.

2—3. példa

Az 1. példában megadott módon járunk el és a következő 2-alkilpirindin-származékokat állítjuk elő 4 a - fenil-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahidro-1 Η-2-pirindinnek megfelelő alkilező szerrel való reagáltatása útján:

4a-fenil-2n-propil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindiniumbromid.

Op. 245-247 °C.

Analízis Ci₇H₂₆BrN képletre:

számított: C =62,96%, H =8,08%,

N = 4,32%, talált: C =62,74%, H =8,22%,

N = 4,23%.

a-f enil-2-n-pentil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l H-2-pirindiniumbromid.

Op. 240-243 °C.

Analízis C\ ₉ H_{3 0} BrN képletre:

számított: C =64,77%, H =8,58%,

N = 3,98%, talált: C =65,04%, H =8,70%,

N = 3,87%.

4. példa

3,0 g 4a-fenil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin 10 ml 88%-os hangyasavval készített oldatát s< 20°C-on kevegük és az oldathoz 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 10 ml 38%-os formaldehidet. Ezután a reakcióelegyet 95 °C-on nyolc óra hosszat melegítjük és utána 25 °C-ra hűtjük, majd 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 5« 100 ml 4 n hidrogénklorid-oldatot. A vizes, savas reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük és így olajos maradékot kapunk. Az olajos maradékot ezután 100 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A termék kicsapódik a vizes alkalikus oldatból, amelyet ezután dietiléterrel extrahálunk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Hy módé?; 4a-fenil-2-metil-2,3,4,4a- gj

5. példa

3,0 g 4a-fenil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin 47 ml metanollal, amely 14 ml vizet és 2,6 g káliumkarbonátot tartalmaz, készített és 0—5 °C-ra hűtött oldatához egy adagban hozzáadunk 2,6 g fenilacetilkloridot. A reakcióelegyet 30 percig 0—5 °C-on keverjük és utána 25 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten további egy óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, így olajos maradékot kapunk, amelyet 500 ml dietiléterben oldunk, majd az oldatot híg, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az éteres oldatot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon 4a-fenil-2-fenilacetil-2,3,4,4a-5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk a fenti acilezési reakcióban olaj alakjában.

A képződött olajat 25 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 3,0 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet keverjük és visszafolyatás közben 4 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 30°C-ra hűtjük és előbbi 60 ml etilacetátot, majd ezt követően 100 ml telített, vizes ammóniumtartarát-oldatot adunk hozzá. A szerves réteget dekantálással elkülönítjük és a vizes réteget dietiléterrel extraháljuk. A szerves oldószereket egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon nyers olajat kapunk termékként, amelyet 400 ml dietiléterben oldunk, vízzel mosunk és szárítunk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 4a-fenil-2-(2-feniletil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-piridint kapunk olaj alakjában. Az olajat ezután 150 ml dietiléterben oldjuk és az oldatot hozzáadjuk 10 ml 48%-os hidrogénbromid 10 ml etanollal készített oldatához. A fent megnevezett pirindin hidrobromidsója kicsapódik az oldatból, amelyet diizopropiléterből és izopropanolból átkristályosítunk, ily módon 2,4 g 4a-fenil-2-(2-feniletil)-2,3,4,4a,5,6,7₎7a-oktahidro-1 Η-2-pirindiniumbromidot kapunk.

Op. 269-270 °C.

Analízis C₂₂H₂₈BrN képletre:

II számított: C =68,39%, H =7,309/,

N = 3,63%, talált: C =68,61%, H =7,57'-'.

N = 3,69%.

6. példa

Az 5. példában megadott módon járunk el és 4a-fenil-2,3,4,4a-5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint :iklopropánkarbonsavkloriddal acilezünk, így 4a-feiil-2-ciklopropánkarbonil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidΌ-ΙΗ-2-pirindint kapunk. Az acilezett pirindin közbenső vegyületet lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk és így a megfelelő 2-alkilpirindint kapjuk, ímelyet hidrobromiddal reagáltatunk és így 4a-feí i 1-2 -ciklopropilmetil-2,3,4,4a, 5,6,7,7 a-oktahidro-1H2-pirindiniumbromidot kapunk.

Op. 240-241 °C.

Analízis C₁₈H₂₆BrN képletre:

«ámított:	C N	64,28%, 4,16%,	H =7,79%,
ilált:	C	64,54%,	H =7,51%,
	N	4,13%.

. példa

1,6 g 4a-(3-metoxifenil)-2-metil-2,3,4,4a,5,6,7,7a>ktahidro-lH-2-pirindin 12 ml ecetsawal, amely ml 48%-os vizes hidrogénbromidot tartalmaz, fszítéit oldatát kevegük és 15 óra hosszat visszahatás közben melegítjük. Ezután az ecetsavas akcióelegyet körülbelül 10 °C-ra hűtjük és a H-ját 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal ),2-re állítjuk. A terméket 90 ml n-butanollal és 1 ml benzollal kivonjuk az oldatból, ezután a erves oldatot elkülönítjük, vízzel mossuk és árítjuk. A felesleges oldószert csökkentett zomáson lepároljuk és így a demetilezett termeit kapjuk olaj alakjában. Az olajat ezután dietilerből és etilacetátból kikristályosítjuk és így 4a-

- h i d roxifenil)-2-metil-2,3,4,4a, 5,6,7,7 a-oktahidroΗ-2-pirindint kapunk.

Op. 151-153°C.

Analízis C_lsH₂iN0 képletre:

ámított: C =77,88%, H =9,15%,

N = 6,05%, iáit: C =77,60%, H =8,88%,

N = 5,76%. ' dietiléterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-fenilacetil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk, A terméket 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot keveijük és közben hozzáadjuk 4,0 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadást 30 perc alatt cseppenként végezzük. A reakcióelegyet ezután 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána körülbelül 25 °C-ra hűtjük. Miközben a reakcióelegyet kevegük, 25 ml etilacetátot adunk hozzá, majd ezt követően hozzáadunk telített, vizes ammóniumtartarát-oldatot. A reakcióelegyet ezután szüljük és a szűrletet betöményítjük oly módon, hogy az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A keletkezett terméket dietiléterben oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Ily módon 4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-feniletil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk olaj alakjában. Az olajat 150 ml dietiléterben oldjuk és az oldatot kevegük, közben pedig hozzáadunk 50 ml 48%-os etanolos hidrogénbromid-oldatot. A fenti termék hidrobromidsója kikristályosodik, amelyet szűréssel összegyűjtünk, etilacetátból átkristályosítunk és így 1,3 g 4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-feniletil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindiniumbromidot kapunk.

Op. 135-137 °C.

Analízis C₂₂H₂₈NBrO képletre:

számított: C =65,67%, H =7,01%,

N = 3,48%, talált: C =65,41%, H =7,12%,

N = 3,66%.

9. példa

A 8. példában leírt módon járunk el és 4a-(3-hidroxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint ciklopropilkarbonsavkloriddal reagáltatunk káliumkarbonát jelenlétében és ily módon 4a-(3-hidro xifenil)-2-(ciklopropilkarbonil)-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro- 1 Η-2-pirindint kapunk. Ezt a vegyületet lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk és így 4a-(3-hidroxifenil)-2-ciklopropilmetil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk oly módon, hogy a vegyületet hidrogénklorid-gázzal reagáltatjuk dietiléterben.

Op. 256-258 °C.

Analízis Ci₈H₂₆NOC1 képletre:

Példa ₅₅

2,17 g W) példa szerint előállított 4a-(3-hidroxinil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin ml Ν,Ν-dimetilformamiddal, amely 3,95 g trietilíint tartalmaz, készített oldatát szobahőmérsékle- go i kezeljük és közben 15 perc leforgása alatt :ppenként hozzáadunk 3,87 g fenilacetilkloridot. ^hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet °C-on melegítjük 2 óra hosszat és utána 200 ml be öntjük. A vizes reakcióelegyet néhányszor 65 számított:

talált:

10. példa

C =70,22%,

N = 4,55%,

C =69,93%,

N = 4,72%,

H = 8,51%, = 11,52%,

H = 8,25%,

Cl =11,52%.

g 4a-(3-hidroxifenfl>23,4,4a,5,6,7,7a,-oktahidro-lH-2-pirindin 15 ml Ν,Ν-dimetilfonnamiddal készített oldatát, amely 1,0 g nátriumhidrogénkarbonátot és 0,95 g 2-tetrahidrofurilmetilbromidot tartalmaz, 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 25 °C-ra hűtjük és néhányszor extraháljuk dietiléterrel. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-tetrahidrofurilmetil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l Η-2-pirindint kapunk olaj alakjában. Az olajat dietiléterben oldjuk és hidrogénbromid-gáz dietiléteres oldatához adjuk. A termék kikristályosodik az oldatból, amelyet szűréssel összegyűjtünk. Ily módon 1,0 g 4a-(3-hidroxifenil)-2-( 2 -t e t rahidrofurilmetil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-ΙΗ-2-pirindiniumbromidot kapunk.

Op. 190—192 °C.

Analízis Cj ₉H_{2 8}NO₂Br képletre:

számított: C =59,69%, H =7,38%,

N = 3,66%, talált: C =59,89%, H =7,40%,

N = 3,78%.

11-13. példa

A 10. példában leírt módon járunk el és 4a-(3-hidroxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint alliljodiddal reagáltatunk nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében. Ily módon 4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-pfopenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk.

Op. 106-108 °C.

Analízis C j ₇ H_{2 3} NO képletre:

számított:	C	79,33%,	H =9,01%,
	N	5,44%,
talált:	C	79,29%,	H =8,92%,
	N	5,44%.

számított: C =62,82%, H =8,44%,

N = 4,18%, talált: C =62,87%, H =7,98%,

N = 4,02%.

14. példa

2,0 g 12. példa szerint előállított 4a-(3-metoxifenil)-2-n-propil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirmdin 20 ml jégecet és 20 ml 48%-os vizes hidrogénbromid elegyével készített oldatát keverjük és 12 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 100 g jégre öntjük, majd a keletkező vizes oldatot vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadása útján 10,2 pH-ra lúgosítjuk. A vizes alkalikus elegyet ezután 200 ml olyan eleggyel extraháljuk, amely 3 rész n-butanolból és 1 rész benzolból áll. Ezt követően a kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és ily módon 1,3 g 4a-(3-hidroxifenil)-2-n-propil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk olaj alakjában. Az olajat dietiléterben oldjuk és hozzáadjuk hidrogénbromid-gáz dietiléterrel készített oldatát. A fenti vegyület hidrogénbromid-sóját ily módon kikristályosítjuk, szűréssel elkülönítjük és így 1,1 g 4a-(3-hidroxifenil)-2-n-propil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindiniumbiomidot kapunk.

Op. 235-236 °C.

Analízis Cj _s H_{2 6}NOBr képletre:

számított: C =60,00%, H =7,70%,

N = 4,12%, talált: C =59,98%, H =7,50%,

N = 3,98%.

15. példa

A V) példa szerint előállított 4a-(3-metoxifenil)- 40 -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint hasonló módon reagáltatunk 1-jódpropánnal nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében, ily módon 4a-(3-metoxifenil)-2 -n-propil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l Η-2-pirindint kapunk, amelyet ezután a hidrobromidsóvá alakítunk 45 oly módon, hogy a vegyületet hidrogénbromid-gázzal reagáltatunk dietiléterben.

Op. 197-199 °C.

Analízis Cj ₈H_{2 s}NOBr képletre:

számított:

talált:

C =61,02%,

N = 3,95%,

C =60,65%,

N = 4,07%.

H =7,97%,

H =7,52%,

Hasonló módon 4a-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro-1 Η-2-pirindint 1 -brómpentánnal reagáltatunk nátriumkarbonát jelenlétében. Ily módon 4a-(3-metoxifenil)-2-n-pentil-2,3,4,4a,5,6, 7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk. A vegyületet 60 hidrogénbromid-gázzal kezeljük dietiléterben és így 4a-(3-metoxifenil)-2-n-pentil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindiniumbromidot kapunk kristályos szilárd anyag alakjában.

Analízis C_{2 0} H_{3 2} ΝΟΒ» képletre: 65

A 14. példában megadott módon járunk el és 4a-(3-metoxifenil)-2-n-pentil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint vizes hidrogénbromiddal reagáltatunk jégecetben. Ily módon 4a-(3-hidroxifenil)-2-n-pentil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 Η-2-pirindint kapunk, amelyet ezután a megfelelő hidrogénbromidsóvá alakítunk.

Op. 171-173 °C.

Analízis C_{2 0}H_{3 0}NOBr képletre:

számított: C =61,95%,

N = 3,80%, talált: C =61,65%,

N = 3,54%.

H =8,21%,

H =7,93%,

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás (I) általános képletű 4a-aril-oktahidio-lH-2-pirindin-származékok, valamint nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására - e képletben

Rj valamely 1—8 szénatomos alkil-csoportot, —CH₂ R₃ vagy egy (a) általános képletű csoportot jelent, ahol

R₃ valamely 2-4 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, vagy tetrahidrofuril-csoport, n értéke 0,1,2 vagy 3,

R₂ hidrogénatomot, hidroxil-csoportot vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoportot képvisel — azzal jellemezve, hogy

a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj valamely 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy —CH₂R₃ általános képletű csoport, amelyben R₃ valamely 2—4 szénatomos alkenilcsoportot képvisel, valamely II általános képletű vegyületet, ahol R₂ jelentésé a fenti és R₁₅ hidrogénatomot képvisel, alkilezőszerrel reagáltatunk, vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése -CH₂R₃ általános képletű csoport, melyben R₃ valamely 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy tetrahidrofurilcsoport, vagy egy a általános képletű csoport, ahol n jelentése a tárgyi körben megadott, valamely II általános képletű vegyületet, ahol R_t ’ jelentése hidrogénatom, acilezőszerrel hozunk reakcióba és redukáljuk, és adott esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₂ hidroxil-csoport, az étercsoportot eltávolítjuk az olyan I általános képletű vegyületekről, ahol R₂ jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-csoport, majd kívánt esetben bármely fenti módon kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-feniletil)-2,3,4,4a,5,6, 7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4a<3-hidroxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint fenilacetilkloriddal acilezünk és ezt követően lítiumalumíniumhidriddel redukálunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4a-(3-hidroxifenil)-2-ciklopropilmetil-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahidro-lH-pirindin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4a-(3-hidroxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 Η-2-pirindint ciklopropilkarbonsavkloriddai acilezünk és ezt követően lítiumalumíniumhidriddel redukálunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-tetrahidrofurilmetil> -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4a-(3-hidroxifenil)-2,3,4,
5 4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint 2-tetrahidrofurilmetÚbroniddal alkilezünk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-propenil)-2,3,4,4a,5,6, 7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin előállítására, azzal jelle-

0 mezve, hogy 4a-(3-hidroxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint alliljodiddal alkilezünk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4a-(3-metoxifenil)-2-n-propil-2,3,4,4a

5 5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4a-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint 1-jódpropánnal alkilezünk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4a-(3-metoxifenil)-2-n-pentil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-

0 -oktahidro-lH-2-pirindin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4a-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint 1-bróixiheptánnal alkilezünk.
8. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4a-(3-hidroxifenil)-2-n-propil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-

5 -oktahidro-lH-2-pirindin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4a-(3-metoxifenil)-2-n-propil-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-oktahidro-lH-2-pirindinről vizes hidrogénbromiddal és jégecettel eltávolítjuk az éter-csoportot.

0
9. A 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4a-(3-hidroxifenil)-2-n-pentil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4a-(3-metoxifenil)-2-n-pentil-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-oktahidro-lH-2-pirindinről vizes hidrogénbromid5 dal és jégecettel eltávolítjuk az éter-csoportot.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4a-(3-hidroxifenil)-2-metil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-pirindin előállítására azzal jellemezve, hogy 4a-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro5 -ΙΗ-2-pirindint formaldehid és hangyasav elegyével alkilezünk, majd vizes hidrogénbromiddal és jégecettel eltávolítjuk az éter-csoportot.