PL108466B1 - Method of producing cis 4a-arylooctahydro-1h-2-pyrindins - Google Patents
Method of producing cis 4a-arylooctahydro-1h-2-pyrindins Download PDFInfo
- Publication number
- PL108466B1 PL108466B1 PL1977212226A PL21222677A PL108466B1 PL 108466 B1 PL108466 B1 PL 108466B1 PL 1977212226 A PL1977212226 A PL 1977212226A PL 21222677 A PL21222677 A PL 21222677A PL 108466 B1 PL108466 B1 PL 108466B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyrindine
- methoxyphenyl
- formula
- osmihydro
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- -1 atom hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[b]pyridine Chemical class C1=CNC2=CC=CC2=C1 FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 7
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WLIGUJQVBVESRD-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-6-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-6-phenylcyclohexen-1-olate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC(=[N+]=[N-])C1=O WLIGUJQVBVESRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRRKJCAVVIMKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-6-phenyl-6-prop-2-enylcyclohexen-1-olate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC=C)CCCC(=[N+]=[N-])C1=O SRRKJCAVVIMKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPNUBZPACCOTQD-UHFFFAOYSA-N 2-diazoniocyclohexen-1-olate Chemical compound [O-]C1=C([N+]#N)CCCC1 GPNUBZPACCOTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFQMSQXHZHRFHU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC=C)CCCCC1=O UFQMSQXHZHRFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSRAZLJJXCYDTO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-prop-2-enylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1(CC=C)C1=CC=CC=C1 RSRAZLJJXCYDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- ZTMHDDOQESXHBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-formyl-2-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC(C=O)C1=O ZTMHDDOQESXHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIAYIHJKGNBZON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(3-methoxyphenyl)-2-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1=O XIAYIHJKGNBZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- BWLHABBEJLLEBV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-(3-methoxyphenyl)cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC1C(=O)OC BWLHABBEJLLEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVBAZIUJKYFCRD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenyl-2-prop-2-enylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC1(CC=C)C1=CC=CC=C1 DVBAZIUJKYFCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYOIMJLSMZUBA-VAWYXSNFSA-N (e)-n-(2-methylpropyl)undec-2-en-8,10-diynamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\CCCCC#CC#C YKYOIMJLSMZUBA-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-ene Chemical compound CC=CCBr AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)=O)=C1 KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFROLUAFSAIRHB-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethyl)-2-phenylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)O)CCCC1C(O)=O CFROLUAFSAIRHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKKIYPWLBINSU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-N-(carboxymethyl)-4-(2-diazoacetyl)anilino]acetic acid Chemical compound Cc1ccc(N(CC(O)=O)CC(O)=O)c(OCCOc2cc(ccc2C(=O)C=[N+]=[N-])N(CC(O)=O)CC(O)=O)c1 CZKKIYPWLBINSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPNNAVJTIHUNA-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-6-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-6-(3-methoxyphenyl)cyclohexen-1-olate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC(=[N+]=[N-])C1=O XUPNNAVJTIHUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ITIVJXWXQWVAKX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-phenyl-3-prop-2-enylcyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC=C)CCCC(C=O)C1=O ITIVJXWXQWVAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNRNKSHGGQXZPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-prop-2-enylcyclopentane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1(CC=C)C1=CC=CC=C1 PNRNKSHGGQXZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- DAUWHPNJBHKVJK-UHFFFAOYSA-N 4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C23C(CCC2)CN(C)CC3)=C1 DAUWHPNJBHKVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDKZTACJHBROQB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-hydroxy-2-methoxyphenyl)ethyl]-3-methoxy-2-methylphenol Chemical compound OC1=C(C)C(OC)=CC(CCC=2C(=C(O)C=CC=2)OC)=C1 DDKZTACJHBROQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RALPHNYSPBWMPC-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC1(CCC(=[N+]=[N-])CC1=O)C2=CC(=CC=C2)OC Chemical compound CCOC(=O)CC1(CCC(=[N+]=[N-])CC1=O)C2=CC(=CC=C2)OC RALPHNYSPBWMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical class ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBFLURZKHPOMEA-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidenemethanone Chemical compound O=C=C1CCCC1 IBFLURZKHPOMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019285 ethoxyquin Nutrition 0.000 description 1
- XBMJPPLETQINDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1=O XBMJPPLETQINDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGQWTYYPGXUBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-formyl-1-(3-methoxyphenyl)-2-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC(C=O)C1=O NBGQWTYYPGXUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PONWFGYWNMSPIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-phenylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC1C(=O)OC PONWFGYWNMSPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N methyl bromide Substances BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- XCASJAIZRKXHGU-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1-(4-methoxyphenyl)methanimine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=NC1CCCCC1 XCASJAIZRKXHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
***^ Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania cis 4a-aryloosmiowodoro-lH-2-piryndyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych cis-4a-aryloosmiowodoro-lH-2-piryndyn o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, a R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla jak i ich nietoksycz¬ nych, farmakologicznie dozwolonych soli addycyjnych z kwasami.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki sa nowymi, dotychczas nieopisanymi zwiazkami dwucyklicz- nymi nalezacymi do grup nowych zwiazków przeciwbó¬ lowych.W ciagu ostatnich lat przeprowadzono wiele badan zmierzajacych do wytworzenia nowych leków przeciwbó¬ lowych poniewaz stosowanie szeregu dotychczas znanych srodków przeciwbólowych jest ograniczone ze wzgledu na wywolywane przez nie efekty uboczne, czesto wystepu¬ jace przy stalym podawaniu tych leków. Takie uboczne efekty sprowadzaja sie do przyzwyczajania organizmu Przykladem nowych, ostatnio wynalezionych leków znieczulajacych sa dziesieciowodoroizochinoliny, zwlaszcza 4a-arylo-trans-dziesieciowodoroizochinolina opisana w bel¬ gijskim opisie patentowym nr 802557.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazków z grupy cis-4a-arylo ewentualnie 2-podstawionych-osmio- wodoro-lH-2-piryndyn. Zwiazki te pod wzgledem budowy sa zblizone do wyzej wspomnianych pochodnych izo¬ chinoliny, jednakze zwiazki o wyzej podanym wzorze 1 jiie byly dotychczas wytwarzane droga syntezy, a z lite- 10 15 20 30 ratury byly znane jedynie ich proste, niepodstawione analogi. W. Doki. Aked. Nauk ZSRR 173(2), 342—5. (1967); G.A. tom 67, 6034 (1967) Volodina i wsp. opi¬ sali sposób wytwarzania pewnych osmiowodoro-2-piryndyn, z których jednak zadna nie jest podstawiona w pozycji 4a.Podobnie Prochazka i wspólprac, opisali wytwarzanie trans-osmiowodoro-2-piryndyn, ale bez podstawnika w pozycji 4a, patrz Coli. Czech. Chem. Commun. 31(9), 3824^-8 (1966), C.F. tom 65, 13651 (1966).Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe cis-4-a-arylo- osmiowodoro-lH-2-piryndyny o ogólnym wzorze 1, w którym R\ oznacza atom wodoru, grpe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, a R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, jak i ich farmalkologicznie dozwo¬ lone sole addycyjne z kwasami, jesli zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym K\ i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie dzialaniu czynnika redukujacego prowadzo¬ nym do zredukowania grup ketonowych w pozycji 1 i 3 i ewentualnie do odszczepienia oznaczonej, symbolem R'i grupy alkilowej o 1—8 atomach wegla lub grupy o wzorze 2 i ewentualnie poddaje deeteryfikacji wytworzony zwiazek, w którym R\ ma znaczenie takie jak podane dla wzoru 1, a R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla prowadzonej do przeksztalcenia grupy alkoksylowej w grupe wodorotlenowa.Korzystna grupe zwiazków wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym R\ oznacza grupe alki¬ lowa o 1—8 atomach wegla. Bardziej korzystna grupe zwiazków sposród tych ostatnio wymienionych stanowia 108 466108 466 zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub metoksylowa. Specjalnie korzystna grupe zwiaz¬ ków stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R\ oznacza atom wodoru.Uzyte w niniejszym opisie i zastrzezeniach patentowych okreslenie „grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla" ozna¬ cza grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancu¬ chu weglowym. Typowym przykladem takich grup alki¬ lowych o 1—8 atomach wegla sa zwlaszcza grupy takie jak metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, izopropy- lowa, izobutylowa, pentylowa, 3-metylopentylowa, 1,2-dwu- metylopentylowa, 2-metylobutylowa, 3-etylopentylowa, n- -fórylowa* 2*metytoilegtylowa, izoheptylowa, 3-etyloheksy- Wwa, lr^^trójmetylópe)tttykwa.I We wzorze 1, symbol Ri moze równiez oznaczac grupe ó wzorze 2. Przykladem typowej grupy o wzorze 2 ozna¬ czonej we wzorze 1 symbolem Rijest benzyl.Uprzednie ^omJSwipne pochodne piryndyn o wzorze 1 wytwarza sie przez poddanie reakcji cyklicznego bezwod¬ nika o wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, tj. 4a-aryloczterowodoro-2,6-dwuketocyklopenta(c)-piranu, z amina, a zwlaszcza z amoniakiem lub z pierwszorzedowa amina wedlug przedstawionego na rysunku schematu, gdzie we wzorze 3 symbol R'i ma wyzej podane znaczenie.Wytworzony tym sposobem cykliczny imid, tj. 1,3-dwu- keto-4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l H-2-piryndy- na jest nastepnie redukowana w pozycji 1 przy grupie 3- -ke:o tworzac pochodna piryndyny o wzorze 1.W praktyce, korzystne jest uzycie 4a-arylo-czterowo- doro-2,6-dwuketocyklopenta(c)-piranu, w którym pod¬ stawnik wystepujacy w grupie arylowej, oznaczony wyzej symbolem R2 jest wybrany sposród takich podstawników, jak atom wodoru i grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla.Sposród takich grup alkoksylowych o 1—3 atomach wegla korzystna jest grupa metoksylowa, poniewaz taka grupe mozna latwo odmetylowac, w nastepnym etapie, do uzys¬ kania grupy hydroksylowej, jak nizej opisano.W reakcji aminy z wyzej podanym cyklicznym bezwod¬ nikiem, stosuje sie podobnie korzystnie takie aminy jak amoniak, alkiloaminy o 1—8 atomach wegla, a zwlaszcza metyloaminy tak samo jak aryloaminy, a zwlaszcza ben- zyloaminy. Wytworzone tym sposobem pochodne 2-me- tylo i 2-benzylo piryndyn daja sie latwo przeksztalcic w odpowiednie 2-niepodstawione piryndyny.Przy wytwarzaniu l,3-dwuketo-4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-osmkwodoro-lH-2-pn*yndyn o wzorze 3, zgodnie z przedstawionym na rysunku schematem, zazwyczaj pod¬ daje sie reakcji amine, z 4-aryloczterowodoro-2,6-dwu- ketocyklopenta(c)-piranem w przyblizeniu w proporcji równomolarnej aczkolwiek jesli jest konieczne to jeden z komponentów mozna uzyc w nadmiarze.Reakcje mozna prowadzic w jednym z wielu zazwyczaj stosowanych niereaktywnych rozpuszczalników organicz¬ nych, stanowiacych rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, metoksybenzen i nitroben¬ zen, tak samo jak i w niearomatycznych rozpuszczalnikach, takich jak chloroform, dwuchlorometan, dwumetylosufo- tlenek, nitrometan, aceton, tetrahydrofuran, dwumetylo- formamid i dioksan. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, np. w temperaturze od okolo 50 do 200, korzystnie w zakresie od okolo 80 do okolo 150 °C.Ze wzgledu na fakt, ze reakcja aminy z cyklicznym bezwodnikiem przebiega do wytworzenia odpowiedniego cyklicznego imidu z wydzielaniem wody, wiec pozadane jest prowadzenie reakcji w taki sposób, aby mozna byla usuwac wode tworzaca sie w tej reakqi.W celu utrzymania suchego srodowiska reakcji mozna stosowac szereg znanych metod, lacznie z sitami moleku- 5 larnymi wzglednie uzyc nasadke Deana Starka i tworzaca sie wode usuwac azeotropowo z rozpuszczalnikiem uzytym do reakcji, takim jak benzen lub toluen. Reakcja miedzy amina i cyklicznym bezwodnikiem normalnie zostaje zasadniczo zakonczona w ciagu 24-^-72 godzin, aczkol- io wiek dluzszy okres prowadzenia reakqi nie jest szkodli¬ wy i moze byc stosowany, jezeli jest to konieczne.Wytworzony cykliczny imid, tj. 4a-arylo-2l3,4,4a,5,6,7 7a-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyne; mozna lat¬ wo wyodrebnic przez usuniecie rozpuszczalnika uzytego 15 do reakcji, np. przez odparowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Wyodrebniony produkt mozna nastepnie pod¬ dac dalszemu oczyszczeniu za pomoca ekstrakcji kwasem i zasada, krystalizacji i chromatografii.Jak uprzednio * podano, 4-aryloczterowodoro-2,6-dwu- 20 ketocyklopenta(c)piran mozna poddac reakcji z amonia¬ kiem do wytworzenia odpowiedniej, 4a-aryIo-23,4,4ft,5,6, 7,7a-osmiowodoro-l53-dwuketo-lH-2-pirynd^ly o wzo¬ rze 3 niepodstawionej W pozycji ^ alba pochodna pi¬ ranu mozna poddac reakcji z pierwszorzedowa amina dla 25 bezposredniego wytworzenia 4a-arylb^2-podstawionej-2,3,4, 4fl,5,6,7,7a-osmowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyny^ Jak uprzednio zaznaczono pochodna piranu, jesli jest to po¬ zadane, mozna poddac reakcji z pierwszorzedowa amina i otrzymac w ten sposób 2-podstawiona pochodna piryn- 30 dyny, przy czym jako pierwszorzedowa amine korzystnie stosuje sie metyloamine lub benzyloamine. Te pierwszo- rzedowe aminy sa korzystne dlatego, ze przez poddanie ich reakcji z 4-aryloczterowodoro-2^6-dwuketocyklopenta(c) -piranem otrzymuje sie podstawiona w pozycji 2 pochodna 35 1,3-dwuketopiryndyny, która w wyniku redukcji tworzy taka 2-podstawiona pochodna piryndyny, z której pod¬ stawnik w pozycji 2 moze byc latwo usuniety, tworzac niepodstawiona w pozycji 2 pochodna piryndyny. Na¬ lezy jednak zaznaczyc, ze pomimo iz jako korzystne pierw- 40 szorzedowe aminy dla reakcji z wyzej podana pochodna piranu wymieniono metyloamine i benzyloamine, to w istocie kazda pierwszorzedowa amina poddana reakcji z pochodna piranu daje w wyniku odpowiednia 4a-arylo- -2-podstawiona-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwu- 45 keto-lH-2-piryndyne.Nalezy równiez zaznaczyc, ze poniewaz ostatnim wy¬ mienionym zwiazkiem jest pochodna 1,3-dwuketopiryn¬ dyny, to w zwiazku z tym nalezy zredukowac grupy 1-keto i 3-keto dla uzyskania farmakologicznie odpowiedniej 50 piryndyny o wzorze 1. Dlatego tez korzystne jest, przy wytwarzaniu podstawionych w pozycji 2 pochodnych piryndyny stosowanie takich grup wystepujacych w po¬ zycji 2 aby grupy te w wytworzonej 4a-arylo-2-podsta- -wionej-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2- 55 -piryndynie byly odporne na proces redukcji grup keto¬ nowych w pozycji 1 i 3. Grupy które nie sa odporne na warunki procesu redukqi korzystnie wprowadza sie przez alkilowanie lub arylowanie po redukcji 2-niepodstawionej piryndyny. «o Nizej wymieniono szereg 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoio-l,3-dwuketo-lH-piryndyn o wzorze 3 wytwa¬ rzanych bezposrednio w wyniku reakcji aminy z cyklicz¬ nym bezwodnikiem o wzorze 4, które w wyniku nastepnej, wedlug nizej podanego sposobu, redukcji tworza farma- 65 kologicznie uzyteczne pochodne piryndyny o wzorze 1108 466 5 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7Ja-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH- -2-piryndyna. 4a-fenylo-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1,3-dwu- keto-lH-2-piryndyna, 4a-(3-metoksyfenylo)-2-n-pentylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- -wodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyna, 4a- (3-etoksyfenylo)-2- (3-fenylopropylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a- osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyna, 4a-fenylo-2-fenylometylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- -l,3-dwuketo-lH-2-piryndyna 4a-(3-propoksyfenylo)-2-n-propylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyna, 4a-(3-metoksyfenyio)-2-fenylometylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyna i 4a-(3-metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3- -dwuketo-1H-2-piryndyna.Jak juz uprzednio wspomniano wyzej wymienione 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- 1,3-dwuketo-1H-2- piryndyny o wzorze 3 sa przeksztalcone w 4a-arylo-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1 przez rredukcj* grup 1-keto i 3-ket3. Taka redukcje mozna prze¬ prowadzic jednym z licznych znanych sposobów redukcji wedlug metod wlasciwych dla tego rodzaju zwiazków. Na przyklad pochodna 1,3-dwuketopiryndyny mozna pod¬ dac reakcji z jednym z wielu czynników redukujacych, jak wodorek metalu alkalicznego, np. z wodorkiem litowo- glinowym, borowodorkiem sodu, wodorkiem litowo-III- -butoksyglinowym i wodorkiem litowotrójmetoksyglino- -wym i wodorkiem litowotrójmetoksyglinowym. Mozna równiez stosowac jesli jest to pozadane takie czynniki redukujace, jak cynk i kwas octowy oraz katalityczne wodorowanie.Korzystny sposób redukcji 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- -osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyn o wzorze 3 po¬ lega na stosowaniu wodorku litowoglinowego jako czyn¬ nika redukujacego.Zazwyczaj, 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1,3- -dwuketo-lH-2-piryndyny, takie jak 4a-fenylo-2-metylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryn- dyne poddaje sie reakcji z okolo dwoma molami wodorku litowoglinowego w niereaktywnym organicznym rozpusz¬ czalniku. Niereaktywnymi organicznymi rozpuszczalni- iami zazwyczaj stosowanymi w takich reakcjach sa: te- trahydrofuran, eter dwuetylowy, dioksan, diglym i inne.Reakcje normalnie prowadzi sie w temperaturze od okolo 20 do okolo 100 °G, przy czym w takich warunkach reakq'a .zostaje calkowicie zakonczona w ciagu 4—20 godzin.Otrzymany produkt wyodrebnia sie normalnie po roz¬ lozeniu zawartej w mieszaninie poreakcyjnej pozostalosci jiieprzereagowanego srodka redukujacego. Takie roz¬ kladanie srodka redukujacego, np. w przypadku stosowa¬ nia wodorku litowoglinowego przeprowadza sie przez ^dodanie do mieszaniny reakcyjnej takiego estru, który latwo reaguje z nadmiarem czynnika redukujacego i za¬ zwyczaj takiego estru, jak octan etylu. Po dodaniu estru do mieszaniny reakcyjnej zazwyczaj dodaje sie wodny roztwór chlorku amonu w celu ulatwienia koagulacji wy¬ tworzonych w czasie reakcji soli nieorganicznych i nastepna ekstrakcje produktu odpowiednim rozpuszczalnikiem or¬ ganicznym, takim jak octan etylu lub tetrahydrofuran.Z polaczonych ekstraktów odparowuje sie rozpuszczalnik i jako pozostalosc otrzymuje sie zredukowany produkt, tj. 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne o wzorze 1. Produkt ten otrzymuje sie zazwyczaj w postaci oleju, który jesli jest to pozadane, oczyszcza sie w znany 6 sposób, jak np. przez destylacje i chromatografie lub przez przeksztalcenie w sól addycyjna z kwasem, która to sól oczyszcza sie nastepnie przez krystalizacje.Zwiazkami o wzorze 1, uzyskanymi przez redukcje 5 grup 1-keto i 3-keto w 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoro-l,3,dwuketo-lH-2-piryndyn, wymienionych wyze} jako zwiazki o wzorze 3, zgodnie z opisanym sposobem sa: 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyna, 4a-(3-metoksyfenylo)-2,3,4,4fl,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2- 10 -piryndyna, 4a-(3-etoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodo- ro-1H-2-piryndyna, 4a-fenylo-2-etylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyna, 15 4a- (3-izopropoksyfenylo)-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyna, 4a-fenylo-2-izobutylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyna i v 4a- (3-metoksyfenylo)-2- (4-etyloheksylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a- 20 -osmiowodoro-lH-2-piryndyna.Dlatego tez czesto jest pozadane wytworzenie, wyzej opisanymi sposobami 4a-arylo-2-podstawionych-2,3,4,4a,5 6,7,7a-ostniowodoro-lH-2-piryndyn, w których umiejsco¬ wiony w pozycji 2 podstawnik daje sie latwo usunac do 25 wytworzenia 2-niepodstawionych piityndyn. Jak uprzed¬ nio podano umiejscowione w pozycji 2 grupy N-metylowa i N-benzylowa sa bardzo latwo odszczepialne, przy czym uzyskuje sie niepodstawione w pozycji 2 piryndyny.Wytworzona, podanym sposobem pochodna 2-metylo- 30 piryndyny mozna poddac reakcji z estrem kwasu chlo¬ rowcomrówkowego, takiego jak chloromrówczan fenylu lub etylu do wytworzania odpowiedniego karbaminianu zwiazanego w pozyqi 2 piryndyny. Taki karbaminian poddaje sie nastepnie reakcji z wodnym roztworem za- 35 sady, takiej jak wodorotlenek sodu w celu odszczepienia umiejscowionej w pozycji 2 czasteczki karbaminianu i wytworzenia odpowiedniej pochodnej piryndyny nie pod¬ stawionej w pozycji 2. Odszczepienie grupy N-metylowej przeprowadza sie metoda Abel-Monen'a i Fortoghese'a 40 opisana w J.Med.Chem. 15, 208 (1972).Podobnie, wymienione 4a-arylo-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny mozna latwo przeksztal-» cic w niepodstawione w pozycji 2 piryndyny przez zwy¬ kle odbenzylowanie. Takie odbenzylowanie mozna prze- 45 prowadzic przez katalityczne wodorowanie, stosujac np. taki katalizator jak 5% pallad osadzony na weglu. Takie reakcje odbenzylowania sa ogólnie stosowane przy wytwa¬ rzaniu drugorzedowych amin i sa one szczególowo opi¬ sane przez Hartunga i Simonoff a w Org. Reactions 7277 50 (1953) oraz przez Leonardo i Fuji' i w J.Amer.Chem.Soc. 85, 3719 (1963).Jak wynika z powyzszego omówienia, nizej wymienione typowe 2-niepodstawione piryndyny o wzorze 1, w którym R/j oznacza atom wodoru, sa równiez waznymi zwiazkami. 55 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- lH-2-piryndyna, 4a- (3-metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1H-2- -piryndyna, 4a-(3-metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyna, 60 4a-(3-izopropoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- -lH-2-piryndyna, 4a-fenylo-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyna, 4a-fenylo-2-etylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pi- 65 ryndyna,1*8 466 7 4a-(3-metoksyfenyJo)-2-n-pentylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoro-lH-2-piryndyna, 4a-(3-metoksyfcnylo)-2-izopropylo-233,4,4a,536737a-osmio- wodoro-lH-2-piryndyna.Nalezy zaznaczyc, ze mozna przeprowadzic jeszcze inne modyfikacje otrzymanej 4a-arylo-2-podstawionej-2,3, 4,4a,5,6,7,7a-osmowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1.Na przyklad korzystnie wytwarza sie 4a- (3-metoksyfenylo)- -2-podstawiona-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1H-2-piryn- dyne i grupe 3-metoksylowa podstawnika 4a-arylowego przeksztalca sie w grupe hydroksylowa. Takie przeksztal¬ cenie przeprowadza sie latwo przez poddanie reakcji po¬ chodnej 4a-(3-metoksyfenylo)-piryndyny z kwasem bro- mowodorowym w kwasie octowym. Reakcje to sa ogólnie stosowane dla przeksztalcenia grup metoksyfenylowych w grupy hydroksyfenylowe.Jak uprzednio podano, pochodne 4a-arylo-2-podsta- wionych-osmiowodoro-lH-2-piryndyn o wzorze 1, mozna poddac reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicz¬ nym i otrzymane tym sposobem sole oczyscic przez krys¬ talizacje a nastepnie rozlozyc na wolna zasade przez trak¬ towanie tej soli odpowiednia zasada, taka jak wodorotle¬ nek sodu. Niektóre sposród soli addycyjnych zwiazku o wzorze 1, z kwasami wchodza w zakres sposobu wedlug wynalazku, jak zwlaszcza nietoksyczne, farmakologicznie dozwolone sole addycyjne wyzej opisanych zasad piryn- dynowych. Takie nietoksyczne, farmakologicznie dozwo¬ lone sole addycyjne wytwarza sie przez poddanie reakcji 4a-arylo-2-podstawionej-osmiowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1, z kwasem organicznym lub nieorganicznym.* Kwasami zazwyczaj stosowanymi dla wytworzenia farmakologicznie dozwolonych soli addycyjnych zwiazków b Wzorze 1, sa zwlaszcza wodorohalidki, takie jak chloro¬ wodór, bromowodór i jodowodór, tak samo jak i kwas siarkowy, fosforowy, azotowy, nadchlorowy, fosforowy i azotawy.Sposród kwasów organicznych ogólnie stosowanych do wytwarzania farmakologicznie dozwolonych soli addycyj¬ nych z piryndyna o wzorze 1, wymienia sie zwlaszcza kwasy jak octowy, propionowy, p-toluenosulfonowy, chlorooctowy, maleinowy, winowy, bursztynowy, szcza¬ wiowy, cytrynowy, mlekowy, palmitynowy, stearynowy i benzoesowy.Farmaceutyczne dozwolone sole addycyjne zwiazków o wzorze 1, wytwarza sie dogodnie przez zwyczajne roz¬ puszczenie 4a-arylo-2-podstawionej-osmiowodoro-1H-2- -piryndyny w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter dwuetylowy, octan etylu, aceton lub etanol i dodanie do takiego roztworu odpowiedniego kwasu w ilosci rów- nomolarnej lub w nadmiarze. Tak wytworzona sól wy- krystalizowuje z roztworu i moze byc wyodrebniona przez odsaczenie i zazwyczaj jest ona juz odpowiednia do sto¬ sowania jako srodek farmakologiczny wzglednie mozna ja oczyscic przez przekrystalizowanie ze zwyklego rozpusz¬ czalnika takiego jak aceton i metanol.Ponizej wymieniono szereg ds-4a-afylo-2-podstawio- nych-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryrKfyn, stano¬ wiacych typowe zwiazki okreslone wzorem I, jak 4a-fenylo- -2-(3-etylopentylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyna i bromek 4a- (3-metoksyfenylo)-2- (n-oktylo)-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-osmiowodoro-1H-2-piryndyny.Nalezy zaznaczyc, ze zwiazki o wzorze 1 zawieraja dwa asymetryczne centra, a mianowicie w pozycji 4a i w po¬ zycji 7a. Sposób wedlug wynalazku obejmuje oba posz- 8 czególne izomery, jak i racemiczna mieszanine tych izo¬ merów, które sa farmakologicznie dozwolone jako srodki przeciwbólowe lub leki antagonistyczne.Jednakze wymienia sie tylko cis-izomer zwiazku o wzo- 5 rze 1 a mianowicie taki zwiazek, w którym grupa arylowa w pozycji 4a jest w tej samej plaszczyznie i kierunku ca czasteczka umiejscowiona przy atomie umiejscowionym ., w pozycji 7a. Wynalazek obejmuje wiec farmakologicznie aktywne, poszczególne optycznie czynne cis-izomery 10 lacznie z racemiczna mieszanina cis-izomerów. Takie racemiczne pary cis-osmiowodoropiryndyn mozna roz¬ dzielic na poszczególne stereoizomery za pomoca zna¬ nych metod. W przypadku gdy w jednym stereoizornerze wystepuja farmakologicznie aktywne czasteczki, to ra- 15 cemat dl stanowi substancje bardziej uzyteczna, ponie¬ waz zawiera jeden z farmakologicznie aktywniejszych izomerów.Wytworzenie 4a-aryloosmiowodoropiryndyny o wzo¬ rze 1 wymaga uzycia zwiazków wyjsciowych w wiekszosci 20 nowych, dotad nieopisanych i nielatwo dostepnych. Jako produkt wyjsciowy do wytworzenia zwiazków o wzorze 1 stosuje sie 4a-aryloczterowodoro-2,6-dwuketocyklopenta (c)-piran. Takie zwiazki wyjsciowe wytwarza sie z 2-ri -arylo-cykloheksanonów, takich jak 2-fenylocykloheksanon 25 i 2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanon.W celu wytworzenia pochodnych dwuketocyklopenta- piranu poddaje sie alkilowaniu 2-arylocykloheksanon w pozycji 2, za pomoca reakcji z alkilochlorowcooctanem, takim jak chlorooctan etylu, w obecnosci zasady, takiej 30 jak wodorek sodu do wytworzenia odpowiedniego 2-arylo- -2-alkoksykarbonylometylocykloheksanonu. Podobnie, dla wytworzenia 2-arylo-2-alkenylo-1-aminometylocyklopenta- nu, 2-arylocykloheksanon poddaje sie najpierw alkilowaniu w pozyqi 2 za pomoca reakcji z halidkiem alkenylu, ta- 35 kim jak jodek allilu lub bromek 2-butenylu w obecnosci zasady takiej jak wodorek sodu, do wytworzenia odpowied¬ niego 2-arylo-2-alkenylocykloheksanonu.Zarówno 2-arylo-2-alkoksykarbonylometylocykloheksa- non, jak i 2-arylo-2-alkenylocykloheksanon poddaje sie 40 nastepnie formylowaniu w pozyqi 6, za pomoca reakcji z mrówczanem alkilu, takim jak mrówczan etylu w obec¬ nosci metalicznego sodu lub potasu. Formylowe pochodne cykloheksanonu poddaje sie nastepnie reakcji z azydkiem p-tohienosulfonylu i w wyniku reakqi wymiany czastecz- 45 ki formylowej w pozycji 6 na grupe azowa uzyskuje sie odpowiednio 2-arylo-2-alkoksykarbonylometylo-6-dwuazo- cykloheksanon i 2-aryloalkenylo-6-dwuazocykloheksanon.Takie pochodne dwuazocykloheksanonu sa nastepnie poddawane fotolizie swiatlem o dlugosci fali okolo 3000 50 angstremów w rozpuszczalniku alkanolowym, takim jak metanol do wytworzenia pierscienia z wydzieleniem gazo¬ wego azotu i uzyskania odpowiednio 2-arylo-2-alkoksykar- bonylometylo-1-metoksykarbonylocyklopentanu i 2-arylo-2- -alkenylo-1-metoksykarbonylocyklopentanu. Takie zwiaz- 55 ki poddaje sie nastepnie deestryfikacji, fj. hydrolizie pro¬ wadzonej przy uzyciu wodnego roztworu alkalii do wy¬ tworzenia odpowiedniego dwukwasu i monokwasu. Do¬ kladniej, hydroliza 2-arylo-2-alkoksykarbonylometylo-l- -metóksykarbonylocyklopentanu prowadzi do uzyskania 60 odpowiedniego 2-arylo-2=hydroksykarbonylometylo-l-hy- droksykarbonylocyklopentanu. Podobnie, hydroliza 2-arylo- -2-alkenylo-l-metoksykarbonylocyklopentanu prowadzi do wytworzenia odpowiedniego 2-aryk-2-alkenylo-l-hydro- ksykarbonylocyklopentanu. Kwasy dwuzasadowe, a ffiia- 65 nowicie 2-arylo-2-hydroskykarbonylometylo-l-hydroksy-108 466 9 karbonylocyklopentan poddaje sie nastepnie cyklizacji za pomoca reakcji z halidkiem kwasowym, takhn jak chlorek acetylu do wytworzenia odpowiedniego bezwodnika 4a- -aryloczt5erowodoro-2J6-dwiiketocyklopenta(c)-pyranu. Ta¬ kie pytany sa zwiazkami wyjsciowymi dla otrzymania pi- ryndyn o wzorze 1.Stwierdzono, ze niektóre 4a-arylo-2-podstawione osmio- wodoro-IH-2-piryndyny sa odpowiednie do zwalcza¬ nia bólu i w zwiazku z tym zwiazki te mozna stosowac jako srodki przeciwbólowe. Poza tym stwierdzono, ze pochodne piryndyny o wzorze 1 posiadaja zarówno wlas¬ ciwosci agonistyczne jak i antagonistyczne wobec bólu, a poniewaz równoczesnie wywoluja one znieczulenie u ssaków, wiec zwiazki te mozna podawac ssakom jako Srodki przeciwbólowe. To dzialanie przeciwbólowe no¬ wych zwiazków charakteryzuje sie równoczesnie wybit¬ nie zmniejszonym niebezpieczenstwem wytworzenia na- fóffr lekozaleznosci, który móglby byc wynikiem ich dzia- fiftfc fypu opiumowego. wynalazku sa wiec szczególnie cenne, ^Dtfi^fc^^ znieczulajace przy je- AfrfltFVti?^tiifr) rnMltoctia spowodowania wytworzenia lekozaleznosci. Ni«które z tych zwiazków sa ponadto uzy¬ teczne w zwalczaniu niepozadanych elektów wywolanych przez leki. opiumowe, takie jak morfina.Aktywnosc przeciwbólowa wykazywana przez zwiazki o wzorze 1 okreslono w badaniach przeprowadzonych na zwierzetach wedlug ogólnie przyjetych metod oznacza¬ nia aktywnosci przeciwbólowej. Badania takie obejmuja test ruchliwosci tj. zwijania sie myszy i metoda oznacza¬ nia drgan ogona szczura.Jak zaznaczono uprzednio zwiazki o wzorze 1 wykazu¬ ja aktywnosc przeciwbólowa stwierdzona w tescie zwijania sie myszy. Wedlug tego testu „wicie sie" myszy zostaje spowodowane dootrzewnowym wstrzyknieciem kwasu oc¬ towego. Stopien przeciwbólowej aktywnosci leku okres¬ lany jest na podstawie obserwacji wicia sie myszy przy wstrzyknieciu kwasu octowego po podaniu leku.Jesli 4a- (3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-os- miowodoro-lH-2-piryndyna w postaci chlorowodorku zos¬ tanie podana podskórnie w ilosci 20 mg/kg wagi ciala, to u myszy, u której wywolano wicie sie, stwierdza sie 100%-owa redukcje tego wicia sie. Dawka podskórna 10 mg/kg wywoluje 96% zahamowanie wicia. Podobnie, dawka doustna wyzej okreslonego zwiazku wynoszaca 20 mg/kg powoduje 100 procentowe zahamowanie wicia, a dawka 10 mg/kg 98-procentowe zahamowanie. Poza tym stwierdzono, ze podskórna dawka 5 mg/kg naloksonu powoduje calkowite zahamowanie aktywnosci zwiazku wedlug wynalazku, co oznacza, ze zwiazek wedlug wy¬ nalazku wywoluje znieczulenie typu opiumowego. Wyzej wymieniony zwiazek testowany metoda szarpania ogona szczura powoduje znaczne przedluzenie czasu reakcji przy dawkach rzedu 80 mg/kg, podawanych zarówno podskórnie jak i doustnie, dajac ten sam efekt równiez i przy dawce tak niskiej, jak 20 mg/kg. Wszystkie pomiary przeprowadzono po 0,5 i 2 godzinach od podania leku.Podobnie testowano 4a- (3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3, 4,4a^,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. Przy podskór¬ nej dawce 0,5 mg/kg zwiazek ten powodowal 75-procen- towe zahamowanie wicia sie zwierzat, a przy doustnej dawce 10 mg/kg wystepowalo 98%-owe zahamowanie wicia sie po dawce danej po 0,5 godziny. Nalokson powodowal calkowite zahamowanie aktywnosci badanego zwiazku przy dawce podskórnej 0,5 mg/kg. Test oznaczania drgan 10 ogona szczura ujawnil, ze badany zwiazek powoduje znacz¬ ny wzrost czasu reakcji przy dawkach podskórnych i doust¬ nych rzedu 20 mg/kg.Inny zwiazek o wzorze 1, a mianowicie bromek 4a-fe- 5 nylo-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a,-osmiowodoro- lH-2-piryn- dyniowy przy dawce 100 mg/kg podanej po uplywie 0,5 godziny powoduje 70-procentowe zahamowanie wicia grupy badanych myszy. Dawka doustna 20 mg/kg tego zwiazku podana po 1,5 godziny powoduje 58-procentowe 10 zahamowanie, które mozna calkowicie usunac nalokso- nem. Test ogonowy u szczurów wykazuje, ze zwiazek ten powoduje jedynie umiarkowane przedluzenie czasu reakcji przy dawce 80 mg/kg.Wysokosc dawki ED50 tj. dawki, która u badanych 15 myszy i szczurów powoduje zmniejszenie liczby zwijan o 50% w porównaniu do zwierzat kontrolnych, okresla¬ na dla zwiazku o wzorze 1, w poszczególnych badaniach Ilustruje nastepujaca tablica. 20 Tablica Przyklad nr XII XIII XX | XXI Sól HCl — HBr HBr Test wicia myszy ED50 5 0,4 20 1,0 Test ogonowyf u szczura ED50 <80 [ 0,2 80 <80 | 4a-arylo-2-podstawione-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- -lH-2-piryndyny o wzorze 1 sa wiec uzyteczne do wywo¬ lywania znieczulenia u ssaków takich jak czlowiek. Zwiazki te mozna podawac ssakom doustnie lub droga pozajeii- 35 towa. Zazwyczaj korzystne jcst stosowanie farmacutycz- nie dozwolonych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami jesli podaje sie je droga doustna, poniewaz takie sole sa latwo przetwarzane w znane preparaty do doustnego stosowania. Na przyklad jeden lub kilka farmakologicz- 40 nie aktywnych zwiazków o wzorze 1 w postaci wolnej za¬ sady lub w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli addy¬ cyjnej z kwasem mozna przetworzyc w odpowiedni pre¬ parat przez zmniejszanie tych zwiazków z jednym z licz¬ nych znanych i stosowanych w tym celu rozcienczalni- ?5 ków, zarobek lub nosników.Przykladem takich rozcienczalników i zarobek sa zaz¬ wyczaj stosowane do wytwarzania farmaceutycznych pre¬ paratów, zwlaszcza pudry skrobiowe, sacharoza, celuloza, stearynian magnezu, laktoza, siarczan wapnia i benzoesan 50 sodu. Takie mieszaniny mozna stopic i przetworzyc w ta¬ bletki lub umiescic w teleskopowych, zamknietych kap¬ sulkach zelatynowych odpowiednich do podawania. Jesli jest to pozadane, to aktywne zwiazki o wzorze 1 moga byc dodatkowo mieszane z innymi znanymi substancjami 55 w celu zwiekszenia efektu znieczulenia, takimi jak kofeina, acetoaminofenon i propoxyphen.Substanqe czynne o wzorze 1 moga byc poza tym sto¬ sowane w postaci sterylnych roztworów wodnych jak i niewodnych oraz zawiesin i emulsji odpowiednich do 60 pozajelitowego podawania.Jako nosniki-rozcienczalniki odpowiednie do wytwo¬ rzenia roztworów niewodnych stosuje sie takie substancje, które sa ogólnie stosowane do wytwarzania takich prepa¬ ratów, jak glikol propylenowy, oleje roslinne, jak ole 65 oliwkowy, tak samo jak i rózne estry organiczne, takie jak108 466 73 11 oleinian etylu. Roztwory wodne stosowane per osi po- zajelitowo moga zawierac izotoniczne roztwory soli fi¬ zjologicznej.Dawka preparatu zawierajacego jeden lub kilka aktyw¬ nych 4a-arylo-2-podstawionych-osiniowodoro-lH-2-piryn- 5 dyn o wzorze 1 dla ssaków, jak np. ludzi, moze sie wahac w bardzo szerokich granicach i wysokosc jej zalezy za¬ równo od zamierzonego efektu leczniczego, sposobu i dro¬ gi podawania oraz dolegliwosci i czasu trwania „leczenia".Typowa, odpowiednia dawka, wynosi 1,0 do okolo 25 10 mg/kg wagi ciala w ciagu 1 dnia, przy czym dawka ta moze byc ewentualnie podzielona i podana w ciagu dnia w 2—4 porcjach. Korzystna dawka doustna wynosi 2 do okolo 50 mg/kg.Wynalazek objasniaja podane przyklady, z których 15 przyklady I—XVIII dotycza wytwarzania nowych, nieo¬ pisanych dotad zwiazków wyjsciowych, a przyklady XIX— —XXVII wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1# Przyklad I. Roztwór 130 g 2-fenylo-2-etoksykar- bonylometylocykloheksanonu w 2000 ml eteru dwuety- lowego, zawierajacy 56 g mrówczanu etylu i 11,5 g meta¬ licznego sodu miesza sie w temperaturze 25 °C w ciagu 48 godzin. Nastepnie mieszanine poreakcyjna wprowa¬ dza sie do 1000 ml lodowej doy i usuwa warstwe eterowa.Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 6,5 za po¬ moca dodania IN roztworu kwasu chlorowodorowego, po czym ekstrahuje produkt swiezym eterem dwuetylo- wym. Ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa woda, su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 98 g 2-fenylo-2-etoksykarbonylome- tylo-6-formylocykloheksanonu w postaci oleju o tempe¬ raturze wrzenia 158—175°C przy 0,5 tara.Analiza dla C17H20O4: Oblic2ono: % C 70,81; % H 6,99; Otrzymano: % C 70,85; % H 6,77.Przyklad II. Powtórzono postepowanie wedlug przykladu I, z tym, ze reakcji poddano 2-(3-metoksyfe- nylo)-2-etoksykarbonylometylocykloheksanon, z mrówcza¬ nem etylu w obecnosci sodu, otrzymujac 2-(3-metoksy- 40 fenylo)-2-etoksykarboynkmetylo-6-fonnylocykloheksanon.Przyklad III. Roztwór 87,0 g 2-fenylocykloheksa- nonu w 100 ml benzenu wkroplono, w ciagu 1 godziny do mieszanego i utrzymywanego w stanie wrzenia podchlod- nica zwrotna roztworu 28,0 g amidku sodu w 400 ml ben¬ zenu. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna jeszcze w ciagu 2,5 godzin, po czym oziebiono do temperatury 0CC w lazni lodowej.Do oziebionej mieszaniny poreakcyjnej dodano, w jednej porcji roztwór 83,5 g jodku allilu w 100 ml benzenu. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 godziny, po czym ochlo¬ dzono do temperatury 25°C i wlano na 400 g lodu. War¬ stwe organiczna oddzielono, przemyto woda, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 50 g 2-fenylo- -2- (2-propenylo)-cykloheksanonu o temperaturze wrze¬ nia 114—120°C przy 0,1 tora.Przyklad IV. Roztwór 30 g 2-fenyk-2- (2-propeny- lo)- cykloheksanonu w 600 ml eteru dwuetylowego, zawie- 60 rajacy 3,4 g sodu metalicznego i 11,8 h mrówczanu etylu miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 48 godzin, po czym do mieszaniny poreakcyjnej dodaje sie wode i od¬ dziela warstwe organiczna, a warstwe wodna zakwasza do Wartosci pH 2,5 za pomoca wodnego roztworu kwasu 63 12 chlorowodorowego i ekstrahuje produkt swiezym ete¬ rem. Ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa woda, suszy i usuwa rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie produkt w postaci oleju, który po destylacji daje 14,6 g 2-fenylo-2-(2-propenylo)-6-formylocykloheksanonu o temperaturze wrzenia 125—130 °C przy 0,1 tora.Przyklad V. Roztwór 50,0 g 2-fenylo-2-etoksy- karbonylometylo-6-formylocykloheksanonu w 500 ml ete¬ ru dwuetylowego miesza sie w temperaturze 25 °C przy równoczesnym wkraplaniu 24,8 g dwuetyloaminy w 100 ml eteru dwuetylowego prowadzonym w ciagu ponad 30 mi¬ nut. Po wkropleniu miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 25°C, po czym roztwór oziebia sie do temperatury 5°C, a nastepnie do mieszaniny wkrapla w ciagu 15 minut, roztwór 33,5 g azydku p-toluenosul- fonylu w 50 ml eteru dwuetylowego. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej i miesza jeszcze w ciagu 5 godzin. Nastepnie odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem uzys¬ kujac 43,0 g 2-fenylo-2-etoksykarbonylometylo-6-dwuazo- cykloheksanonu w postaci oleju. Widmo w podczerwieni: 2080 cm-1 dla grupy dwuazowej.Przyklady VI i VII. Powtórzono sposób poste¬ powania wedlug przykladu V, przeksztalcajac 2-(3-me- toksyfenylo)-2-etoksykarbonylometylo-6-formylocyklohek- sanon w 2-(3-metoksyfenylo)-2-etoksykarbonylometylo-5- -dwuazocykloheksanon i 2-fenylo-2-(2-propenylo)-6-fbr- mylocykloheksanon w 2-fenylo-2-(2-propenyk)-6-dwuazo- cykloheksanon.Przyklad VIII. Roztwór 57 g 2-fenylo-2-etoksy- karbonylometylo-6-dwuazocykloheksanonu w 500 ml bez¬ wodnego metanolu miesza sie w temperaturze 25 °C przy przepuszczaniu strumienia azotu przez mieszanine reak¬ cyjna. Nastepnie roztwór poddaje sie 40 godzinnej foto- lizie prowadzonej za pomoca lampy kwarcowej dajacej swiatlo o dlugosci fali 3000 A. Nastepnie usuwa sie roz¬ puszczalnik pod obnizonym cisnieniem do uzyskania produktu w postaci surowego oleju, który rozpuszcza sie w 500 ml eteru dwuetylowego. Roztwór eterowy przemy¬ wa sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, po czym woda i suszy. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem i uzyskuje 27,4 g 2-fenylo-2-etoksy- karbonylometylo-1-metoksykarbonylocyklopentan w pos¬ taci oleju, który po oczyszczeniu przez destylacje wrze w temperaturze 160—190°C przy 0,02 tora.Analiza dla C17H2204: Obliczono: % C 70,32; % H 7,64 Otrzymano: % C 70,30; % H 7,36.Przyklady IX—X. Powtórzono sposób postepo^ wania wedlug przykladu VIII, z tym, ze fotolizie poddano 2- (3-metoksyfenylo)-2-etoksykarbonylometylo-6-dwuazo- cykloheksanon swiatlem o dlugosci fali 3000 A. Otrzy¬ mano 2- (3-metoksyfenylo)-2-etoksykarbonylometylo-l-me- toksykarbonylo-cyklopentan o temperaturze wrzenia 190— —210°C.Analiza dla C18H2405: Obliczono: % C 67,48; % H 7,55; Otrzymano: % C 67,61; % H 7,37.W podobny sposób naswietlono 2-fenylo-2-(2-prope- nylo)-6-dwuazocykloheksanon uzyskujac 2-fenylo-2(2-pro- penylo)-l-metoksykarbonylocyklopentan o temperaturze wrzenia 113—115 °C przy 0,1 tora.Analiza dla C16H20O2:108 466 13 Obliczono: % C 78,65, % H 8,25 Otrzymano: % C 78,80, % H 7,99 Analiza dla C19H2505: Obliczono: % C 68,24, % H 7,84 Otrzymano: % C 68,15, % H7,57 & Przyklad Xl. Roztwór 2-(3-metoksyfenylo)-2- -etoksykarbonylometylo-1-metoksykarbonylocyklopentanu w 650 ml l,4rdioksanu, zawierajacy 500 ml 5% roztworu wodnego wodorotlenku potasu mieszajac otrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin.Po ochlodzeniu mieszaniny poreakcyjnej do temperatury pokojowej dodano do niej 500 ml wody, po czym dopro¬ wadzono ja do odczynu kwasnego, za pomoca 2N roz¬ tworu kwasu solnego i kwasny roztwór wodny wyekstra¬ howano kilka razy równymi objetosciami eteru dwuetylo¬ wego. Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto woda i wy¬ suszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymano 38 g' 2- (3-metoksyfenylo)-2-hy- droksykarbonylornetyló-1-hydroksykarbonylocyklopehtanu w postaci krystalicznego produktu o temperaturze topnie¬ nia 175—180°€.Pr z y k l a dy XIIr,itXIJL Wedlug-sposobu opisanego w przykladzie XI poddano hydrolizie 2-fcnylo-2-etoksy- karbonylornetylo-1-metoksykarbonylocyklopentan do uzysT 25 kania 2-fenylo-2-hydroksykarbc^ylometylcHl-hydxpksykai bonylo-cyklopentanu o temperaturze topnienia 205^208°C Analiza dlaC14Hw04; .«...„ Obliczono: % C 67,73, % H 6,50 Otrzymano: % C 67,70, %H6,23. w W podobny sposób poddano hydrolizie 2-fenylo-2-(2- propenylo)-l-metoksykarbonylocyklopentan za pomoca wor dnego roztworu .wodorotlenku potasu otrzymujac, 2-fe- nylo-2- (2-propenylo)-1-hydroksykarbonylocykjopentan. , 35 Przyklad XIV. Roztwór 25 g 2-fenylo-2-hydroksy- karbonylometylo-l-hydroksykarbonylocyklopentanu w 150 ml chlorku acetylu mieszajac, utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po ochlodze¬ niu mieszaniny poreakcyjnej do temperatury pokojowej 4e usuwa sie nadmiar rozpuszczalnika przez odparowanie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 26 g oleistej po¬ zostalosci, stanowiacej czterowodoro-4-fenylo-2,6-dwuketo- cyklopenta (c)piran. Produkt ten oczyszcza sie przez des¬ tylacje uzyskujac olej o temperaturze wrzenia 205—207 °C 4g przy 0,25 tora.Analiza dla C14H1503: Obliczono: % C 73,03, % H 6,13 Otrzymano: % C 73,30, % H 6,37.Przyklad XV. Wedlug sposobu opisanego w przy- 50 kladzie XIV 2-(3-metoksyfenylo)-2-hydroksykarbonylo-l- -hydroksykarbonylocyklopentan poddano odwodnieniu i nastepnej cyklizacji chlorkiem acetylu, uzyskujac 4-(3-me- toksyfenylo)-2,6-dwuketocyklopenta (c)piran o temperatu¬ rze wrzenia 200—220°C. 55 Przyklad XVI. Do roztworu 6,2 g 2-fenylo-2- - (2-propenylo)-1-hydroksykarbonylocyklopentanu w 100 ml chloroformu, mieszajac, wkroplono w ciagu ponad 30 minut, 30 g chlorku, tionylu, po czym mieszanine reak- 60 cyjna mieszajac, utrzymywano w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 15 godzin. Mieszanine poreakcyjna ochladzano i oddestylowano z niej rozpuszczalnik pod ob¬ nizonym cisnieniem otrzymujac 7,4 g 2-fenylo-2- (2-prope¬ nylo)-1-chlorokarbonylocyklopentan. 65 14 Przyklad XVII. Roztwór 10,7 g benzyloaminy w 100 ml toluenu mieszajac utrzymywano w tempera¬ turze 25 °C przy wkraplaniu do tej mieszaniny roztworu czterowodor©-4-(3-metoksyfenylo)-2,6-dwuketocyklopenta (c)piranu w 300 ml toluenu. Mieszanine wkrapla sie w ciagu ponad 1 godziny: Po zakonczeniu wkraplania po¬ chodnej pirany mieszanine reakcyjna umieszczona w kol¬ bie zaopatrzonej w nasadke Deana-Starka do usuwania wody, mieszajac utrzymuje sie w ciagu 3 dni w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym usuwa rozpusz¬ czalnik przez oddestylowanie pod obnizonym cisnieniem, do uzyskania oleistej pozostalosci stanowiacej zadany pro¬ dukt. Surowy olej rozpuszcza sie w 400 ml 1 N roztworu wodnego,.wodorotlenku sodu i alkaliczny roztwór miesza¬ niny reakcyjnej ogrzewa sie i utrzymuje w ciagu 15 mi¬ nut w temperaturze 50 °C. Wodny alkaliczny roztwór ekstrahuje sie, eterem .dwuetylowym, ekstrakty eterowe laczy, .przemywa, woda, suszy i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod obnizonym cisnieniem do uzyskania suchej po¬ zostalosci. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z eteru dwuetylowego uzyskuje sie 4a- (3-metoksyfenylo)-2-benzylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndy- ne o temperaturze topnienia 75—77 °C.Analiza dla C22H23N03.Obliczono: % C 75,62, % H 6,63, % N 4,01 Otrzymano: % C 75,40, % H 6,58, % N 3,78.P r Tfk lad * XVIII. Czterowodoro-4-fenylo-2,6-dwu- ketocyldopenta(c)piran poddaje sie reakcji z benzyloamina wedlug sposobu opisanego w przykladzie XVII. Otrzy¬ muje sief 4a-fenylo-2-benzyk-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- doró-l,3-dwuketo-lH-piryndyne o temperaturze topnie¬ nia 77,79°C.Analiza dla C21H21N02: Obliczono: % C 78,97, % H 6,63, % N 4,39 Otrzymano: % C 78,73, % H 6,65, % N 4,26 Przyklad XIX. Roztwór 18 g 4a-fenylo-2-benzylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryn- dyny w 200 ml tetrahydrofuranu wkrapla sie w ciagu ponad dziewiecdziesieciu minut do mieszanej zawiesiny 5,8 g wodorku litowoglinowego w 150 ml tetrahydrofuranu.Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin-, a nas¬ tepnie utrzymujac mieszanine reakcyjna w temperaturze ponizej 50°C wkrapla sie do niej, w ciagu ponad 15 mi¬ nut, 50 ml octanu etylu, a nastepnie dodaje 100 ml roz¬ tworu wodnego chlorku amonu. Poza tym w celu spowo¬ dowania oddzielania warstwy organicznej od warstwy wodnej dodaje sie do mieszaniny poreakcyjnej tetrahy- drofuran. Warstwe organiczna usuwa sie przez dekantaqe i zateza pod obnizonym cisnieniem do uzyskania produk¬ tu wydzielajacego sie w postaci oleju. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 500 ml eteru dwuetylowego, roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy i odparowuje roz¬ puszczalnik pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac 15 g 4a-fenylo-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1H-2- -piryndyne, M*/e 291 (pasmo macierzyste), 213 (-77,fenyl) i 200 (-91, benzyl).Przyklad XX. 4a- (3-metoksyfenylo)-2-benzylo-2, 3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1,3-dwuketo-1H-2-piryndyne redukuje sie wodorkiem litowoglinowym wedlug sposobu opisanego w przykladzie XIX, uzyskujac 4a-(3-metoksy- fenylo)-2-benzylo-2,3,4,4fl36,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyne.108 466 15 Przyklad XXI. Do roztworu 21 g 4a-fenylo-2-benzy- lo^2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny w 172 ml etanolu, mieszajac dodaje sie w jednej porcji 7 g 5% palladu osadzonego na weglu i wytwarza zawiesine, po czym mie¬ sza sie dalej przy wysycaniu mieszaniny reakcyjnej wodo¬ rem, przy cisnieniu 4,13 x 106 dyn/cm2 i ogrzewanie w temperaturze 60°C w ciagu 3 godzin. Mieszanine poreak¬ cyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, przesacza i usuwa rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, uzys¬ kujac 13,3 g oleistej pozostalosci, z której po destylacji otrzymuje sie 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyne.Przyklad XXII. 4a-(3-metoksyfenylo)-2-benzylo-2, 3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne uwodornia sie w obecnosci palladu osadzonego na weglu, wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie XXI. Otrzymuje sie 4a-(3- -metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1H-2-pi- ryndyne o temperaturze wrzenia 145—160°C przy 0,05 tora.Przyklad XXIII. Roztwór 8,4 g 4a-(3-metoksy-fe- nylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny w 60 ml lodowatego kwasu octowego zawierajacy 60 ml 48% roztworu wodnego bromowodorku, mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 go¬ dzin. Nastepnie ochladza sie mieszanine reakcyjna do temperatury pokojowej i dodaje do niej 100 g lodu, po czym doprowadza pH do wartosci 10,2, za pomoca doda¬ nia stezonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu.Alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie 400 ml mieszaniny 3 czesci n-butanolu i 1 czesci benzenu. Po oddzieleniu, ekstrakt przemywa sie wielokrotnie woda, suszy i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac stala pozostalosc. Otrzymany produkt, po krystalizacji z octanu etylu stanowi 4a-(3-hydroksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6, 7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne o temperaturze top¬ nienia 180—181 °C.Analiza C14H19NO: Obliczono: % C 77,38, % H 8,81, % N 6,45 Otrzymano: % C 77,56, % H 8,84, % N 6,24.Przyklad XXIV. Do roztworu 1,76 ml cieklej metyloaminy w 75 ml toluenu oziebionego do tempera¬ tury —70 °C w kapieli suchego lodu z acetonem, miesza¬ jac, w ciagu ponad 30 minut wkrapla sie roztwór 10,4 g czterowodoro-4-(3-metoksyfenylo)-2,6-dwuketocyklopenta (c)-piranu w 125 ml toluenu. Po wkropleniu pozwala sie mieszaninie ogrzac do temperatury pokojowej, po czym ogrzewa ja dalej do wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 22 godzin. Nastepnie, mieszanine poreakcyjna ozie¬ bia sie do temperatury pokojowej i zateza pod obnizonym cisnieniem do uzyskania oleistej pozostalosci. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 152 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu i mieszajac ogrzewa do temperatury 50 °C w ciagu 15 minut. Otrzymany produkt ekstrahuje sie z wodnej, alkalicznej mieszaniny, za pomoca eteru. Ekstrakty ete¬ rowe laczy sie, przemywa woda i suszy. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 9,3 g 4a-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a 5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3,dwuketo-lH-2-piryndyny.Po redukcji 8,2 g wyzej otrzymanej piryndyny prze¬ prowadzonej wodorkiem litowoglinowym wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie XIX otrzymuje sie 4,6 g 4a-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- doro-lH-2-piryndyny o temperaturze wrzenia 133—138 °C przy 0,25 tora. 16 Analiza dla C16H23NO: Obliczono: % C 78,32, % H 9,45, % N 5,71 Otrzymano: % C 78,13, % H 9,30, % N 5,68.Roztwór 4a- (3-metoksyfenylo)-2-metylo-233,4,4a,5,6,7, 7a-osmiowodorowo-lH-2-piryndyny w 100 ml eteru dwu- etylowego, mieszajac, wysyca sie gazowym chlorowodo¬ rem, po czym miesza jeszcze 30 minut i przesacza. Otrzy¬ many staly produkt przekrystalizowuje sie z eteru dwuizo- propylowego i izopropanolu, uzyskujac chlorek 4a-(3- -metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- -lH-2-piryndyniowy o temperaturze topnienia 175— —177°C.Analiza dla C16H24HOCl: Obliczono: % C 68,19, % H 8,58, % N 4,97 Otrzymano: % C 68,00, % H 8,22, % N 4,68.Przyklad XXV. Roztwór 1,6 g 4a-(3-metoksyfe- nylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,77a-osmiowodoro-1 H-2-piryn- dyny w 12 ml kwasu octowego, zawierajacy 12 ml 48 pro¬ centowego roztworu wodnego kwasu bromowodorowego, miesza sie utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Kwasna mieszanine poreak¬ cyjna oziebia sie do temperatury okolo 10 °C i pH roz¬ tworu doprowadza do wartosci okolo 10,2 za pomoca dodania 50%-ego roztworu wodnego wodorotlenku so¬ dowego. Otrzymany produkt jest nierozpuszczalny w alkalicznym roztworze wodnym i produkt ten ekstrahuje sie roztworem 90 ml n-butanolu z 30 ml benzenu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i suszy. Nad¬ miar rozpuszczalnika odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac odmetylowany produkt w postaci oleju, który po krystalizacji z eteru dwuetylowego i oc¬ tanu etylu daje 4a-(3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a-5,6 7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne o temperaturze top¬ nienia 150—153 °C.Analiza dla C15H21NO: Obliczono: % C 77,88, % H 9,15, % N 6,05.Otrzymano: % C 77,60, % H 8,88, % N 5,76.Przyklad XXVI. Roztwór 2,0 g 4a- (3-metoksyfe- 40 nylo)-2-n-propylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyny rozpuszcza sie w 20 ml lodowatego kwasu oc¬ towego i 20 ml 48% roztworu wodnego kwasu bromowo¬ dorowego i miesza utrzymujac w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 12 godzin. Nastepnie mieszanine 45 ochladza sie i wlewa na 100 g lodu, po czym otrzymana mieszanine alkalizuje za pomoca wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodu do pH 10,2 i ekstrahuje 200 ml miesza¬ niny 3 czesci n-butanolu oraz 1 czesci benzenu. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda i suszy. Rozpuszczalnik 50 usuwa sie przez odparowanie pod obnizonym cisnieniem i uzyskuje 1,3 g 4a-(3-hydroksyfenylo)-2-n-propylo-2,3,4,4a. 5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne w postaci oleju.Olej ten rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym i otrzy¬ many roztwór wprowadza do roztworu gazowego bro- 55 mowodoru w eterze dwuetylowym. Otrzymana sól bro- mowodorowa powyzszego zwiazku wyodrebnia sie przez odsaczenie, uzyskujac 1,1 g bromku 4a-(3-hydroksyfenylo)- -2-n-propylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pirydy- niowego o temperaturze topnienia 235—236 °C. 60 Analiza dla C15H26NOBr: Obliczono: % C 60,00, % H 7,70, % N 4,12 Otrzymano: % C 59,98; % H 7,50, % N 3,98.Przyklad XXVII. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXVI poddajac reakcji z wodnym 65 roztworem kwasu bromowodorowego w lodowatym kwa- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60108 466 17 18 sie octowym 4a- (3-metoksyfenylo)-2-n-pentylo-2,3,4,4a,5, 6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. Otrzymana 2-n-pen- tylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-os miowodoro-1H-2-piryndyne prze¬ ksztalca sie w odpowiednia sól z kwasem bromowodorowym topniejaca w temperaturze 171—173°C.Analiza dla C20H30NOBr: Obliczono: % C 61,95, % H 8,21, % N 3,80 Otrzymano: % C 61,65, % H 7,93, % N 3,54.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cis-4a-aryloosmiowodoro-lH-2- -piryndyn o ogólnym wzorze 1, w którym R'j oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, a R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla i ich farmakologicznie dozwolonych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R\ i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu czynnika redukujacego i redukuje grupy keto¬ nowe w pozycji 1 i 3, i ewentualnie odszczepia oznaczona symbolem R\ grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 2 dla otrzymania zwiazku o wzorze 1, w ktróym R'± oznacza atom wodoru, a otrzymany zwiazek w którym R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1^3 atomach wegla ewentualnie poddaje deeteryfikacji dla przeksztal¬ cenia grupy alkoksylowej w grupe wodorotlenowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- doro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyne poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowym i otrzymuje 4a- (3-metoksyfe- nylo)-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -fenylo-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwu- keto-lH-2-piryndyne poddaje sie redukcji wodorkiem litowo-glinowym i nastepnie odszczepia podstawnik u- 5 miejscowiony w pozycji 2, za pomoca redukcji w obec¬ nosci palladu osadzonego na weglu i otrzymuje 4a-fenylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- 10 doro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyne poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowym i nastepnemu rozszczepieniu palladem osadzonym na weglu drzewnym i uzyskuje 4a- - (3-metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-pi- ryndyne. 15 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (4a- -(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodo- ro-lH-2-piryndyne poddaje sie odeteryfikowaniu wodnym roztworem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i otrzymuje 4a- (3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6, 20 7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,6a,7,7a-osmiowo- doro-l,3,-dwuketo-lH-2-piryndyne redukuje sie wodorkiem litowo-glinowym i otrzymuje 4a- (3-metoksyfenylo)-2-me- tylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1 H-2-piryndyne. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodo- ro-lH-2-piryndyne poddaje sie odeteryfikowaniu wodnym roztworem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i otrzymuje 4a- (3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-osmiowodoro-1H-2-piryndyne. 25108 466 HZOT I o Hzor 3 -CH, wzór 2 R.H2N-R,- O Ó wzór 4 %/R* ,0 C^-r; o wzór Schemal LZG Z-d 3, z. 818/1400/80, n. 90+20 egz.Cena 45 zl PL PL PL
Claims (7)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cis-4a-aryloosmiowodoro-lH-2- -piryndyn o ogólnym wzorze 1, w którym R'j oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, a R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla i ich farmakologicznie dozwolonych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R\ i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu czynnika redukujacego i redukuje grupy keto¬ nowe w pozycji 1 i 3, i ewentualnie odszczepia oznaczona symbolem R\ grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 2 dla otrzymania zwiazku o wzorze 1, w ktróym R'± oznacza atom wodoru, a otrzymany zwiazek w którym R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1^3 atomach wegla ewentualnie poddaje deeteryfikacji dla przeksztal¬ cenia grupy alkoksylowej w grupe wodorotlenowa.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- doro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyne poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowym i otrzymuje 4a- (3-metoksyfe- nylo)-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyne.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -fenylo-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwu- keto-lH-2-piryndyne poddaje sie redukcji wodorkiem litowo-glinowym i nastepnie odszczepia podstawnik u- 5 miejscowiony w pozycji 2, za pomoca redukcji w obec¬ nosci palladu osadzonego na weglu i otrzymuje 4a-fenylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- 10 doro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyne poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowym i nastepnemu rozszczepieniu palladem osadzonym na weglu drzewnym i uzyskuje 4a- - (3-metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-pi- ryndyne. 155.
5.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (4a- -(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodo- ro-lH-2-piryndyne poddaje sie odeteryfikowaniu wodnym roztworem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i otrzymuje 4a- (3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6, 20 7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,6a,7,7a-osmiowo- doro-l,3,-dwuketo-lH-2-piryndyne redukuje sie wodorkiem litowo-glinowym i otrzymuje 4a- (3-metoksyfenylo)-2-me- tylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1 H-2-piryndyne.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodo- ro-lH-2-piryndyne poddaje sie odeteryfikowaniu wodnym roztworem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i otrzymuje 4a- (3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-osmiowodoro-1H-2-piryndyne. 25108 466 HZOT I o Hzor 3 -CH, wzór 2 R. H2N-R,- O Ó wzór 4 %/R* ,0 C^-r; o wzór Schemal LZG Z-d 3, z. 818/1400/80, n. 90+20 egz. Cena 45 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73795876A | 1976-11-02 | 1976-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL108466B1 true PL108466B1 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=24965981
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977212226A PL108466B1 (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Method of producing cis 4a-arylooctahydro-1h-2-pyrindins |
| PL1977201885A PL109690B1 (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines |
| PL1977212225A PL108610B1 (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977201885A PL109690B1 (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines |
| PL1977212225A PL108610B1 (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5356669A (pl) |
| AR (1) | AR223454A1 (pl) |
| AT (1) | ATA782177A (pl) |
| AU (1) | AU513679B2 (pl) |
| BE (1) | BE860314A (pl) |
| CA (1) | CA1100136A (pl) |
| CS (1) | CS211380B2 (pl) |
| DD (1) | DD133795A5 (pl) |
| DE (1) | DE2748466A1 (pl) |
| DK (1) | DK485277A (pl) |
| ES (3) | ES463784A1 (pl) |
| FR (1) | FR2369267A1 (pl) |
| GB (1) | GB1590155A (pl) |
| GR (1) | GR70053B (pl) |
| HU (1) | HU176231B (pl) |
| IE (1) | IE45901B1 (pl) |
| IL (1) | IL53236A0 (pl) |
| NL (1) | NL7712053A (pl) |
| NZ (1) | NZ185539A (pl) |
| PH (1) | PH12590A (pl) |
| PL (3) | PL108466B1 (pl) |
| PT (1) | PT67194B (pl) |
| RO (3) | RO72900A (pl) |
| SE (3) | SE7712218L (pl) |
| SU (3) | SU812174A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA776497B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ189230A (en) * | 1977-12-27 | 1981-05-15 | Lilly Co Eli | Trans-4a-aryl-2-substituted-octahydro-1h-2-pyrindines |
| US4236009A (en) * | 1979-06-21 | 1980-11-25 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 4A-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4A-aryloctahydroisoquinolines |
| US4277608A (en) * | 1979-06-21 | 1981-07-07 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 4a-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4a-aryloctahydroisoquinolines |
| ZA9510829B (en) * | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Smithkline Beecham Corp | 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds |
| US8598164B2 (en) | 2010-05-06 | 2013-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| PL2670752T3 (pl) | 2011-02-02 | 2016-09-30 | Pirolopirazynowe spirocykliczne piperydynoamidy jako modulatory kanałów jonowych | |
| US10385070B2 (en) | 2011-02-18 | 2019-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| CA2829803A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
-
1977
- 1977-10-26 PT PT67194A patent/PT67194B/pt unknown
- 1977-10-27 CA CA289,687A patent/CA1100136A/en not_active Expired
- 1977-10-27 NZ NZ185539A patent/NZ185539A/xx unknown
- 1977-10-27 GB GB44729/77A patent/GB1590155A/en not_active Expired
- 1977-10-27 IL IL53236A patent/IL53236A0/xx unknown
- 1977-10-28 PH PH20380A patent/PH12590A/en unknown
- 1977-10-28 SE SE7712218A patent/SE7712218L/xx unknown
- 1977-10-28 IE IE2206/77A patent/IE45901B1/en unknown
- 1977-10-28 FR FR7732776A patent/FR2369267A1/fr active Granted
- 1977-10-28 DE DE19772748466 patent/DE2748466A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-28 BE BE1008483A patent/BE860314A/xx unknown
- 1977-10-29 GR GR54664A patent/GR70053B/el unknown
- 1977-10-31 AR AR269797A patent/AR223454A1/es active
- 1977-11-01 DK DK485277A patent/DK485277A/da unknown
- 1977-11-01 NL NL7712053A patent/NL7712053A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-01 ZA ZA00776497A patent/ZA776497B/xx unknown
- 1977-11-01 HU HU77EI768A patent/HU176231B/hu unknown
- 1977-11-01 AU AU30235/77A patent/AU513679B2/en not_active Expired
- 1977-11-02 RO RO7792007A patent/RO72900A/ro unknown
- 1977-11-02 RO RO7799435A patent/RO77935A/ro unknown
- 1977-11-02 JP JP13211177A patent/JPS5356669A/ja active Pending
- 1977-11-02 SU SU772539649A patent/SU812174A3/ru active
- 1977-11-02 DD DD7700201831A patent/DD133795A5/xx unknown
- 1977-11-02 PL PL1977212226A patent/PL108466B1/pl unknown
- 1977-11-02 ES ES463784A patent/ES463784A1/es not_active Expired
- 1977-11-02 RO RO7799434A patent/RO78300A/ro unknown
- 1977-11-02 PL PL1977201885A patent/PL109690B1/pl unknown
- 1977-11-02 ES ES463783A patent/ES463783A1/es not_active Expired
- 1977-11-02 PL PL1977212225A patent/PL108610B1/pl unknown
- 1977-11-02 AT AT0782177A patent/ATA782177A/de not_active Application Discontinuation
- 1977-11-02 CS CS777150A patent/CS211380B2/cs unknown
-
1978
- 1978-08-01 ES ES472276A patent/ES472276A1/es not_active Expired
- 1978-10-03 SU SU782669395A patent/SU845777A3/ru active
- 1978-10-03 SU SU782669355A patent/SU913941A3/ru active
-
1981
- 1981-05-18 SE SE8103106A patent/SE8103106L/sv unknown
- 1981-05-18 SE SE8103107A patent/SE8103107L/sv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2664503B2 (ja) | 新規アミン、その使用及び製法 | |
| JP4340437B2 (ja) | ８−カルボキサミド−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン | |
| RU2130458C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазоло(1,5-b)пиридазина или их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| RU2544856C2 (ru) | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| PL167568B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny PL PL | |
| JPWO2002074746A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
| SI9300076A (en) | New azaindoles, preparation processes and medical products containing them | |
| SI9210305A (en) | Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| JP2007537182A (ja) | 鎮痛活性を有する３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン誘導体 | |
| PL108466B1 (en) | Method of producing cis 4a-arylooctahydro-1h-2-pyrindins | |
| JP2006518707A (ja) | ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体 | |
| WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
| US4001247A (en) | 1-ethyl 3a-(substituted-phenyl) decahydroisoquinoline | |
| Borne et al. | Conformational analogs of antihypertensive agents related to guanethidine | |
| NO154391B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-naftalen-derivater. | |
| US3953449A (en) | 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates | |
| BG99253A (en) | Epi - epibatydine derivatives | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| BG63632B1 (bg) | N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици | |
| Bös et al. | Syntheses of O‐Methylasparvenone‐Derived Serotonin‐Receptor Antagonists | |
| JPS649316B2 (pl) | ||
| NL8701938A (nl) | Derivaten van 2,3,4,5,6,7-hexahydro 2,7-methano 1,5-benzoxazonine (resp. 1,4-benzoxazonine), werkwijze ter bereiding ervan en medicijnen, die deze verbinding bevatten. | |
| Jacoby et al. | Structure-activity studies on narcotic antagonists. 1. N-Substituted ethyl 3-phenylpyrrolidine-3-carboxylates and ethyl 3-phenylnipecotates | |
| GB1594687A (en) | 2-aminotetralin derivatives and processes for producing the same | |
| AU622506B2 (en) | Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones |