***^ Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania cis 4a-aryloosmiowodoro-lH-2-piryndyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych cis-4a-aryloosmiowodoro-lH-2-piryndyn o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, a R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla jak i ich nietoksycz¬ nych, farmakologicznie dozwolonych soli addycyjnych z kwasami.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki sa nowymi, dotychczas nieopisanymi zwiazkami dwucyklicz- nymi nalezacymi do grup nowych zwiazków przeciwbó¬ lowych.W ciagu ostatnich lat przeprowadzono wiele badan zmierzajacych do wytworzenia nowych leków przeciwbó¬ lowych poniewaz stosowanie szeregu dotychczas znanych srodków przeciwbólowych jest ograniczone ze wzgledu na wywolywane przez nie efekty uboczne, czesto wystepu¬ jace przy stalym podawaniu tych leków. Takie uboczne efekty sprowadzaja sie do przyzwyczajania organizmu Przykladem nowych, ostatnio wynalezionych leków znieczulajacych sa dziesieciowodoroizochinoliny, zwlaszcza 4a-arylo-trans-dziesieciowodoroizochinolina opisana w bel¬ gijskim opisie patentowym nr 802557.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazków z grupy cis-4a-arylo ewentualnie 2-podstawionych-osmio- wodoro-lH-2-piryndyn. Zwiazki te pod wzgledem budowy sa zblizone do wyzej wspomnianych pochodnych izo¬ chinoliny, jednakze zwiazki o wyzej podanym wzorze 1 jiie byly dotychczas wytwarzane droga syntezy, a z lite- 10 15 20 30 ratury byly znane jedynie ich proste, niepodstawione analogi. W. Doki. Aked. Nauk ZSRR 173(2), 342—5. (1967); G.A. tom 67, 6034 (1967) Volodina i wsp. opi¬ sali sposób wytwarzania pewnych osmiowodoro-2-piryndyn, z których jednak zadna nie jest podstawiona w pozycji 4a.Podobnie Prochazka i wspólprac, opisali wytwarzanie trans-osmiowodoro-2-piryndyn, ale bez podstawnika w pozycji 4a, patrz Coli. Czech. Chem. Commun. 31(9), 3824^-8 (1966), C.F. tom 65, 13651 (1966).Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe cis-4-a-arylo- osmiowodoro-lH-2-piryndyny o ogólnym wzorze 1, w którym R\ oznacza atom wodoru, grpe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, a R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, jak i ich farmalkologicznie dozwo¬ lone sole addycyjne z kwasami, jesli zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym K\ i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie dzialaniu czynnika redukujacego prowadzo¬ nym do zredukowania grup ketonowych w pozycji 1 i 3 i ewentualnie do odszczepienia oznaczonej, symbolem R'i grupy alkilowej o 1—8 atomach wegla lub grupy o wzorze 2 i ewentualnie poddaje deeteryfikacji wytworzony zwiazek, w którym R\ ma znaczenie takie jak podane dla wzoru 1, a R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla prowadzonej do przeksztalcenia grupy alkoksylowej w grupe wodorotlenowa.Korzystna grupe zwiazków wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym R\ oznacza grupe alki¬ lowa o 1—8 atomach wegla. Bardziej korzystna grupe zwiazków sposród tych ostatnio wymienionych stanowia 108 466108 466 zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub metoksylowa. Specjalnie korzystna grupe zwiaz¬ ków stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R\ oznacza atom wodoru.Uzyte w niniejszym opisie i zastrzezeniach patentowych okreslenie „grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla" ozna¬ cza grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancu¬ chu weglowym. Typowym przykladem takich grup alki¬ lowych o 1—8 atomach wegla sa zwlaszcza grupy takie jak metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, izopropy- lowa, izobutylowa, pentylowa, 3-metylopentylowa, 1,2-dwu- metylopentylowa, 2-metylobutylowa, 3-etylopentylowa, n- -fórylowa* 2*metytoilegtylowa, izoheptylowa, 3-etyloheksy- Wwa, lr^^trójmetylópe)tttykwa.I We wzorze 1, symbol Ri moze równiez oznaczac grupe ó wzorze 2. Przykladem typowej grupy o wzorze 2 ozna¬ czonej we wzorze 1 symbolem Rijest benzyl.Uprzednie ^omJSwipne pochodne piryndyn o wzorze 1 wytwarza sie przez poddanie reakcji cyklicznego bezwod¬ nika o wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, tj. 4a-aryloczterowodoro-2,6-dwuketocyklopenta(c)-piranu, z amina, a zwlaszcza z amoniakiem lub z pierwszorzedowa amina wedlug przedstawionego na rysunku schematu, gdzie we wzorze 3 symbol R'i ma wyzej podane znaczenie.Wytworzony tym sposobem cykliczny imid, tj. 1,3-dwu- keto-4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l H-2-piryndy- na jest nastepnie redukowana w pozycji 1 przy grupie 3- -ke:o tworzac pochodna piryndyny o wzorze 1.W praktyce, korzystne jest uzycie 4a-arylo-czterowo- doro-2,6-dwuketocyklopenta(c)-piranu, w którym pod¬ stawnik wystepujacy w grupie arylowej, oznaczony wyzej symbolem R2 jest wybrany sposród takich podstawników, jak atom wodoru i grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla.Sposród takich grup alkoksylowych o 1—3 atomach wegla korzystna jest grupa metoksylowa, poniewaz taka grupe mozna latwo odmetylowac, w nastepnym etapie, do uzys¬ kania grupy hydroksylowej, jak nizej opisano.W reakcji aminy z wyzej podanym cyklicznym bezwod¬ nikiem, stosuje sie podobnie korzystnie takie aminy jak amoniak, alkiloaminy o 1—8 atomach wegla, a zwlaszcza metyloaminy tak samo jak aryloaminy, a zwlaszcza ben- zyloaminy. Wytworzone tym sposobem pochodne 2-me- tylo i 2-benzylo piryndyn daja sie latwo przeksztalcic w odpowiednie 2-niepodstawione piryndyny.Przy wytwarzaniu l,3-dwuketo-4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-osmkwodoro-lH-2-pn*yndyn o wzorze 3, zgodnie z przedstawionym na rysunku schematem, zazwyczaj pod¬ daje sie reakcji amine, z 4-aryloczterowodoro-2,6-dwu- ketocyklopenta(c)-piranem w przyblizeniu w proporcji równomolarnej aczkolwiek jesli jest konieczne to jeden z komponentów mozna uzyc w nadmiarze.Reakcje mozna prowadzic w jednym z wielu zazwyczaj stosowanych niereaktywnych rozpuszczalników organicz¬ nych, stanowiacych rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, metoksybenzen i nitroben¬ zen, tak samo jak i w niearomatycznych rozpuszczalnikach, takich jak chloroform, dwuchlorometan, dwumetylosufo- tlenek, nitrometan, aceton, tetrahydrofuran, dwumetylo- formamid i dioksan. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, np. w temperaturze od okolo 50 do 200, korzystnie w zakresie od okolo 80 do okolo 150 °C.Ze wzgledu na fakt, ze reakcja aminy z cyklicznym bezwodnikiem przebiega do wytworzenia odpowiedniego cyklicznego imidu z wydzielaniem wody, wiec pozadane jest prowadzenie reakcji w taki sposób, aby mozna byla usuwac wode tworzaca sie w tej reakqi.W celu utrzymania suchego srodowiska reakcji mozna stosowac szereg znanych metod, lacznie z sitami moleku- 5 larnymi wzglednie uzyc nasadke Deana Starka i tworzaca sie wode usuwac azeotropowo z rozpuszczalnikiem uzytym do reakcji, takim jak benzen lub toluen. Reakcja miedzy amina i cyklicznym bezwodnikiem normalnie zostaje zasadniczo zakonczona w ciagu 24-^-72 godzin, aczkol- io wiek dluzszy okres prowadzenia reakqi nie jest szkodli¬ wy i moze byc stosowany, jezeli jest to konieczne.Wytworzony cykliczny imid, tj. 4a-arylo-2l3,4,4a,5,6,7 7a-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyne; mozna lat¬ wo wyodrebnic przez usuniecie rozpuszczalnika uzytego 15 do reakcji, np. przez odparowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Wyodrebniony produkt mozna nastepnie pod¬ dac dalszemu oczyszczeniu za pomoca ekstrakcji kwasem i zasada, krystalizacji i chromatografii.Jak uprzednio * podano, 4-aryloczterowodoro-2,6-dwu- 20 ketocyklopenta(c)piran mozna poddac reakcji z amonia¬ kiem do wytworzenia odpowiedniej, 4a-aryIo-23,4,4ft,5,6, 7,7a-osmiowodoro-l53-dwuketo-lH-2-pirynd^ly o wzo¬ rze 3 niepodstawionej W pozycji ^ alba pochodna pi¬ ranu mozna poddac reakcji z pierwszorzedowa amina dla 25 bezposredniego wytworzenia 4a-arylb^2-podstawionej-2,3,4, 4fl,5,6,7,7a-osmowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyny^ Jak uprzednio zaznaczono pochodna piranu, jesli jest to po¬ zadane, mozna poddac reakcji z pierwszorzedowa amina i otrzymac w ten sposób 2-podstawiona pochodna piryn- 30 dyny, przy czym jako pierwszorzedowa amine korzystnie stosuje sie metyloamine lub benzyloamine. Te pierwszo- rzedowe aminy sa korzystne dlatego, ze przez poddanie ich reakcji z 4-aryloczterowodoro-2^6-dwuketocyklopenta(c) -piranem otrzymuje sie podstawiona w pozycji 2 pochodna 35 1,3-dwuketopiryndyny, która w wyniku redukcji tworzy taka 2-podstawiona pochodna piryndyny, z której pod¬ stawnik w pozycji 2 moze byc latwo usuniety, tworzac niepodstawiona w pozycji 2 pochodna piryndyny. Na¬ lezy jednak zaznaczyc, ze pomimo iz jako korzystne pierw- 40 szorzedowe aminy dla reakcji z wyzej podana pochodna piranu wymieniono metyloamine i benzyloamine, to w istocie kazda pierwszorzedowa amina poddana reakcji z pochodna piranu daje w wyniku odpowiednia 4a-arylo- -2-podstawiona-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwu- 45 keto-lH-2-piryndyne.Nalezy równiez zaznaczyc, ze poniewaz ostatnim wy¬ mienionym zwiazkiem jest pochodna 1,3-dwuketopiryn¬ dyny, to w zwiazku z tym nalezy zredukowac grupy 1-keto i 3-keto dla uzyskania farmakologicznie odpowiedniej 50 piryndyny o wzorze 1. Dlatego tez korzystne jest, przy wytwarzaniu podstawionych w pozycji 2 pochodnych piryndyny stosowanie takich grup wystepujacych w po¬ zycji 2 aby grupy te w wytworzonej 4a-arylo-2-podsta- -wionej-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2- 55 -piryndynie byly odporne na proces redukcji grup keto¬ nowych w pozycji 1 i 3. Grupy które nie sa odporne na warunki procesu redukqi korzystnie wprowadza sie przez alkilowanie lub arylowanie po redukcji 2-niepodstawionej piryndyny. «o Nizej wymieniono szereg 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoio-l,3-dwuketo-lH-piryndyn o wzorze 3 wytwa¬ rzanych bezposrednio w wyniku reakcji aminy z cyklicz¬ nym bezwodnikiem o wzorze 4, które w wyniku nastepnej, wedlug nizej podanego sposobu, redukcji tworza farma- 65 kologicznie uzyteczne pochodne piryndyny o wzorze 1108 466 5 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7Ja-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH- -2-piryndyna. 4a-fenylo-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1,3-dwu- keto-lH-2-piryndyna, 4a-(3-metoksyfenylo)-2-n-pentylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- -wodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyna, 4a- (3-etoksyfenylo)-2- (3-fenylopropylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a- osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyna, 4a-fenylo-2-fenylometylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- -l,3-dwuketo-lH-2-piryndyna 4a-(3-propoksyfenylo)-2-n-propylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyna, 4a-(3-metoksyfenyio)-2-fenylometylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyna i 4a-(3-metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3- -dwuketo-1H-2-piryndyna.Jak juz uprzednio wspomniano wyzej wymienione 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- 1,3-dwuketo-1H-2- piryndyny o wzorze 3 sa przeksztalcone w 4a-arylo-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1 przez rredukcj* grup 1-keto i 3-ket3. Taka redukcje mozna prze¬ prowadzic jednym z licznych znanych sposobów redukcji wedlug metod wlasciwych dla tego rodzaju zwiazków. Na przyklad pochodna 1,3-dwuketopiryndyny mozna pod¬ dac reakcji z jednym z wielu czynników redukujacych, jak wodorek metalu alkalicznego, np. z wodorkiem litowo- glinowym, borowodorkiem sodu, wodorkiem litowo-III- -butoksyglinowym i wodorkiem litowotrójmetoksyglino- -wym i wodorkiem litowotrójmetoksyglinowym. Mozna równiez stosowac jesli jest to pozadane takie czynniki redukujace, jak cynk i kwas octowy oraz katalityczne wodorowanie.Korzystny sposób redukcji 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- -osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyn o wzorze 3 po¬ lega na stosowaniu wodorku litowoglinowego jako czyn¬ nika redukujacego.Zazwyczaj, 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1,3- -dwuketo-lH-2-piryndyny, takie jak 4a-fenylo-2-metylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryn- dyne poddaje sie reakcji z okolo dwoma molami wodorku litowoglinowego w niereaktywnym organicznym rozpusz¬ czalniku. Niereaktywnymi organicznymi rozpuszczalni- iami zazwyczaj stosowanymi w takich reakcjach sa: te- trahydrofuran, eter dwuetylowy, dioksan, diglym i inne.Reakcje normalnie prowadzi sie w temperaturze od okolo 20 do okolo 100 °G, przy czym w takich warunkach reakq'a .zostaje calkowicie zakonczona w ciagu 4—20 godzin.Otrzymany produkt wyodrebnia sie normalnie po roz¬ lozeniu zawartej w mieszaninie poreakcyjnej pozostalosci jiieprzereagowanego srodka redukujacego. Takie roz¬ kladanie srodka redukujacego, np. w przypadku stosowa¬ nia wodorku litowoglinowego przeprowadza sie przez ^dodanie do mieszaniny reakcyjnej takiego estru, który latwo reaguje z nadmiarem czynnika redukujacego i za¬ zwyczaj takiego estru, jak octan etylu. Po dodaniu estru do mieszaniny reakcyjnej zazwyczaj dodaje sie wodny roztwór chlorku amonu w celu ulatwienia koagulacji wy¬ tworzonych w czasie reakcji soli nieorganicznych i nastepna ekstrakcje produktu odpowiednim rozpuszczalnikiem or¬ ganicznym, takim jak octan etylu lub tetrahydrofuran.Z polaczonych ekstraktów odparowuje sie rozpuszczalnik i jako pozostalosc otrzymuje sie zredukowany produkt, tj. 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne o wzorze 1. Produkt ten otrzymuje sie zazwyczaj w postaci oleju, który jesli jest to pozadane, oczyszcza sie w znany 6 sposób, jak np. przez destylacje i chromatografie lub przez przeksztalcenie w sól addycyjna z kwasem, która to sól oczyszcza sie nastepnie przez krystalizacje.Zwiazkami o wzorze 1, uzyskanymi przez redukcje 5 grup 1-keto i 3-keto w 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoro-l,3,dwuketo-lH-2-piryndyn, wymienionych wyze} jako zwiazki o wzorze 3, zgodnie z opisanym sposobem sa: 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyna, 4a-(3-metoksyfenylo)-2,3,4,4fl,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2- 10 -piryndyna, 4a-(3-etoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodo- ro-1H-2-piryndyna, 4a-fenylo-2-etylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyna, 15 4a- (3-izopropoksyfenylo)-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyna, 4a-fenylo-2-izobutylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyna i v 4a- (3-metoksyfenylo)-2- (4-etyloheksylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a- 20 -osmiowodoro-lH-2-piryndyna.Dlatego tez czesto jest pozadane wytworzenie, wyzej opisanymi sposobami 4a-arylo-2-podstawionych-2,3,4,4a,5 6,7,7a-ostniowodoro-lH-2-piryndyn, w których umiejsco¬ wiony w pozycji 2 podstawnik daje sie latwo usunac do 25 wytworzenia 2-niepodstawionych piityndyn. Jak uprzed¬ nio podano umiejscowione w pozycji 2 grupy N-metylowa i N-benzylowa sa bardzo latwo odszczepialne, przy czym uzyskuje sie niepodstawione w pozycji 2 piryndyny.Wytworzona, podanym sposobem pochodna 2-metylo- 30 piryndyny mozna poddac reakcji z estrem kwasu chlo¬ rowcomrówkowego, takiego jak chloromrówczan fenylu lub etylu do wytworzania odpowiedniego karbaminianu zwiazanego w pozyqi 2 piryndyny. Taki karbaminian poddaje sie nastepnie reakcji z wodnym roztworem za- 35 sady, takiej jak wodorotlenek sodu w celu odszczepienia umiejscowionej w pozycji 2 czasteczki karbaminianu i wytworzenia odpowiedniej pochodnej piryndyny nie pod¬ stawionej w pozycji 2. Odszczepienie grupy N-metylowej przeprowadza sie metoda Abel-Monen'a i Fortoghese'a 40 opisana w J.Med.Chem. 15, 208 (1972).Podobnie, wymienione 4a-arylo-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny mozna latwo przeksztal-» cic w niepodstawione w pozycji 2 piryndyny przez zwy¬ kle odbenzylowanie. Takie odbenzylowanie mozna prze- 45 prowadzic przez katalityczne wodorowanie, stosujac np. taki katalizator jak 5% pallad osadzony na weglu. Takie reakcje odbenzylowania sa ogólnie stosowane przy wytwa¬ rzaniu drugorzedowych amin i sa one szczególowo opi¬ sane przez Hartunga i Simonoff a w Org. Reactions 7277 50 (1953) oraz przez Leonardo i Fuji' i w J.Amer.Chem.Soc. 85, 3719 (1963).Jak wynika z powyzszego omówienia, nizej wymienione typowe 2-niepodstawione piryndyny o wzorze 1, w którym R/j oznacza atom wodoru, sa równiez waznymi zwiazkami. 55 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- lH-2-piryndyna, 4a- (3-metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1H-2- -piryndyna, 4a-(3-metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyna, 60 4a-(3-izopropoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- -lH-2-piryndyna, 4a-fenylo-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyna, 4a-fenylo-2-etylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pi- 65 ryndyna,1*8 466 7 4a-(3-metoksyfenyJo)-2-n-pentylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoro-lH-2-piryndyna, 4a-(3-metoksyfcnylo)-2-izopropylo-233,4,4a,536737a-osmio- wodoro-lH-2-piryndyna.Nalezy zaznaczyc, ze mozna przeprowadzic jeszcze inne modyfikacje otrzymanej 4a-arylo-2-podstawionej-2,3, 4,4a,5,6,7,7a-osmowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1.Na przyklad korzystnie wytwarza sie 4a- (3-metoksyfenylo)- -2-podstawiona-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1H-2-piryn- dyne i grupe 3-metoksylowa podstawnika 4a-arylowego przeksztalca sie w grupe hydroksylowa. Takie przeksztal¬ cenie przeprowadza sie latwo przez poddanie reakcji po¬ chodnej 4a-(3-metoksyfenylo)-piryndyny z kwasem bro- mowodorowym w kwasie octowym. Reakcje to sa ogólnie stosowane dla przeksztalcenia grup metoksyfenylowych w grupy hydroksyfenylowe.Jak uprzednio podano, pochodne 4a-arylo-2-podsta- wionych-osmiowodoro-lH-2-piryndyn o wzorze 1, mozna poddac reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicz¬ nym i otrzymane tym sposobem sole oczyscic przez krys¬ talizacje a nastepnie rozlozyc na wolna zasade przez trak¬ towanie tej soli odpowiednia zasada, taka jak wodorotle¬ nek sodu. Niektóre sposród soli addycyjnych zwiazku o wzorze 1, z kwasami wchodza w zakres sposobu wedlug wynalazku, jak zwlaszcza nietoksyczne, farmakologicznie dozwolone sole addycyjne wyzej opisanych zasad piryn- dynowych. Takie nietoksyczne, farmakologicznie dozwo¬ lone sole addycyjne wytwarza sie przez poddanie reakcji 4a-arylo-2-podstawionej-osmiowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1, z kwasem organicznym lub nieorganicznym.* Kwasami zazwyczaj stosowanymi dla wytworzenia farmakologicznie dozwolonych soli addycyjnych zwiazków b Wzorze 1, sa zwlaszcza wodorohalidki, takie jak chloro¬ wodór, bromowodór i jodowodór, tak samo jak i kwas siarkowy, fosforowy, azotowy, nadchlorowy, fosforowy i azotawy.Sposród kwasów organicznych ogólnie stosowanych do wytwarzania farmakologicznie dozwolonych soli addycyj¬ nych z piryndyna o wzorze 1, wymienia sie zwlaszcza kwasy jak octowy, propionowy, p-toluenosulfonowy, chlorooctowy, maleinowy, winowy, bursztynowy, szcza¬ wiowy, cytrynowy, mlekowy, palmitynowy, stearynowy i benzoesowy.Farmaceutyczne dozwolone sole addycyjne zwiazków o wzorze 1, wytwarza sie dogodnie przez zwyczajne roz¬ puszczenie 4a-arylo-2-podstawionej-osmiowodoro-1H-2- -piryndyny w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter dwuetylowy, octan etylu, aceton lub etanol i dodanie do takiego roztworu odpowiedniego kwasu w ilosci rów- nomolarnej lub w nadmiarze. Tak wytworzona sól wy- krystalizowuje z roztworu i moze byc wyodrebniona przez odsaczenie i zazwyczaj jest ona juz odpowiednia do sto¬ sowania jako srodek farmakologiczny wzglednie mozna ja oczyscic przez przekrystalizowanie ze zwyklego rozpusz¬ czalnika takiego jak aceton i metanol.Ponizej wymieniono szereg ds-4a-afylo-2-podstawio- nych-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryrKfyn, stano¬ wiacych typowe zwiazki okreslone wzorem I, jak 4a-fenylo- -2-(3-etylopentylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyna i bromek 4a- (3-metoksyfenylo)-2- (n-oktylo)-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-osmiowodoro-1H-2-piryndyny.Nalezy zaznaczyc, ze zwiazki o wzorze 1 zawieraja dwa asymetryczne centra, a mianowicie w pozycji 4a i w po¬ zycji 7a. Sposób wedlug wynalazku obejmuje oba posz- 8 czególne izomery, jak i racemiczna mieszanine tych izo¬ merów, które sa farmakologicznie dozwolone jako srodki przeciwbólowe lub leki antagonistyczne.Jednakze wymienia sie tylko cis-izomer zwiazku o wzo- 5 rze 1 a mianowicie taki zwiazek, w którym grupa arylowa w pozycji 4a jest w tej samej plaszczyznie i kierunku ca czasteczka umiejscowiona przy atomie umiejscowionym ., w pozycji 7a. Wynalazek obejmuje wiec farmakologicznie aktywne, poszczególne optycznie czynne cis-izomery 10 lacznie z racemiczna mieszanina cis-izomerów. Takie racemiczne pary cis-osmiowodoropiryndyn mozna roz¬ dzielic na poszczególne stereoizomery za pomoca zna¬ nych metod. W przypadku gdy w jednym stereoizornerze wystepuja farmakologicznie aktywne czasteczki, to ra- 15 cemat dl stanowi substancje bardziej uzyteczna, ponie¬ waz zawiera jeden z farmakologicznie aktywniejszych izomerów.Wytworzenie 4a-aryloosmiowodoropiryndyny o wzo¬ rze 1 wymaga uzycia zwiazków wyjsciowych w wiekszosci 20 nowych, dotad nieopisanych i nielatwo dostepnych. Jako produkt wyjsciowy do wytworzenia zwiazków o wzorze 1 stosuje sie 4a-aryloczterowodoro-2,6-dwuketocyklopenta (c)-piran. Takie zwiazki wyjsciowe wytwarza sie z 2-ri -arylo-cykloheksanonów, takich jak 2-fenylocykloheksanon 25 i 2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanon.W celu wytworzenia pochodnych dwuketocyklopenta- piranu poddaje sie alkilowaniu 2-arylocykloheksanon w pozycji 2, za pomoca reakcji z alkilochlorowcooctanem, takim jak chlorooctan etylu, w obecnosci zasady, takiej 30 jak wodorek sodu do wytworzenia odpowiedniego 2-arylo- -2-alkoksykarbonylometylocykloheksanonu. Podobnie, dla wytworzenia 2-arylo-2-alkenylo-1-aminometylocyklopenta- nu, 2-arylocykloheksanon poddaje sie najpierw alkilowaniu w pozyqi 2 za pomoca reakcji z halidkiem alkenylu, ta- 35 kim jak jodek allilu lub bromek 2-butenylu w obecnosci zasady takiej jak wodorek sodu, do wytworzenia odpowied¬ niego 2-arylo-2-alkenylocykloheksanonu.Zarówno 2-arylo-2-alkoksykarbonylometylocykloheksa- non, jak i 2-arylo-2-alkenylocykloheksanon poddaje sie 40 nastepnie formylowaniu w pozyqi 6, za pomoca reakcji z mrówczanem alkilu, takim jak mrówczan etylu w obec¬ nosci metalicznego sodu lub potasu. Formylowe pochodne cykloheksanonu poddaje sie nastepnie reakcji z azydkiem p-tohienosulfonylu i w wyniku reakqi wymiany czastecz- 45 ki formylowej w pozycji 6 na grupe azowa uzyskuje sie odpowiednio 2-arylo-2-alkoksykarbonylometylo-6-dwuazo- cykloheksanon i 2-aryloalkenylo-6-dwuazocykloheksanon.Takie pochodne dwuazocykloheksanonu sa nastepnie poddawane fotolizie swiatlem o dlugosci fali okolo 3000 50 angstremów w rozpuszczalniku alkanolowym, takim jak metanol do wytworzenia pierscienia z wydzieleniem gazo¬ wego azotu i uzyskania odpowiednio 2-arylo-2-alkoksykar- bonylometylo-1-metoksykarbonylocyklopentanu i 2-arylo-2- -alkenylo-1-metoksykarbonylocyklopentanu. Takie zwiaz- 55 ki poddaje sie nastepnie deestryfikacji, fj. hydrolizie pro¬ wadzonej przy uzyciu wodnego roztworu alkalii do wy¬ tworzenia odpowiedniego dwukwasu i monokwasu. Do¬ kladniej, hydroliza 2-arylo-2-alkoksykarbonylometylo-l- -metóksykarbonylocyklopentanu prowadzi do uzyskania 60 odpowiedniego 2-arylo-2=hydroksykarbonylometylo-l-hy- droksykarbonylocyklopentanu. Podobnie, hydroliza 2-arylo- -2-alkenylo-l-metoksykarbonylocyklopentanu prowadzi do wytworzenia odpowiedniego 2-aryk-2-alkenylo-l-hydro- ksykarbonylocyklopentanu. Kwasy dwuzasadowe, a ffiia- 65 nowicie 2-arylo-2-hydroskykarbonylometylo-l-hydroksy-108 466 9 karbonylocyklopentan poddaje sie nastepnie cyklizacji za pomoca reakcji z halidkiem kwasowym, takhn jak chlorek acetylu do wytworzenia odpowiedniego bezwodnika 4a- -aryloczt5erowodoro-2J6-dwiiketocyklopenta(c)-pyranu. Ta¬ kie pytany sa zwiazkami wyjsciowymi dla otrzymania pi- ryndyn o wzorze 1.Stwierdzono, ze niektóre 4a-arylo-2-podstawione osmio- wodoro-IH-2-piryndyny sa odpowiednie do zwalcza¬ nia bólu i w zwiazku z tym zwiazki te mozna stosowac jako srodki przeciwbólowe. Poza tym stwierdzono, ze pochodne piryndyny o wzorze 1 posiadaja zarówno wlas¬ ciwosci agonistyczne jak i antagonistyczne wobec bólu, a poniewaz równoczesnie wywoluja one znieczulenie u ssaków, wiec zwiazki te mozna podawac ssakom jako Srodki przeciwbólowe. To dzialanie przeciwbólowe no¬ wych zwiazków charakteryzuje sie równoczesnie wybit¬ nie zmniejszonym niebezpieczenstwem wytworzenia na- fóffr lekozaleznosci, który móglby byc wynikiem ich dzia- fiftfc fypu opiumowego. wynalazku sa wiec szczególnie cenne, ^Dtfi^fc^^ znieczulajace przy je- AfrfltFVti?^tiifr) rnMltoctia spowodowania wytworzenia lekozaleznosci. Ni«które z tych zwiazków sa ponadto uzy¬ teczne w zwalczaniu niepozadanych elektów wywolanych przez leki. opiumowe, takie jak morfina.Aktywnosc przeciwbólowa wykazywana przez zwiazki o wzorze 1 okreslono w badaniach przeprowadzonych na zwierzetach wedlug ogólnie przyjetych metod oznacza¬ nia aktywnosci przeciwbólowej. Badania takie obejmuja test ruchliwosci tj. zwijania sie myszy i metoda oznacza¬ nia drgan ogona szczura.Jak zaznaczono uprzednio zwiazki o wzorze 1 wykazu¬ ja aktywnosc przeciwbólowa stwierdzona w tescie zwijania sie myszy. Wedlug tego testu „wicie sie" myszy zostaje spowodowane dootrzewnowym wstrzyknieciem kwasu oc¬ towego. Stopien przeciwbólowej aktywnosci leku okres¬ lany jest na podstawie obserwacji wicia sie myszy przy wstrzyknieciu kwasu octowego po podaniu leku.Jesli 4a- (3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-os- miowodoro-lH-2-piryndyna w postaci chlorowodorku zos¬ tanie podana podskórnie w ilosci 20 mg/kg wagi ciala, to u myszy, u której wywolano wicie sie, stwierdza sie 100%-owa redukcje tego wicia sie. Dawka podskórna 10 mg/kg wywoluje 96% zahamowanie wicia. Podobnie, dawka doustna wyzej okreslonego zwiazku wynoszaca 20 mg/kg powoduje 100 procentowe zahamowanie wicia, a dawka 10 mg/kg 98-procentowe zahamowanie. Poza tym stwierdzono, ze podskórna dawka 5 mg/kg naloksonu powoduje calkowite zahamowanie aktywnosci zwiazku wedlug wynalazku, co oznacza, ze zwiazek wedlug wy¬ nalazku wywoluje znieczulenie typu opiumowego. Wyzej wymieniony zwiazek testowany metoda szarpania ogona szczura powoduje znaczne przedluzenie czasu reakcji przy dawkach rzedu 80 mg/kg, podawanych zarówno podskórnie jak i doustnie, dajac ten sam efekt równiez i przy dawce tak niskiej, jak 20 mg/kg. Wszystkie pomiary przeprowadzono po 0,5 i 2 godzinach od podania leku.Podobnie testowano 4a- (3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3, 4,4a^,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. Przy podskór¬ nej dawce 0,5 mg/kg zwiazek ten powodowal 75-procen- towe zahamowanie wicia sie zwierzat, a przy doustnej dawce 10 mg/kg wystepowalo 98%-owe zahamowanie wicia sie po dawce danej po 0,5 godziny. Nalokson powodowal calkowite zahamowanie aktywnosci badanego zwiazku przy dawce podskórnej 0,5 mg/kg. Test oznaczania drgan 10 ogona szczura ujawnil, ze badany zwiazek powoduje znacz¬ ny wzrost czasu reakcji przy dawkach podskórnych i doust¬ nych rzedu 20 mg/kg.Inny zwiazek o wzorze 1, a mianowicie bromek 4a-fe- 5 nylo-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a,-osmiowodoro- lH-2-piryn- dyniowy przy dawce 100 mg/kg podanej po uplywie 0,5 godziny powoduje 70-procentowe zahamowanie wicia grupy badanych myszy. Dawka doustna 20 mg/kg tego zwiazku podana po 1,5 godziny powoduje 58-procentowe 10 zahamowanie, które mozna calkowicie usunac nalokso- nem. Test ogonowy u szczurów wykazuje, ze zwiazek ten powoduje jedynie umiarkowane przedluzenie czasu reakcji przy dawce 80 mg/kg.Wysokosc dawki ED50 tj. dawki, która u badanych 15 myszy i szczurów powoduje zmniejszenie liczby zwijan o 50% w porównaniu do zwierzat kontrolnych, okresla¬ na dla zwiazku o wzorze 1, w poszczególnych badaniach Ilustruje nastepujaca tablica. 20 Tablica Przyklad nr XII XIII XX | XXI Sól HCl — HBr HBr Test wicia myszy ED50 5 0,4 20 1,0 Test ogonowyf u szczura ED50 <80 [ 0,2 80 <80 | 4a-arylo-2-podstawione-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- -lH-2-piryndyny o wzorze 1 sa wiec uzyteczne do wywo¬ lywania znieczulenia u ssaków takich jak czlowiek. Zwiazki te mozna podawac ssakom doustnie lub droga pozajeii- 35 towa. Zazwyczaj korzystne jcst stosowanie farmacutycz- nie dozwolonych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami jesli podaje sie je droga doustna, poniewaz takie sole sa latwo przetwarzane w znane preparaty do doustnego stosowania. Na przyklad jeden lub kilka farmakologicz- 40 nie aktywnych zwiazków o wzorze 1 w postaci wolnej za¬ sady lub w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli addy¬ cyjnej z kwasem mozna przetworzyc w odpowiedni pre¬ parat przez zmniejszanie tych zwiazków z jednym z licz¬ nych znanych i stosowanych w tym celu rozcienczalni- ?5 ków, zarobek lub nosników.Przykladem takich rozcienczalników i zarobek sa zaz¬ wyczaj stosowane do wytwarzania farmaceutycznych pre¬ paratów, zwlaszcza pudry skrobiowe, sacharoza, celuloza, stearynian magnezu, laktoza, siarczan wapnia i benzoesan 50 sodu. Takie mieszaniny mozna stopic i przetworzyc w ta¬ bletki lub umiescic w teleskopowych, zamknietych kap¬ sulkach zelatynowych odpowiednich do podawania. Jesli jest to pozadane, to aktywne zwiazki o wzorze 1 moga byc dodatkowo mieszane z innymi znanymi substancjami 55 w celu zwiekszenia efektu znieczulenia, takimi jak kofeina, acetoaminofenon i propoxyphen.Substanqe czynne o wzorze 1 moga byc poza tym sto¬ sowane w postaci sterylnych roztworów wodnych jak i niewodnych oraz zawiesin i emulsji odpowiednich do 60 pozajelitowego podawania.Jako nosniki-rozcienczalniki odpowiednie do wytwo¬ rzenia roztworów niewodnych stosuje sie takie substancje, które sa ogólnie stosowane do wytwarzania takich prepa¬ ratów, jak glikol propylenowy, oleje roslinne, jak ole 65 oliwkowy, tak samo jak i rózne estry organiczne, takie jak108 466 73 11 oleinian etylu. Roztwory wodne stosowane per osi po- zajelitowo moga zawierac izotoniczne roztwory soli fi¬ zjologicznej.Dawka preparatu zawierajacego jeden lub kilka aktyw¬ nych 4a-arylo-2-podstawionych-osiniowodoro-lH-2-piryn- 5 dyn o wzorze 1 dla ssaków, jak np. ludzi, moze sie wahac w bardzo szerokich granicach i wysokosc jej zalezy za¬ równo od zamierzonego efektu leczniczego, sposobu i dro¬ gi podawania oraz dolegliwosci i czasu trwania „leczenia".Typowa, odpowiednia dawka, wynosi 1,0 do okolo 25 10 mg/kg wagi ciala w ciagu 1 dnia, przy czym dawka ta moze byc ewentualnie podzielona i podana w ciagu dnia w 2—4 porcjach. Korzystna dawka doustna wynosi 2 do okolo 50 mg/kg.Wynalazek objasniaja podane przyklady, z których 15 przyklady I—XVIII dotycza wytwarzania nowych, nieo¬ pisanych dotad zwiazków wyjsciowych, a przyklady XIX— —XXVII wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1# Przyklad I. Roztwór 130 g 2-fenylo-2-etoksykar- bonylometylocykloheksanonu w 2000 ml eteru dwuety- lowego, zawierajacy 56 g mrówczanu etylu i 11,5 g meta¬ licznego sodu miesza sie w temperaturze 25 °C w ciagu 48 godzin. Nastepnie mieszanine poreakcyjna wprowa¬ dza sie do 1000 ml lodowej doy i usuwa warstwe eterowa.Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 6,5 za po¬ moca dodania IN roztworu kwasu chlorowodorowego, po czym ekstrahuje produkt swiezym eterem dwuetylo- wym. Ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa woda, su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 98 g 2-fenylo-2-etoksykarbonylome- tylo-6-formylocykloheksanonu w postaci oleju o tempe¬ raturze wrzenia 158—175°C przy 0,5 tara.Analiza dla C17H20O4: Oblic2ono: % C 70,81; % H 6,99; Otrzymano: % C 70,85; % H 6,77.Przyklad II. Powtórzono postepowanie wedlug przykladu I, z tym, ze reakcji poddano 2-(3-metoksyfe- nylo)-2-etoksykarbonylometylocykloheksanon, z mrówcza¬ nem etylu w obecnosci sodu, otrzymujac 2-(3-metoksy- 40 fenylo)-2-etoksykarboynkmetylo-6-fonnylocykloheksanon.Przyklad III. Roztwór 87,0 g 2-fenylocykloheksa- nonu w 100 ml benzenu wkroplono, w ciagu 1 godziny do mieszanego i utrzymywanego w stanie wrzenia podchlod- nica zwrotna roztworu 28,0 g amidku sodu w 400 ml ben¬ zenu. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna jeszcze w ciagu 2,5 godzin, po czym oziebiono do temperatury 0CC w lazni lodowej.Do oziebionej mieszaniny poreakcyjnej dodano, w jednej porcji roztwór 83,5 g jodku allilu w 100 ml benzenu. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 godziny, po czym ochlo¬ dzono do temperatury 25°C i wlano na 400 g lodu. War¬ stwe organiczna oddzielono, przemyto woda, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 50 g 2-fenylo- -2- (2-propenylo)-cykloheksanonu o temperaturze wrze¬ nia 114—120°C przy 0,1 tora.Przyklad IV. Roztwór 30 g 2-fenyk-2- (2-propeny- lo)- cykloheksanonu w 600 ml eteru dwuetylowego, zawie- 60 rajacy 3,4 g sodu metalicznego i 11,8 h mrówczanu etylu miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 48 godzin, po czym do mieszaniny poreakcyjnej dodaje sie wode i od¬ dziela warstwe organiczna, a warstwe wodna zakwasza do Wartosci pH 2,5 za pomoca wodnego roztworu kwasu 63 12 chlorowodorowego i ekstrahuje produkt swiezym ete¬ rem. Ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa woda, suszy i usuwa rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie produkt w postaci oleju, który po destylacji daje 14,6 g 2-fenylo-2-(2-propenylo)-6-formylocykloheksanonu o temperaturze wrzenia 125—130 °C przy 0,1 tora.Przyklad V. Roztwór 50,0 g 2-fenylo-2-etoksy- karbonylometylo-6-formylocykloheksanonu w 500 ml ete¬ ru dwuetylowego miesza sie w temperaturze 25 °C przy równoczesnym wkraplaniu 24,8 g dwuetyloaminy w 100 ml eteru dwuetylowego prowadzonym w ciagu ponad 30 mi¬ nut. Po wkropleniu miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 25°C, po czym roztwór oziebia sie do temperatury 5°C, a nastepnie do mieszaniny wkrapla w ciagu 15 minut, roztwór 33,5 g azydku p-toluenosul- fonylu w 50 ml eteru dwuetylowego. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej i miesza jeszcze w ciagu 5 godzin. Nastepnie odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem uzys¬ kujac 43,0 g 2-fenylo-2-etoksykarbonylometylo-6-dwuazo- cykloheksanonu w postaci oleju. Widmo w podczerwieni: 2080 cm-1 dla grupy dwuazowej.Przyklady VI i VII. Powtórzono sposób poste¬ powania wedlug przykladu V, przeksztalcajac 2-(3-me- toksyfenylo)-2-etoksykarbonylometylo-6-formylocyklohek- sanon w 2-(3-metoksyfenylo)-2-etoksykarbonylometylo-5- -dwuazocykloheksanon i 2-fenylo-2-(2-propenylo)-6-fbr- mylocykloheksanon w 2-fenylo-2-(2-propenyk)-6-dwuazo- cykloheksanon.Przyklad VIII. Roztwór 57 g 2-fenylo-2-etoksy- karbonylometylo-6-dwuazocykloheksanonu w 500 ml bez¬ wodnego metanolu miesza sie w temperaturze 25 °C przy przepuszczaniu strumienia azotu przez mieszanine reak¬ cyjna. Nastepnie roztwór poddaje sie 40 godzinnej foto- lizie prowadzonej za pomoca lampy kwarcowej dajacej swiatlo o dlugosci fali 3000 A. Nastepnie usuwa sie roz¬ puszczalnik pod obnizonym cisnieniem do uzyskania produktu w postaci surowego oleju, który rozpuszcza sie w 500 ml eteru dwuetylowego. Roztwór eterowy przemy¬ wa sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, po czym woda i suszy. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem i uzyskuje 27,4 g 2-fenylo-2-etoksy- karbonylometylo-1-metoksykarbonylocyklopentan w pos¬ taci oleju, który po oczyszczeniu przez destylacje wrze w temperaturze 160—190°C przy 0,02 tora.Analiza dla C17H2204: Obliczono: % C 70,32; % H 7,64 Otrzymano: % C 70,30; % H 7,36.Przyklady IX—X. Powtórzono sposób postepo^ wania wedlug przykladu VIII, z tym, ze fotolizie poddano 2- (3-metoksyfenylo)-2-etoksykarbonylometylo-6-dwuazo- cykloheksanon swiatlem o dlugosci fali 3000 A. Otrzy¬ mano 2- (3-metoksyfenylo)-2-etoksykarbonylometylo-l-me- toksykarbonylo-cyklopentan o temperaturze wrzenia 190— —210°C.Analiza dla C18H2405: Obliczono: % C 67,48; % H 7,55; Otrzymano: % C 67,61; % H 7,37.W podobny sposób naswietlono 2-fenylo-2-(2-prope- nylo)-6-dwuazocykloheksanon uzyskujac 2-fenylo-2(2-pro- penylo)-l-metoksykarbonylocyklopentan o temperaturze wrzenia 113—115 °C przy 0,1 tora.Analiza dla C16H20O2:108 466 13 Obliczono: % C 78,65, % H 8,25 Otrzymano: % C 78,80, % H 7,99 Analiza dla C19H2505: Obliczono: % C 68,24, % H 7,84 Otrzymano: % C 68,15, % H7,57 & Przyklad Xl. Roztwór 2-(3-metoksyfenylo)-2- -etoksykarbonylometylo-1-metoksykarbonylocyklopentanu w 650 ml l,4rdioksanu, zawierajacy 500 ml 5% roztworu wodnego wodorotlenku potasu mieszajac otrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin.Po ochlodzeniu mieszaniny poreakcyjnej do temperatury pokojowej dodano do niej 500 ml wody, po czym dopro¬ wadzono ja do odczynu kwasnego, za pomoca 2N roz¬ tworu kwasu solnego i kwasny roztwór wodny wyekstra¬ howano kilka razy równymi objetosciami eteru dwuetylo¬ wego. Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto woda i wy¬ suszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymano 38 g' 2- (3-metoksyfenylo)-2-hy- droksykarbonylornetyló-1-hydroksykarbonylocyklopehtanu w postaci krystalicznego produktu o temperaturze topnie¬ nia 175—180°€.Pr z y k l a dy XIIr,itXIJL Wedlug-sposobu opisanego w przykladzie XI poddano hydrolizie 2-fcnylo-2-etoksy- karbonylornetylo-1-metoksykarbonylocyklopentan do uzysT 25 kania 2-fenylo-2-hydroksykarbc^ylometylcHl-hydxpksykai bonylo-cyklopentanu o temperaturze topnienia 205^208°C Analiza dlaC14Hw04; .«...„ Obliczono: % C 67,73, % H 6,50 Otrzymano: % C 67,70, %H6,23. w W podobny sposób poddano hydrolizie 2-fenylo-2-(2- propenylo)-l-metoksykarbonylocyklopentan za pomoca wor dnego roztworu .wodorotlenku potasu otrzymujac, 2-fe- nylo-2- (2-propenylo)-1-hydroksykarbonylocykjopentan. , 35 Przyklad XIV. Roztwór 25 g 2-fenylo-2-hydroksy- karbonylometylo-l-hydroksykarbonylocyklopentanu w 150 ml chlorku acetylu mieszajac, utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po ochlodze¬ niu mieszaniny poreakcyjnej do temperatury pokojowej 4e usuwa sie nadmiar rozpuszczalnika przez odparowanie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 26 g oleistej po¬ zostalosci, stanowiacej czterowodoro-4-fenylo-2,6-dwuketo- cyklopenta (c)piran. Produkt ten oczyszcza sie przez des¬ tylacje uzyskujac olej o temperaturze wrzenia 205—207 °C 4g przy 0,25 tora.Analiza dla C14H1503: Obliczono: % C 73,03, % H 6,13 Otrzymano: % C 73,30, % H 6,37.Przyklad XV. Wedlug sposobu opisanego w przy- 50 kladzie XIV 2-(3-metoksyfenylo)-2-hydroksykarbonylo-l- -hydroksykarbonylocyklopentan poddano odwodnieniu i nastepnej cyklizacji chlorkiem acetylu, uzyskujac 4-(3-me- toksyfenylo)-2,6-dwuketocyklopenta (c)piran o temperatu¬ rze wrzenia 200—220°C. 55 Przyklad XVI. Do roztworu 6,2 g 2-fenylo-2- - (2-propenylo)-1-hydroksykarbonylocyklopentanu w 100 ml chloroformu, mieszajac, wkroplono w ciagu ponad 30 minut, 30 g chlorku, tionylu, po czym mieszanine reak- 60 cyjna mieszajac, utrzymywano w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 15 godzin. Mieszanine poreakcyjna ochladzano i oddestylowano z niej rozpuszczalnik pod ob¬ nizonym cisnieniem otrzymujac 7,4 g 2-fenylo-2- (2-prope¬ nylo)-1-chlorokarbonylocyklopentan. 65 14 Przyklad XVII. Roztwór 10,7 g benzyloaminy w 100 ml toluenu mieszajac utrzymywano w tempera¬ turze 25 °C przy wkraplaniu do tej mieszaniny roztworu czterowodor©-4-(3-metoksyfenylo)-2,6-dwuketocyklopenta (c)piranu w 300 ml toluenu. Mieszanine wkrapla sie w ciagu ponad 1 godziny: Po zakonczeniu wkraplania po¬ chodnej pirany mieszanine reakcyjna umieszczona w kol¬ bie zaopatrzonej w nasadke Deana-Starka do usuwania wody, mieszajac utrzymuje sie w ciagu 3 dni w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym usuwa rozpusz¬ czalnik przez oddestylowanie pod obnizonym cisnieniem, do uzyskania oleistej pozostalosci stanowiacej zadany pro¬ dukt. Surowy olej rozpuszcza sie w 400 ml 1 N roztworu wodnego,.wodorotlenku sodu i alkaliczny roztwór miesza¬ niny reakcyjnej ogrzewa sie i utrzymuje w ciagu 15 mi¬ nut w temperaturze 50 °C. Wodny alkaliczny roztwór ekstrahuje sie, eterem .dwuetylowym, ekstrakty eterowe laczy, .przemywa, woda, suszy i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod obnizonym cisnieniem do uzyskania suchej po¬ zostalosci. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z eteru dwuetylowego uzyskuje sie 4a- (3-metoksyfenylo)-2-benzylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndy- ne o temperaturze topnienia 75—77 °C.Analiza dla C22H23N03.Obliczono: % C 75,62, % H 6,63, % N 4,01 Otrzymano: % C 75,40, % H 6,58, % N 3,78.P r Tfk lad * XVIII. Czterowodoro-4-fenylo-2,6-dwu- ketocyldopenta(c)piran poddaje sie reakcji z benzyloamina wedlug sposobu opisanego w przykladzie XVII. Otrzy¬ muje sief 4a-fenylo-2-benzyk-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- doró-l,3-dwuketo-lH-piryndyne o temperaturze topnie¬ nia 77,79°C.Analiza dla C21H21N02: Obliczono: % C 78,97, % H 6,63, % N 4,39 Otrzymano: % C 78,73, % H 6,65, % N 4,26 Przyklad XIX. Roztwór 18 g 4a-fenylo-2-benzylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwuketo-lH-2-piryn- dyny w 200 ml tetrahydrofuranu wkrapla sie w ciagu ponad dziewiecdziesieciu minut do mieszanej zawiesiny 5,8 g wodorku litowoglinowego w 150 ml tetrahydrofuranu.Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin-, a nas¬ tepnie utrzymujac mieszanine reakcyjna w temperaturze ponizej 50°C wkrapla sie do niej, w ciagu ponad 15 mi¬ nut, 50 ml octanu etylu, a nastepnie dodaje 100 ml roz¬ tworu wodnego chlorku amonu. Poza tym w celu spowo¬ dowania oddzielania warstwy organicznej od warstwy wodnej dodaje sie do mieszaniny poreakcyjnej tetrahy- drofuran. Warstwe organiczna usuwa sie przez dekantaqe i zateza pod obnizonym cisnieniem do uzyskania produk¬ tu wydzielajacego sie w postaci oleju. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 500 ml eteru dwuetylowego, roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy i odparowuje roz¬ puszczalnik pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac 15 g 4a-fenylo-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1H-2- -piryndyne, M*/e 291 (pasmo macierzyste), 213 (-77,fenyl) i 200 (-91, benzyl).Przyklad XX. 4a- (3-metoksyfenylo)-2-benzylo-2, 3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1,3-dwuketo-1H-2-piryndyne redukuje sie wodorkiem litowoglinowym wedlug sposobu opisanego w przykladzie XIX, uzyskujac 4a-(3-metoksy- fenylo)-2-benzylo-2,3,4,4fl36,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyne.108 466 15 Przyklad XXI. Do roztworu 21 g 4a-fenylo-2-benzy- lo^2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny w 172 ml etanolu, mieszajac dodaje sie w jednej porcji 7 g 5% palladu osadzonego na weglu i wytwarza zawiesine, po czym mie¬ sza sie dalej przy wysycaniu mieszaniny reakcyjnej wodo¬ rem, przy cisnieniu 4,13 x 106 dyn/cm2 i ogrzewanie w temperaturze 60°C w ciagu 3 godzin. Mieszanine poreak¬ cyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, przesacza i usuwa rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, uzys¬ kujac 13,3 g oleistej pozostalosci, z której po destylacji otrzymuje sie 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyne.Przyklad XXII. 4a-(3-metoksyfenylo)-2-benzylo-2, 3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne uwodornia sie w obecnosci palladu osadzonego na weglu, wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie XXI. Otrzymuje sie 4a-(3- -metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1H-2-pi- ryndyne o temperaturze wrzenia 145—160°C przy 0,05 tora.Przyklad XXIII. Roztwór 8,4 g 4a-(3-metoksy-fe- nylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny w 60 ml lodowatego kwasu octowego zawierajacy 60 ml 48% roztworu wodnego bromowodorku, mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 go¬ dzin. Nastepnie ochladza sie mieszanine reakcyjna do temperatury pokojowej i dodaje do niej 100 g lodu, po czym doprowadza pH do wartosci 10,2, za pomoca doda¬ nia stezonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu.Alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie 400 ml mieszaniny 3 czesci n-butanolu i 1 czesci benzenu. Po oddzieleniu, ekstrakt przemywa sie wielokrotnie woda, suszy i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac stala pozostalosc. Otrzymany produkt, po krystalizacji z octanu etylu stanowi 4a-(3-hydroksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6, 7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne o temperaturze top¬ nienia 180—181 °C.Analiza C14H19NO: Obliczono: % C 77,38, % H 8,81, % N 6,45 Otrzymano: % C 77,56, % H 8,84, % N 6,24.Przyklad XXIV. Do roztworu 1,76 ml cieklej metyloaminy w 75 ml toluenu oziebionego do tempera¬ tury —70 °C w kapieli suchego lodu z acetonem, miesza¬ jac, w ciagu ponad 30 minut wkrapla sie roztwór 10,4 g czterowodoro-4-(3-metoksyfenylo)-2,6-dwuketocyklopenta (c)-piranu w 125 ml toluenu. Po wkropleniu pozwala sie mieszaninie ogrzac do temperatury pokojowej, po czym ogrzewa ja dalej do wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 22 godzin. Nastepnie, mieszanine poreakcyjna ozie¬ bia sie do temperatury pokojowej i zateza pod obnizonym cisnieniem do uzyskania oleistej pozostalosci. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 152 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu i mieszajac ogrzewa do temperatury 50 °C w ciagu 15 minut. Otrzymany produkt ekstrahuje sie z wodnej, alkalicznej mieszaniny, za pomoca eteru. Ekstrakty ete¬ rowe laczy sie, przemywa woda i suszy. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 9,3 g 4a-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a 5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3,dwuketo-lH-2-piryndyny.Po redukcji 8,2 g wyzej otrzymanej piryndyny prze¬ prowadzonej wodorkiem litowoglinowym wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie XIX otrzymuje sie 4,6 g 4a-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- doro-lH-2-piryndyny o temperaturze wrzenia 133—138 °C przy 0,25 tora. 16 Analiza dla C16H23NO: Obliczono: % C 78,32, % H 9,45, % N 5,71 Otrzymano: % C 78,13, % H 9,30, % N 5,68.Roztwór 4a- (3-metoksyfenylo)-2-metylo-233,4,4a,5,6,7, 7a-osmiowodorowo-lH-2-piryndyny w 100 ml eteru dwu- etylowego, mieszajac, wysyca sie gazowym chlorowodo¬ rem, po czym miesza jeszcze 30 minut i przesacza. Otrzy¬ many staly produkt przekrystalizowuje sie z eteru dwuizo- propylowego i izopropanolu, uzyskujac chlorek 4a-(3- -metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- -lH-2-piryndyniowy o temperaturze topnienia 175— —177°C.Analiza dla C16H24HOCl: Obliczono: % C 68,19, % H 8,58, % N 4,97 Otrzymano: % C 68,00, % H 8,22, % N 4,68.Przyklad XXV. Roztwór 1,6 g 4a-(3-metoksyfe- nylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,77a-osmiowodoro-1 H-2-piryn- dyny w 12 ml kwasu octowego, zawierajacy 12 ml 48 pro¬ centowego roztworu wodnego kwasu bromowodorowego, miesza sie utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Kwasna mieszanine poreak¬ cyjna oziebia sie do temperatury okolo 10 °C i pH roz¬ tworu doprowadza do wartosci okolo 10,2 za pomoca dodania 50%-ego roztworu wodnego wodorotlenku so¬ dowego. Otrzymany produkt jest nierozpuszczalny w alkalicznym roztworze wodnym i produkt ten ekstrahuje sie roztworem 90 ml n-butanolu z 30 ml benzenu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i suszy. Nad¬ miar rozpuszczalnika odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac odmetylowany produkt w postaci oleju, który po krystalizacji z eteru dwuetylowego i oc¬ tanu etylu daje 4a-(3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a-5,6 7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne o temperaturze top¬ nienia 150—153 °C.Analiza dla C15H21NO: Obliczono: % C 77,88, % H 9,15, % N 6,05.Otrzymano: % C 77,60, % H 8,88, % N 5,76.Przyklad XXVI. Roztwór 2,0 g 4a- (3-metoksyfe- 40 nylo)-2-n-propylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyny rozpuszcza sie w 20 ml lodowatego kwasu oc¬ towego i 20 ml 48% roztworu wodnego kwasu bromowo¬ dorowego i miesza utrzymujac w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 12 godzin. Nastepnie mieszanine 45 ochladza sie i wlewa na 100 g lodu, po czym otrzymana mieszanine alkalizuje za pomoca wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodu do pH 10,2 i ekstrahuje 200 ml miesza¬ niny 3 czesci n-butanolu oraz 1 czesci benzenu. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda i suszy. Rozpuszczalnik 50 usuwa sie przez odparowanie pod obnizonym cisnieniem i uzyskuje 1,3 g 4a-(3-hydroksyfenylo)-2-n-propylo-2,3,4,4a. 5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne w postaci oleju.Olej ten rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym i otrzy¬ many roztwór wprowadza do roztworu gazowego bro- 55 mowodoru w eterze dwuetylowym. Otrzymana sól bro- mowodorowa powyzszego zwiazku wyodrebnia sie przez odsaczenie, uzyskujac 1,1 g bromku 4a-(3-hydroksyfenylo)- -2-n-propylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pirydy- niowego o temperaturze topnienia 235—236 °C. 60 Analiza dla C15H26NOBr: Obliczono: % C 60,00, % H 7,70, % N 4,12 Otrzymano: % C 59,98; % H 7,50, % N 3,98.Przyklad XXVII. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXVI poddajac reakcji z wodnym 65 roztworem kwasu bromowodorowego w lodowatym kwa- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60108 466 17 18 sie octowym 4a- (3-metoksyfenylo)-2-n-pentylo-2,3,4,4a,5, 6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. Otrzymana 2-n-pen- tylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-os miowodoro-1H-2-piryndyne prze¬ ksztalca sie w odpowiednia sól z kwasem bromowodorowym topniejaca w temperaturze 171—173°C.Analiza dla C20H30NOBr: Obliczono: % C 61,95, % H 8,21, % N 3,80 Otrzymano: % C 61,65, % H 7,93, % N 3,54.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cis-4a-aryloosmiowodoro-lH-2- -piryndyn o ogólnym wzorze 1, w którym R'j oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, a R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla i ich farmakologicznie dozwolonych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R\ i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu czynnika redukujacego i redukuje grupy keto¬ nowe w pozycji 1 i 3, i ewentualnie odszczepia oznaczona symbolem R\ grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 2 dla otrzymania zwiazku o wzorze 1, w ktróym R'± oznacza atom wodoru, a otrzymany zwiazek w którym R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1^3 atomach wegla ewentualnie poddaje deeteryfikacji dla przeksztal¬ cenia grupy alkoksylowej w grupe wodorotlenowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- doro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyne poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowym i otrzymuje 4a- (3-metoksyfe- nylo)-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -fenylo-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3-dwu- keto-lH-2-piryndyne poddaje sie redukcji wodorkiem litowo-glinowym i nastepnie odszczepia podstawnik u- 5 miejscowiony w pozycji 2, za pomoca redukcji w obec¬ nosci palladu osadzonego na weglu i otrzymuje 4a-fenylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- 10 doro-l,3-dwuketo-lH-2-piryndyne poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowym i nastepnemu rozszczepieniu palladem osadzonym na weglu drzewnym i uzyskuje 4a- - (3-metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-pi- ryndyne. 15 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (4a- -(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodo- ro-lH-2-piryndyne poddaje sie odeteryfikowaniu wodnym roztworem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i otrzymuje 4a- (3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6, 20 7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,6a,7,7a-osmiowo- doro-l,3,-dwuketo-lH-2-piryndyne redukuje sie wodorkiem litowo-glinowym i otrzymuje 4a- (3-metoksyfenylo)-2-me- tylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1 H-2-piryndyne. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- -(3-metoksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodo- ro-lH-2-piryndyne poddaje sie odeteryfikowaniu wodnym roztworem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i otrzymuje 4a- (3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-osmiowodoro-1H-2-piryndyne. 25108 466 HZOT I o Hzor 3 -CH, wzór 2 R.H2N-R,- O Ó wzór 4 %/R* ,0 C^-r; o wzór Schemal LZG Z-d 3, z. 818/1400/80, n. 90+20 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL