DE60200135T2 - 4-(2-Pyridyl)piperazine als Agonisten des 5HT7 Rezeptors - Google Patents

4-(2-Pyridyl)piperazine als Agonisten des 5HT7 Rezeptors Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-(2-Pyridyl)piperazine, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, und deren medizinische Verwendung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke und selektive Teilagonisten von Serotonin-7-(5-HT7)-Rezeptoren und sind in der Lage, 24-Stunden-Rhythmen zu modulieren. Sie sind verwendbar bei der Behandlung von Depression, Angstzustand, Migräne und Essstörungen sowie Störungen oder Zuständen, deren Behandlung durch das Verändern von 24-Stunden-Rhythmen bewirkt oder erleichtert werden können. Beispiele für solche Störungen und Zustände sind saisonal beeinflusste Störung, bipolare Störung, Jet lag, Schlafstörungen, wie Schlafrhythmusstörung des 24-Stunden-Rhythmus, Schlafentzug, REM-Schlafstörungen, Hypersomnie, Parasomnien, Schlaf-Wach-Zyklus-Störungen, Narkolepsie, Schlafstörungen, verbunden mit Blindheit, Schlafstörungen, verbunden mit Fettsucht und Schlafstörungen, verbunden mit Schichtarbeit oder unregelmäßigen Arbeitsrhythmen, nächtliches Einnässen und Syndrom von nervösen Beinen.
  • Serotonin-7-Rezeptoren liegen in dem suprachiasmatischen Kern (SCN) vor, der Hirnregion, die die biologische Uhr enthält und deren Aktivierung zu einem erneuten Stellen der Uhren als Funktion der Dosis und des Zeitpunkts der Behandlung führt. Eine solche mechanistische Verbindung geht aus zahlreichen Paradigmen – bei in-vitro-elektrophysiologischen Studien von SCN-neuronaler Aktivität und bei Lichtinduzierten Änderungen beim Radlaufverhalten und Nachtzeit-Melatonin-Suppression – hervor, in jedem Fall eine Aktivierung von 5HT7-Rezeptoren, die das Potenzial zum Modulieren sowohl der Uhrfunktion als auch Wiedereinstellfähigkeit der Uhr von Licht aufweisen. Vollständige Agonisten und Teilagonisten des 5HT7-Rezeptors bieten daher einen breiten Bereich von klinisch verwendbaren Therapeutika.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln von Depression oder Angstzustand bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, durch Verabreichen eines 5HT7-Teilagonisten in Kombination mit einem Antidepressivum oder einem angstlösenden Mittel an den Säuger. Sie betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger, einen 5HT7-Teilagonisten und ein angstlösendes Mittel oder Antidepressivum enthalten.
  • Die Verbindung zwischen dem 5HT7-Rezeptor und einer ZNS-Erkrankung, wie Depression und Rhythmusstörungen des 24-Stunden-Rhythmus, wurden in einer Vielzahl von Veröffentlichungen offenbart, einschließlich Lopez-Rodriguez, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10 1097-1100 (2000).
  • Der Artikel von Glennon "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990) bezieht sich auf die pharmakologischen Wirkungen, die mit Serotonin-Rezeptoren verbunden sind, einschließlich Appetitszügelung, Wärmeregulierung, cardiovaskuläre/hypotensive Effekte, Schlaf, Psychose, Angstzustand, Depression, Nausea, Emesis, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit.
  • Serotonin-7-Teilagonisten sind für die Behandlung von Depression verwendbar. Soweit hier verwendet, schließt der Begriff „Depression" depressive Störungen, beispielsweise Einzelepisoden oder wiederkehrende stark depressive Störungen und dysthymische Störungen, depressive Neurose und neurotische Depression; melancholische Depression, einschließlich Angstzustand, Gewichtsverlust, Insomnie und Erwachen am frühen Morgen und psychomotorische Verzögerung; atypische Depression (oder reaktive Depression), einschließlich erhöhten Appetit, Hypersomnie, psychomotorische Agitation oder Reizbarkeit, Angstzustand und Phobien, saisonal beeinflusste Störung oder bipolare Störungen oder manische Depression, bei spielsweise bipolare Störung I, bipolare Störung II und cyclothymische Störung, ein.
  • Andere Stimmungsstörungen, die innerhalb des Begriffs „Depression" umfasst sind, schließen dysthymische Störung mit frühem oder spätem Beginn und mit oder ohne atypische Merkmale; Demenz vom Alzheimer-Typ mit frühem oder spätem Beginn, mit deprimierter Stimmung, vaskulärer Demenz mit gesenkter Stimmung, Störungen, die durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalationsmittel, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, angstlösende Mittel und andere Substanzen induziert werden, schizoaffektive Störung vom depressiven Typ und Einstellungsstörung mit deprimierter Stimmung ein.
  • Umfasst innerhalb des Begriffs „Depression" sind: Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, postmyocardiale Infarktdepression, subsyndromale symptomatische Depression, Depression bei infertilen Frauen, pädiatrische Depression, Hauptdepression, Einzelepisodendepression, wiederkehrende Depression, durch Kindsmissbrauch induzierte Depression und post partum-Depression.
  • Starke Depression äußert sich durch Gefühle von starker Traurigkeit und Verzweiflung, mentales Verlangsamen und Konzentrationsverlust, pessimistische Sorge, Erregung und Selbstverurteilung. Physikalische Veränderungen treten auch auf, insbesondere bei schwerer oder „melancholischer" Depression. Diese schließen Insomnie oder Hypersomnie, Angstzustand und Gewichtsverlust (oder manchmal übermäßiges Essen), verminderte Energie und Libido, und Unterbrechen von normalen Rhythmen der Aktivität vom 24-Stunden-Rhythmus, Körpertemperatur und vielen endokrinen Funktionen ein.
  • Behandlungsmaßnahmen gegen Depression schließen üblicherweise die Verwendung von tricyclischen Antidepressiva, Monoamin-Oxidase-Inhibitoren, einigen psychotopischen Arzneimitteln, Lithiumcarbonat und elektrokonvulsive Therapie (ECT) (siehe R.J. Baldessarini in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Ausgabe, Kapitel 19, Mc-Graw-Hill, 1996, als eine Übersicht) ein. Kürzlich sind neue Klassen von antidepressiven Arzneimitteln entwickelt worden, einschließlich selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs), spezifischer Monoamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren und 5HTIA-Rezeptor-Agonisten, Antagonisten und Teilagonisten.
  • Serotonin-7-Teilagonisten sind auch für die Behandlung von Angstzustand verwendbar. Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „Angstzustand" Angstzustandsstörungen, wie panische Störung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Geschichte von panischer Störung, spezifische Phobien, beispielsweise spezifische Tierphobien, soziale Phobien, obsessiv-kompulsive Störung, Stressstörungen, einschließlich post-traumatischer Stressstörung und akuter Stressstörung und allgemeiner Angstzustandsstörungen, ein.
  • „Allgemeiner Angstzustand" wird typischerweise als ein längerer Zeitraum (z.B. mindestens sechs Monate) von starkem Angstzustand oder starker Sorge mit Symptomen an den meisten Tagen dieses Zeitraums definiert. Der Angstzustand und Sorge sind schwierig zu steuern und können von Ruhelosigkeit, leichtem Ermüden und Konzentrationsschwäche, Reizbarkeit, Muskeltension und gestörtem Schlaf begleitet sein.
  • „Panische Störung" wird als das Vorliegen von wiederkehrenden panischen Attacken, gefolgt von mindestens einem Monat andauerndem Beunruhigen über eine weitere panische Attacke definiert. Eine „panische Attacke" ist ein diskreter Zeitraum, in dem es einen plötzlichen Beginn von intensiver Besorgnis, Furchtsamkeit oder Schrecken gibt. Während einer Panikattacke kann das Individuum eine Vielzahl von Symptomen, einschließlich Palpitationen, Schwitzen, Zittern, Kurzatmigkeit, Brustkastenschmerz, Nausea und Schwindligkeit, empfinden. Panikstörung kann mit oder ohne Agoraphobie auftreten.
  • „Phobien" schließen Agoraphobie, spezifische Phobien und Soziophobien ein. „Agoraphobie" zeichnet sich durch einen Angstzustand, der an Orten oder Situationen auftritt, von denen Weglaufen schwierig oder peinlich wäre, oder bei dem Hilfe im Fall eines Panikanfalls nicht verfügbar wäre, aus. Agoraphobie kann ohne Vorgeschichte eines Panikanfalls auftre ten. Eine „spezielle Phobie" ist durch einen klinisch signifikanten Angstzustand gekennzeichnet, der durch einen gefürchteten Gegenstand oder eine gefürchtete Situation provoziert wird. Spezielle Phobien schließen die nachstehenden Untertypen ein: Tiertyp, veranlasst durch Tiere oder Insekten; natürlicher Umgebungs-Typ, veranlasst durch Gegenstände in der natürlichen Umgebung, beispielsweise Stürme, Höhen oder Wasser; Blut-Einspritz-Verletzungs-Typ, veranlasst durch das Wahrnehmen von Blut oder eine Verletzung oder durch das Beobachten oder Empfangen einer Injektion oder eines anderen invasiven medizinischen Verfahrens; Situations-Typ, veranlasst durch eine spezielle Situation, wie öffentlicher Transport, Tunnel, Brücken, Fahrstühle, Flug, Fahren oder geschlossene Räume; und anderer Typ, wo die Furcht durch anderen Stimuli veranlasst wird. Spezielle Phobien können auch als einfache Phobien bezeichnet werden. Eine „Soziophobie" zeichnet sich durch einen klinisch signifikanten Angstzustand, der durch das Aussetzen bestimmten Arten von sozialen oder Leistungsumständen provoziert wird, aus. Soziophobien können auch als soziale Angststörung bezeichnet werden.
  • Andere innerhalb des Begriffs „Angstzustand" umfasste Angststörungen schließen Angstzustandsstörungen, die durch Alkohol, Amphetamine, Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalantien, Phencychdin, Sedativa, Hypnotika, angstlösende Mittel und andere Substanzen induziert wurden, und Einstellungsstörungen mit Angstzustand oder mit gemischtem Angstzustand und Depression ein.
  • Der Angstzustand kann mit oder ohne andere Störungen, wie Depression in gemischtem Angstzustands- und depressiven Störungen, vorliegen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind deshalb bei der Behandlung von Angstzustand mit oder ohne begleitende Depression verwendbar.
  • Angstzustandsstörungen werden im Allgemeinen unter Verwendung von sedativ-angstlösendem Benzodiazepin-Mittel behandelt. Starke Benzodiazepine sind bei panischer Störung sowie bei allgemeiner Angststörung wirksam, jedoch können die mit der Arzneimittelabhängigkeit verbundenen Risiken ihre Langzeitverwendung begrenzen. 5-HTIA-Rezeptor-Teilagonisten haben auch verwendbare angstlösende und andere psychotropische Wirkung und geringere Wahrscheinlichkeit von Sedation und Abhängigkeit (siehe R. J. Baldessarini in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Ausgabe, Kapitel 18, McGraw-Hill, 1996, zur Übersicht).
  • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00060001
    worin R1 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-OH, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CN, Aryl, Heteroaryl, (C1-C6)Alkylaryl, (C1-C6)Alkyloxyaryl oder (C1-C6)Alkylheteroaryl bedeutet, wobei das Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryleinheiten von dem Alkylaryl, Alkyloxyaryl und Alkylheteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, -C(=O)-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-C(=O)-(C1-C6)alkyl, -C(=O)H, -C(=O)NR4R5, (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen und (C1-C6)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, substituiert sein können oder so disubstituiert sein können, dass die zwei Substituenten zusammen eine Methylendioxygruppe umfassen;
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl; oder R2 und R3, zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält, bilden können;
    R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind; oder R4 und R5, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring, der 4 bis 7 Ringatome enthält, bilden können; und
    X und Y unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, Phenyl, -C(=O)-O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-C(=O)-(C1-C6)alkyl, -C(=O)H, -C(=O)NR4R5, (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, und (C1-C6)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen; oder X und Y, wenn an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden, -CH=CH-CH=CH- sein können, um einen an den Pyridinring B kondensierten Benzolring zu bilden;
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze solcher Verbindungen.
  • Die Gruppe C(R2)(R3) kann an jedes Kohlenstoffatom von Pyridinring B gebunden sein. Vorzugsweise ist sie in der 3- oder 4-Position gebunden. Bevorzugter ist sie in der 4-Position gebunden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R1 aus Wasserstoff, (C1-C7)Alkyl, -(C1-C3)Alkyl-OH, -(C1-C3)Alkyl-OMe, -(C1-C3)Alkyl-OPh, -(C1-C3)Alkyl-CN und -(C1-C3)Alkylaryl ausgewählt ist, wobei Aryl Phenyl, gegebenenfalls mit Brom, Chlor, Fluor, (C1-C4)Alkyl, Methoxy oder Cyano monosubstituiert, ist, oder so disubstituiert ist, dass die Substituenten zusammen eine Methylendioxygruppe umfassen, R2 und R3 beide Wasserstoff darstellen, X und Y unabhängig aus Wasserstoff, Methyl und Phenyl ausgewählt sind, oder X und Y zusammen einen an Pyridinring B kondensierten Benzolring bilden, und die Gruppe C(R2)(R3) an die 3- oder 4-Position von Pyridinring B gebunden ist.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin X und Y aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind. Bevorzugter sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff darstellt und X und Y aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind.
  • Speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, worin einer von R2 und R3 Wasserstoff darstellt und der andere von R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist.
  • Andere speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, worin sowohl R2 als auch R3 Wasserstoff darstellen.
  • Andere speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen die nachstehenden Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze:
    1-[6-(Pyridin-3-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    3-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-1-yl}-propan-1-ol;
    1-Methyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-Ethyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-Benzyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-Propyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(2-Methoxy-ethyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-Benzo[1.3]dioxol-5-ylmethyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(2-Phenoxy-ethyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(3-Phenoxy-propyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(3-Phenyl-propyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-Butyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    3-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-l-yl}-propionitril;
    4-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-l-yl}-butyronitril;
    1-(3-Methyl-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(3-Chlor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    3-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-l-ylmethyl}-benzonitril;
    2-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-1-ylmethyl}-benzonitril;
    4-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-1-ylmethyl}-benzonitril;
    1-(3-Fluor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(4-Fluor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(3-Methoxy-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(2-Chlor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(4-tert-Butyl-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(2-Fluor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(2-Brom-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-Isopropyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]piperazin;
    1-Cyclopropyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-(1-Methyl-hexyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-[6-(2-Methyl-pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]piperazin;
    4-(6-Piperazin-1-yl-pyridin-2-yloxymethyl)-chinolin;
    1-[6-(3-Methyl-pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]piperazin;
    1-[6-(2-Phenyl-pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin;
    1-[6-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin und
    1-(4-Fluor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Depression, Angstzustand, Personenmeidung (APD), vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (z.B. Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Migräne, premenstruellem Syndrom, premenstrueller dysphorischer Störung, saisonal bedingter Störung, bipolarer Störung, Jet lag, Schlafstörungen, wie Schlafrhythmusstörung des 24-Stunden-Rhythmus, Schlafentzug, REM-Schlafstörungen, Hypersomnie, Parasomnien, Schlaf-Wach-Zyklus-Störungen, Narkolepsie, Schlafstörungen, bedingt durch Blindheit, Schlafstörungen, bedingt durch Fettsucht und Schlafstörungen, bedingt durch Schichtarbeit oder unregelmäßige Arbeitsrhythmen, nächtlichem Bettnässen und Syndrom von nervösen Beinen bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, umfassend Verabreichen einer beim Behandeln einer solchen Störung oder eines solchen Zustands wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger an einen behandlungsbedürftigen Säuger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Depression, Angstzustand, Personenmeidung (APD), vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (z.B. Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Migräne, premenstruellem Syndrom, premenstrueller dysphorischer Störung, saisonal bedingter Störung, bipolarer Störung, Jet lag, Schlafstörungen, wie Schlafrhythmusstörung des 24-Stunden-Rhythmus, Schlafentzug, REM-Schlafstörungen, Hypersomnie, Parasomnien, Schlaf-Wach-Zyklus-Störungen, Schlafstörungen, bedingt durch Blindheit, Schlafstörungen, bedingt durch Fettsucht, Narkolepsie und Schlafstörungen, bedingt durch Schichtarbeit oder unregelmäßige Arbeitsrhythmen, nächtlichem Bettnässen und Syndrom von nervösen Beinen bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, umfassend eine 5HT7-Rezeptor agonisierende oder teilweise agonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Depression, Angstzustand, Personenmeidung (APD), vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (z.B. Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Migräne, premenstruellem Syndrom, premenstrueller dysphorischer Störung, saisonal bedingter Störung, bipolarer Störung, Jet lag, Schlafstörungen, wie Schlafrhythmusstörung des 24-Stunden-Rhythmus, Schlafentzug, REM-Schlafstörungen, Hypersomnie, Parasomnien, Schlaf-Wach-Zyklus-Störungen, Schlafstörungen, bedingt durch Blindheit, Schlafstörungen, bedingt durch Fettsucht, Narkolepsie und Schlafstörungen, bedingt durch Schichtarbeit oder unregelmäßige Arbeitsrhythmen, nächtlichem Bettnässen und Syndrom von nervösen Beinen bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, umfassend eine 5HT7-Rezeptoragonisierende oder teilagonisierende wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Depression, Angstzustand, Personenmeidung (APD), vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (z.B. Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Migräne, premenstruellem Syndrom, premenstrueller dysphorischer Störung, saisonal bedingter Störung, bipolarer Störung, Jet lag, Schlafstörungen, wie Schlafrhythmusstörung des 24-Stunden-Rhythmus, Schlafentzug, REM-Schlafstörungen, Hypersomnie, Parasomnien, Schlaf-Wach-Zyklus-Störungen, Schlafstörungen, bedingt durch Blindheit, Schlafstörungen, bedingt durch Fettsucht, Narkolepsie und Schlafstörungen, bedingt durch Schichtarbeit oder unregelmäßige Arbeitsrhythmen, nächtlichem Bettnässen und Syndrom von nervösen Beinen bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, umfassend Verabreichen an einen Säuger, der solcher Behandlung bedarf, einer 5HT7-Rezeptor-agonisierenden oder teilagonisierenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, kann der hierin verwendete Begriff „Alkyl" geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein und kann geradkettige oder cyclische Einheiten sowie verzweigte und cyclische Einheiten einschließen. Die Begriffe „-Alkyl-OH", „-Alkyl-O-alkyl", „-Alkyl-CN", „-Alkylaryl", „-Alkyloxyaryl" und „-Alkylheteroaryl" bedeuten Alkylgruppen, die mit einer Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Aryl-, Aryloxy- bzw. Heteroarylgruppe substituiert sind.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkoxy" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, „Alkyl-O-", worin „Alkyl" wie vorstehend definiert ist. Beispiele für „Alkoxy"gruppen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Aryl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, Phenyl- und Naphthylgruppen ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Heteroaryl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, einen aromatischen Heterocyclus, der fünf oder sechs Ringglieder aufweist, wovon 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, sein können, ein. Bevorzugte Ausführungsformen von „Heteroaryl" sind aromatische Heterocyclen mit fünf Ringgliedern, wovon eines N, S oder O ist, bis zu zwei andere N sein können und der Rest C sind, und aromatische Heterocyclen mit sechs Ringgliedern, wovon bis zu drei N sein können und der Rest C sind.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „einer oder mehrere Substituenten" bezieht sich auf eine Vielzahl von Substituen ten, die von eins bis zu der maximalen Anzahl an möglichen Substituenten, die auf der Anzahl von verfügbaren Bindungsstellen basieren, gleich sind.
  • Die wie hierin verwendeten Begriffe „Halo" und „Halogen" schließen, sofern nicht anders ausgewiesen, Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Behandeln" bezieht sich auf Umkehren, Lindern, Inhibieren des Fortschreitens von oder Verhindern der Störung oder des Zustands, auf den sich ein solcher Begriff anwendet, oder ein oder mehrere Symptome von solchem Zustand oder solcher Störung. Der wie hierin verwendete Begriff „Behandlung" bezieht sich auf die Handlung des Behandelns, wie „Behandeln", unmittelbar vorstehend definiert.
  • Verbindungen der Formel I können chirale Zentren enthalten und können deshalb in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und alle Stereoisomeren von Verbindungen der Formel I, sowohl als racemische Gemische als auch einzelne Enantiomeren und Diastereoisomeren solcher Verbindungen und Gemische davon, und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung, die vorstehend definiert wurden, die dieselben enthalten bzw. anwenden.
  • Jene Verbindungen der Formel I dieser Erfindung, die ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen, können in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen vorliegen. Folglich können die Verbindungen in getrennten (+)- und (–)-optisch aktiven Formen sowie Gemischen davon vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt alle solche Formen innerhalb ihres Umfangs ein. Einzelne Isomeren können durch bekannte Verfahren, wie optische Auftrennung, optisch selektive Reaktion oder chromatographische Trennung, bei der Herstellung des Endprodukts oder seines Zwischenprodukts erhalten werden. Einzelne Enantiomeren der Verbindungen der Formel I können bei der Behandlung von verschiedenen Störungen oder Zuständen, verglichen mit den racemischen Gemischen von diesen Verbindungen, Vorteile aufweisen.
  • Insofern die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I basische Verbindungen sind, können sie eine breite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, anfänglich die Basenverbindung aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz in die freie Basenverbindung umzuwandeln und danach die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze der Basenverbindungen werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge von ausgewählter Mineral- oder organischer Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d.h. Salze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- (d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)-Salze.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch isotopisch markierte Verbindungen ein, die identisch sind mit jenen, die in Formel I zitiert wurden, sich aber darin unterscheiden, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommas se oder Massenzahl ersetzt werden, die von der Atommasse oder Massenzahl, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, verschieden ist. Beispiele für Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl, ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Prodrugs davon und pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen oder der Prodrugs, die die vorstehend erwähnten Isotopen und/oder andere Isotopen von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte isotopisch markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise jene, in die radioaktive Isotope, wie 3 und 14C, eingebaut sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebsverteilungsassays verwendbar. Tritiierte; d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-; d.h. 14C-Isotope sind aufgrund ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Weiterhin kann Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium; d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern, die sich aus stärkerer metabolischer Stabilität ergeben, beispielsweise erhöhte in-vivo-Halbwertszeit oder verminderte Dosierungserfordernisse, und kann folglich in gewissen Fällen bevorzugt sein. Isotopisch markierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen durch Ausführen der in den Schemata und/oder in den Beispielen und nachstehenden Herstellungen offenbarten Verfahren durch Austauschen eines leicht zugänglichen isotopisch markierten Reagenz gegen ein nicht isotopisch markiertes Reagenz hergestellt werden.
  • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen Die Verbindungen der Formel I können gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata und der Erörterung hergestellt werden. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind R1, R2, R3, R4, R5, X und Y und Strukturformel I in den Reaktionsschemata und der nachfolgenden Erörterung wie vorstehend definiert. Zur Verdeutlichung erläutern die Schemata die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe C (R2) (R3) an Position 4 von Pyridinring B gebunden ist. Die anderen Verbindungen können gemäß analogen Verfahren, jedoch ausgehend von dem geeigneten Positionsisomer, hergestellt werden.
  • SCHEMA 1
    Figure 00160001
  • SCHEMA 2
    Figure 00170001
  • Schema 3
    Figure 00170002
  • SCHEMA 4
    Figure 00180001
  • Schema 1 erläutert ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel XI. Schemata 2 bis 4 erläutern Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel XI, welche als Ausgangsmaterialien bei den Verfahren, die in Schema 1 erläutert werden, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel X verwendet werden. Speziell erläutert Schema 2 ein Verfahren zum Synthetisieren von Verbindungen der Formel XI, worin sowohl R2 als auch R3 Wasserstoff darstellen (auch bevorzugt nachstehend als Verbindungen der Formel XIA), Schema 3 erläutert ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel XI, worin weder X noch Y ein Halogenatom darstellen (auch bevorzugt nachstehend als Verbindungen der Formel XIB), und Schema 4 erläutert ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel XI, worin einer oder beide von X und Y ein Halogenatom darstellt (nachstehend auch als Verbindungen der Formel XIC bezeichnet).
  • Bezugnehmend auf Schema 1 ergibt die Reaktion einer Verbindung der Formel XI mit 2,6-Dibrompyridin in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat oder wasserfreiem Natriumbicarbonat die entsprechende Verbindung der Formel XII. Diese Reaktion wird typischerweise in einem Etherlösungsmittel, wie Dioxan, THF, Ethylenglycoldimethylether oder Ethylenglycoldiethylether, vorzugsweise Dioxan oder THF, bei einer Temperatur um etwa der Umgebungstemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, durchgeführt.
  • Die gewünschte Verbindung der Formel I kann dann durch Umsetzen der Verbindung der Formel XII mit der geeigneten Verbindung der Formel
    Figure 00190001
    erhalten werden.
  • Diese Reaktion wird typischerweise in einem Etherlösungsmittel, wie jenem, vorstehend für die vorangehende Reaktion in Schema 1 beschrieben, vorzugsweise Dioxan oder THF, durchgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa Umgebungstemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels liegen. Vorzugsweise verläuft die Reaktion bei der Rückflusstemperatur.
  • Bezugnehmend auf Schema 2 werden Verbindungen der Formel XIA (R2 und R3 = Wasserstoff) wie nachstehend hergestellt. Eine Verbindung der Formel X wird mit einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder t-Butoxid, einer Lithiumalkylbase oder Lithiumdiethylamid, in einem cyclischen Etherlösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF) oder in Ethylenglycoldimethyl- oder -diethylether, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa Raumtemperatur umgesetzt. Das erhaltene Anion wird dann mit Dimethylformamid (DMF) umgesetzt, um das Enamin-Zwischenprodukt der Formel XIII zu ergeben. Dieses Zwischenprodukt kann oxidativ mit Natriumperjodat (NaIO4) gespalten werden, um den entsprechenden Aldehyd der Formel XIV in einem inerten Lösungsmittel, wie wässrigem THF, bei einer Temperatur von etwa –30°C bis etwa 30°C, vorzugsweise etwa 0°C, zu erzeugen. Reaktion des Rohaldehyds der Formel XIV mit wässriger schwefliger Säure (H2SO3); d.h. gesättigtem wässrigem Schwefeldioxid (SO2), bei etwa 0°C in Wasser oder von einem hydroxylischen (d.h. einem alkoholi schen) Lösungsmittel oder einem mit Wasser mischbaren etherischem Lösungsmittel mit Wasser erzeugt das Bisulfitaddukt der Formel XV, im Allgemeinen als einen kristallinen, weißen Feststoff, unter somit Erleichtern von Isolierung und Reinigung. Dieser Bisulfitadditionskomplex kann dann geeigneterweise zu dem gewünschten Alkohol der Formel XIA durch die Wirkung von Natriumborhydrid (NaBH4) in einem Gemisch von Alkohol oder einem mit Wasser mischbaren etherischen Lösungsmittel, wie THF oder Dioxan und wässrigem NaOH, umgewandelt werden.
  • Bezugnehmend auf Schema 3 werden Verbindungen der Formel XIB (weder X noch Y = Halogen) wie nachstehend hergestellt. Eine Verbindung der Formel XVI, worin weder X noch Y ein Halogenatom darstellt, wird mit einem Alkyllithiumreagenz, wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium oder t-Butyllithium, in einem cyclischen Etherlösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF), oder in Ethylenglycoldimethyl- oder -diethylether, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 0°C, vorzugsweise bei etwa –78°C, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel XVII zu ergeben. Reaktion der erhaltenen Verbindung der Formel XVII, entweder in situ oder nach Isolierung, mit einem Keton oder Aldehyd der Formel R2C(=O) R3, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise etwa 0°C, in dem gleichen Lösungsmittel oder einem ähnlichen Lösungsmittel zu jenem, das verwendet wird, um die Verbindung der Formel XVII zu bilden, ergibt das entsprechende Lithiumalkoxid der Formel XVIII. Die Verbindung der Formel XVIII kann dann in die entsprechende Verbindung der Formel XIB durch Umsetzen derselben mit wässrigem Ammoniumchlorid oder Wasser bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, umgewandelt werden.
  • Bezugnehmend auf Schema 4 werden die Verbindungen der Formel XIC (einer oder beide von X und Y ist/sind ein Halogenatom) wie nachstehend hergestellt. Eine Carbonsäure oder ein Ester der Formel XIX, worin einer oder beide von X und Y ein Halogenatom darstellt/darstellen und worin R5 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl darstellt, wird mit einer organometallischen Verbindung der Formel LiR2 in einem cyclischen Etherlösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF), oder in Ethylenglycoldimethylether oder -diethylether, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise etwa 0°C, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel XX herzustellen. Vorzugsweise wird dann das Reaktionsgemisch in wässriges Ammoniumchlorid bei etwa 0°C gegossen und das Produkt wird isoliert. Die Verbindung der Formel XX wird dann mit einer organometallischen Verbindung der Formel LiR3, unter Verwendung ähnlicher Lösungsmittel und Bedingungen zu jenen, die vorstehend für die Reaktion mit LiR2 ausgewiesen sind, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel XXI zu ergeben. Stoppen der Verbindung der Formel XXI mit wässrigem Ammoniumchlorid oder Wasser bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, erzeugt die entsprechende Verbindung der Formel XIC. Wenn R2 und R3 die gleichen sind, kann dies durch eine Reaktion durch Erhöhen der Menge des Reagenz LiR2 oder LiR3 auf zwei Äquivalente bewirkt werden.
  • Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze (nachstehend insgesamt auch als die „Wirkstoffe" bezeichnet) sind wirksame Teilagonisten des Serotonin-7A-(5HT7)-Rezeptors. Die Wirkstoffe sind bei der Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Depression, Angstzustand, Personenmeidung (APD), vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (z.B. Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Migräne, premenstruellem Syndrom, premenstrueller dysphorischer Störung, saisonal bedingter Störung, bipolarer Störung, Jet lag, Schlafstörungen, wie Schlafrhythmusstörung des 24-Stunden-Rhythmus, Schlafentzug, REM-Schlafstörungen, Hypersomnie, Parasomnien, Schlaf-Wach-Zyklus-Störungen, Schlafstörungen, bedingt durch Blindheit, Schlafstörungen, bedingt durch Fettsucht, Narkolepsie und Schlafstörungen, bedingt durch Schichtarbeit oder unregelmäßige Arbeitsrhythmen, nächtlichem Bettnässen und Syndrom von nervösen Beinen verwendbar.
  • BEISPIEL I
  • Figure 00220001
  • Herstellung von 2-Brom-6(pyridin-3-ylmethoxy)-pyridin.
  • Eine Lösung von 10,91 g (9,71 ml, 100 mMol) 3-Pyridycarbinol in 250 ml THF unter N2 wurde auf 0-5°C in einem Eiswasserbad gekühlt und dann wurden 2,64 g (110 mMol) ölfreies NaH portionsweise innerhalb etwa 30 Minuten zugegeben. Es ergab sich eine weiße Suspension. Nach 15 Minuten wurden 23,69 g (100 mMol) 2,6-Dibrompyridin zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter einer N2-Atmosphäre mild unter Rückfluss erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann in Eiswasser gegossen. Dieses wurde dreimal mit EtOAc extrahiert und die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigten NaCl-Lösungen gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Verdampfung des meisten Lösungsmittels ergab 27,05 g von schwach gelbem Öl.
  • Dieses Öl wurde in etwa 500 ml Ether gelöst und eine Lösung von HCl-Gas in Ether wurde portionsweise zugegeben. Der sich abtrennende kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und luftgetrocknet, unter Gewinnung von 12,44 g des gewünschten Produkthydrochlorids. Das Filtrat enthielt zusätzliche freie Base, weil nicht ausreichend HCl-Lösung zugegeben wurde. Somit wurde das Filtrat aufkonzentriert, erneut in Ether gelöst und mit HCl/Ether-Lösung behandelt, bis überschüssige Säure zugegeben wurde. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde filtriert, mit Ether gewaschen und luftgetrocknet (12,63 g). Es wurde ermittelt, dass die zwei Mengen an HCl-Salz, bestimmt durch Vergleich ihrer Schmelzpunkte (171-173°C), ihrer DC, ihrer 400 MHz 1H-NMR und GC-MS-Retentionszeiten und -Spektren identisch waren. Die zwei Mengen wurden somit vereinigt zu einer Gesamtausbeute von 25,07 g (94, 6%). 1H-NMR (CDCl3): δ 5,56 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,88 (s, 1H)
  • BEISPIEL II
  • Figure 00230001
  • Herstellung von 1-[6-(Pyridin-3-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin.
  • Eine Lösung von 2-Brom-6-(pyridin-3-ylmethoxy)-pyridin-hydrochlorid, hergestellt wie vorstehend, (25,07 g, 94,6 mMol) wurde in 275 ml trockenem Dioxan suspendiert und dann wurden 65,06 g (756,5 mMol, 8 Äquiv.) Piperazin und 14,19 g (94,6 mMol) NaI zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam unter einer Atmosphäre von trockenem N2 unter Rückfluss erhitzt. Nach etwa 1 h gingen die Feststoffe in dem Reaktionsgemisch teilweise in Lösung. Der Rückfluss wurde 48 h fortgesetzt, wobei während der Zeit das Reaktionsgemisch gekühlt wurde und in kaltem Wasser aufgenommen wurde, unter Gewinnung einer schwach gelben Lösung. Dies wurde viermal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten Extrakte wurde einmal mit Wasser zurückgewaschen und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wurde mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, unter Gewinnung von 20,7 g schwach gelbem Öl. Dieses Öl wurde in 500 ml trockenem Ether gelöst und schnell gerührt, während 75 ml 1 M HCl/Ether-Lösung tropfenweise zugegeben wurden (das Gemisch wurde mit einer kleinen Menge Mono-HCl-Salz, vorher hergestellt durch das gleiche Verfahren in kleinerem Maßstab, beimpft). Das HCl-Salz kristallisierte und wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter N2-Atmosphäre granuliert. Das kristalline Salz wurde abfiltriert und mit trockenem Ether gewaschen und in einem trockenen Stickstoffstrom getrocknet, und der restliche Ether wurde durch Pumpen im Hochvakuum für 5 h entfernt, unter Gewinnung von 21,67 g (75%) weißlichen Feststoff, Fp. = 141-143°C.
  • Die Affinitäten der Wirkstoffe als Serotonin-7-Rezeptoren können unter Verwendung von Standard-Radioliganden-Bindungsassays, wie in der Literatur beschrieben, bestimmt werden. Die 5-HT7-Affinität kann unter Verwendung des nachstehenden Verfahrens gemessen werden.
  • 3H-5-CARBOXAMIDOTRYPTAMIM-(3H-5-CT)-BINDEN AN RATTEN-5HT7-REZEPTOREN, EXPRIMIERT IN HEK-293-ZELLEN
  • Materialien
    • HEK-293-Zellen exprimieren den Ratten-5-HT7-Rezeptor
    • Brinkman Polytron Gewebs-Homogenisator
    • Phosphat-gepufferte Salzlösung (GIBCO)
    • Verschlossene Zentrifugenröhrchen
    • Zentrifuge
    • 50 mM/Tris-HCl-Puffer, pH 7,7 (Sigma T-4378)
    • EDTA (Sigma E-4884)
    • MgSO4 (Sigma M-7506)
    • CaCl2 (MCBCX156)
    • Pargylin (Sigma P-8013)
    • Ascorbinsäure (Calbiochem 1831)
    • 5-HT-Creatininsulfatkomplex (Sigma H-7752)
    • 3H-5CT (Amersham TRK.1038)
    • 12 × 75 mm Borsilikat-Glasröhrchen
    • 96-Vertiefungs-V-Boden-Polypropylenplatten (NUNC- 442587)
    • Skalron-96-Vertiefungs-Ernter
    • Whatman GF/B Glasfaserfilter (Brandel FP-105), einge
    • weicht in 0,3%igem Polyethylenimin (Sigma-P-3143)
    • Betaplatten-Szintillationszähler (Wallac/LKB)
  • Gewebszubereitung
  • HEK-293-Zellen-exprimierende Ratten-5HT7-Rezeptoren werden gemäß Standardzellkulturtechniken wachsen lassen. Die Zellen werden durch Entfernen der Medien, unter Ausspülen der Kolben mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) und dann absetzen lassen für 2-3 Minuten mit PBS, enthaltend 2,5 mM EDTA, geerntet. Die Zellen werden entfernt und in ein Rcap-pableS-Zentrifugenröhrchen gegossen. Die Kolben werden mit PBS gespült und zu Zentrifugenröhrchen gegeben. Die Zellen werden für zehn Minuten bei 40 000 × G (20 000 U/min in einem Sorvall SS34 Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und an diesem Punkt wird das verbleibende Pellet gewogen und kann gefroren (–20 Grad C) bis zur Verwendung im Bindungsassay gelagert werden. Pellets (frisch oder gefroren) werden in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4 bei 4 Grad C), unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators (Einstellung 15 000 U/min) für zehn Sekunden, in einem biologischen Abzug, zertifiziert zur Verwendung mit menschlichen Geweben, homogenisiert. Das Homogenisat wird zehn Minuten bei 40 000 × G zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet mit dem Polytron in einem frischen eiskalten 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 bei 4 Grad) Puffer resuspendiert und wiederum zentrifugiert. Das Endpellet wird in Assaypuffer (50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7 bei 25 Grad), enthaltend 0,5 mM EDTA, 10 mM MgSO4, 2 mM CaCl2) auf eine Endgewebskonzentration von 5-15 mg Feuchtgewicht vom ursprünglichen Pellet pro ml Puffer (2 × Endkonzentration) resuspendiert.
  • Rezeptorbinden
  • Inkubation wird durch die Zugabe von Gewebe zu V-Boden-Polypropylenplatten (in dreifacher Ausführung) gestartet. Die Inkubation ist bei 25 Grad C für 2 Stunden.
  • Jedes Röhrchen empfängt:
    100 μl Gewebssuspension (5-15 mg/ml ursprüngliches Feuchtgewicht), 50 μl 3H-5-CT** (0,4 nM Endkonzentration) und 50 μl Arzneimittel oder Puffer
    **3H-5-CT wird in Assaypuffer aufgefüllt, welcher 40 μM Pargyline und 0,4% Ascorbinsäure (für Endkonzentrationen von 10 μM Pargyline und 0,1% Ascorbinsäure) enthält.
    Nichtspezifisches Binden wird unter Verwendung von 1 μM 5-HT-Creatininsulfat bestimmt. Inkubation wird durch schnelle Filtration unter Vakuum durch feuerbehandelte Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (vorgesogen in 0,3% PEI für zwei Stunden und getrocknet), unter Verwendung eines 96-Vertiefungs-Skatron-Ernters (3 s vorbefeuchtet; 20 Sekunden Waschen; 15 Sekunden Trocknen), beendet. Die Filter werden in LKB-Probenbeutel mit 10 ml BetaScint gegeben. Die Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationszählen, unter Verwendung eines BetaPlatten-Zählers (LKB), quantifiziert.
  • Die Prozent Inhibierung von spezifischem Binden wird für jede Konzentration an Testverbindung berechnet. Ein IC50-Wert (die Konzentration, die 50% des spezifischen Bindens inhibiert) wird durch lineare Regression der Konzentrations-Reaktionsdaten (Logarithmus Konzentration gegen Logarithmus Prozent Werte) bestimmt. Ki-Werte werden gemäß Cheng & Prusoff berechnet: Ki = IC50/(1 + (L/Kd)), worin L die Konzentration des in dem Versuch verwendeten Radioliganden ist und der Kd-Wert die Dissoziationskonstante für den Radioliganden, bestimmt in getrennten Sättigungsversuchen, ist.
  • Das nachstehende Assay kann zum Bewerten der Funktionswirksamkeit der Verbindungen von 5HT7-Rezeptoren verwendet werden.
  • 5-HT7-REZEPTOR-VERMITTELTE ADENYLATCYCLASEWIRKUNG
  • Materialien
    • 1,5 ml silikonisierte Polypropylen-Mikrofugenröhrchen (Costar 3207)
    • 12 × 75 mm Borsilikat-Glasröhrchen
    • erhitztes Wasserbad
    • Glas-Teflon-Homogenisator
    • Zentrifuge
    • HEK-293-Zellen-exprimierende Ratten 5-HT7-Rezeptoren
    • 32P-ATP (30 Ci/mMol: NEG-003 – New England Nuclear)
    • 3H-cAMP (30 Ci/mMol: NET-275 – New England Nuclear)
    • 1. Zellen werden gemäß Standardzellkulturtechniken wachsen lassen. Die Zellen werden durch Ersetzen der Medien mit Phosphat-gepufferter Salzlösung, die 2,5 mM EDTA enthält, geerntet. Die Zellen werden unter Verwendung eines in der Hand gehaltenen Glas-Teflon-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 35 000 × G für 10 Minuten bei 4 Grad C zentrifugiert. Das Pellet wird in 100 mM HEPES-Puffer, der 1 mM EGTA (pH 7,5) enthält, zu einer Endproteinkonzentration von 40 Mikrogramm Protein je Röhrchen resuspendiert.
    • 2. Das Reaktionsgemisch wird so hergestellt, dass die nachstehenden Mittel bei diesen Endkonzentrationen in dem Röhrchen liegen: 4,0 mM MgCl2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM Phosphocreatin, 0,31 mg/ml Creatinphosphokinase und 100 μM GTP 0,5-1 Mikrocurie a-[32P]-ATP pro Röhrchen.
    • 3. Inkubation wird durch die Zugabe von Gewebe zu silikonisierten Mikroröhrchen (in dreifacher Ausführung) gestartet. Inkubation ist bei 37°C für 15 Minuten. Jedes Röhrchen empfängt: 20 μl Gewebe, 20 μl Arzneimittel oder Puffer (bei 5-facher Endkonzentration), 20 μl 100 mM Agonist oder Puffer (bei 5 × Endkonzentration) und 40 μl Reaktionsgemisch.
    • 4. Inkubation wird durch die Zugabe von 100 μl 2%igem SDS, 1, 3 mM cAMP, 45 mM ATP-Lösung, die 40 000 dpm [3H]-cAMP enthält, zum Verfolgen der Gewinnung von cAMP aus den Säulen, beendet . Die Abtrennung von [32P]-ATP und [32P]-cAMP wird unter Verwendung des Verfahrens von Salomon et al., Analytical Biochemistry 58: 541-548, 1974, ausgeführt. Die Radioaktivität wird durch Flüssig-Szintillationszählen quantifiziert.
  • Die maximale Wirkung von Agonisten wird bezüglich der maximalen Wirkung von Serotonin (5-HT) bestimmt. Antagonisten werden durch deren Fähigkeit, 5HT-stimulierte Adenylatcyclasewirkung zu inhibieren, bestimmt. IC50-Werte werden zu scheinbaren Ki-Werten durch die nachstehende Gleichung: IC50/ (1 + (Agonist)/EC50 Agonist)) umgewandelt.
  • Die Wirkung der Wirkstoffe als Antidepressiva und verwandte pharmakologische Eigenschaften kann durch nachstehende Verfahren (1)-(4) bestimmt werden, die in Koe, B. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983) beschrieben werden. Insbesondere kann die Wirkung durch Untersuchen von (1), deren Fähigkeit, die Bemühungen von Mäusen, aus einem Schwimmbehälter zu entkommen, zu beeinflussen (Porsolt Maus-„Verzweiflungsverhaltens"-Test). (2), deren Fähigkeit, 5-Hydroxytryptophan-induzierte Verhaltenssymptome bei Mäusen in vivo zu verstärken, (3), deren Fähigkeit, der Serotonin-löschenden Wirkung von p-Chloramphetaminhydrochlorid im Rattenhirn in vivo entgegenzuwirken und (4), deren Fähigkeit, die Aufnahme von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin, durch synaptosomale Rattenhirnzellen in vitro zu blockieren, bestimmt werden. Die Fähigkeit der Wirkstoffe, Reserpinhypothermie bei Mäusen in vivo entgegenzuwirken, kann gemäß den Verfahren, beschrieben in US-Patent Nr. 4 029 731, bestimmt werden.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00290001
    worin R1 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-OH, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CN, Aryl, Heteroaryl, (C1-C6)Alkylaryl, (C1-C6)Alkyloxyaryl oder (C1-C6)Alkylheteroaryl bedeutet, wobei das Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryleinheiten von dem Alkylaryl, Alkyloxyaryl und Alkylheteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, -C(=O)-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-C(=O)-(C1-C6)alkyl, -C(=O)H, -C(=O)NR4R5, (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen und (C1-C6)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, substituiert sein können oder so disubstituiert sein können, dass die zwei Substituenten zusammen eine Methylendioxygruppe umfassen; R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl; oder R2 und R3, zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält, bilden können; R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind; oder R4 und R5, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring, der 4 bis 7 Ringatome enthält, bilden können; und X und Y unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, Phenyl, -C(=O)-O-(C1-C6) Alkyl, (C1-C6) Alkyl-C(=O)-(C1-C6)alkyl, -C(=O)H, -C(=O)NR4R5, (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, und (C1-C6)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen; oder X und Y, wenn an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden, -CH=CH-CH=CH- sein können, um einen an den Pyridinring B kondensierten Benzolring zu bilden; und die pharmazeutisch verträglichen Salze solcher Verbindungen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, worin R1 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-OH, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CN, Aryl, Heteroaryl, (C1-C6)Alkylaryl, (C1-C6)Alkyloxyaryl oder (C1-C6)Alkylheteroaryl darstellt, wobei das Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryleinheiten von dem Alkylaryl, Alkyloxyaryl und Alkylheteroaryl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, -C(=O)-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-C(=O)- (C1-C6)alkyl, -C(=O)H, -C(=O)NR4R5, (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, und (C1-C6)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, substituiert sein können oder so disubstituiert sein können, dass die zwei Substituenten zusammen eine Methylendioxygruppe umfassen.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder ein Salz davon, worin die Gruppe C(R2)(R3) an die 3- oder 4-Position des Pyridinrings B gebunden ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Salz davon, worin die Gruppe C(R2)(R3) an die 4-Position des Pyridinrings B gebunden ist.
  5. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, oder ein Salz davon, worin R1 aus Wasserstoff, (C1-C7)Alkyl, -(C1-C3)Alkyl-OH, -(C1-C3)Alkyl-OMe, -(C1-C3)Alkyl-OPh, -(C1-C3)Alkyl-CN und -(C1-C3)Alkylaryl ausgewählt ist, wobei Aryl Phenyl, gegebenenfalls mit Brom, Chlor, Fluor, (C1-C4)Alkyl, Methoxy oder Cyano monosubstituiert ist, oder so disubstituiert ist, dass die Substituenten zusammen eine Methylendioxygruppe umfassen, R2 und R3 beide Wasserstoff darstellen, x und Y unabhängig aus Wasserstoff, Methyl und Phenyl ausgewählt sind, oder X und Y zusammen einen an Pyridinring B kondensierten Benzolring bilden, und die Gruppe C(R2)(R3) an die 3- oder 4-Position von Pyridinring B gebunden ist.
  6. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch oder ein Salz davon, worin x und Y aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind.
  7. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch oder ein Salz davon, worin R1 Wasserstoff darstellt und X und Y aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind.
  8. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin eine solche Verbindung aus den nachstehenden Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen ausgewählt ist: 1-[6-(Pyridin-3-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 3-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-1-yl}-propan-1-ol; 1-Methyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-Ethyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-Benzyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-Propyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-(2-Methoxy-ethyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-Benzo[1.3]dioxol-5-ylmethyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-(2-Phenoxy-ethyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-(3-Phenoxy-propyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-(3-Phenyl-propyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-Butyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-pipe razin; 3-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-1-yl}-propionitril; 4-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-1-yl}-butyronitril; 1-(3-Methyl-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-(3-Chlor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 3-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-1-ylmethyl}-benzonitril; 2-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-1-ylmethyl}-benzonitril; 4-{4-[6-(Pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin-1-ylmethyl}-benzonitril; 1-(3-Fluor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-(4-Fluor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-(3-Methoxy-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-(2-Chlor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-(4-tert-Butyl-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-(2-Fluor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-(2-Brom-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-Isopropyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]piperazin; 1-Cyclopropyl-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]piperazin; 1-(1-Methyl-hexyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-[6-(2-Methyl-pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 4-(6-Piperazin-1-yl-pyridin-2-yloxymethyl)-chinolin; 1-[6-(3-Methyl-pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-[6-(2-Phenyl-pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin; 1-[6-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]piperazin und 1-(4-Fluor-benzyl)-4-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)-pyridin-2-yl]-piperazin.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Depression, Angstzustand, Personenmeidung (APD), vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (z.B. Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Migräne, premenstruellem Syndrom, premenstrueller dysphorischer Störung, saisonal bedingter Störung, bipolarer Störung, Jet lag, Schlafstörungen, wie Schlafrhythmusstörung des 24-Stunden-Rhythmus, Schlafentzug, REM-Schlafstörungen, Hypersomnie, Parasomnien, Schlaf-Wach-Zyklus-Störungen, Schlafstörungen, bedingt durch Blindheit, Schlafstörungen, bedingt durch Fettsucht, Narkolepsie und Schlafstörungen, bedingt durch Schichtarbeit oder unregelmäßige Arbeitsrhythmen, nächtlichem Bettnässen und Syndrom von nervösen Beinen bei einem Säuger.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem von Anspruch 1 bis 8 oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands bei einem Säuger, ausgewählt aus Depression, Angstzustand, Personenmeidung (APD), vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (z.B. Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Migräne, premenstruellem Syndrom, premenstrueller dysphorischer Störung, saisonal bedingter Störung, bipolarer Störung, Jet lag, Schlafstörungen, wie Schlafrhythmusstörung des 24-Stunden-Rhythmus, Schlafentzug, REM-Schlafstörungen, Hypersomnie, Parasomnien, Schlaf-Wach-Zyklus-Störungen, Schlafstörungen, bedingt durch Blindheit, Schlafstörungen, bedingt durch Fettsucht, Narkolepsie und Schlafstörungen, bedingt durch Schichtarbeit oder unregelmäßige Arbeitsrhythmen, nächtlichem Bettnässen und Syndrom von nervösen Beinen.
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