MXPA02004409A

MXPA02004409A - 4-(2-piridil)piperizinas con actividad agonista al receptor 5ht7.

Info

Publication number: MXPA02004409A
Application number: MXPA02004409A
Authority: MX
Inventors: Mckowan Welch Willard Jr
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2002-04-30
Publication date: 2002-11-14
Also published as: CA2384344A1; PT1254905E; TR200400027T4; US7009051B2; US20040014769A1; BR0201569A; DE60200135T2; JP2003012648A; US20030008880A1; DK1254905T3; ATE256678T1; ES2210218T3; EP1254905B1; DE60200135D1; EP1254905A1

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula 1 (ver formula) en la que Rl, R2, R3, X e Y son como se han definido en la memoria descriptiva; los compuestos son agonistas parciales de 5HT7 y son utiles en el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central.

Description

4-(2-PIRIDIL)PIPERIZlNAS CON ACTIVIDAD AGONISTA AL RECEPTOR 5HT7 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas 4-(2-piridil)piperiz¡nas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en medicina. Los compuestos de la presente invención son agonistas parciales, potentes y selectivos, de los receptores de la serotonina 7 (5-HT7) y son capaces de modular los ritmos circadianos. Son útiles en el tratamiento de la depresión, de la ansiedad, de la migraña y de trastornos de la alimentación, así como de trastornos o afecciones cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse por medio de la alteración de los ritmos circadianos. Son ejemplos de tales trastornos y afecciones el trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño, privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia, narcolepsia, trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño asociados con obesidad, y trastornos del sueño asociados con cambios de trabajo o con horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas. Los receptores de la serotonina 7 están presentes en el núcleo supraquiasmático (SCN), la región del cerebro que contiene los relojes biológicos, y su activación conduce a un reajuste de los relojes en función de la dosis y de la programación del tiempo del tratamiento. Tal asociación mecanística es evidente en numerosos paradigmas - en estudios electrofisiológicos in vitro de la actividad neuronal del SCN, y en cambios inducidos por la luz en la conducta de conducción y en la supresión de melatonina durante la noche - en cualquier caso, la activación de los receptores 5HT7 propporciona la capacidad de modular tanto la función del reloj como la capacidad de reajuste del reloj de la luz. Por lo tanto, los agonistas totales y los agonistas parciales del receptor 5HT7 ofrecen una amplia serie de agentes terapéuticos clínicamente útiles. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de la depresión o la ansiedad en un mamífero, incluyendo un ser humano, por medio de la administración al mamífero de un agonista parcial de 5HT7 en combinación con un antid represivo o un agente ansiolítico. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agonista parcial de 5HT7 y un agente ansiolítico o antidepresivo. La relación entre el receptor 5-HT7 y enfermedades del Sistema Nervioso Central (SNC) tales como la depresión y los trastornos del ritmo circadiano se ha descrito en varias publicaciones, incluyendo Lopez-Rodriguez y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10 (2000) 1097-1100. El artículo de Glennon "Serotonin Receptors: Clinical Implications" Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990), se refiere a los efectos farmacológicos asociados a los receptores de serotonina, incluyendo la supresión del apetito, termorregulación, efectos cardiovasculares/hipotensos, sueño, psicosis, ansiedad, depresión, náuseas, emesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. Los agonistas parciales de la serotonina 7 son útiles para el tratamiento de la depresión. Como se usa en este documento, el término "depresión" incluye trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o recurrentes, y trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica; depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar prematuro, y retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, ansiedad y fobias, trastorno afectivo estacional, o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico. Otros trastornos del humor incluidos dentro del término "depresión" incluyen trastornos distímicos con un inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas; demencia de tipo Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con humor deprimido; demencia vascular con humor deprimido, trastornos inducidos por el alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo deprimido; y trastorno de ajuste con humor deprimido. Dentro del término "depresión" se incluyen: la depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión posterior a un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, y depresión postparto. La depresión mayor se caracteriza por sentimientos de tristeza intensa y desesperación, ralentización mental y pérdida de concentración, preocupación pesimista, agitación y baja autoestima. También se producen cambios físicos, especialmente en la depresión grave o "melancólica". Éstos incluyen insomnio o hipersomnia, anorexía y pérdida de peso (o algunas veces exceso de alimentación), reducción de energía y de la libido, y alteración de los ritmos circadianos normales de actividad, de temperatura corporal y de muchas funciones endocrinas. Los regímenes de tratamiento para la depresión comúnmente incluyen el uso de antidepresivos tricíclicos, inhibidores de monoamina oxidasa, algunos fármacos psicotrópicos, carbonato de litio y terapia electroconvulsiva (ECT) (véase R. J. Baldessarini en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Edición, Capítulo 19, McGraw-Hill, 1996, como revisión). Más recientemente, se están desarrollando nuevas clases de fármacos antidepresivos, incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRl), inhibidores específicos de la recaptación de monoamina, y agonistas, antagonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT1 A. Los agonistas parciales de la serotonina 7 también son útiles para el tratamiento de la ansiedad. Como se usa en este documento, el término "ansiedad" incluye trastornos de ansiedad tales como el trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo el trastorno de estrés post-traumático y el trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada. La "ansiedad generalizada" típicamente se define como un período prolongado (por ejemplo, de al menos seis meses) de ansiedad o preocupación excesiva, con síntomas en la mayoría de los días de ese período. La ansiedad y preocupación es difícil de controlar y puede ir acompañada por intranquilidad, fatiga frecuente, dificultad de concentración, irritabilidad, tensión muscular y alteraciones del sueño. El "trastorno de pánico" se define como la presencia de ataques de pánico recurrentes seguidos de al menos un mes de preocupación persistente por tener otro ataque de pánico. Un "ataque de pánico" es un período discreto en el que hay un inicio súbito de aprehensión intensa, temor o terror. Durante un ataque de pánico, el individuo puede experimentar un diversidad de síntomas, incluyendo palpitaciones, sudoración, temblores, falta de aliento, dolor de pecho, náuseas y desvanecimientos. El trastorno de pánico puede producirse con o sin agorafobia. Las "fobias" incluyen agorafobia, fobias específicas y fobias sociales. La "agorafobia" se caracteriza por una ansiedad en sitios o situaciones de los que podría ser difícil o embarazoso el escape o en los cuales no se podría disponer de ayuda en caso de un ataque de pánico. La agorafobia puede producirse sin historia de ataque de pánico. Una "fobia específica" se caracteriza por una ansiedad clínicamente significativa provocada por un objeto o situación temida. Las fobias específicas ¡ncluyen los siguientes subtipos: de tipo animal, inducida por animales o insectos; de tipo de ambiente natural, inducida por objetos del ambiente natural, por ejemplo, tormentas, alturas o agua; de tipo de sangre-inyección-lesiones, inducida por la visión de sangre o de una herida o por la visión o recepción de una inyección u otro procedimiento médico invasivo; de tipo situacional, inducida por una situación específica, tal como el transporte público, túneles, puentes, ascensores, vuelos, conducir o espacios cerrados; y otros tipos en el que ei miedo se induce por otros estímulos. Las fobias específicas también pueden denominarse fobias simples. Una "fobia social" se caracteriza por una ansiedad clínicamente significativa provocada por la exposición a ciertos tipos de circunstancias o eventos sociales. La fobia social también puede denominarse trastorno de ansiedad social. Otros trastornos de ansiedad incluidos dentro del término "ansiedad" incluyen trastomos de ansiedad inducidos por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias, y trastornos de ajuste con ansiedad o con ansiedad y depresión mezcladas. La ansiedad puede estar presente con o sin otros trastornos, tales como la depresión, en los trastornos mixtos de ansiedad y depresión. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de la ansiedad con o sin depresión asociada. Los trastorno de ansiedad generalmente se tratan usando agentes sedantes-tranquilizantes de benzodiacepina. Las benzodiacepinas potentes son eficaces en el trastorno de pánico así como en el trastorno de ansiedad generalizada, sin embargo, los riesgos asociados con la dependencia del fármaco pueden limitar su uso a largo plazo. Los agonistas parciales del receptor 5-HT-?A también tienen actividad ansiolítica útil y otras actividades psicotrópicas, y menos probabilidad de sedación y dependencia (véase R.J. Baldessarini en Goodman & Gilman's Tite Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Edición, Capítulo 18, McGraw-Hill 1996 como revisión).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula en la que R1 es hidrógeno, alquilo(C-?-C6), arilo, heteroarilo, arilmetilo o heteroarilmetilo, pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos arilo y heteroarilo y los restos arilo y heteroarilo de dicho arilmetilo y dicho heteroarilmetilo con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, -C(=O)-O-alquilo(C?-C6), -alquil(CrC6)-C(=O)-alquilo(C?-C6), -C(=O)H, -C(=O)NR4R5), alquilo(CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi(C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo(C?-C6); o R2 y R3, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo(C C6); o R4 y R5, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo; y X e Y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, ciano -C(=O)-O-alquilo(CrC6), -alquil(C1-C6)-C(=O)-alquilo(C?-C6), -C(=O)H, -C(=O)NR4R5), alquilo d-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcox CrCß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Son compuestos preferidos de fórmula I aquellos en los que R1 es hidrógeno y X e Y se seleccionan entre hidrógeno y metilo. Ciertas realizaciones más específicas de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro de R2 y R3 es distinto de hidrógeno. Otras realizaciones más específicas de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que tanto R2 como R3 son hidrógeno.

Otras realizaciones más específicas de esta invención se refieren a los siguientes compuestos y a sus sales farmacéuticamente aceptables: 1-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-p¡ridin-2-iI]-piperaz¡na; 3-{4-[6-(P¡ridin-4-¡lmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}propan-1-ol; 1-Metil-4-[6-(piridin-4-ilmetox¡)-piridin-2-il]-piperazina; 1-Etil-4-[6-(p¡ridin-4-ilmetoxi)-pir¡din-2-il]-p¡perazina; 1-Bencil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-Propil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-(2-Metoxietil)-4-[6-piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperizina; 1 -Benzo[1.Sjdioxol-d-ilmetil^-fe-Ípiridin^-ilmetoxi^piridin^-i -piperazina; 1-(2-Fenoxietil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperaz¡na; 1-(3-Fenoxipropil)-4-[6-(p¡ridin-4-¡lmetox¡)-piridin-2-il]-piperaz¡na; 1-(3-FeniIpropil)-4-[6-(p¡ridin-4-¡lmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-Butil-4-[6-(p¡rid¡n-4-ilmetoxi)-pirid¡n-2-il]-piperazina; 3-{4-[6-(P¡r¡din-4-¡lmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1 -¡l}-prop¡onitrilo; 4-{4-[6-(P¡rid¡n-4-ilmetox¡)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-but¡ronitrilo; 1-(3-Metilbenc¡l)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-¡l]-piperazina; 1-(3-ClorobenciI)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 3-{4-[6-(Pirid¡n-4-ilmetoxi)-pirid¡n-2-¡l]-piperaz¡n-1-ilmetil}-benzonitrilo; 2-{4-[6-(Piridin-4-¡lmetox¡)-piridin-2-il]-piperazin-1-ilmetil}-benzon¡trilo; 4-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-p¡ridin-2-il]-p¡perazin-1-¡lmet¡l)-benzon¡trilo; 1-(3-Fluorobencil)-4-[6-(pirid¡n-4-ilmetoxi)-pir¡din-2-il]-piperazina; 1-(4-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-(3-Metoxibencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il-piperazina; 1-(2-Clorobenc¡l)-4-[6-(p¡ridin-4-ilmetoxi)-p¡ridin-2-il]-piperazina; 1-(4-terc-butilbencil)-4-[6-(pir¡din-4-¡lmetox¡)-piridin-2-il]-piperazína; 1-(2-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-¡lmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-(2-Bromobenc¡l)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-Isopropil-4-[6-(p¡ridin-4-ilmetoxi)-p¡ridin-2-¡l]-piperaz¡na; 1-Ciclopropil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-(1-Metilhexil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-[6-(2-Metilpir¡din-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1 -[6-(2-Metilpir¡d¡n-4-ilmetoxi)-piridin-2-¡l]-piperazina; 4-(6-Piperaz¡n-1-ilpiridin-2-iloximetil)-qu¡nolina; 1-[6-(3-Metilp¡ridin-4-¡lmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-[6-(2-Fenilpiridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-[6-(2,6-Dimetilpir¡d¡n-4-ilmetoxi)-piridin-2-¡l]-piperazina; y 1 -(4-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado entre depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño, privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia, narcolepsia, trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño asociados con obesidad, y trastornos del sueño asociados con cambios de trabajo o con horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño, privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia, trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño asociados con obesidad, narcolepsia y trastornos del sueño asociados con cambios de trabajo o con horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en ei tratamiento de tal trastorno o afección.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado entre depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastomo afectivo estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño, privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia, trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño asociados con obesidad, narcolepsia y trastornos del sueño asociados con cambios de trabajo o con horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para ejercer un efecto agonista o agonista parcial sobre el receptor 5HT7 de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastomo afectivo estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño, privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia, trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño asociados con obesidad, narcolepsia y trastornos del sueño asociados con cambios de trabajo o con horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz para ejercer un efecto agonista o agonista parcial sobre el receptor 5HT7 de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", como se usa en este documento, puede ser lineal, ramificado o cíclico, y puede incluir restos lineales y cíclicos así como restos ramificados y cíclicos. El término "alcoxi, como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa "alquilo-O-", siendo "alquilo" como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. El término "heteroarilo, como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un heterociclo aromático que contiene cinco o seis miembros de anillo, de los que de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, y pudiendo estar dichos anillos no sustituidos, monosustituidos o disustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo(C-?-C ) y alcoxi(C-?-C ), opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor. La expresión "uno o más sustituyentes", como se usa en este documento, se refiere a un número de sustituyentes que puede ser desde uno al número máximo de sustituyentes posibles basado en el número de sitios de unión disponibles. Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "tratar", como se usa en este documento, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, según se acaba de definir "tratar". Los compuestos de fórmula I pueden contener centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula I, tanto en forma de mezclas racémicas como en forma de enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales compuestos, y mezclas de ios mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o los emplean, respectivamente.

Los compuestos de fórmula I de esta invención que poseen uno o más centros asimétricos, pueden existir en diversas formas o configuraciones estereoisoméricas. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en formas (+) y (-) ópticamente activas separadas, así como en mezclas de las mismas. La presente invención incluye todas dichas formas dentro de su alcance. Los isómeros individuales pueden obtenerse por procedimientos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su intermedio. Los enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula I pueden tener ventajas en comparación con las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de diversos trastornos o afecciones. En la medida en que los compuestos de fórmula I de esta invención son compuestos básicos, son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto básico de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, después simplemente convertir el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y después convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por medio del tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención, son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los representados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Dentro del alcance de esta invención se ¡ncluyen los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen ios isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos de la presente invención marcados con ¡sótopos, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan ¡sótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en los tejidos. Los ¡sótopos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o la necesidad de una dosis menor y, por lo tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones indicados más adelante, por medio de la sustitución de un reactivo no marcado con ¡sótopos por un reactivo marcado con isótopos adquirible fácilmente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique otra cosa, R1, R2, R3, R4, R5, X e Y y la fórmula estructural I en los esquemas de reacción y en la discusión mostrados a continuación, son como se han definido anteriormente.

ESQUEMA 1 o Esquema 4 X XI XII ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 XIB XXI (X y/o Y = halo) (X y/o Y = halo) Ei Esquema 1 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula XI. Los Esquemas 2 a 4 ¡lustran procedimientos para sintetizar los compuestos de fórmula XI, que se usan como materiales de partida en los procedimientos ilustrados en el Esquema 1 , a partir de ios correspondientes compuestos de fórmula X. Específicamente, el Esquema 2 ¡lustra un procedimiento para sintetizar compuestos de fórmula XI en la que tanto R2 como R3 son hidrógeno (también denominados en lo sucesivo compuestos de fórmula XIA), el Esquema 3 ilustra un procedimiento para sintetizar compuestos de fórmula XI en la que ni X ni Y es halo (también denominados en lo sucesivo compuestos de fórmula XIB), y el Esquema 4 ¡lustra un procedimiento para sintetizar compuestos de fórmula XI en la que uno o tanto X como Y es halo (también denominados en lo sucesivo compuestos de fórmula XIC). Haciendo referencia al Esquema 1 , la reacción de un compuesto de fórmula XI con 2,6-dibromopiperidina en presencia de carbonato sódico anhidro o bicarbonato sódico anhidro produce el correspondiente compuesto de fórmula XII. Esta reacción se realiza típicamente en un disolvente constituido por un éter cíclico, tal como dioxano, THF, etilengllcol dimetil éter o etilenglicol dietil éter, preferiblemente dioxano o THF, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. El compuesto deseado en fórmula I después puede obtenerse por reacción del compuesto del fórmula XII con el compuesto apropiado de fórmula Esta reacción típicamente se realiza en un disolvente de éter cíclico tal como los descritos anteriormente para las dos reacciones anteriores del Esquema 1 , preferiblemente dioxano o THF. Las temperaturas de reacción adecuadas pueden variar de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Preferiblemente, la reacción se realiza a la temperatura de reflujo.

Haciendo referencia al Esquema 2, los compuestos de fórmula XIA (R2 y R3 = hidrógeno) se preparan como se indica a continuación. Un compuesto de fórmula X se hace reaccionar con una base fuerte, tal como hidruro o t-butóxido sódico o potásico, una base de alquil litio o dietilamida de litio, en un disolvente de éter cíclico tal como dioxano o tetrahidrofurano (THF) o en etilenglicol dimetil o dietil éter, una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente. El anión resultante después se hace reaccionar con dimetilformamida (DMF) produciendo el intermedio de enamina de fórmula XIII. Este intermedio puede escindirse oxidativamente con peryodato sódico (NalO ) para generar el correspondiente aldehido que tiene la fórmula XIV en un disolvente inerte tal como THF acuoso, a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente a aproximadamente 0°C. La reacción del aldehido bruto de fórmula XIV con ácido sulfuroso acuoso (H2S03), es decir, dióxido de azufre acuoso saturado (SO2), a aproximadamente 0°C, en agua o en una mezcla de agua con un disolvente hidroxílico (es decir, un alcohol) o un disolvente etéreo miscible con agua, genera el aducto de bisulfito de fórmula XV, generalmente en forma de un sólido blanco cristalino, facilitando de esta forma el aislamiento y la purificación. El complejo de adición de bisulfito después puede convertirse convenientemente en el alcohol deseado de fórmula XIA por la acción de borohidruro sódico (NaBH ) en una mezcla de alcohol o un disolvente etéreo miscible con agua, tal como THF o dioxano, y NaOH acuoso.

Haciendo referencia al Esquema 3, los compuestos de fórmula XIB (ni X ni Y = halo) se preparan como se indica a continuación. Un compuesto de fórmula XVI en la que ni X ni Y es halo se hace reaccionar con un reactivo de alquil litio tal como n-butil litio, sec-butil litio o t-butil litio, en un disolvente de éter cíclico tal como dioxano o tetrahidrofurano (THF) o en etilenglicol dimetil o dietil éter, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente -78°C, produciendo el correspondiente compuesto que tiene la fórmula XVII. La reacción del compuesto resultante de fórmula XVII, in situ o después del aislamiento, con una cetona o un aldehido de fórmula R2C(=O)R3, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0°C, en el mismo disolvente o en un disolvente similar al usado para formar el compuesto de fórmula XVII, produce el correspondiente alcóxido de litio de fórmula XVIII. Después, el compuesto de fórmula XVIII puede convertirse en el correspondiente compuesto que tiene la fórmula XIB por medio de la reacción con cloruro amónico acuoso o agua, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. Haciendo referencia al Esquema 4, los compuestos de fórmula XIC (en la que uno o tanto X como Y es halo) se preparan como se indica a continuación. Un ácido carboxíllco o éster de fórmula XIX, en la que uno o tanto X como Y es halo y en la que R5 es hidrógeno o alquilo(C?-Ce), se hace reaccionar con un compuesto organometálico de fórmula LiR2 en un disolvente de éter cíclico tal como dioxano o tetrahidrofurano (THF), o en etilenglicol dimetil o dietil éter, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0°C, para producir el correspondiente compuesto de fórmula XX. Preferiblemente, la mezcla de reacción después se vierte en cloruro amónico acuoso a aproximadamente 0°C y el producto se aisla. El compuesto de fórmula XX después se hace reaccionar con un compuesto organometálico de fórmula LiR3, usando disolventes y condiciones similares a los especificados anteriormente para la reacción con LiR2, produciendo el correspondiente compuesto de fórmula XXI. La inactivación del compuesto de fórmula XXI con cloruro amónico acuoso o agua, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, produce el correspondiente compuesto que tiene la fórmula XIC. Si R2 y R3 son iguales, esto puede realizarse en una reacción aumentando la cantidad del reactivo LiR2 o LiR3 a dos equivalentes. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo también denominados colectivamente "los compuestos activos") son potentes agonistas parciales del receptor (5-HT7) de serotonina 7A. Los compuestos activos son útiles en el tratamiento de la depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño, privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia, trastornos del sueño asociados con obesidad, narcolepsia, trastornos del sueño asociados con ceguera y trastornos del sueño asociados con cambios de trabajo o con horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas.

EJEMPLO I Preparación de 2-bromo-6(piridln-3-ilmetoxi)-piridina Una solución de 10,91 g (9,71 ml, 100 mmol) de 3-piridicarbinol en 250 ml de THF en una atmósfera de N2, se enfrió a 0-5°C en un baño de hielo/agua y después se añadieron por porciones 2,64 g (110 mmol) de NaH sin aceite durante aproximadamente 30 minutos. Se obtuvo una suspensión blanca. Después de 15 minutos, se añadieron 23,69 g (100 mmol) de 2,6-dibromopiridina y la mezcla resultante se calentó a reflujo suavemente durante una noche en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en agua enfriada con hielo. Ésta se extrajo tres veces con EtOAc y los extractos de EtOAc reunidos se lavaron con soluciones de NaCI saturadas y se secaron con MgSO4. La evaporación de la mayor parte del disolvente dio 27,05 g de un aceite amarillo pálido. Este aceite se disolvió en aproximadamente 500 ml de éter y se añadió por porciones una solución de gas HCl en éter. El sólido cristalino se separó por filtración, se lavó con éter y se secó al aire dando 12,44 g del producto clorhidrato deseado. El filtrado contenía más base libre debido a que no se había añadido suficiente solución de HCl. De esta forma, el filtrado se concentró, se disolvió de nuevo en éter y se trató con una solución de HCI/éter hasta que se añadió un exceso de ácido. El sólido cristalino resultante se filtró, se lavó con éter y se secó al aire (12,63 g). Se determinó que los dos lotes de sal de HCl eran idénticos por comparación de sus puntos de fusión (171-173°C), TLC, sus tiempos de retención y espectros de 1 H-RMN a 400 MHz y GC-MS. De esta manera, los lotes se combinaron obteniéndose un rendimiento total de 25,07 g (94,6%). 1 H-RMN (CDCI3); d 5,56 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 8Í48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,71 (m, 1H), 8,88 (s, 1 H).

EJEMPLO II Preparación de 1 -r6-(pir8din-3-ilmetoxi)-piridin-2-ill-piperazina Se suspendió una solución de clorhidrato de 2-bromo-6-(piridin-3-iImetoxi)-piridina (25,07 g, 94,6 mmol), preparado como se ha indicado anteriormente, en 275 ml de dioxano seco y después se añadieron 65,06 g (756,5 mmol, 8 equiv.) de piperazina y 14,19 g (94,6 mmol) de Nal. La mezcla de reacción después se calentó lentamente a reflujo en una atmósfera de N2 seco. Después de aproximadamente 1 hora, los sólidos presentes en la mezcla de reacción se habían disuelto parcialmente. Se continuó el reflujo durante 48 horas, después de lo cual la mezcla se enfrió y se recogió en agua fría, dando una solución de color amarillo pálido. Ésta se extrajo cuatro veces con acetato de etilo y los extractos reunidos se lavaron por contracorriente una vez con agua y se lavaron con solución saturada de NaCl. La solución orgánica se secó con MgSO y el disolvente se evaporó, dando 20,7 g de un aceite amarillo pálido. Este aceite se disolvió en 500 ml de éter seco y se agitó rápidamente mientras se añadían gota a gota 75 ml de una solución 1 M de HCI/éter (la mezcla se sembró con una pequeña cantidad de sal mono-HCI preparada previamente por el mismo procedimiento a menor escala). La sal HCl cristalizó y se granuló durante 1 noche a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La sal cristalina se separó por filtración, se lavó con éter seco y se secó en una corriente de N2 seco y el éter residual se retiró por bombeo en alto vacío durante 5 horas, dando 21 ,67 g (75%) de un sólido blanquecino, p.f. 141-143°C. Las afinidades de los compuestos activos por los receptores de serotonina 7 pueden determinarse usando ensayos convencionales de unión a radíoligandos como los descritos en la bibliografía. La afinidad por 5-HT7 puede medirse usando el siguiente procedimiento.

Unión de 3h-5-carboxamidotriptamina (3h-5-ct) a receptores 5ht7 de rata expresados en células hek-293: Materiales: Células HEK-293 que expresan el receptor 5-HT7 de rata Homogeneizador de Tejidos Brinkman Polytron Solución Salina Tamponada con Fosfato (GIBCO) Tubos de Centrífuga Tapados Centrífuga Tampón Tris HCl 50 mM, pH 7,7 (Sigma T-4378) EDTA (Sigma E-4884) MgS0 (Sigma M-7506) CaCI2 (MCBCX156) pargilina (Sigma P-8013) ácido ascórbico (Calbiochem 1831) Complejo de 5-HT creatinina sulfato (Sigma H-7752) 3H-5CT (Amersham TRK 1038) Tubos de vidrio de borosilicato de 12 x 75 mm Placas de polipropileno de fondo en V de 96 pocilios (NUNC 442587) Recolector de 96 pocilios Skatron Filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (Brandel FP-105) prehumedecidos en polietilenimina al 0,3% (Sigma - P-3143). Contador de centelleo de placas Beta (Wallac/LKB).

Preparación de tejidos Se cultivaron células HEK-293 que expresan receptores 5HT7 de rata de acuerdo con técnicas de cultivo de células convencionales. Las células se recogen retirando el medio, aclarando los matraces con solución salina tamponada de fosfato (PBS) y después dejando en reposo durante 2-3 minutos con PBS que contiene EDTA 2,5 mM. Las células se desprenden y se vierten en un tubo de centrífuga RcappableS. Los matraces se aclaran con PBS y los aclarados se añaden al tubo de centrífuga. Las células se centrifugan durante 10 minutos a 40.000 x g (20.000 rpm en un rotor Sorvail SS34). El sobrenadante se desecha y en este punto se pesa el sedimento restante, que puede almacenarse congelado (-20°C) hasta que se use en el ensayo de unión. Los sedimentos (recién obtenidos o congelados) se homogeneizan en tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,4 a 4°C) usando un homogeneizador Polytron (fijado a 15.000 rpm) durante 10 segundos en una campana biológica certificada para uso con tejidos humanos. El homogeneizado se centrifuga durante 10 minutos a 40.000 x g. El sobrenadante se desecha y el sedimento se resuspende con el Polytron en un tampón Tris HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4 a 4 grados) y se centrifuga de nuevo. El sedimento final se resuspende en tampón de ensayo (tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,7 a 25 grados) que contiene EDTA 0,5 mM, MgS04 10 mM y CaCi2 2 mM) para conseguir una concentración final de tejido de 5-15 mg en peso húmedo de sedimento original por ml de tampón (concentración final 2X).

Unión a receptores La incubación se inicia por la adición de tejido a placas de polipropileno de fondo en V (por triplicado). La incubación se realiza a 25°C durante 2 horas. Cada tubo contiene: 100 µl de suspensión de tejido (5-15 mg/ml de peso en húmedo original), 50 µl de 3H-5-CT** (concentración final 0,4 nM) y 50 µl de fármaco o tampón. **3H-5-CT se fabrica en tampón de ensayo que contiene pargilina 40 µM y ácido ascórbico al 0,4% (para concentraciones finales de pargilina 10 µM y ácido ascórbico al 0,1 %). La unión no específica se determina usando sulfato de creatinina 5-HT 1 µM. La incubación se termina por filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B tratados con fuego (prehumedecidos en PEÍ al 0,3% durante 2 horas y secados) usando un recolector Skatron de 96 pocilios (3 segundos de prehumectación; 20 segundos de lavado; 15 segundos de secado). Los filtros se ponen en bolsas de muestra LKB con 10 ml de BetaScint. La radiactividad se cuantifica por recuento de centelleo de líquidos usando un contador BetaPlate (LKB). Se calcula el porcentaje de inhibición de la unión específica para cada concentración de compuesto de ensayo. El valor de CI50 (la concentración que inhibe el 50% de la unión específica) se determina por regresión lineal de los datos de concentración-respuesta (log concentración frente a valores de logit de porcentaje). Los valores de Ki se calculan de acuerdo a Cheng y Prusoff: Ki = Clso/(1 +(L/Kd)), siendo L la concentración de radioligando usada en el experimento y siendo el valor de Kd la constante de disociación para el radioligando determinada en otros experimentos de saturación. El siguiente ensayo puede usarse para evaluar la actividad funcional de los compuestos en los receptores 5HT7.

Actividad adenilato ciclasa mediada por el receptor 5-ht7 Materiales: Tubos de microcentrífuga de polipropileno siliconizado de 1,5 ml (Costar 3207) Tubos de vidrio de borosilicato de 12 x 75 mm Baño de agua caliente Homogeneizador de vidrio-teflón Centrífuga Células HEK-293 que expresan receptores 5-HT7 de rata 32P-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003 - New England Nuclear) 3H-AMPC (30 Ci/mmol: NET-275 - New England Nuclear) 1. Las células se desarrollan de acuerdo con técnicas de cultivo celular convencionales. Las células se recogen reemplazando el medio con solución salina tamponada con fosfato que contiene EDTA 2,5 mM. Las células se homogeneizan usando un homogeneizador manual de vidrio-teflón. El homogeneizado se centrifuga a 35.000 x g durante 10 minutos a 4°C. El sedimento se resuspende en tampón HEPES 100 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) hasta una concentración final de proteína de 40 microgramos de proteína por tubo. 2. La Mezcla de Reacción se prepara de forma que los siguientes agentes estén a estas concentraciones finales en el tubo: MgCI2 4,0 mM, ATP 0,5 mM, AMPc 1 ,0 mM, IBMX 0,5 mM, fosfocreatina 10 mM, creatina fosfoquinasa a 0,31 mg/ml y GTP 0,5-1 microcuries a-[32P]-ATP 100 µM por tubo. 3. La incubación se inicia por la adición de tejido a los tubos de centrífuga siliconizados (por triplicado). La incubación se realiza a 37°C durante 15 minutos.

Cada tubo contiene: 20 µl de tejido, 20 µl de fármaco o tampón (a una concentración final 5X), 20 µl de agonista 100 nM o tampón (a una concentración final 5X) y 40 µl de Mezcla de Reacción. 4. La incubación se termina por la adición de 100 µl de SDS al 2%, AMPc 1,3 mM, y solución de ATP 45 mM que contiene 40.000 dpm de [3H]-AMPc para analizar el AMPc recuperado desde las columnas. La separación de [32P]-ATP y [32P]-AMPc se realiza usando el procedimiento de Salomón y col., Analytical Biochemistry 58:541-548, 1974, que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. La radiactividad se cuantifica por recuento de centelleo de líquidos. El efecto máximo de los agonistas se define en términos del efecto máximo de la serotonina (5-HT). Los antagonistas se evalúan por su capacidad de inhibir la actividad adenilato ciclasa estimulada por 5HT. Los valores de CI50 se convierten en valores de Ki aparentes por la siguiente ecuación: CI5o/(1 +([agonista]/CE5o de agonista)). La actividad de los compuestos activos como antidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden determinarse por los procedimientos (1)-(4) mostrados a continuación, que se describen en Koe, B. y col., Joumal of Pharmacology and Experímental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983), que se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Específicamente, la actividad puede determinarse estudiando (1) su capacidad de afectar a los esfuerzos de los ratones por escapar de un depósito de agua (ensayo de "conducta de desesperación" de ratones de Porsolt), (2) su capacidad de potenciar los síntomas de conducta inducidos por 5-hidroxitriptófano en ratones in vivo. (3) su capacidad de la actividad antagonista en la reducción de serotonina del clorhidrato de p-cloroanfetamina en cerebro de rata in vivo, y (4) su capacidad de bloquear la absorción de serotonina, norepinefrina y dopamina por células sinaptosómicas de cerebro de rata in vitro. La capacidad de los compuestos activos de contrarrestar la hipotermia inducida por reserpina en ratones in vivo puede determinarse de acuerdo con los procedimientos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 4.029.731 , que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula en la que R1 e arilo, heteroarilo, arilmetilo o heteroarilmetilo, pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos arilo y heteroarilo y los restos arilo y heteroarilo de dicho arilmetilo y dicho heteroarilmetilo con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustltuyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, -C(=0)-0-alquilo(CrC6), -alquil(CrC6)-C(=0)-alquilo(C?-C6), -C(=O)H, -C(=0)NR4R5), alquilo(C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi(C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y aIquilo(C?-C6); o R2 y R3, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo(CrC6); o R4 y R5, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo; y X e Y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxí, nitro, amino, ciano -C(=O)-0- alquiloíd-Ce), -alqu¡l(C1-C6)-C(=0)-alquilo(C1-C6), -C(=0)H, -C(=0)NR4R5), alquilo(C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi(C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; y las sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto.

2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 es hidrógeno y X e Y se seleccionan entre hidrógeno y metilo.

3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X e Y se seleccionan entre hidrógeno y alquilo(C?-C6).

4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que tal compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 1-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 3-{4-[6-(P¡ridin-4-iImetoxi)-piridin-2-il]-p¡perazin-1 -il}propan-1 -ol; 1 -Metil-4-[6- (piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperaz¡na; 1-Etil-4-[6-(pirid¡n-4-ilmetoxi)-piridin-2-ilj-piperazina; 1 -Benc¡l-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-¡l]-piperazina; 1 -Propil-4-[6-(p¡ridin-4-ilmetox¡)-piridin-2-il]-piperizina; 1-(2-Metoxietil)-4-[6-piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperizina; 1 -Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-4-[6-(piridin-4-iImetoxi)-piridin-2-¡l]-piperazina; 1-(2-Fenox¡etil)-4-[6-(p¡ridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-(3-Fenoxipropil)-4-[6-(p¡rid¡n-4-ilmetoxi)-piridin-2-¡l]-piperaz¡na; 1 -(3-Fenilprop¡l)-4-[6-(piridin-4-ilmetox¡)-piridin-2-il]-piperazina; 1 -Butil-4-[6-(piridin-4-¡lmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 3-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-¡l]-piperazin-1 -iI}-propionitrilo; 4-{4-[6-(P¡ridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1 -il}-butironitrilo; 1-(3-Metilbencil)-4-[6-(pirid¡n-4-ilmetoxi)-piridin-2-iI]-piperaz¡na; 1-(3-Clorobenc¡l)-4-[6-(p¡r¡din-4-ilmetoxi)-p¡rid¡n-2-il]-piperazina; 3-{4-[6-(Piridin-4- ilmetox¡)-piridin-2-il]-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrilo; 2-{4-[6-(Piridin-4-ilmetox¡)-piridin-2-il]-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrilo; 4-{4-[6-(Piridln-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1 -ilmetil)-benzonitrilo; 1 -(3-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-ií]-p¡perazína; 1-(4-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-p¡perazina; 1 -(3-Metoxibencil)-4-[6-(p¡rid¡n-4-¡lmetoxi)-p¡rid¡n-2-¡l-p¡perazina; 1 -(2- Clorobencil)-4-[6-(piridin-4-¡lmetoxi)-piridin-2-¡l]-p¡perazina; 1-(4-terc-butilbencil)-4-[6-(piridin-4-¡lmetoxi)-p¡ridin-2-¡l]-piperaz¡na; 1-(2-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-pir¡din-2-¡l]-piperazina; 1-(2-Bromobencil)-4-[6-(pirid¡n-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1 -lsopropil-4-[6-(pirid¡n-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-p¡perazina; 1 -Ciclopropil-4-[6-(pir¡din-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1 -(1 -Metilhexil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-¡I]-piperazina; 1-[6-(2-Met¡lpiridin-4-ilmetox¡)-piridin-2-il]-piperazina; 4-(6-Piperazin-1-il-piridin-2-iloximetil)-quinolina; 1-[6-(3-Metilpiridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-¡l]-piperazina; 1-[6-(2-Fen¡lpirid¡n-4-¡lmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; 1-[6-(2,6-Dimetilp¡ridin-4-¡lmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina; y 1-(4-Fluoro-bencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-¡l3-piperazina.

5.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado entre depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño, privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia, trastomos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño asociados con obesidad, narcolepsia y trastornos del sueño asociados con cambios de trabajo o con horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño, privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia, trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño asociados con obesidad, narcolepsia y trastornos del sueño asociados con cambios de trabajo o con horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero.

7.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado entre depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño, privación de sueño, trastornos dei sueño REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia, trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño asociados con obesidad, narcolepsia y trastornos del sueño asociados con cambios de trabajo o con horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para ejercer un efecto agonista parcial sobre el receptor de la serotonina 7 de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable dei mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8.- El uso de una cantidad eficaz para ejercer un efecto agonista parcial sobre el receptor de la serotonina 7 de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño, privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia, trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño asociados con obesidad, narcolepsia y trastornos del sueño asociados con cambios de trabajo o con horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero. * í 9