ES2210218T3 - 4-(2-piridil)piperizinas con actividad de agonistas al receptor 5-ht7. - Google Patents
4-(2-piridil)piperizinas con actividad de agonistas al receptor 5-ht7.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R1 es hidrógeno, alquilo(C1-C8), alquil(C1-C6)- OH, alquil(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-CN arilo, heteroarilo, alquilarilo(C1-C6); alquiloxiarilo(C1- C6) o alquiloxiheteroarilo(C1-C6), pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos arilo y heteroarilo y los restos arilo y heteroarilo de dicho alquilarilo, alquiloxiarilo y alquilheteroarilo con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, -C(=O)-O-alquilo(C1-C6), - alquil(C1-C6)-C(=O)-alquilo(C1-C6), -C(=O)H, -C(=O)NR4R5, alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o disustituido de manera que los dos sustituyentes juntos comprenden un grupo metilenodioxi, y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Description
4-(2-piridil)piperizinas
con actividad de agonistas al receptor
5-HT_{7}.
La presente invención se refiere a nuevas
4-(2-piridil)piperizinas, a composiciones
farmacéuticas que las contienen y a su uso en medicina. Los
compuestos de la presente invención son agonistas parciales,
potentes y selectivos, de los receptores de la serotonina 7
(5-HT_{7}) y son capaces de modular los ritmos
circadianos. Son útiles en el tratamiento de la depresión, de la
ansiedad, de la migraña y de trastornos de la alimentación, así como
de trastornos o afecciones cuyo tratamiento puede realizarse o
facilitarse por medio de la alteración de los ritmos circadianos.
Son ejemplos de tales trastornos y afecciones el trastorno afectivo
estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del
sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño,
privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia,
parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia,
narcolepsia, trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos
del sueño asociados con obesidad, y trastornos del sueño asociados
con cambios de trabajo o con horarios de trabajo irregulares;
enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas.
Los receptores de la serotonina 7 están presentes
en el núcleo supraquiasmático (SCN), la región del cerebro que
contiene los relojes biológicos, y su activación conduce a un
reajuste de los relojes en función de la dosis y de la programación
del tiempo del tratamiento. Tal asociación mecanística es evidente
en numerosos paradigmas - en estudios electrofisiológicos in
vitro de la actividad neuronal del SCN, y en cambios inducidos
por la luz en la conducta de conducción y en la supresión de
melatonina durante la noche - en cualquier caso, la activación de
los receptores 5HT_{7} proporciona la capacidad de modular tanto
la función del reloj como la capacidad de reajuste del reloj de la
luz. Por lo tanto, los agonistas totales y los agonistas parciales
del receptor 5HT_{7} ofrecen una amplia serie de agentes
terapéuticos clínicamente útiles.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento de tratamiento de la depresión o la ansiedad en un
mamífero, incluyendo un ser humano, por medio de la administración
al mamífero de un agonista parcial de 5HT_{7} en combinación con
un antidrepresivo o un agente ansiolítico. También se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo
farmacéuticamente aceptable, un agonista parcial de 5HT_{7} y un
agente ansiolítico o antidepresivo.
La relación entre el receptor
5-HT_{7} y enfermedades del Sistema Nervioso
Central (SNC) tales como la depresión y los trastornos del ritmo
circadiano se ha descrito en varias publicaciones, incluyendo
Lopez-Rodriguez y col., Bioorg. Med. Chem. Lett.,
10 (2000) 1097-1100.
El artículo de Glennon "Serotonin Receptors:
Clinical Implications" Neuroscience and Behavioral
Reviews, 14, 35-47 (1990), se refiere a
los efectos farmacológicos asociados a los receptores de
serotonina, incluyendo la supresión del apetito, termorregulación,
efectos cardiovasculares/hipotensos, sueño, psicosis, ansiedad,
depresión, náuseas, emesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson y enfermedad de Huntington.
Los agonistas parciales de la serotonina 7 son
útiles para el tratamiento de la depresión. Como se usa en este
documento, el término "depresión" incluye trastornos
depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo
episodio o recurrentes, y trastornos distímicos, neurosis depresiva
y depresión neurótica; depresión melancólica incluyendo anorexia,
pérdida de peso, insomnio y despertar prematuro, y retraso
psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo
aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o
irritabilidad, ansiedad y fobias, trastorno afectivo estacional, o
trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno
bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico.
Otros trastornos de la conducta incluidos dentro
del término "depresión" incluyen trastornos distímicos con un
inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas;
demencia de tipo Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con humor
deprimido; demencia vascular con humor deprimido, trastornos
inducidos por el alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos,
inhalantes, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos,
ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo
deprimido; y trastorno de ajuste con humor deprimido.
Dentro del término "depresión" se incluyen:
la depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con
Parkinson, depresión posterior a un infarto de miocardio, depresión
sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión
pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio,
depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia,
y depresión postparto.
La depresión mayor se caracteriza por
sentimientos de tristeza intensa y desesperación, ralentización
mental y pérdida de concentración, preocupación pesimista, agitación
y baja autoestima. También se producen cambios físicos,
especialmente en la depresión grave o "melancólica". Éstos
incluyen insomnio o hipersomnia, anorexia y pérdida de peso (o
algunas veces exceso de alimentación), reducción de energía y de la
libido, y alteración de los ritmos circadianos normales de
actividad, de temperatura corporal y de muchas funciones
endocrinas.
Los regímenes de tratamiento para la depresión
comúnmente incluyen el uso de antidepresivos tricíclicos,
inhibidores de monoamina oxidasa, algunos fármacos psicotrópicos,
carbonato de litio y terapia electroconvulsiva (ECT) (véase R. J.
Baldessarini en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis
of Therapeutics, 9ª Edición, Capítulo 19,
McGraw-Hill, 1996, como revisión). Más
recientemente, se están desarrollando nuevas clases de fármacos
antidepresivos, incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (SSRI), inhibidores específicos de la recaptación de
monoamina, y agonistas, antagonistas y agonistas parciales del
receptor 5-HT1A.
Los agonistas parciales de la serotonina 7
también son útiles para el tratamiento de la ansiedad. Como se usa
en este documento, el término "ansiedad" incluye trastornos de
ansiedad tales como el trastorno de pánico con o sin agorafobia,
agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas,
por ejemplo, fobias específicas a animales, fobias sociales,
trastorno obsesivo- compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo el
trastorno de estrés post-traumático y el trastorno
de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada.
La "ansiedad generalizada" típicamente se
define como un período prolongado (por ejemplo, de al menos seis
meses) de ansiedad o preocupación excesiva, con síntomas en la
mayoría de los días de ese período. La ansiedad y preocupación es
difícil de controlar y puede ir acompañada por intranquilidad,
fatiga frecuente, dificultad de concentración, irritabilidad,
tensión muscular y alteraciones del sueño.
El "trastorno de pánico" se define como la
presencia de ataques de pánico recurrentes seguidos de al menos un
mes de preocupación persistente por tener otro ataque de pánico. Un
"ataque de pánico" es un período discreto en el que hay un
inicio súbito de aprehensión intensa, temor o terror. Durante un
ataque de pánico, el individuo puede experimentar una diversidad de
síntomas, incluyendo palpitaciones, sudoración, temblores, falta de
aliento, dolor de pecho, náuseas y desvanecimientos. El trastorno
de pánico puede producirse con o sin agorafobia.
Las "fobias" incluyen agorafobia, fobias
específicas y fobias sociales. La "agorafobia" se caracteriza
por una ansiedad en sitios o situaciones de los que podría ser
difícil o embarazoso el escape o en los cuales no se podría disponer
de ayuda en caso de un ataque de pánico. La agorafobia puede
producirse sin historia de ataque de pánico. Una "fobia
específica" se caracteriza por una ansiedad clínicamente
significativa provocada por un objeto o situación temida. Las fobias
específicas incluyen los siguientes subtipos: de tipo animal,
inducida por animales o insectos; de tipo de ambiente natural,
inducida por objetos del ambiente natural, por ejemplo, tormentas,
alturas o agua; de tipo de
sangre-inyección-lesiones, inducida
por la visión de sangre o de una herida o por la visión o recepción
de una inyección u otro procedimiento médico invasivo; de tipo
situacional, inducida por una situación específica, tal como el
transporte público, túneles, puentes, ascensores, vuelos, conducir
o espacios cerrados; y otros tipos en el que el miedo se induce por
otros estímulos. Las fobias específicas también pueden denominarse
fobias simples. Una "fobia social" se caracteriza por una
ansiedad clínicamente significativa provocada por la exposición a
ciertos tipos de circunstancias o eventos sociales. La fobia social
también puede denominarse trastorno de ansiedad social.
Otros trastornos de ansiedad incluidos dentro del
término "ansiedad" incluyen trastornos de ansiedad inducidos
por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína,
alucinógenos, inhalantes, fenciclidina, sedantes, hipnóticos,
ansiolíticos y otras sustancias, y trastornos de ajuste con ansiedad
o con ansiedad y depresión mezcladas.
La ansiedad puede estar presente con o sin otros
trastornos, tales como la depresión, en los trastornos mixtos de
ansiedad y depresión. Por lo tanto, las composiciones de la
presente invención son útiles en el tratamiento de la ansiedad con o
sin depresión asociada.
Los trastornos de ansiedad generalmente se tratan
usando agentes sedantes-tranquilizantes de
benzodiacepina. Las benzodiacepinas potentes son eficaces en el
trastorno de pánico así como en el trastorno de ansiedad
generalizada, sin embargo, los riesgos asociados con la dependencia
del fármaco pueden limitar su uso a largo plazo. Los agonistas
parciales del receptor 5-HT_{1A} también tienen
actividad ansiolítica útil y otras actividades psicotrópicas, y
menos probabilidad de sedación y dependencia (véase R.J.
Baldessarini en Goodman & Gilman's Tite Pharmacological Basis
of Therapeutics, 9ª Edición, Capítulo 18,
McGraw-Hill 1996 como revisión).
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I
\newpage
en la que R^{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
alquil(C_{1}-C_{6})-OH,
alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-CN,
arilo, heteroarilo,
alquilarilo(C_{1}-C_{6});
alquiloxiarilo(C_{1}-C_{6}) o
alquiloxiheteroarilo(C_{1}-C_{6}),
pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos arilo y heteroarilo
y los restos arilo y heteroarilo de dicho alquilarilo,
alquiloxiarilo y alquilheteroarilo con uno o más sustituyentes,
preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, hidroxi, nitro, amino, ciano,
-C(=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquil(C_{1}-C_{6})-C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),-C(=O)H,
-C(=O)NR^{4}R^{5}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o disustituido de manera que los dos sustituyentes juntos comprenden un grupo metilenodioxi;
-C(=O)NR^{4}R^{5}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o disustituido de manera que los dos sustituyentes juntos comprenden un grupo metilenodioxi;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{6}); o R^{2} y
R^{3}, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están
unidos, pueden formar un anillo carbocíclico saturado que contiene
de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{6}); o R^{4} y
R^{5}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico saturado que
contiene de 4 a 7 átomos de carbono en el anillo; y
X e Y se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, ciano
-C(=O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -alquil(C_{1}-C_{6})-C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(=O)H, -C(=O)NR^{4}R^{5}), alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; o X e Y cuando están unidos a los átomos de carbono adyacentes pueden ser -CH=CH-CH=CH para formar un anillo de benceno condensado con el anillo de piridina B;
(C_{1}-C_{6}), -alquil(C_{1}-C_{6})-C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(=O)H, -C(=O)NR^{4}R^{5}), alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; o X e Y cuando están unidos a los átomos de carbono adyacentes pueden ser -CH=CH-CH=CH para formar un anillo de benceno condensado con el anillo de piridina B;
y a las sales farmacéuticamente aceptables de
tales compuestos.
El grupo C(R^{2})(R^{3}) se puede unir
a cualquier átomo de carbono de l anillo de piridina B,
Preferiblemente se une en la posición 3 o 4. Más preferiblemente se
une en la posición 4.
Son compuestos preferidos de fórmula I aquellos
en los que R^{1} se selecciona entre hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{7}),
alquil(C_{1}-C_{3})-OH,
alquil(C_{1}-C_{3})-OMe,
alquil(C_{1}-C_{3})-OPh,
alquil(C_{1}-C_{3})-CN
alquil(C_{1}-C_{3})-arilo
donde arilo es fenilo opcionalmente monosustituido con bromo, cloro,
fluoro, alquilo(C_{1}-C_{4}), metoxi o
ciano, o disustituido de manera que los sustituyentes juntos
comprenden un grupo metilenodioxi, R^{2} y R^{3} son ambos
hidrógeno X e Y se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
metilo y fenilo, o X e Y juntos forman un anillo de benceno
condensado con el anillo de piridina B, y el grupo
C(R^{2})(R^{3}) se une en la posición 3 ó 4 del anillo de
piridina B.
Son compuestos adicionales preferidos de la
fórmulas I aquellos en la que X e Y se seleccionan entre hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{6}). Más preferidos son
los compuestos de la fórmula I en la que R^{1} es hidrógeno y X e
Y se seleccionan entre hidrógeno y metilo.
Ciertas realizaciones más específicas de esta
invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro de R^{2} y R^{3} es
distinto de hidrógeno.
Otras realizaciones más específicas de esta
invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que tanto
R^{2} como R^{3} son hidrógeno.
Otras realizaciones más específicas de esta
invención se refieren a los siguientes compuestos y a sus sales
farmacéuticamente aceptables:
1-[6-(Piridin-34-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
3-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}propan-1-ol;
1-Metil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Etil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Bencil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Propil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(2-Metoxietil)-4-[6-piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperizina;
1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(2-Fenoxietil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(3-Fenoxipropil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(3-Fenilpropil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Butil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
3-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-propionitrilo;
4-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-butironitrilo;
1-(3-Metilbencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(3-Clorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
3-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrilo;
2-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrilo;
4-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo;
1-(3-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(4-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(3-Metoxibencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il-piperazina;
1-(2-Clorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(4-terc-butilbencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(2-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(2-Bromobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Isopropil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Ciclopropil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(1-Metilhexil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-[6-(2-Metilpiridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
4-(6-Piperazin-1-ilpiridin-2-iloximetil)-quinolina;
1-[6-(3-Metilpiridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-[6-(2-Fenilpiridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-[6-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
y
1-(4-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección
seleccionado entre depresión, ansiedad, trastorno de anulación de
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por
ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome
premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo
estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del
sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño,
privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia,
parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia,
narcolepsia, trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos
del sueño asociados con obesidad, y trastornos del sueño asociados
con trabajo por turnos o con horarios de trabajo irregulares;
enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero,
preferiblemente en un ser humano, que comprende una cantidad de un
compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre
depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad,
eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo,
anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome
premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo
estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del
sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño,
privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia,
parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia,
trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño
asociados con obesidad, narcolepsia y trastornos del sueño asociados
con trabajo por turnos o con horarios de trabajo irregulares;
enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero,
preferiblemente en un ser humano, que comprende administrar a un
mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un
compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, que sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o
afección.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección
seleccionado entre depresión, ansiedad, trastorno de anulación de
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por
ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome
premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo
estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del
sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño,
privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia,
parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia,
trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño
asociados con obesidad, narcolepsia y trastornos del sueño asociados
con trabajo por turnos o con horarios de trabajo irregulares;
enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero,
preferiblemente en un ser humano, que comprende una cantidad eficaz
para ejercer un efecto agonista o agonista parcial sobre el
receptor 5HT7 de un compuesto de fórmula I, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre
depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad,
eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo,
anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome
premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo
estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del
sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño,
privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia,
parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia,
trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño
asociados con obesidad, narcolepsia y trastornos del sueño asociados
con trabajo por turnos o con horarios de trabajo irregulares;
enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero,
preferiblemente en un ser humano, que comprende administrar a un
mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz para
ejercer un efecto agonista o agonista parcial sobre el receptor 5HT7
de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquilo", como se usa en este documento, puede ser lineal,
ramificado o cíclico, y puede incluir restos lineales y cíclicos así
como restos ramificados y cíclicos. Los términos
"alquil-OH",
"alquil-O-alquilo",
"-alquil-CN", "alquilarilo",
"-alquiloxiarilo" y "-alquilheteroarilo" denotan grupos
alquilo que se sustituyen con un grupo hidroxi, alcoxi, ciano,
arilo, ariloxi y heyteroarilo, respectivamente.
El término "alcoxi", como se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, significa
"alquilo-O-", siendo "alquilo" como se ha
definido anteriormente. Los ejemplos de grupos "alcoxi"
incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y
pentoxi.
El término "arilo", como se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos fenilo y
naftilo.
El término "heteroarilo", como se usa en
este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un
heterociclo aromático que contiene cinco o seis miembros de anillo,
de los que de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados
independientemente entre N, S y O. Las realizaciones preferidas de
"heteroarilo" son heterociclos aromáticos con cinco miembros de
anillo, de los cuales uno es N, S u O, hasta que los dos otros
puedan ser N y el reto sea C, y los heterociclos aromáticos con
seis miembros de anillo, de los cuales hasta tres pueden ser N y el
resto son C.
La expresión "uno o más sustituyentes", como
se usa en este documento, se refiere a un número de sustituyentes
que puede ser desde uno al número máximo de sustituyentes posibles
basado en el número de sitios de unión disponibles.
Los términos "halo" y "halógeno", como
se usan en este documento, a menos que se indique otra cosa,
incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "tratar", como se usa en este
documento, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso o
prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o
uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término
"tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al
acto de tratar, según se acaba de definir "tratar".
Los compuestos de fórmula I pueden contener
centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes
formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere
a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los
compuestos de fórmula I, tanto en forma de mezclas racémicas como en
forma de enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales
compuestos, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones
farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos
anteriormente que los contienen o los emplean, respectivamente.
Los compuestos de fórmula I de esta invención que
poseen uno o más centros asimétricos, pueden existir en diversas
formas o configuraciones estereoisoméricas. Por lo tanto, los
compuestos pueden existir en formas (+) y (-) ópticamente activas
separadas, así como en mezclas de las mismas. La presente invención
incluye todas dichas formas dentro de su alcance. Los isómeros
individuales pueden obtenerse por procedimientos conocidos, tales
como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación
cromatográfica en la preparación del producto final o de su
intermedio. Los enantiómeros individuales de los compuestos de
fórmula I pueden tener ventajas en comparación con las mezclas
racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de diversos
trastornos o afecciones.
En la medida en que los compuestos de fórmula I
de esta invención son compuestos básicos, son capaces de formar una
amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos
inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser
farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a
menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto
básico de la mezcla de reacción en forma de una sal
farmacéuticamente inaceptable, después simplemente convertir el
compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo
alcalino y después convertir la base libre en una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos
de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente
por medio del tratamiento del compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en
un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como
metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se
obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan
para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de
esta invención, son los que forman sales de adición de ácidos no
tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente
aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato,
yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido,
acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato,
succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La presente invención también incluye compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los representados en la
fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se han
reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número
másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado
habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre,
flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{11}C,
^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P,
^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Dentro del alcance
de esta invención se incluyen los compuestos de la presente
invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que
contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos
de otros átomos. Ciertos compuestos de la presente invención
marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se
incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son
útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en los
tejidos. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente
preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la
sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio, es
decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas
debidas a la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor
semivida in vivo o la necesidad de una dosis menor y, por lo
tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los
compuestos marcados con isótopos de fórmula I de esta invención y
sus profármacos pueden prepararse generalmente realizando los
procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y
Preparaciones indicados más adelante, por medio de la sustitución
por un reactivo no marcado con isótopos de un reactivo marcado con
isótopos adquirible fácilmente.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos
que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, X e Y y la fórmula estructural I en los esquemas de
reacción y en la discusión mostrados a continuación, son como se han
definido anteriormente. Por motivos de claridad, los esquemas
ilustran la preparación de los compuestos de fórmula I en la que el
grupo C(R^{2})(R^{3}) está unido en posición e del
anillo de piridina B. Los otros compuestos se pueden preparar
siguiendo procedimientos análogos pero partiendo del isómero
posicional adecuado.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
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Esquema
4
\newpage
El Esquema 1 ilustra un procedimiento para
preparar compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula
XI. Los Esquemas 2 a 4 ilustran procedimientos para sintetizar los
compuestos de fórmula XI, que se usan como materiales de partida en
los procedimientos ilustrados en el Esquema 1, a partir de los
correspondientes compuestos de fórmula X. Específicamente, el
Esquema 2 ilustra un procedimiento para sintetizar compuestos de
fórmula XI en la que tanto R^{2} como R^{3} son hidrógeno
(también denominados en lo sucesivo compuestos de fórmula XIA), el
Esquema 3 ilustra un procedimiento para sintetizar compuestos de
fórmula XI en la que ni X ni Y es un átomo halo (también
denominados en lo sucesivo compuestos de fórmula XIB), y el Esquema
4 ilustra un procedimiento para sintetizar compuestos de fórmula XI
en la que uno o tanto X como Y es un átomo halo (también denominados
en lo sucesivo compuestos de fórmula XIC).
Haciendo referencia al Esquema 1, la reacción de
un compuesto de fórmula XI con 2,6-dibromopiridina
en presencia de carbonato sódico anhidro o bicarbonato sódico
anhidro produce el correspondiente compuesto de fórmula XII. Esta
reacción se realiza típicamente en un disolvente constituido por un
éter, tal como dioxano, THF, etilenglicol dimetil éter o
etilenglicol dietil éter, preferiblemente dioxano o THF, a una
temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente,
preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
El compuesto deseado en fórmula I después puede
obtenerse por reacción del compuesto del fórmula XII con el
compuesto apropiado de fórmula
Esta reacción típicamente se realiza en un
disolvente de éter tal como los descritos anteriormente para las
reacciones anteriores del Esquema 1, preferiblemente dioxano o THF.
Las temperaturas de reacción adecuadas pueden variar de
aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la
temperatura de reflujo del disolvente. Preferiblemente, la reacción
se realiza a la temperatura de reflujo.
Haciendo referencia al Esquema 2, los compuestos
de fórmula XIA (R^{2} y R^{3} = hidrógeno) se preparan como se
indica a continuación. Un compuesto de fórmula X se hace reaccionar
con una base fuerte, tal como hidruro o t-butóxido
sódico o potásico, una base de alquil litio o dietilamida de litio,
en un disolvente de éter cíclico tal como dioxano o
tetrahidrofurano (THF) o en etilenglicol dimetil o dietil éter, a
una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente la
temperatura ambiente. El anión resultante después se hace reaccionar
con dimetilformamida (DMF) produciendo el intermedio de enamina de
fórmula XIII. Este intermedio puede escindirse oxidativamente con
peryodato sódico (NaIO_{4}) para generar el correspondiente
aldehído que tiene la fórmula XIV en un disolvente inerte tal como
THF acuoso, a una temperatura de aproximadamente -30ºC a
aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. La
reacción del aldehído bruto de fórmula XIV con ácido sulfuroso
acuoso (H_{2}SO_{3}), es decir, dióxido de azufre acuoso
saturado (SO_{2}), a aproximadamente 0ºC, en agua o en una mezcla
de agua con un disolvente hidroxílico (es decir, un alcohol) o un
disolvente etéreo miscible con agua, genera el aducto de bisulfito
de fórmula XV, generalmente en forma de un sólido blanco cristalino,
facilitando de esta forma el aislamiento y la purificación. El
complejo de adición de bisulfito después puede convertirse
convenientemente en el alcohol deseado de fórmula XIA por la acción
de borohidruro sódico (NaBH_{4}) en una mezcla de alcohol o un
disolvente etéreo miscible con agua, tal como THF o dioxano, y NaOH
acuoso.
Haciendo referencia al Esquema 3, los compuestos
de fórmula XIB (ni X ni Y = halo) se preparan como se indica a
continuación. Un compuesto de fórmula XVI en la que ni X ni Y es un
átomo halo se hace reaccionar con un reactivo de alquil litio tal
como n-butil litio, sec-butil litio
o t-butil litio, en un disolvente de éter cíclico
tal como dioxano o tetrahidrofurano (THF) o en etilenglicol dimetil
o dietil éter, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente 0ºC, preferiblemente a aproximadamente -78ºC,
produciendo el correspondiente compuesto que tiene la fórmula XVII.
La reacción del compuesto resultante de fórmula XVII, in situ
o después del aislamiento, con una cetona o un aldehído de fórmula
R^{2}C(=O)R^{3}, a una temperatura de aproximadamente
-78ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a
aproximadamente 0ºC, en el mismo disolvente o en un disolvente
similar al usado para formar el compuesto de fórmula XVII, produce
el correspondiente alcóxido de litio de fórmula XVIII. Después, el
compuesto de fórmula XVIII puede convertirse en el correspondiente
compuesto que tiene la fórmula XIB por medio de la reacción con
cloruro amónico acuoso o agua, a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura ambiente.
Haciendo referencia al Esquema 4, los compuestos
de fórmula XIC (en la que uno o tanto X como Y es halo) se preparan
como se indica a continuación. Un ácido carboxílico o éster de
fórmula XIX, en la que uno o tanto X como Y es halo y en la que
R^{5} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), se hace reaccionar
con un compuesto organometálico de fórmula LiR^{2} en un
disolvente de éter cíclico tal como dioxano o tetrahidrofurano
(THF), o en etilenglicol dimetil o dietil éter, a una temperatura
de aproximadamente -78ºC a aproximadamente la temperatura ambiente,
preferiblemente a aproximadamente 0ºC, para producir el
correspondiente compuesto de fórmula XX. Preferiblemente, la mezcla
de reacción después se vierte en cloruro amónico acuoso a
aproximadamente 0ºC y el producto se aísla. El compuesto de fórmula
XX después se hace reaccionar con un compuesto organometálico de
fórmula LiR^{3}, usando disolventes y condiciones similares a los
especificados anteriormente para la reacción con LiR^{2},
produciendo el correspondiente compuesto de fórmula XXI. La
inactivación del compuesto de fórmula XXI con cloruro amónico acuoso
o agua, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la
temperatura ambiente, produce el correspondiente compuesto que tiene
la fórmula XIC. Si R^{2} y R^{3} son iguales, esto puede
realizarse en una reacción aumentando la cantidad del reactivo
LiR^{2} o LiR^{3} a dos equivalentes.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo también denominados
colectivamente "los compuestos activos") son potentes agonistas
parciales del receptor (5-HT7) de serotonina 7A. Los
compuestos activos son útiles en el tratamiento de la depresión,
ansiedad, trastorno de anulación de personalidad, eyaculación
precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome premenstrual,
trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo estacional,
trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del sueño tales
como trastornos de los ritmos circadianos del sueño, privación de
sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia, parasomnias,
trastornos del ciclo sueño-vigilia, trastornos del
sueño asociados con obesidad, narcolepsia, trastornos del sueño
asociados con ceguera y trastornos del sueño asociados con trabajo
por turnos o con horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna,
y síndrome de piernas inquietas.
Una solución de 10,91 g (9,71 ml, 100 mmol) de
3-piridicarbinol en 250 ml de THF en una atmósfera
de N_{2}, se enfrió a 0-5ºC en un baño de
hielo/agua y después se añadieron por porciones 2,64 g (110 mmol) de
NaH sin aceite durante aproximadamente 30 minutos. Se obtuvo una
suspensión blanca. Después de 15 minutos, se añadieron 23,69 g (100
mmol) de 2,6-dibromopiridina y la mezcla resultante
se calentó a reflujo suavemente durante una noche en una atmósfera
de N_{2}.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y después se vertió en agua enfriada con hielo. Ésta se
extrajo tres veces con EtOAc y los extractos de EtOAc reunidos se
lavaron con soluciones de NaCl saturadas y se secaron con
MgSO_{4}. La evaporación de la mayor parte del disolvente dio
27,05 g de un aceite amarillo pálido.
Este aceite se disolvió en aproximadamente 500 ml
de éter y se añadió por porciones una solución de gas HCl en éter.
El sólido cristalino se separó por filtración, se lavó con éter y se
secó al aire dando 12,44 g del producto clorhidrato deseado. El
filtrado contenía más base libre debido a que no se había añadido
suficiente solución de HCl. De esta forma, el filtrado se concentró,
se disolvió de nuevo en éter y se trató con una solución de
HCl/éter hasta que se añadió un exceso de ácido. El sólido
cristalino resultante se filtró, se lavó con éter y se secó al aire
(12,63 g). Se determinó que los dos lotes de sal de HCl eran
idénticos por comparación de sus puntos de fusión
(171-173ºC), TLC, sus tiempos de retención y
espectros de 1H-RMN a 400 MHz y
GC-MS. De esta manera, los lotes se combinaron
obteniéndose un rendimiento total de 25,07 g (94,6%).
1H-RMN (CDCl_{3}); \delta 5,56 (s, 2H), 6,80 (d,
J = 7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,94
(m, 1H), 8,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,88 (s, 1H).
\newpage
Se suspendió una solución de clorhidrato de
2-bromo-6-(piridin-3-ilmetoxi)-piridina
(25,07 g, 94,6 mmol), preparado como se ha indicado anteriormente,
en 275 ml de dioxano seco y después se añadieron 65,06 g (756,5
mmol, 8 equiv.) de piperazina y 14,19 g (94,6 mmol) de NaI. La
mezcla de reacción después se calentó lentamente a reflujo en una
atmósfera de N_{2} seco. Después de aproximadamente 1 hora, los
sólidos presentes en la mezcla de reacción se habían disuelto
parcialmente. Se continuó el reflujo durante 48 horas, después de
lo cual la mezcla se enfrió y se recogió en agua fría, dando una
solución de color amarillo pálido. Ésta se extrajo cuatro veces con
acetato de etilo y los extractos reunidos se lavaron por
contracorriente una vez con agua y se lavaron con solución saturada
de NaCl. La solución orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente
se evaporó, dando 20,7 g de un aceite amarillo pálido. Este aceite
se disolvió en 500 ml de éter seco y se agitó rápidamente mientras
se añadían gota a gota 75 ml de una solución 1 M de HCl/éter (la
mezcla se sembró con una pequeña cantidad de sal
mono-HCl preparada previamente por el mismo
procedimiento a menor escala). La sal HCl cristalizó y se granuló
durante 1 noche a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}.
La sal cristalina se separó por filtración, se lavó con éter seco y
se secó en una corriente de N_{2} seco y el éter residual se
retiró por bombeo en alto vacío durante 5 horas, dando 21,67 g (75%)
de un sólido blanquecino, p.f. 141-143ºC.
Las afinidades de los compuestos activos por los
receptores de serotonina 7 pueden determinarse usando ensayos
convencionales de unión a radioligandos como los descritos en la
bibliografía. La afinidad por 5-HT_{7} puede
medirse usando el siguiente procedimiento.
Células HEK-293 que expresan el
receptor 5-HT_{7} de rata
Homogeneizador de Tejidos Brinkman Polytron
Solución Salina Tamponada con Fosfato (GIBCO)
Tubos de Centrífuga Tapados
Centrífuga
Tampón Tris HCl 50 mM, pH 7,7 (Sigma
T-4378)
EDTA (Sigma E-4884)
MgSO_{4} (Sigma M-7506)
CaCl_{2} (MCBCX156)
pargilina (Sigma P-8013)
ácido ascórbico (Calbiochem 1831)
Complejo de 5-HT creatinina
sulfato (Sigma H-7752)
^{3}H-5CT (Amersham TRK
1038)
Tubos de vidrio de borosilicato de 12 x 75 mm
Placas de polipropileno de fondo en V de 96
pocillos (NUNC - 442587)
Recolector de 96 pocillos Skatron
Filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (Brandel
FP-105) prehumedecidos en polietilenimina al 0,3%
(Sigma - P-3143).
Contador de centelleo de placas Beta
(Wallac/LKB).
Se cultivaron células HEK-293 que
expresan receptores 5HT7 de rata de acuerdo con técnicas de cultivo
de células convencionales. Las células se recogen retirando el
medio, aclarando los matraces con solución salina tamponada de
fosfato (PBS) y después dejando en reposo durante
2-3 minutos con PBS que contiene EDTA 2,5 mM. Las
células se desprenden y se vierten en un tubo de centrífuga
RcappableS. Los matraces se aclaran con PBS y los aclarados se
añaden al tubo de centrífuga. Las células se centrifugan durante 10
minutos a 40.000 x g (20.000 rpm en un rotor Sorvall SS34). El
sobrenadante se desecha y en este punto se pesa el sedimento
restante, que puede almacenarse congelado (-20ºC) hasta que se use
en el ensayo de unión. Los sedimentos (recién obtenidos o
congelados) se homogeneízan en tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC)
usando un homogeneizador Polytron (fijado a 15.000 rpm) durante 10
segundos en una campana biológica certificada para uso con tejidos
humanos. El homogeneizado se centrifuga durante 10 minutos a 40.000
x g. El sobrenadante se desecha y el sedimento se resuspende con el
Polytron en un tampón Tris HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4 a 4
grados) y se centrifuga de nuevo. El sedimento final se resuspende
en tampón de ensayo (tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,7 a 25 grados) que
contiene EDTA 0,5 mM, MgSO_{4} 10 mM y CaCl_{2} 2 mM) para
conseguir una concentración final de tejido de 5-15
mg en peso húmedo de sedimento original por ml de tampón
(concentración final 2X).
La incubación se inicia por la adición de tejido
a placas de polipropileno de fondo en V (por triplicado). La
incubación se realiza a 25ºC durante 2 horas.
Cada tubo contiene:
100 \mul de suspensión de tejido
(5-15 mg/ml de peso en húmedo original), 50 \mul
de ^{3}H-5-CT^{**}
(concentración final 0,4 nM) y 50 \mul de fármaco o tampón.
^{**3}H-5-CT se
fabrica en tampón de ensayo que contiene pargilina 40 \muM y ácido
ascórbico al 0,4% (para concentraciones finales de pargilina 10
\muM y ácido ascórbico al 0,1%).
La unión no específica se determina usando
sulfato de creatinina 5-HT 1 \muM. La incubación
se termina por filtración rápida a vacío a través de filtros de
fibra de vidrio Whatman GF/B tratados con fuego (prehumedecidos en
PEI al 0,3% durante 2 horas y secados) usando un recolector Skatron
de 96 pocillos (3 segundos de prehumectación; 20 segundos de lavado;
15 segundos de secado). Los filtros se ponen en bolsas de muestra
LKB con 10 ml de BetaScint. La radiactividad se cuantifica por
recuento de centelleo de líquidos usando un contador BetaPlate
(LKB).
Se calcula el porcentaje de inhibición de la
unión específica para cada concentración de compuesto de ensayo. El
valor de CI_{50} (la concentración que inhibe el 50% de la unión
específica) se determina por regresión lineal de los datos de
concentración-respuesta (log concentración frente a
valores de logit de porcentaje). Los valores de Ki se calculan de
acuerdo a Cheng y Prusoff: Ki = CI_{50}/(1+(L/Kd)), siendo L la
concentración de radioligando usada en el experimento y siendo el
valor de Kd la constante de disociación para el radioligando
determinada en otros experimentos de saturación.
El siguiente ensayo puede usarse para evaluar la
actividad funcional de los compuestos en los receptores
5HT_{7}.
Tubos de microcentrífuga de polipropileno
siliconizado de 1,5 ml (Costar 3207)
Tubos de vidrio de borosilicato de 12 x 75 mm
Baño de agua caliente
Homogeneizador de
vídrio-teflón
Centrífuga
Células HEK-293 que expresan
receptores 5-HT7 de rata
32P-ATP (30 Ci/mmol:
NEG-003 - New England Nuclear)
3H-AMPc (30 Ci/mmol:
NET-275 - New England Nuclear)
1. Las células se desarrollan de acuerdo con
técnicas de cultivo celular convencionales. Las células se recogen
reemplazando el medio con solución salina tamponada con fosfato que
contiene EDTA 2,5 mM. Las células se homogeneízan usando un
homogeneizador manual de vídrio-teflón. El
homogeneizado se centrifuga a 35.000 x g durante 10 minutos a 4ºC.
El sedimento se resuspende en tampón HEPES 100 mM que contiene EGTA
1 mM (pH 7,5) hasta una concentración final de proteína de 40
microgramos de proteína por tubo.
2. La Mezcla de Reacción se prepara de forma que
los siguientes agentes estén a estas concentraciones finales en el
tubo: MgCl_{2} 4,0 mM, ATP 0,5 mM, AMPc 1,0 mM, IBMX 0,5 mM,
fosfocreatina 10 mM, creatina fosfoquinasa a 0,31 mg/ml y GTP
0,5-1 microcuries a-[^{32}P]-ATP
100 \muM por tubo.
3. La incubación se inicia por la adición de
tejido a los tubos de microfuga siliconados (por triplicado). La
incubación se realiza a 37ºC durante 15 minutos.
Cada tubo contiene:
20 \mul de tejido, 20 \mul de fármaco o
tampón (a una concentración final 5X), 20 \mul de agonista 100 nM
o tampón (a una concentración final 5X) y 40 \mul de Mezcla de
Reacción.
4. La incubación se termina por la adición de 100
\mul de SDS al 2%, AMPc 1,3 mM, y solución de ATP 45 mM que
contiene 40.000 dpm de [^{3}H]-AMPc para analizar
el AMPc recuperado desde las columnas. La separación de
[^{32}P]-ATP y [^{32}P]-AMPc se
realiza usando el procedimiento de Salomon y col., Analytical
Biochemistry 58:541-548, 1974. La radiactividad
se cuantifica por recuento de centelleo de líquidos.
El efecto máximo de los agonistas se define en
términos del efecto máximo de la serotonina (5-HT).
Los antagonistas se evalúan por su capacidad de inhibir la actividad
adenilato ciclasa estimulada por 5HT. Los valores de CI_{50} se
convierten en valores de Ki aparentes por la siguiente ecuación:
CI_{50}/(1+([agonista]/CE_{50} de agonista)).
La actividad de los compuestos activos como
antidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden
determinarse por los procedimientos (1)-(4) mostrados a
continuación, que se describen en Koe, B. y col., Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3),
686-700 (1983). Específicamente, la actividad puede
determinarse estudiando (1) su capacidad de afectar a los esfuerzos
de los ratones por escapar de un depósito de agua (ensayo de
"conducta de desesperación" de ratones de Porsolt), (2) su
capacidad de potenciar los síntomas de conducta inducidos por
5-hidroxitriptófano en ratones in vivo, (3)
su capacidad de la actividad antagonista en la reducción de
serotonina del clorhidrato de p-cloroanfetamina en
cerebro de rata in vivo, y (4) su capacidad de bloquear la
absorción de serotonina, norepinefrina y dopamina por células
sinaptosómicas de cerebro de rata in vitro. La capacidad de
los compuestos activos de contrarrestar la hipotermia inducida por
reserpina en ratones in vivo puede determinarse de acuerdo
con los procedimientos descritos en la Patente de Estados Unidos
No. 4.029.731.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula I
en la que R^{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
alquil(C_{1}-C_{6})-OH,
alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-CN
arilo, heteroarilo,
alquilarilo(C_{1}-C_{6});
alquiloxiarilo(C_{1}-C_{6}) o
alquiloxiheteroarilo(C_{1}-C_{6}),
pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos arilo y heteroarilo
y los restos arilo y heteroarilo de dicho alquilarilo,
alquiloxiarilo y alquilheteroarilo con uno o más sustituyentes,
independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, nitro, amino,
ciano,
-C(=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquil(C_{1}-C_{6})-C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(=O)H, -C(=O)NR^{4}R^{5},
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de flúor, y
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de flúor, o disustituido de manera
que los dos sustituyentes juntos comprenden un grupo
metilenodioxi;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{6}); o R^{2} y
R^{3}, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están
unidos, pueden formar un anillo carbocíclico saturado que contiene
de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{6}); o R^{4} y
R^{5}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico saturado que
contiene de 4 a 7 átomos de carbono en el anillo; y
X e Y se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, fenilo,
-C(=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquil(C_{1}-C_{6})-C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(=O)H, -C(=O)NR^{4}R^{5},
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de flúor, y
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de flúor; o X e Y cuando están
unidos a los átomos de carbono adyacentes pueden ser
-CH=CH-CH=CH para formar un anillo de benceno
condensado con el anillo de piridina B;
y a las sales farmacéuticamente aceptables de
tales compuestos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una sal del mismo, en el que R^{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
alquil(C_{1}-C_{6})-OH,
alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-CN
arilo, heteroarilo,
alquilarilo(C_{1}-C_{6});
alquiloxiarilo(C_{1}-C_{6}) o
alquiloxiheteroarilo(C_{1}-C_{6}),
pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos arilo y heteroarilo
y los restos arilo y heteroarilo de dicho alquilarilo,
alquiloxiarilo y alquilheteroarilo con uno o más sustituyentes,
independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, nitro, amino,
ciano,
-C(=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquil(C_{1}-C_{6})-C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(=O)H, -C(=O)NR^{4}R^{5},
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de flúor, y
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de flúor, o disustituido de manera
que los dos sustituyentes juntos comprenden un grupo
metilenodioxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo en el que el grupo
C(R^{2})(R^{3}) está unido en la posición 3 ó 4 del
anillo de piridina B.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, en el que el grupo
C(R^{2})(R^{3}) está unido en la posición 4 del anillo
de piridina B.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o una sal del mismo en la que R^{1}
se selecciona entre hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{7}),
alquil(C_{1}-C_{3})-OH,
alquil(C_{1}-C_{3})-OMe,
alquil(C_{1}-C_{3})-OPh,
alquil(C_{1}-C_{3})-CN y
alquil(C_{1}-C_{3})-arilo
donde arilo es fenilo opcionalmente monosustituido con bromo,
cloro, fluoro,
alquilo(C_{1}-C_{4}), metoxi o ciano, o disustituido de manera que los sustituyentes juntos comprenden un grupo metilenodioxi, R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno, X e Y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo y fenilo, o X e Y juntos forman un anillo de benceno condensado con el anillo de piridina B, y el grupo C(R^{2})(R^{3}) se une en la posición 3 ó 4 del anillo de piridina B.
alquilo(C_{1}-C_{4}), metoxi o ciano, o disustituido de manera que los sustituyentes juntos comprenden un grupo metilenodioxi, R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno, X e Y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo y fenilo, o X e Y juntos forman un anillo de benceno condensado con el anillo de piridina B, y el grupo C(R^{2})(R^{3}) se une en la posición 3 ó 4 del anillo de piridina B.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o una sal del mismo, en el que X e Y se
seleccionan entre hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{6}).
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o una sal del mismo, en el que R^{1}
es hidrógeno y X e Y se seleccionan entre hidrógeno y metilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto se
selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales
farmacéuticamente aceptables:
1-[6-(Piridin-3-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
3-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}propan-1-ol;
1-Metil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Etil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Bencil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Propil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperizina;
1-(2-Metoxietil)-4-[6-piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperizina;
1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(2-Fenoxietil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(3-Fenoxipropil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(3-Fenilpropil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Butil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
3-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-propionitrilo;
4-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-butironitrilo;
1-(3-Metilbencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(3-Clorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
3-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrilo;
2-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrilo;
4-{4-[6-(Piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo;
1-(3-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(4-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(3-Metoxibencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il-piperazina;
1-(2-Clorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(4-terc-butilbencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(2-Fluorobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(2-Bromobencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Isopropil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-Ciclopropil-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-(1-Metilhexil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-[6-(2-Metilpiridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
4-(6-Piperazin-1-il-piridin-2-iloximetil)-quinolina;
1-[6-(3-Metilpiridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-[6-(2-Fenilpiridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
1-[6-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina;
y
1-(4-Fluoro-bencil)-4-[6-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-piperazina.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o
una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9 para tratar un trastorno o afección seleccionado
entre depresión, ansiedad, trastorno de anulación de personalidad,
eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo,
anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), migraña, síndrome
premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo
estacional, trastorno bipolar, trastornos del desfase horario y del
sueño tales como trastornos de los ritmos circadianos del sueño,
privación de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnia,
parasomnias, trastornos del ciclo sueño-vigilia,
trastornos del sueño asociados con ceguera, trastornos del sueño
asociados con obesidad, narcolepsia y trastornos del sueño asociados
con trabajo por turnos o con horarios de trabajo irregulares;
enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un
mamífero.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal del mismo para la
preparación de un medicamento para tratar un trastorno o afección en
un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, trastorno de
anulación de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la
alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa),
migraña, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual,
trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastornos del
desfase horario y del sueño tales como trastornos de los ritmos
circadianos del sueño, privación de sueño, trastornos del sueño
REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo
sueño-vigilia, trastornos del sueño asociados con
ceguera, trastornos del sueño asociados con obesidad, narcolepsia y
trastornos del sueño asociados con trabajo por turnos o con
horarios de trabajo irregulares; enuresis nocturna, y síndrome de
piernas inquietas.
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