CN1241187A - 作为神经激肽拮抗剂的哌嗪基衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中Z、Rc、y、m、u、Ar2、n、X、Rc’、Ⅰ和Ar2如文中所述。这些化合物为神经激肽拮抗剂。这些化合物可以用于治疗慢性呼吸道疾病如哮喘。
Description
本发明的背景
本发明涉及一类用作神经激肽受体拮抗剂的化合物。具体地讲，这些化合物为神经激肽-1受体(NK1)拮抗剂。部分也为神经激肽-1受体(NK1)拮抗剂和神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂，即为NK1/NK2双重受体拮抗剂。某些也可以为神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂。某些也可以为神经激肽-3受体(NK3)拮抗剂。
在哺乳动物的神经系统、循环系统以及外周组织中均已发现神经激肽受体，因此它们与多种生理过程有关。因而，预期神经激肽受体拮抗剂可以用于治疗或预防各种哺乳动物疾病，例如肺部疾病像哮喘、咳嗽、支气管痉挛、慢性阻塞性肺疾病以及呼吸道反应过度；皮肤病和痒病，如遗传过敏性皮炎和皮肤疹块和潮红；神经原性炎症疾病，如关节炎、偏头痛、痛觉；CNS疾病，例如焦虑症、呕吐、帕金森病、运动障碍和精神病；惊厥病、肾病、尿失禁、眼部炎症、炎症性疼痛以及进食性疾病如食物摄取抑制；过敏性鼻炎、神经变性疾病、牛皮癣、亨廷顿舞蹈病、抑郁症以及各种胃肠道疾病如节段性回肠炎。
具体地讲，已有报道NK1受体与微血管渗漏和粘液分泌有关，而NK2受体与平滑肌收缩有关，从而使NK1和NK2受体拮抗剂特别用于治疗和预防哮喘。
而且，NK3受体拮抗剂特别用于治疗和预防哮喘、炎症性疾病和紊乱，如眼部炎症、过敏性鼻炎、皮肤疹块和潮红、牛皮癣、遗传过敏性皮炎、CNS疾病如焦虑症和帕金森病。
本发明概述
本发明涉及下式的化合物或其任何对映体或非对映体或其药学上可接受的盐：其中每个X独立选自＝O、(H，H)、＝NRd和＝S；n为0-2；u为0-2；I为0-2；m为1，y为1-3；或m为2，y为0；每个Rc独立选自H、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1为1-6，前提为在
中，不超过一个Rc不为H；Rd独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R4为-ORa、SRa、
Rc’为H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，前提为不超过一个Rc’不为H；每个Ra和Rb独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；前提为当R4为
时，Ra不为H；或当Ra和Rb连接于同一氮原子时，那么Ra和Rb与它们所连接的氮一起可以形成4-7元环；每个R1和R2独立选自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-NO2、-ORa、-CN、
和
；前提为在
或
中，Ra不为H；或当R1和R2位于环的邻位碳时，它们可以形成：
，其中n’为1或2；每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-ORa、-OCF3、苯基、
X6为＝S或＝NR8；Rb’为Rb或-ORb；R8为Rm、-ORm、-O(CH2)n10-Rk或-O(CH2)n11-Rn；Rm为Ra或杂芳基；Rk为Rm、-ORm、-SO3H、-PO3H或
，且n10为2-4；Rn为CN或
，和n11为1-4；X7为＝O、＝S、＝NRa或＝N-ORa；Ar1为杂芳基或取代的杂芳基，
Q为＝N-或＝CH-；Ar2为杂芳基、取代的杂芳基，Z为m1和m2独立为0或1；m3为1、2或3；n6为0-2；X4和X4a为-O-、-S-或
X5a、X5b、X5c和X5d为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，-Ra)、(-ORa，-Ra)、＝CH-Ra或CH-R4；G为n3为0-4；X8为-ORm、-SRm、卤素、-O-(CH2)n10-Rk、-O-(CH2)n11-Rn、-S-(CH2)n10-Rk或-S-(CH2)n11-Rn；Rg为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-NRaRb、-O-(CRa，Rb)n7-芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基、-NRa-(CRa，Rb)n7-芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂环烷基或-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基；Rh为H、C1-C6烷基、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)CH(N(Ra)(Rb))-R7、-SO2Rm、-(CH2)n10-Rk、-(CH2)n11-Rn、
，前提为当Rh为-C(O)ORa时，那么Ra不为H；Ri为-CN或-Ra；n7为0-4；每个Re和Rf独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；n5为1-2；每个R5独立选自H、-OH、
、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1为1-6，前提为当n1为1时，R4不为-OH或-NRaRb；前提也为当n5为2，R5为C1-C6烷基时，那么两个R5基团可以与所述的氮连接形成季铵盐；R6为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基，
，其中当n3为1，X3不为(H，H)，
X3为(H，H)、＝O、＝NRd或＝S；n8为0、1或2；n9为1或2；R7为
前提为当X4为
，X5a为(H，H)时，那么m1+m2的总数为1或2，G不为
前提为当X5b为(H，H)，m1为0或1，m2为0时，G不为，当R3为H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-ORa、-OCF3、苯基、
前提为当X4a为
时，G不为
除特别指明外，在上述各式中，所有的变数如Z、R1、R2和R3在整个说明书中具有相同的意义。
本发明优选的化合物为其中每个X为＝O或(H，H)且至少一个X为＝O的式I化合物。
也优选其中每个X为＝O的式I化合物。
也优选其中I为0，m为1，n为1，u为0和y为1-3的式I化合物。
也优选其中Ar1为下式的式I化合物：
其中Q为＝N-或＝CH-；每个X1独立为-O-、-S-或-NRa-；每个X2独立为＝CH-或-N＝；和n4为0或1；和Ar2为
也优选其中Z为下式的式I化合物：
也优选其中Z为下式的式I化合物：
也优选其中Z为下式的式I化合物：
也优选其中Z为下式的式I化合物：
也优选其中Z为下式的式I化合物：
也优选其中Z为下式的式I化合物：
也优选其中Z为下式的式I化合物：
也优选其中每个X为＝O、I为0、m为1、y为1-3、u为0和Ar1为下式的式I化合物：
Ar2为
，其中n4为0或1；Z与式I定义相同；Re和Rf为H、C1-C6烷基或烯丙基；R6为
其中当n3为1，X3不为(H，H)，
Rg为其中R不为H；
也优选式II化合物：
其中Rc为H；m1为0或1；m2为0或1；y为1-3；X4为-O-、-S-或
；X5d为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，Ra)或(-ORa，Ra)；n5为1或2；R5为H或C1-C6烷基；G如式I中所定义；Ar1为
和Ar2为
。包括所有的对映体和非对映体。
也优选式III的本发明化合物：
其中G与式I定义相同，Ar1、Ar2、Rc、y、R5、n5、m1、m2和X5d与式II定义相同。
也优选其中X5d为(H，H)、Re和Rf各自为H的式III的本发明化合物。
也优选式IIIA的本发明化合物：
其中G与式I定义相同，Ar1、Ar2、Rc、y、m1、m2和X5d与式II定义相同。
也优选其中X5d为(H，H)，Rc和Rf各自为H的式IIIA的本发明化合物。
也优选式IV的本发明的化合物：
其中Ar1、Ar2、Rc、y、R5、n5、m1和m2与式II定义相同，X5a为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，Ra)或(-ORa，-Ra)；G为
也优选其中X5a为(H，H)，Re和Rf各自为H的式IV的本发明化合物。
也优选式IVA的本发明化合物：其中Ar1、Ar2、Rc、y、m1和m2与式II定义相同，X5a为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，Ra)或(-ORa，-Ra)；G与式I定义相同。
也优选其中X5a为(H，H)，Re和Rf各自为H的式IVA的本发明化合物。
也优选式V的本发明化合物：
其中Ar1、Ar2、Rc、y、m1和m2与式II定义相同，X5b为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，Ra)或(-ORa，-Ra)；G与式IV定义相同。
也优选其中X5b为(H，H)，Re和Rf各自为H的式V的化合物。
也优选式VI的本发明化合物：
其中G与式I定义相同；Ar1、Ar2、Rc、n5、R5、y、m1和m2与式II定义相同，X5c为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，Ra)或(-ORa，Ra)。
也优选其中X5c为(H，H)，Re和Rf各自为H的式VI的化合物。
也优选式VII的本发明化合物：其中Ar1、Ar2、Rc、n5、R5和y与式II定义相同，G与式IV定义相同。
优选的化合物为这样的式VII化合物，其中n3为2，即那些具有下式部分的化合物：
。也优选其中Re和Rf各自为H的式VII化合物。
也优选式VIII的本发明化合物：其中Ar1、Ar2、Rc、n5、R5、y和G与式II定义相同。
也优选其中Re和Rf各自为H的式VIII化合物。
本发明的示例性化合物为下式的化合物：
其中G’由下式代表：
下式的化合物：
其中G”和G由下式代表：其中R6’为
或G”和G由下式代表：
其中Rm’由下式代表：
且G”也为：
其中G也为：
或下式的化合物
其中R6’如上述定义，Ar’为
，或这些化合物的立体异构体，包括任何对映体、非对映体、内型、外型、R或S型异构体或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及药用组合物，它包含治疗有效量的式I化合物以及药学上可接受的载体。
本发明也涉及产生神经激肽拮抗作用的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物神经激肽拮抗有效量的式I化合物。
本发明也涉及治疗下列疾病的方法：慢性呼吸道疾病，如哮喘和过敏症；炎症性疾病，如炎症性肠疾病、牛皮癣、纤维织炎(fibrositos)、骨关节炎和类风湿性关节炎；偏头痛；中枢神经系统疾病如呕吐、抑郁症、精神病、痴呆和阿尔茨海默氏病；唐氏综合征；神经病；多发性硬化症；眼病；结膜炎；自身免疫疾病；移植排斥反应；系统性红斑狼疮；胃肠道疾病，如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；膀胱功能性疾病；循环系统疾病如心绞痛；雷诺病；咳嗽或疼痛。具体地讲，本发明也涉及治疗哮喘的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物用于此目的的抗哮喘有效量的式I化合物。
本发明详述
如在此所用，术语烷基指含有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃。可以指定碳原子的数目。如“C1-C6烷基”代表具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。
术语C3-C6环烷基指具有3-6个碳原子的环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语链烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基。可以指定碳原子的数目。如“C2-C6链烯基”代表具有1-6个碳原子的直链或支链的链烯基。
术语炔基指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。可以指定碳原子的数目。如“C2-C6炔基”代表具有1-6个碳原子的直链或支链炔基。
如在此所用，实黑线
代表指向纸平面上方的化学键。虚线
代表指向纸平面下方的化学键。
如在此所用，
，如指R1、R2和R3可以在上述萘基部分的任何一个环上。
本发明的式I化合物中存在不对称中心。因此，式I化合物包括立体异构体，即对映体、非对映体、内型和外型异构形式。
本发明包括所有的此类异构体形式以及它们的混合物。除特别指明外，在此公开的制备方法可以产生包括所有可能结构异构体的产物分布，尽管可以理解生理反应可能随立体化学结构的不同而变化。用常规方法如分级结晶，硅胶、氧化铝或反相载体进行制备性板层析或柱层析或HPLC(高效液相层析)，可以分离这些异构体。
适当时，通过衍生化或与旋光纯的试剂形成盐，随后通过上述方法之一分离，可以分离对映体。或者，经手性载体层析可以分离对映体。
式I化合物可以以非溶剂化形式存在，也可以以溶剂化形式存在，溶剂化形式包括水化的形式，如半水合物。一般来讲，对于本发明的目的而言，与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化的形式与非溶剂化的形式是等同的。
含有碱性基团如-CH2NH2的式I化合物可以形成药学上可接受的盐。优选的药学上可接受的盐为非毒性酸加成盐，它们是通过向适当的本发明的化合物中分别加入约化学计算量的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸形成，或者有机酸如乙酸、丙酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、羟基丙磺酸等形成。
通用制备方法
通过下列通用方法之一可以制备本发明的化合物。如在此所用，RT指室温。除特别指明外，下列结构式中的变数与上述定义相同。在下列方法和实施例中使用的原料和试剂是已知的，或者可以根据已知的方法制备。
如在此所用，术语“取代的苯基”指
，其中R1、R2和R3与在此定义相同。“取代的”指被在此所述的R1、R2和/或R3取代。
“芳基”指苯基、萘基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基或芴基。
“卤代”指氟、氯、溴或碘原子。
“杂环烷基”指含有1-3个独立选自-O-、-S-和-N(R6)-的杂原子、其余的环原子为碳的4-6元环。杂环烷基环的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
“杂芳基”指含有1-3个独立选自-O-、-S-和-N＝的杂原子的5-10元单环或苯并稠合芳环。单环杂芳基的实例为吡啶基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。苯并稠合的杂芳基的实例为喹啉基、硫茚基(即苯并噻吩基)和苯并呋喃基(benzofurazanyl)。也包括含氮杂芳基的N-氧化物。包括所有的位置异构体，如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
当R2和R3取代基形成环且存在另外的杂原子时，这些环不包括邻位氧和/或硫原子或三个邻位杂原子。如此形成的环一般为吗啉基、哌嗪基和哌啶基。
如在此所用，术语“BOC”指叔丁氧基羰基。
如在此所用，术语“Ph”指苯基。
如在此所用，术语“平行合成”指在每个容器内用单一的作用物，但是用不同的试剂进行的如20、30、甚至100个相同的反应之一，以制备单独的化合物。在此情况下，此类试剂通常是同一类的，在每组平行反应中为羧酸或为有机胺。每个反应使用的条件与下列实施例中所述的相同，但是使用简单的处理如用酸或碱(如果适当)简单洗涤，然后用水洗涤。用已知的产物作为代表性标准品，经薄层层析(TLC)检测产物的存在。一般结合HPLC/MS进行进一步鉴定。在进行生物测定前，不对这些化合物进行进一步纯化。
如在此所用，每个Rc和Rc’独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、未取代或取代的苯基以及未取代或取代的苄基。
在下列方法中使用的原料是已知的，或者可以通过已知的方法制备。具体地讲，下列化合物是已知的，或者可以通过已知的方法制备：二胺A；下列各式的化合物：A、VI、VIII、X、XI、XIV、XVIII、XIX、XXa、A’、XXV和Z-H，以及式XI的酯和下式的化合物
方法A：如果基团Ar2为不含有I或Br取代基的芳族基团，那么可以用下列方法制备有用的中间体(IV)：
在无水醚溶剂如THF中，由过渡金属催化的2-氯吡嗪与芳族Grignard试剂的偶合反应，可以得到式II’芳基取代的吡嗪。所示的催化剂即[1，2-双-(二苯基膦基)乙烷]氯化镍(II)为该转化反应优选的试剂。当Ar2不含有卤代取代基时，优选在乙酸溶剂中、用如乙酸钯进行催化氢化使式II’化合物还原，产生吡嗪环的优先还原、而芳族环未还原，从而得到式II化合物。同样，在醇溶剂(优选甲醇)中、加入或不加入少量(1-5当量)的乙酸，用10％钯炭(Pd-C)进行还原。对该反应而言，约1-24小时的反应时间足以，该反应优选于室温或稍高温度(高至约50℃)下、1-约6个气压的氢气压力下进行。
即使基团Ar2中含有卤原子，式II中间体也可以由式II’化合物制备，该反应通过在醚溶剂如乙醚、THF或二甲氧基乙烷(DME)中，用强的氢化物离子供体(优选氢化铝锂(LAH)或二异丁基氢化铝(DIBAL-H))还原进行。
用低温条件也可能进行式II化合物的选择性烷基化。因此，使式II化合物与取代的式III芳基-烷基卤化物(其中I为0-2)反应，形成4-取代的式IV衍生物。适当的条件包括使用卤化溶剂(如二氯甲烷)和低温。适当的温度为由-78℃开始，如果反应不能在数小时内完成，那么使反应混合物逐渐温热至室温。通过加入相当量的有机碱如三乙胺和二异丙基乙胺(Hünig氏碱)可以催化该反应。
方法2：如果基团Ar2在芳环上含有一个或多个卤原子、其它基团如在方法1中，那么优选式IV化合物的另外的途径。此外，可以用该方法制备其中I为0-2的化合物。在醇溶剂例如甲醇中，优选约-10℃，优选用BOC酸酐或其它已知的试剂引入叔丁氧基羰基保护基，对式(A)二胺进行单保护可以产生式V化合物。
可以用这些化合物进行与VI醛的还原胺化反应，产生式VII胺。(在结构(A)、(V)、(VII)和(IX)中，Rc可以与两个氮原子之间的任何一个位置相连。在下列环结构如(IVA)中，Rc可以与碳占据的任何可能的环位置相连，即两个氮之间的位置)。
该类型反应的适当条件包括使用醇溶剂，优选甲醇或2，2，2-三氟乙醇；用弱的有机酸如乙酸调至微酸性并使用已知有利于还原胺化反应的还原剂，优选氰基硼氢化钠，NaBH3CN。
在有机碱例如二异丙基乙胺(也称为Hünig氏碱)的存在下，在醚溶剂如THF中，使式VII化合物与式VIII的α-卤代酮(其中Ar2优选代表卤化芳环，但是也可以为任何要求的芳环)反应，导致式IX中间体的形成。
在如上述制备式VII化合物的条件下，用适当的酸性催化剂如三氟乙酸去除BOC保护基团、随后进行分子内还原胺化，导致式IVA化合物的形成。
方法3：如下为制备本发明化合物的另外的途径，其中I为0-2。使N-保护的式X氨基酸(其中Ar2如上述)与氨基酸酯衍生物(R’为C2-C4烷基，优选为式XI的乙基酯，在此式中，Et为乙基)进行标准的偶合反应，产生式XII的二肽。适当的保护基团为BOC，尽管也可以使用其它的保护基团。也可以使用其它的氨基酸的酯。可以使用标准偶合技术，其实例为在非-羟基溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或这两者的混合物中，使用N-羟基苯并三唑(HOBT)和水-溶性的碳二亚胺，如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(DEC)。根据作用物的不同，该反应优选在室温或于室温以下进行1-40小时来完成。
在标准条件下，去除保护基团、随后用碱处理产物，产生环化得到式XIII的二酮基哌嗪。去除示例性BOC基团的适当的条件是本领域熟知的，并包括三氟乙酸(TFA)的催化。用于环化的适当的碱为醇的碱金属盐的醇溶液，醇本身用作溶剂。例如，可以使用乙醇钠的乙醇溶液。温度优选为约室温，但是可以略高或略低，为0℃至约40℃范围。该反应一般在数小时内完成。适当的反应时间为1-24小时。
可以优先用强氢化物还原剂例如LAH或双(2-甲氧基-乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(也称为Red-Al)或BH3·S(CH3)2复合物完成式XIII的二酮基哌嗪的还原，得到式II化合物。该反应的适当溶剂为DME，由于该反应在高温(约50℃至约110℃，优选约90℃)下进行，所以可以使用其它高沸点的醚。
或者，可以根据下面所示流程制备式II化合物(J.Med.Chem.，9，181(1966))。如在此所用，L为任何容易获得的酯残基，如C1-C7烷基，更优选为甲基或乙基。
根据上述方法1或下列方法6所述过程，可以将式II化合物转化为式IV化合物。
方法4：可以将通过任何前述方法形成的式IV或IVA中间体如下进行进一步反应。在这些流程中使用式IVA化合物。使式IVA化合物与活化的卤代-酸，一般为式XIV的酰卤(其中Hal代表Cl、Br或I)反应，得到酰化的式XV衍生物，即m为1的式I化合物。使用有机碱吸收在该反应中形成的卤化氢，适当的碱为三乙胺(TEA)和Hünig氏碱。适当的反应介质包括卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿。该反应优选在低温下进行，至少开始时在低温下。适当的温度为-50℃至-80℃。在随后的反应中可能需要使反应混合物温热至室温，以保证反应完成。
式XV的卤代酰胺与式Z-H胺反应导致式XVI产物的形成，这些化合物为本发明的化合物，其中X为O，m为1。对式XVI的化合物进行的修饰表明这些产物由式IVA化合物以及式IV化合物制备。该反应的适当溶剂为卤化烃，如二氯甲烷，可以存在有机碱以吸收形成的H-Hal。适当的碱包括Hünig氏碱。该反应在室温或约室温下进行，适当的温度一般为0℃至40℃。反应在1-48小时内完成。
方法5：在控制的条件下进行还原，可以将式XVI化合物(其中y≠0)转化为其它的本发明的式XVII化合物。
进行该转化的适当的还原剂包括甲硼烷-二甲硫复合物以及其它选择性小的试剂如LAH(假设不存在其它对LAH反应的基团)、Red-Al和乙硼烷的醚溶液。甲硼烷-二甲硫复合物还原式XVI化合物的有效温度为室温至试剂的THF溶液的回流温度(约80℃)。
方法6：通过与式XIX酸偶合，可以对式XVIII中间体进行选择性酰化。可以使用标准的偶合技术，如在非羟基溶剂如二氯甲烷中、在最初约为-20℃的温度下，用HOBT、水溶性碳二亚胺(如DEC)和有机碱如三乙胺。可以使该混合物温热至室温以完成该反应。反应的产物为式XX酰胺。
用式XIV酰卤可以将式XX化合物进一步酰化。该反应在卤化溶剂如二氯甲烷或类似溶剂中、优选于约-78℃温度下进行1-12小时。可以使用有机叔胺以吸收该反应中产生的H-Hal。适当的胺包括三乙胺和Hünig氏碱。如在此所用，Hal指Cl、Br或I。
不经分离，可以将式XXI化合物(即在式I中，m为1、y为1-3，I为0-2)用于进一步反应中。可以于或约-78℃向混合物中再加入有机碱，如Hünig氏碱，接着加入Z-H。使该混合物温热至室温过夜，以使该反应完成，经标准方法处理和纯化后得到式XXII化合物。
如果Z中的基团X4为-O-，那么优选通过于或约室温、氮气下向Z-H(其中X4为-O-)的醚溶剂(如四氢呋喃)溶液中加入氢化钠或类似的碱，分离XXI后，再进行Z-H与XXI的反应。搅拌约24小时后，加入XXI在溶剂如四氢呋喃中的溶液，于室温下将该混合物搅拌2-24小时，接着进行处理并经快速层析纯化，得到式XXII产物，其中X4为-O-。
在控制的条件下进行还原，可以将其中y为1-3的式XXII化合物转化为其它的式XXIII的产物。
进行该转化的适当的还原剂包括甲硼烷-二甲硫复合物以及选择性较小的试剂如LAH、Red-Al和乙硼烷的醚溶液或其它惰性溶剂如四氢呋喃。根据准确的作用物的不同，在甲硼烷-二甲硫复合物的四氢呋喃溶液的回流温度(约为80℃)下使用该溶液，该反应在约2-48小时完成。
通过先转化为t-BOC保护的衍生物(B)、随后用适当的催化剂如Pd(OH)2催化氢解脱去苄基，得到t-BOC保护的衍生物(C)，可以由二氨基化合物(A)合成烷基化反应的部分作用物Z-H。根据这些反应试剂的可得性，可以用烷基化或还原烷基化对(C)进行随后修饰。
在还原胺化条件下，如在甲醇中并在氰基硼氢化钠(含有足量的乙酸以使反应以适当的速率进行)存在下，使中间体(C)与醛或酮(D)反应，产生胺(E)，用4N-HCl的二氧六环溶液脱去(E)的t-BOC基团、随后用如氢氧化钠的水溶液碱化，产生式(F)化合物。
通过用卤化衍生物(G)(其中“Hal”为Cl、Br或I)进行烷基化，可以由(C)制备相同的产物(Ea)。该试剂也可能为其它活化的离去基团如甲磺酸酯或对-甲苯磺酸酯。优选该试剂为一级衍生物，但是也常常修改该反应以适于二级衍生物。
根据如上所述处理烷基化的产物(Ea)，产生试剂(Fa)，该试剂为优选的Z形式，可以将其用于将式XXI化合物转化为式XXII化合物。
通过酰化也可以修饰中间体(C)(如下)，如用式(H)酰卤，得到中间体(I)，其中n3≠0。根据前述脱去BOC保护基团，得到胺(J)，它代表优选Z形式之一。如上所述，可以将其用于将式(XXI)化合物转化为本发明的化合物。
此外，可通过该相同的反应顺序进行前述的其它Z结构修饰。在下列反应流程中，在Z的通用定义中，G由(A)中的苄基代表，根据所述反应顺序随后对其进行修饰，X4为-NHR5。因此，可以将结构(A)看作为几个公开的Z部分的代表。
方法6a：在基团Z某些变化中有用的中间体为化合物(K)。这可以由(XXI)和保护的胺(L)制备。该方法的原料为N-BOC保护的胺(M)，可以通过标准技术将其转化为(L)，这包括在吡啶中用羟胺盐酸盐形成肟、随后在乙醇溶液中经Raney镍催化的氢气还原。在前述条件下，从(K)脱去保护基团，得到胺(N)。
在控制酰化条件下，用该中间体在环氮原子上反应得到产物如(O)。在与前述基本相同的条件下，用水可溶性试剂如碳二亚胺，使用酰卤如酰氯(P)，或者使用与羧酸的偶合反应。
有时以盐如盐酸盐的形式提供原料(N)。在这种情况下，需要加入有机叔碱，如Hünig氏碱以产生游离胺。
用适当的试剂如含卤原子的试剂可以完成(N)烷基化，得到(Q)。试剂如(G)可以用于进行该转化反应。
在某些情况下，一个-C(Re)(Rf)-基团可以为羰基，但是下列情况除外，即羰基中的碳可以直接与氮原子连接，这是因为这些产物为以上描述的酰胺。
在某些情况下，特别是当碳原子上至少一个与环氮直接相连Re和Rf基团为H时，那么可以根据前述进行还原烷基化反应，得到本发明化合物(R)。用于该转化的试剂为(D)，即醛(如果Re＝H)或酮。
此外，通过该相同反应顺序可以进行其它的Z结构改变。在上述反应流程中，在Z的一般定义中，G由(M)或(M’)中的BOC基团代表，可以根据上述反应顺序进行修饰，X4为-NHR5。因此，将结构(A)看作为数个公开的Z部分的代表。
方法7：可以将得自方法6的式XX酰化的衍生物还原为式IVA饱和的烷基链衍生物。
进行该转化的方法与方法6中所述将式XXII化合物转化为式XXIII化合物的方法相同。优选的试剂为甲硼烷-二甲硫复合物。
根据前述，可以将式IVA化合物转化为式XVI目的化合物。
制备结构(XXII)化合物的另外的途径也用化合物(XVIII)作原料。优选于约-20℃至0℃下，首先与胺保护基团试剂优选为BOC酸酐反应，得到式XXVIII的N-叔丁氧基羰基衍生物。
如上所述，反应优先在距Ar2基团较远的氮原子上发生。如上所述，该中间体与结构(XIV)试剂反应，得到卤代衍生物(XXIX)。又同上述，(XXIX)与Z-H反应，得到中间体(XXX)，可以将其脱保护得到(XXXI)。适当的试剂包括三氟乙酸和盐酸。
在上述偶合条件下，(XXXI)与羧酸(XIX)反应，得到式(XXII)产物。
方法7a：根据方法7，用式XVIII化合物作为原料可以制备这样的本发明的化合物，在这些化合物中侧链上的芳基Ar2或侧链上的芳基Ar2及其侧链位于式XXII化合物(即下列式C化合物)的另外的环位置。在标准偶合条件下，如在二氯甲烷中用HOBT、三乙胺和DEC，可以使式XXVIII化合物与酸
偶合，产生中间体(A)。
在标准条件下，脱去t-BOC或其它保护基团得到游离胺(B)。根据方法6中将(XX)经(XXI)转化为(XXII)中所述，对(B)进行酰化并再与Z-H反应得到本发明的化合物(C)。
方法8：向本发明的化合物侧链上引入基团Rc的方法用前述制备的式(XX)化合物为原料。使其与适当保护的式(XXXII)氨基酸衍生物偶合，其中将t-BOC基团用作代表性保护基。优选使用相对活性的偶合试剂如式(XXXIII)的BOP-Cl，该反应在本领域技术人员熟知的标准偶合条件下进行。适当的条件包括用含有三乙胺或Hünig氏碱的二氯甲烷和/或四氢呋喃作溶剂，温度范围为0℃(开始)至室温。通常的处理后得到保护的式(XXXIV)中间体。
在为(XXXIV)的情况下，其中N-保护基团为t-BOC，可以使用通常的脱去此基团的条件以游离胺官能度。一般使用各种浓度的三氟乙酸的二氯甲烷溶液足以。在某些情况下，很稀的溶液(如2N)足以，而在另一些情况下，可能需要使用更浓的溶液，甚至为纯三氟乙酸。此外，可以根据本领域熟知的方法使用和脱去其它的N-保护基团。实例为在酸性或氢解条件下可以脱去的N-Cbz。脱保护得到式(XXXV)的胺中间体。
然后通过还原烷基化进行式(XXXV)中间体向本发明化合物的转化。
用醛或酮(在与式(XXXV)的氨基连接的碳原子上存在Z)可以向分子中引入基团Z(其中在终产物中X4为-NHR5)。此中间体的实例为式(XXXVI)化合物：尽管本领域技术人员可以认识到可以用其它的Z基团代替XXXVI。
在进行该基团成为本发明化合物的Z基团反应后，即下列式(XXXVII)化合物中所示的“Y-NH”基团与本发明概述中所示的“Z”基团是相当的。进行该还原胺化反应的条件是本领域已知的，并可通过在甲醇中使用氰基硼氢化钠并加入数当量的盐酸举例说明。一般而言，该反应在室温下进行并使其反应过夜。
根据标准方法如用水分解过量的试剂、用有机溶剂如二氯甲烷或乙醚和二氯甲烷的混合物萃取产物而分离产物。
用类似于上述的方法或用本领域技术人员已知的方法，可以产生所有的本发明的式I化合物。例如，人们可以得到各种式I的本发明的化合物，其中Rc部分位于哌嗪环的不同碳上。
用下列方法检测式I化合物的体外和体内活性。
鉴定NK1活性的体外方法
评价受试化合物对离体的豚鼠输精管上的NK1激动剂P物质活性的抑制。由雄性Hartley豚鼠(230-350g)中取出新鲜切下的输精管，将其悬浮于含有温热至37℃的Kreb’s Henseleit溶液的25ml组织浴中，并恒定通入95％氧气和5％二氧化碳。将组织调整为0.5g，平衡30分钟。以引起组织收缩其最大容量的80％的强度，将输精管每60秒钟暴露于电场刺激(Grass S48 Stimulator)下。通过Grass力置换传导仪(FT03)和Harvard电子记录仪等长记录所有反应。P物质可以增加电场刺激诱导的豚鼠输精管的收缩。在非配对研究中，将所有组织(对照组或药物治疗组)均暴露于累积浓度的P物质(1×10-10M-7×10-7M)中。给予分离的组织单对数浓度的受试化合物，平衡30分钟，得到P物质浓度-反应曲线。在每个药物测定中，每个对照和单独药物浓度用至少5个分别的组织。
通过浓度-反应曲线的右移证明对P物质的抑制作用。用这些位移测定pA2值，该值定义为抑制剂摩尔浓度的负对数，要说明选择的反应，需要用两倍的激动剂。该值可以用于测定相对拮抗剂的效力。
离体的仓鼠气管NK2测定
作为提供NK2单受体测定的仓鼠气管对神经激肽激动剂的响应的一般方法和鉴定方法见C.A.Maggi等在Eur.J.Pharmacol.166(1989)435和J.L.Ellis等在J.Pharm.Exp.Ther.267(1993)95中所述。
持续的等长张力监测通过连接于装入Graphtec LinearcorderModel WR 3310中的Buxco Electronics前置放大器的Grass FT-O3力置换传导仪获得。通过尖锐击其头部，将雄性Charles River LAK：LVG(SYR)仓鼠(体重100-200g)打昏，确保角膜反射丧失，通过胸廓切开术和切下心脏将仓鼠致死。取出颈气管段，置于室温下的Krebs缓冲液(pH7.4)中通入95％氧气和5％二氧化碳气体，去除结缔组织。将这些段切为两段3-4mm长的环段。将气管环悬于传导仪下方并通过不锈钢钩和6-O丝线固定于15.0ml水的夹套的器官浴中。将这些器官浴充有pH为7.4并维持于37℃的Krebs缓冲液，连续通入95％氧气和5％二氧化碳气。将气管环最初置于1.0g张力下，平衡90分钟，以20分钟的间隔进行4个1μmNKA攻击、洗涤和恢复的循环。用溶媒预处理30分钟后，累积加入增加剂量的NKA(3nM-1μM终浓度，加入间隔为5分钟)。最后的NKA响应后洗涤和恢复15分钟。用受试化合物或其溶媒预处理30分钟后，累积加入增加剂量的NKA(如果需要为3nM-10μM终浓度，加入间隔为5分钟)。最后的NKA响应后，用1mM氨甲酰胆碱攻击，以在每个组织获得最大的张力响应。
将组织对NKA的响应记录为超过基线的正移位(pen displacement)，并通过与标准重量比较将其转化为张力克数。将响应归一化为最大组织张力的％。由对照和处理的NKA剂量响应计算NKA的ED50并比较。将筛选浓度为1μM(即pA2≥＝6.0)时产生激动剂剂量比≥2的受试化合物认为是有活性的。获得活性化合物的另外剂量反应数据，以计算表观pA2估计值。如果数据充足的话，可以根据Furchgott(其中pA2＝-log Ki，R.F.Furchgott，Pharm.Rev.7[1995]183)所述估计Ki或根据Shild Plot分析(O.Arunlakshana & H.O.Shild，Br.J.Pharmacol.14[1959]48)来计算pA2。
NK1拮抗剂对豚鼠P物质诱导的气管微血管渗漏的作用
用体重400-650g的雄性Hartley豚鼠进行研究。随意给予动物食物和水。通过腹膜内注射dialurethane(含有0.1g/ml二烯丙基巴比土酸，0.4g/ml乙脲和0.4g/ml氨基甲酸乙酯)将动物麻醉。在喉下方的气管内插管，并用Harvard啮齿动物呼吸仪给动物通气(VT＝4ml，f＝45次呼吸/分钟)。颈静脉插管注射药物。
用Evans兰染色技术(Danko，G.等，Pharmacol.Commun.，1，203-209，1992)测定气管微血管渗漏(AML)。静脉注射Evans兰(30mg/kg)，1分钟后静脉注射P物质(10μg/kg)。5分钟后，打开胸廓，将平端的13号注射针插入主动脉。在右心房切一切口，通过主动脉插管注入100ml盐水排出血液。取出整个肺和气管，然后用滤纸吸干气管和支气管并称重。在带塞试管中的2ml甲酰胺中，将组织于37℃孵育18小时提取Evans兰。在620nm处测定染料的甲酰胺提取物的吸收度。通过0.5-10μg/ml的Evans兰甲酰胺溶液的标准曲线的内差法计算染料的量。染料的浓度以每毫克湿重组织中染料的ng数表示。将受试化合物悬浮于环糊精溶媒中，在给予P物质前5分钟静脉给予。
NK2活性的体内测定
将随意供食物和水的雄性Hartley豚鼠(400-500g)用腹膜内注射0.9ml/kg dialurethane(含有0.1g/ml二烯丙基巴比土酸，0.4g/ml乙脲和0.4g/ml氨基甲酸乙酯)麻醉。在手术平面上诱导麻醉后，植入气管、食管和颈静脉插管以分别利于机械呼吸、食管压力的测量和给药。
将豚鼠置于体积描记仪的一侧，并将上述导管与体积描记仪壁上的出口相连。用差示压力传导仪(Validyne，Northridge CA，MP45-1型，范围±2cm H2O)测定气流，可以测定通过线网筛(该网筛覆盖体积描记仪壁上1英寸的孔)的压力。将气流信号电整合为与体积成比例的信号。用差示压力传导仪(Validyne，Northridge CA，MP45-1型，范围±20cm H2O)测定为气管和食管压力差的跨肺压。用肺分析计算机(Buxco Electronics，Sharon，CT，6型)监测体积、气流和跨肺压信号，并用于导出肺阻(RL)和动力学肺顺应性(CDyn)。
NKA诱导支气管收缩
以半对数(0.01-3μg/kg)剂量间隔静脉给予增加剂量的NKA，使在每个剂量之间恢复基线肺力学。在每次给予激动剂后30秒产生支气管的峰收缩。当CDyn由基线减少80-90％时，剂量响应停止。在每个动物中进行一个对NKA的剂量响应。将受试化合物悬浮于环糊精溶媒中，在开始NKA剂量响应前5分钟静脉给予。
对于每只动物，通过RL增加或CDyn减少的百分比与激动剂剂量的对数作图作出NKA的剂量响应曲线。通过剂量响应曲线对数-线性内插法获得由基线值，RL增加100％(RL100)或CDyn减少40％(CDyn40)的NKA的剂量。
神经激肽受体结合测定
使用人神经激肽2(NK2)受体的人神经激肽1(NK1)编码区转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞于37℃生长于Dulbecco氏极限必需培养基(补充有10％胎牛血清、0.1mM非-必需氨基酸、2mM谷氨酰胺、100单位/ml的青霉素和链霉素以及0.8mg的G418/ml)并含有5％二氧化碳的湿化空气中。
用在磷酸盐缓冲盐水中含有5mM EDTA的无菌溶液从T-175烧瓶中分离细胞。离心收获细胞，于40℃在RPMI培养基中洗涤5分钟。将沉淀以30×106细胞/ml的细胞浓度再悬浮于含有1μM膦酰二肽和4μg/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂的Tris-HCl(pH7.4)中。然后将悬浮液在Brinkman Polytron(设置5)中匀浆30-45秒。于4℃将匀浆物以800×g离心5分钟以收集未破碎的细胞和核。于4℃将上清液于SorvallRC5C上以19000rpm(4400×g)离心30分钟。再悬浮沉淀，取出一份进行蛋白测定(BCA)并再次洗涤。将产生的沉淀于-80℃储存待用。
为测定受体结合，将50μl[3H]-P物质(9-Sar，11-Met[02])(比活性41Ci/mmol)(Dupont-NEN)(NK-1测定为0.8nM)或[3H]-神经激肽A(比活性114Ci/mmol)(Zenca)(NK-2测定为1.0nM)加至含有缓冲液(含有1mM氯化锌和0.2％牛血清白蛋白的50mM Tris-HCl(pH7.4))和DMSO或受试化合物的试管中。通过加入100μl含有人NK-1或NK-2受体的膜(10-20μg)引发结合，终体积为200μl。于室温下40分钟后，通过快速过滤于用0.3％聚乙烯亚胺预浸的Whatman GF/C滤膜上终止反应。用3ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)将滤膜洗涤两次。将滤膜加至6mlReady-Safe液闪混合液中，在LKB 1219 RackBeta计数仪上用液闪分光光度计定量。加入1μM的CP-99994(NK1)或1μM SR-48968(NK2)(两者均由Schering-Plough Research Institute化学部合成)测定非特异结合。由竞争结合曲线测定IC50值，根据Cheng和Prusoff测定Ki值，实验测定NK1受体的Ki为0.8nM，NK2受体的Ki为2.4nM。
本发明的所有化合物在1μM浓度时，NK1结合为约0-100％抑制。本发明的所有化合物在1μM浓度时，NK2结合为约0-100％抑制。可以理解尽管部分本发明的化合物在1μM浓度时，NK结合低至0％，但是在更高的浓度时期待这些化合物具有NK结合抑制活性。
化合物的Ki值为化合物引起NK1或NK2 50％抑制时的浓度。对于那些NK1抑制大于50％的本发明的化合物而言，可以测定NK1的Ki值。此类化合物的NK1的Ki值在约0.1nM至约1μM。
对于那些NK2抑制大于50％的本发明的化合物而言，可以测定NK2的Ki值。此类化合物的NK2的Ki值在约0.1nM至约1μM。
式I化合物在各种程度上显示NK1和NK2拮抗剂活性，即部分化合物具有强的NK1拮抗剂活性，但是具有弱的NK2拮抗剂活性。而另一些化合物具有强的NK2拮抗剂活性，但是具有弱的NK1拮抗剂活性。部分化合物具有强的NK1和NK2拮抗剂活性。部分化合物也为NK3拮抗剂。
许多式I化合物具有不对称中心，因此以成对的对映体存在。在此情况下，一种对映体与另一种对映体具有不同的生物活性。例如，一种对映体具有强的NK1活性和弱的NK2活性，而另一种对映体具有弱的NK1活性和强的NK2活性。
我们发现部分式I化合物为NK1和NK2两种受体的拮抗剂，因此可以用于治疗由NK1和NK2两种受体活性引起或加重的疾病。
本发明也涉及药用组合物，该组合物包含式I化合物和药学上可接受的载体。可以以常规口服剂型给予本发明的化合物，这些剂型如胶囊剂、片剂、粉剂、小袋剂、悬浮剂或溶液，或以注射剂型如溶液、悬浮液或复制粉剂给予本发明的化合物。用熟知的制剂技术，使用常规赋形剂和添加剂可以制备药用组合物。药学上可接受的赋形剂和添加剂包括非毒性和化学可配伍的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
治疗哮喘、咳嗽、支气管痉挛、炎症性疾病、偏头痛、痛觉和胃肠道疾病的式I化合物的日剂量约为0.1mg-约20mg/kg体重/天，优选约为0.5mg-约15mg/kg体重/天，更优选约为0.5-约5mg/kg体重/天。因此对于平均体重为70kg的人来讲，剂量范围为每日约1-约1500mg药物，优选约50-约100mg药物，可以以单剂量或2-4个分剂量给予。然而，准确的剂量由主治医师确定，并取决于给予的化合物的效力、病人的年龄、体重、身体状况和反应。
在此公开的本发明通过下列实施例来说明，这些实施例不构成对公开的范围的限制。对于本发明的技术人员而言，在本发明范围内的另外的机理和类似的结构是显而易见的。
实施例1
2-(3，4-二氯苯基)哌嗪
A.外消旋化合物的合成
根据在J.Med.Chem.9，181，1966中公开的方法，合成2-(3，4-二氯苯基)哌嗪。
A.合成2-芳基-哌嗪衍生物的通用方法
R1＝Cl、H或其它的取代基，即OCH3、CF3、Br、I、F等
R2＝Cl、H或其它的取代基，即OCH3、CF3、Br、I、F等
B.2-(3，4-二氯苯基)哌嗪的拆分
步骤A：用含有两个当量的N-乙酰基-L-亮氨酸(54.02g，0.312mol)的溶液处理2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(36.05g，0.156mol)的甲醇(200ml)溶液，并加热至所有的物质溶解。向该溶液中加入乙酸乙酯(2.2L)，于室温下静置过夜。从沉淀的盐中倾出溶剂相，真空浓缩。用37.88g 2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(0.164mol)和56.68g N-乙酰基-L-亮氨酸(0.327mol)重复该步骤。
步骤2：将得自步骤1的两个溶剂相的浓缩盐合并，于甲醇(550ml)中加热至所有物质溶解。向该溶液中加入乙酸乙酯(2.75L)，于室温下静置过夜。从沉淀的盐中倾出溶剂相，真空浓缩，得到约95g哌嗪盐(72％对映体A过量)。
步骤3：将得自步骤2的溶剂相盐容易水(800ml)和氨水溶液(400ml)中，用二氯甲烷(4×400ml)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩，得到37g哌嗪游离碱。使该有机碱从己烷中重结晶三次(890、600和450ml)得到16g哌嗪(＞99.9％对映体A过量)。
[α]D 247℃＝-45°(MeOH)
步骤4：将得自步骤1的沉淀的盐合并，并于甲醇(220ml)中加热至所有物质溶解。向该溶液中加入乙酸乙酯(2.2L)，于室温下静置过夜。从沉淀的盐中倾出溶剂相，真空干燥得到约43g哌嗪盐(93％对映体B过量)。
步骤5：将类似于步骤4的方法制备的12.3g盐(75％对映体B过量)溶于0.5M氢氧化钠(400ml)中，用二氯甲烷(4×155ml)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩，得到3.72g哌嗪游离碱。使该游离碱从己烷中重结晶两次(90和70ml)得到2.1g哌嗪(98％对映体B过量)。
C.测定哌嗪对映体纯度的分析方法
对二-叔丁氧基羰基哌嗪衍生物进行手性HPLC分析，测定哌嗪的对映体纯度。将少量的哌嗪样品(游离碱或盐，约.2mg)加至二碳酸二叔丁酯(约1mg)和甲醇(0.5ml)中，并于80℃加热1小时制备二叔丁氧基羰基衍生物。如果哌嗪样品为盐，也加入三乙胺(20μl)。用ChiralPak AD柱经HPLC分析衍生物，用95∶5己烷∶异丙醇洗脱。
实施例2
(+，-)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪
于-20℃、氮气下，向含有2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(6.934g，30mmol)、3，5-二甲基苯甲酸(4.55g，30mmol)和N-羟基苯并三唑一水合物(4.05g，30mmol)的冷却二氯甲烷(600ml)溶液中加入三乙胺(4.2ml，30mmol)和N，N-二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺(DEC，5.86g，30mmol)。将该反应物于-20℃保持1小时，逐渐温热至室温过夜。搅拌22小时后，反应完成，加入二氯甲烷(200ml)。用盐水(150ml，3×)洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到8.2g粗品产物。使该产物从二氯甲烷/己烷中结晶，得到淡黄色固体(6.3g，17.34mmol，57.8％)。Mm.P.139-141℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl363.1。
实施例3
(+，-)-溴代乙酰基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪
于0℃，向(+，-)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(11.5g，31.65mmol)的二氯甲烷(200ml)冷却溶液中加入Hunig氏碱(4.5g，35mmol)和溴代乙酰溴(6.4g，31.65mmol)。于0℃、氮气下，将该溶液搅拌过夜。反应完成后，用二氯甲烷(400ml)稀释该反应物，用盐水(300ml，2×)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品物质经快速硅胶层析纯化，用2％[氢氧化铵/甲醇(1∶9)]/98％二氯甲烷洗脱，得到为淡黄色固体的目标化合物(7.1g，47.3％)，m.p.77-79℃，FAB MS[M+1]+ 35Cl，79Br 482.9，484.9。
实施例4
(+)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3(R)-(3，4-二氯苯基)哌嗪
(对映体B)
根据类似于实施例2所述的方法，用(-)2(R)-(3，4-二氯苯基)哌嗪代替(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)哌嗪，制备该目标化合物，m.p.97-100℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl 363.1；[α]D 22.5℃＝+87.2°(MeOH)。
实施例5(-)-溴代乙酰基-2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪
(对映体B)
根据类似于实施例3所述的方法，用(+)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3(R)-(3，4-二氯苯基)哌嗪(对映体B，实施例4)代替(+，-)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪，制备该目标化合物，m.p.68-71℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl79Br 482.9，484.8；[α]D 21.9℃＝-45.6°(MeOH)。
实施例6
1，1-二甲基乙基5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(F)
步骤1：于0℃、氮气下，向(+，-)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3.9g，35.7mmol)的DME(100ml)溶液中缓慢加入1M LAH/THF(180ml，180mmol)溶液。加入完毕后，将该混合物回流2小时，然后冷却至室温。保持反应容器于氮气下、于干冰丙酮浴上保持温度-78℃，缓慢用饱和的硫酸钠溶液(50ml)骤冷过量的LAH。搅拌过夜后，滤除白色固体，用1M HCl醚溶液酸化滤液，然后浓缩得到为HCl盐的棕色固体化合物2(3.5g，26.6mmol，75％)，FAB MS[M+1]+96。
步骤2：向化合物2(3.93g，29.8mmol，得自两批)的二氯甲烷(40ml)悬浮液中加入Hunig氏碱(5.6g，29.8mmol)。于室温、氮气下，向该化合物2的溶液中缓慢加入t-BOC酸酐(6.5g，29.8mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。于室温搅拌过夜后，用水(100ml，2×)洗涤反应物，经硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空蒸发至干，得到化合物3(5.5g，28.17mmol，94.5％)，为棕色液体。FAB MS[M+1]+196.4。
步骤3*：于0℃，向冷却的Hg(OAc)2(9g，28.2mmol)的水(30ml)和THF(23ml)的黄色悬浮液中滴加化合物3(5.5g，28.17mmol)。于室温下，将该混合物搅拌16小时，接着加入0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠(30ml)溶液。该混合物变为黑色，使Hg沉积。倾出上清液，用乙醚(70ml，2×)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到淡棕色油状物(5.5g)。将该粗品物质经硅胶快速层析分离，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为油状物的化合物(A)(2g，9.37mmol，33％)，FAB MS[M+1]+214.4和为油状物的化合物(B)(1.5g，7mmol，25％)，FAB MS[M+1]+214.4。
*H.Firouzubadi，Bull.Chem.Soc.Jpn.，56，1983，p.914
步骤4：于-78℃，向草酰氯(2.1g，16.2mmol)的无水二氯甲烷(90ml)溶液中加入DMSO(1.9g，24.3mmol)。搅拌1小时后，通过导管加入化合物(B)(1.73g，8.1mmol)和三乙胺(8.2g，81mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液。于-78℃，将该混合物搅拌2小时，然后温热至室温。反应完成后，加入乙酸乙酯(300ml)，用饱和的碳酸氢钠(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤产生的溶液，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到为棕色油状物的化合物(D)，FAB MS[M+1]+212.3。
步骤5：于100℃(油浴温度)，将化合物(D)(1.7g，8mmol)和羟胺盐酸盐(0.56g，8mmol)的吡啶(6ml)混合液加热8小时。反应完成后，去除过量的吡啶，得到残留物，将其再溶于二氯甲烷(100ml)中，用盐水(50ml，3×)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到为棕色胶状物的化合物(D)的肟衍生物(1.6g，7mmol)，FAB MS[M+1]+227.3。
步骤6：向Raney镍(5g，用无水乙醇3×洗涤)的无水乙醇(40ml)悬浮液中加入化合物(D)的肟衍生物(1.56g，6.89mmol)。于49psi下，将该混合物于Parr振荡器中氢化24小时。反应完成后，滤除Raney镍(小心，易燃)，浓缩滤液得到油状物，将其再溶于二氯甲烷(50ml)中，用饱和的碳酸氢钠(50ml，2×)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到为油状物的目标化合物(F)(1.0g，0.47mmol)，FAB MS[M+1]+213.2。
实施例71，1-二甲基乙基5-[[2(R)-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯，非对映体
得自实施例6
向溴代乙酰胺中间体(得自实施例5)(0.8g，1.65mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入化合物(F)(实施例6，0.9g，4.24mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液和Hunig氏碱(0.21g，1.65mmol)。于室温搅拌过夜后，用二氯甲烷(100ml)稀释该反应物，用盐水(50ml×3)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到棕色固体(1g)。将该粗品物质经硅胶(120g)快速层析纯化，用4％[(1∶9)氢氧化铵/甲醇]/96％二氯甲烷洗脱，得到为褐色固体的目标化合物(G)(0.73g，1.18mmol，72％)，FAB MS[M+1]+ 35Cl 615.1。
实施例82(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[2-氮杂双环[2.2.1]庚
烷-5-基]氨基]乙酰基]哌嗪，非对映体
向化合物(G)(实施例7，0.54g，0.88mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中加入4M HCl/二氧六环(2.2mmol)溶液。于室温下，将该混合物搅拌2小时，蒸发过量的HCl和溶剂，得到为2盐酸盐的目标化合物(H)(0.51g，0.88mmol)，FAB MS[M+1]+ 35Cl 515.4。
实施例92(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[2-(苯基甲基)-氮杂双
环[2.2.1]庚烷-5-基]氨基]乙酰基]哌嗪，非对映体
于室温下，将化合物(H)(实施例8，0.2g，0.34mmol)、Hunig氏碱(0.15g，1.2mmol)和苄基溴(58mg，0.34mmol)的二氯甲烷(3ml)混合液搅拌2天。反应完成后，加入二氯甲烷(30ml)，用水(30ml，2×)洗涤该混合物，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到棕色、胶状的固体(0.2g)。将该粗品物质经硅胶(50g)快速层析纯化，用5％[(1∶9)氢氧化铵/甲醇]/95％二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物，m.p.67-71℃，FAB MS[M+1]+ 35Cl 605.0；HR MS[M+H]+ C34H39N4O2Cl2计算值：605.2450；实测值：605.2449。
实施例102(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[2-(苯基甲基)-氮杂双
环[2.2.1]庚-5-基]氨基]乙酰基]哌嗪，非对映体A和B
在YMC苯基柱上分离得自实施例9的化合物，用甲醇∶水∶三氟乙酸(60∶40∶0.1％)洗脱，流速为0.8ml/min。将其拆分为两种化合物，非对映体A的保留时间为7.78分钟，非对映体B的保留时间为9.35分钟。蒸发溶剂后，两种非对映体均为白色固体。
实施例112(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[2-(苯基甲基)-氮杂双
环[2.2.1]庚-5-基]氨基]乙酰基]哌嗪，对映体1和2
在ChiralPak AD(Daicel)柱上分离得自实施例10的非对映体B，用己烷∶甲醇∶乙醇∶二乙胺(20∶40∶40∶0.1)洗脱，流速为0.6ml/min。将其拆分为两种对映体，对映体1的保留时间为10.97分钟，对映体2的保留时间为12.49分钟。蒸发溶剂后，两种对映体均为固体。
实施例122(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[2-(苯基甲基)-氮杂双
环[2.2.1]庚-5-基]氨基]乙酰基]哌嗪，对映体3和4
在ChiralPak AD(Daicel)柱上分离得自实施例10的非对映体A，用己烷∶甲醇∶乙醇∶二乙胺(20∶40∶40∶0.1)洗脱，流速为0.6ml/min。将其拆分为两种对映体，对映体3的保留时间为14.91分钟，对映体4的保留时间为17.98分钟。蒸发溶剂后，两种对映体均为白色固体。
实施例132(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[2-(4-乙酰氨基-苯基
甲基)-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]氨基]乙酰基]哌嗪，非对映体
实施例8
用类似于实施例9所述的方法，由实施例8的化合物，用4-乙酰氨基苄基氯代替苄基溴，经硅胶层析纯化后，得到为白色固体的目标化合物。M.p.110-112℃；高分辩MS[M+H]+ C36H42N5O3Cl2计算值：662.2665；实测值：662.2674。
实施例14N-[4-[[5-[[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基-2-噻唑基]乙酰胺(非
对映体)
实施例8
用类似于实施例9所述的方法，由实施例8的化合物，用2-乙酰氨基-4-氯甲基-噻唑代替苄基溴，经硅胶层析纯化后，得到为白色固体的目标化合物。M.p.135-137℃；高分辩MS[M+H]+C33H39N6O3SCl2计算值：669.2181；实测值：669.2186。
实施例15
(-)-1，1-二甲基乙基2-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯
手性对映体B
部分1：于-78℃，向(+)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3(R)-(3，4-二氯苯基)-哌嗪(对映体B)(实施例4，20.7g，57mmol)的无水二氯甲烷(320ml)的溶液中加入3-溴丙酰氯(9.8g，57mmol)和三乙胺(5.76g，57mmol)。于-78℃，搅拌4小时后，再加入3-溴丙酰氯(0.5ml，4.96mmol)和三乙胺(0.5ml，4mmol)。用类似于实施例4所述方法，用二氯甲烷(100ml)稀释并用水洗涤处理部分物质(40ml)，得到如上所示的溴代丙酰基中间体A。FAB MS[M+1]+ 35Cl，79Br 498.9，500.9。
部分2：将上述残留的反应产物不经水洗蒸发，得到棕色固体(25g，50.5mmol)，将其再溶于无水乙醇(200ml)中并冷却至0℃。向该冷却的溶液中加入(1S，4S)-N-t-BOC-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷(9.0g，45.5mmol)和三乙胺(4.1g，40.4mmol)。于室温下，将该溶液搅拌过夜。反应完成后，蒸发乙醇，将残留物再溶于二氯甲烷(500ml)中，用盐水(300ml，3×)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到褐色粗品产物(30g)。将该粗品产物经快速硅胶(400g)进行快速层析纯化，用3％[(1∶9)(氢氧化铵∶甲醇)]/97二氯甲烷洗脱，得到为灰白色固体的目标化合物(15.5g，25.1mmol，55％)，m.p.78-82℃；FAB质谱[M+1]+ 35Cl 615.1；[α]D 22℃(MeOH)＝-51.1°
实施例16
(-)-1-[3-(1S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-氧代丙基]-2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪盐酸盐
于室温，向由实施例15获得的化合物(14.5g，23.55mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入4M HCl/二氧六环(58.8ml，235.2mmol)溶液。于室温下，将该混合物搅拌2小时，蒸发过量的酸和溶剂，得到为淡黄色固体的目标化合物15.5g；m.p.60-64℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl515.2；[α]D 22℃(MeOH)＝-34.4°
实施例171，1-二甲基乙基[2-[5-[3-(2(R)-(3，4-二氯苯基)4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氧代
-1(R)-苯基乙基]氨基甲酸酯
(对映体B)
向得自实施例16的化合物(0.3g，0.51mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入Hunig氏碱(0.23g，1.8mmol)、N-t-BOC-D-苯基甘氨酸(0.13g，0.51mmol)、HOBT(69mg，0.51mmol)和DEC(98mg，0.51mmol)。于室温下搅拌过夜后，用二氯甲烷(50ml)稀释该反应物，用水(30ml，3×)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到粗品产物(0.4g)。将粗品物质经硅胶(40g)快速层析纯化，用3％[(1∶9)(氢氧化铵∶甲醇)]/97％二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物(0.25g，0.33nmol，65％)，m.p.120-122℃；FAB质谱[M+1]+ 35Cl 748.3
实施例182-[(R)-氨基(苯基)乙酰基]-5-[3-[2R-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，二
盐酸盐(对映体B)
向得自实施例17的化合物(0.20g，0.267mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4M HCl/二氧六环(3ml，12mmol)溶液。于室温下，将该混合物搅拌1小时。蒸发溶剂和过量的HCl，得到为白色固体的目标化合物(0.19g，0.267mmol)；m.p.＞210℃； FAB MS[M+1]+ 35Cl 721.56。
实施例19
根据实施例17所述的方法，用N-t-BOC-D-氨基酸或N-t-BOC-L-氨基酸代替N-t-BOC-D-苯基甘氨酸，制备数个实施例16的产物的N-t-BOC-D或L-氨基酸衍生物。
(S)得自L-氨基酸
(R)得自D-氨基酸
氨基酸 R m.p.℃ FAB MS
[M+1]+ 35ClN-t-BOC-L-苯丙氨
105-110 762.2
酸N-t-BOC-L-酪氨酸
134-136 778.4N-t-BOC-L-苯基甘
109-112 748.4
氨酸N-t-BOC-L-苯丙氨
103-105 762.4
酸N-t-BOC-L-苯基甘
120-122 748.3
氨酸N-t-BOC-β-2-噻吩
146-150 768.3基-D-丙氨酸N-t-BOC-β-2-噻吩
106-108 768.3基-L-丙氨酸N-t-BOC-D-酪氨酸
165-169 778.2N-t-BOC-β-(3-吡啶
132-135 763.1基)-L-丙氨酸N-t-BOC-β-(3-吡啶
156-159 763.4基)-D-丙氨酸
实施例20
根据实施例18所述的方法，将实施例19中列出的N-t-BOC-D或L-氨基酸衍生物转化为相应的D-或L-氨基酸衍生物。氨基酸 R m.p.℃ FAB MS[M+1]+
35ClN-t-BOC-L-苯丙氨
205-207 662.2
酸N-t-BOC-L-酪氨酸
＞210 678.3N-t-BOC-L-苯基甘
215-220 648.3
氨酸N-t-BOC-D-苯丙氨
195-203 662.4
酸N-t-BOC-D-苯基甘
＞210 648.1
氨酸N-t-BOC-β-2-噻吩
200-205 668.0基-D-丙氨酸N-t-BOC-β-2噻吩
197-198 668.1基-L-丙氨酸N-t-BOC-D-酪氨酸
210-220 678.2N-t-BOC-β-(3-吡啶
215-220 663.1基)-D-丙氨酸N-t-BOC-β-(2-吡啶
195-198 663.1基)-D-丙氨酸
实施例21N-[2-[5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氧代-1-苯基
乙基]乙酰胺(对映体B)的制备
根据与实施例17所述类似的方法，但是用N-乙酰基-D，L-苯基甘氨酸代替N-t-BOC-D-苯基甘氨酸，得到为白色泡沫状物的目标化合物，m.p.115-119℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl 690.3。
实施例22(+，-)-1，1-二甲基乙基4-[[2-[2-(3，4-二氯苯基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-
1-哌嗪基]-2-氧代丙基]氨基]-1-哌啶羧酸酯
向N-t-丁氧基羰基-4-哌啶酮1(15g，75.3mmol)的吡啶(50ml)溶液中加入羟胺·HCl(5.23g，75.3mmol)。将该混合物于65℃油浴上加热1小时。冷却后，减压去除吡啶，将残留物在高真空下干燥过夜得到固体。向该固体中加入水(100ml)，将该混合物超声。过滤沉淀，用水洗涤，然后高真空干燥，得到化合物1的肟衍生物(10.5g，65％)；FAB MS[M+1]+215.3。将该肟(10g，46.67mmol)溶于无水乙醇(100ml)中，接着加入Raney Ni(29g，用无水乙醇洗涤)。于50psi下将该混合物在Parr振荡器中氢化过夜。反应完成后，滤除Raney镍(小心，易燃)，将滤液浓缩得到化合物2(9.2g，46mmol，产率98％)，为油状物，在高真空下干燥固化。FAB MS[M+1]+201.3。
于-10℃，向溴代乙酰胺衍生物3(3.0g，6.2mmol)(由实施例3制备)的二氯甲烷(62ml)溶液中加入Hunig氏碱(1.2ml，6.82mmol)和化合物2(2.48g，12.39mmol)。将该溶液逐渐温热至室温过夜。反应完成后，加入二氯甲烷(300ml)，用盐水(100ml，3×)洗涤该混合物，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得到淡黄色固体，将其经硅胶(200g)快速层析纯化，用5％[氢氧化铵/甲醇(1∶9)]/二氯甲烷洗脱，得到71％产率的为白色固体的目标化合物4(2.66g，4.4mmol)，m.p.78-81℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl 603.1；C31H40N4O4Cl2计算值：C，61.69；H，6.68；N，9.28；Cl，11.74。实测值：C，61.33；H，6.94；N，9.17；Cl，11.27。
实施例23
(-)-1，1-二甲基乙基4-[[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-1-哌啶羧酸酯(对映体B)
根据与实施例22所述类似的方法，但是用手性溴代乙酰胺化合物(实施例5中制备)，得到为白色固体的目标化合物，m.p.72-75℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl 603.2；[α]D 22℃＝-32.8°(MeOH)。
实施例24
(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[(4-哌啶基氨基)乙酰基]哌嗪，二盐酸盐
于0℃，向(+，-)-1，1-二甲基乙基-4-[[2-[2-(3，4-二氯苯基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-1-哌啶羧酸酯(实施例22)(2.5g，4.14mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入4M HCl-二氧六环(10.35ml，41.4mmol)。于0℃，将该混合物搅拌1小时，然后用3小时将其逐渐温热至室温。反应完成后，蒸发过量的HCl和溶剂，得到淡黄色固体，将其不经进一步纯化使用。FAB MS[M+1]+ 35Cl503.1。
实施例25
(-)-2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[(4-哌啶基-氨基)乙酰基]哌嗪，二盐酸盐(对映体B)
根据与实施例24所述类似的方法，但是用得自实施例23的手性物质，得到为淡黄色固体的目标化合物，FAB MS[M+1]+ 35Cl 503.2；[α]D 22.1℃＝-38°(MeOH)。
实施例26
根据实施例17所述的方法，用得自实施例25的化合物，并用N-t-BOC-D-氨基酸或N-t-BOC-L-氨基酸代替N-t-BOC-D-苯基甘氨酸，制备多个实施例25产物的N-t-BOC-D-或L-氨基酸衍生物。
(S)得自L-氨基酸
(R)得自D-氨基酸
氨基酸 R m.p.℃ FAB MS[M+1]+
35ClN-t-BOC-L-苯丙氨
94-98 750.1
酸N-t-BOC-L-酪氨酸
150-153 766.0N-t-BOC-L-苯基甘
110-113 736.3
氨酸N-t-BOC-L-组氨酸
126-129 740.1N-t-BOC-L-色氨酸
153-156 789.0N(a)-t-BOC-L-天冬
85-90 717.1
酰胺N-t-BOC-L-丝氨酸
105-108 690.1N-t-BOC-D-苯丙氨
98-101 750.4
酸N-t-BOC-D-苯基甘
92-99 736.2
氨酸
实施例27
根据实施例18所述的方法，将实施例26中列出的N-t-BOC-D或L-氨基酸衍生物转化为相应的D-或L-氨基酸衍生物。
(S)得自L-氨基酸 (S)得自L-氨基酸
(R)得自D-氨基酸 (R)得自D-氨基酸
氨基酸 R m.p.℃ FAB MS[M+1]+
35Cl或HRMS
[M+1]+ 35ClL-苯丙氨酸
200-210 计算值650.2665
实测值650.2672L-酪氨酸
215-218 计算值665.2536
实测值665.2537L-苯基甘氨酸
200-210 636.3L-组氨酸
222-226 计算值640.2570
实测值640.2578L-色氨酸
218-222 计算值689.2774
实测值689.2766L-天冬酰胺
190-200 计算值617.2410
实测值617.2405L-丝氨酸
200-210 计算值590.2301
实测值590.2205D-苯丙氨酸
210-220 650.3D-苯基甘氨酸
＞210 636.1
实施例282(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[1-氧代-3-[5-苯磺酰
基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]丙基]哌嗪
向得自实施例16的化合物(206mg，0.35mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入Hunig氏碱(0.18g，1.4mmol)和苯磺酰氯(70mg，0.39mmol)。于室温、氮气下搅拌该溶液。反应完成后，用二氯甲烷(40ml)稀释该反应物，用水(30ml，3×)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到白色固体。将粗品物质经硅胶(40g)快速层析纯化，用4％[氢氧化铵∶甲醇(1∶9)]/96％二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物。m.p.93-95℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl655.2。
实施例295-[1-(氰基亚氨基)-1-甲硫基]-2-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基
苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
得自实施例16
步骤1：向得自实施例16的化合物(1.0g，1.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入Hunig氏碱(0.621ml，3.57mmol)。于室温下搅拌15分钟后，用二氯甲烷(100ml)稀释该反应物，用盐水(30ml，3×)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到为白色固体的化合物A(0.7g，11.9mmol，70％)。
步骤2：于80℃油浴中、氮气下，将化合物A(0.5g，0.85mmol)的无水乙醇(5ml)和二甲基-N-氰基二硫代亚胺(150mg，0.93mmol)的混合液加热过夜。反应完成后，向反应溶液中通入氮气，减压蒸发乙醇，得到油状物，将其经硅胶(100g)快速层析纯化，用5％[氢氧化铵∶甲醇(1∶9)]/95％二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物。m.p.91-93℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl613.2。
实施例305-[1-(氰基亚氨基)-1-苯基氨基甲基]-2-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
于80℃油浴中、氮气下，将化合物B(实施例29，0.2g，0.326mmol)在DMF中的碳酸钾以及苯胺(0.06ml，0.652mmol)混合物加热。纯化产物。
实施例315-[1-(氰基亚氨基)-1-苯甲基氨基甲基]-2-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚
烷
于80℃、氮气下，将化合物B(实施例29，0.2g，0.326mmol)在DMF中的碳酸钾以及苄胺(0.071ml，0.652mmol)混合物搅拌。纯化产物。
实施例322(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[6-(苯甲基)-2-氮杂双
环[2.2.2]辛烷-6-基]甲氨基]乙酰基]哌嗪
根据上述流程所示的方法，使用硝酮进行分子内1，3-两极环加成为烯烃(Chem.Comm.，874(1984))，得到多环的异噁唑烷(isovazolidines)1和2来制备目标化合物。通过氢化化合物1将化合物1转化为化合物3，并用t-BOC酸酐保护氮。用类似于实施例6、7、8和9所述的方法，将化合物3转化为化合物9。
实施例332(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[6-(苯甲基)-6-氮杂双
环[3.2.2]壬烷-3-基]氨基]乙酰基]哌嗪
根据上述流程所示的方法，使用硝酮进行分子内1，3-两极环加成为烯烃(Chem.Comm.，874(1984))，得到多环的异噁唑烷1和2来制备目标化合物。通过氢化将化合物2转化为化合物3，并用t-BOC酸酐保护氮。用类似于实施例6、7、8和9所述的方法，将化合物3转化为目标化合物9。
实施例34
[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]羰基-2-苯基]氨基甲酸甲酯(对映体B)
向得自实施例20的化合物(1)(74mg，0.1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入Hunig氏碱(56μl，0.32mmol)和氯代甲酸甲酯(8μl，0.103mmol)。于室温下，将该混合物搅拌过夜。反应完成后，加入二氯甲烷(5ml)，用盐水(2ml，3×)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发至干。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用5％[氢氧化铵∶甲醇(1∶9)]/95％二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物。根据上述方法，用适当的氯代甲酸酯试剂可以制备所有其它的类似物。将这些化合物的物理数据列于下表中。
HR MS[M+1]+ 35ClY m.p℃ 计算值 实测值
102-105 720.2720 720.2710
95-98 734.2876 734.2870
94-97 748 3033 748.3049
94-96 746.2876 746.2888
95-97 762.3189 762.3175
实施例35
N-[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]羰基-2-苯基乙基]-N’-甲脲(对映体B)
根据类似于实施例34所述的方法，用异氰酸甲酯代替氯代甲酸甲酯，制备为白色固体的目标化合物。根据实施例34所述的方法，用适当的异氰酸酯试剂可以制备所有其它的类似物。将这些化合物的物理数据列于下表中。
HRMS [M+1]+ 35ClR m.p℃ 计算值 实测值 156-160 719.2879 719.2872
112-115 733.3036 736.3028 145-148 747.3192 747 3198
160-165 747.3192 747.3182
150-154 761.3349 761.3346
125-128 761.3349 761.3339
112-114 833.3560 833.3547 140-143 847.3717 847.3716
125-128 805.3247 805.3248
125-127 787.3505 787.3505
实施例365-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-2-[2(R)-[[(甲氨基)羰基]氨基-1-氧代-3-(2-噻吩基)丙基]-1(S)，4(S)-
2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(对映体B)
用类似于实施例17、18、19和35所述的方法，在实施例17中用N-t-BOC-D-噻吩基丙氨酸代替N-t-BOC-D-苯基甘氨酸，经硅胶快速层析后，得到为白色固体的目标化合物，m.p.120-130℃；HRMS[M+1]]+ 35Cl计算值：725.2444，实测值：725.2452。
实施例372-[3-[2-(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-5-[2-[[亚氨基(甲氨基)甲基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]-1(S)，4(S)-
2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
向化合物1(得自实施例20)(200mg，0.301mmol)的无水乙醇(2ml)溶液中加入1，2-二甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(77mg，0.33mmol)、三乙胺(126μl，0.9mmol)和N，N-二甲基吡啶(5mg)。将该混合物回流7天。反应完成后，蒸发乙醇，用二氯甲烷稀释残留物，用盐水(30ml，3×)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发至干。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用9％[氢氧化铵∶甲醇(1∶9)]/91％二氯甲烷洗脱，得到为淡黄色固体的目标化合物，M.P.74-78℃；FAB MS35Cl[M+1]+690.2。
实施例385-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-2-(2(R)-羟基-1-氧代-3-苯基丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]
庚烷(对映体B)
用类似于实施例17所述的方法，用D-(+)-3-苯基乳酸代替N-t-BOC-D-苯丙氨酸，制备为白色固体的目标化合物，m.p.90-95℃；FAB MS35Cl[M+1]+663。
实施例395-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-2-(2(S)-羟基-1-氧代-3-苯基丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]
庚烷(对映体B)
用类似于实施例17所述的方法，用L-(-)-3-苯基乳酸代替N-t-BOC-D-苯丙氨酸，制备为白色固体的目标化合物，m.p.100-105℃；FAB MS 35Cl[M+1]+663。
实施例402-[2(S)-(氰基甲氧基)-1-氧代-3-苯基丙基]-5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双
环[2.2.1]庚烷(对映体B)
于0℃，向实施例39的产物(129mg，0.195mmol)的无水DMF(1.0ml)溶液中加入60％氢化钠(8.6mg，0.211mmol)。于0℃搅拌20分钟后，加入溴代乙腈(15ml，0.211mmol)。于室温下搅拌2小时后，用水(2ml)骤冷该反应物。用乙酸乙酯(200ml)稀释该混合物，用盐水(50ml，3×)萃取，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到黄色固体。粗品产物经硅胶快速层析纯化，用6％[氢氧化铵∶甲醇(1∶9)]/94％二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物，m.p.70-73℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl702。
实施例412-[2(R)-(氰基甲氧基)-1-氧代-3-苯基丙基]-5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双
环[2.2.1]庚烷(对映体B)
用类似于实施例40所述的方法，用实施例38的化合物代替实施例39的化合物，制备为淡黄色固体的目标化合物，m.p.50-53℃；FAB MS35Cl[M+1]+663。
实施例422-[2(R)-2-(氨基羟基亚氨基)乙氧基(ethoyl)]-1-氧代-3-苯基丙基]-5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-
1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
向实施例41的产物(98.0mg，0.113mmol)的无水EtOH(3.5ml)溶液中加入1N氢氧化钾-甲醇(0.566ml，0.569mmol)，接着加入H2NOH·HCl(39.2mg，0.569mmol)。于60℃、氮气下，将该混合物加热4小时。冷却后，蒸发溶剂，将残留物再溶于二氯甲烷(100ml)中，用饱和的碳酸氢钠(30ml，2×)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发至干。粗品产物经硅胶快速层析纯化，用5％[氢氧化铵∶甲醇(1∶9)]/95％二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物(40mg，0.054mmol，产率48％)，m.p.100-105℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl735。
实施例43[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]羰基]-2-苯基
乙基]甲基氨基甲酸酯(对映体B)
向实施例38的产物(100mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入异氰酸甲酯(12.5μl，0.21mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(4.5mg，0.037mmol)。于室温下，将该混合物搅拌数天。反应完成后，蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，用5％[氢氧化铵∶甲醇(1∶9)]/95％二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物(85mg，0.118mmol，79％)，m.p.60-62℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl 720。
实施例44[1(S)-[[5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]羰基]-2-苯基乙
基]甲基氨基甲酸酯(对映体B)
用类似于实施例43所述的方法，用实施例39的化合物代替实施例38的化合物，经硅胶层析纯化后，得到为白色固体的目标化合物，产率为42％，m.p.87-90℃；HRMS[M+1]+ 35Cl C38H44N4O5Cl2计算值：720.2720；实测值：720.2716。
实施例452-[2(S)-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙基]-5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环
[2.2.1]庚烷(对映体B)
于0℃，向实施例39的产物(100mg，0.15mmol)的DMF(1ml)溶液中加入60％氢化钠的矿物油溶液(7.2mg，0.18mmol)。于0℃，搅拌20分钟后，加入碘甲烷(11μl，0.18mmol)，于0℃继续搅拌30分钟。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应物，用盐水(30ml，2×)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到固体。产物经硅胶快速层析纯化，用6％[氢氧化铵∶甲醇(1∶9)]/95％二氯甲烷洗脱。M.p.102-104℃；HRMS[M+1]+ 35Cl C37H43N4O4Cl2计算值：677.2661；实测值：677.2662。
实施例46(1R，4R)-1，1-二甲基乙基5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(5)和(1S，4S)-1，1-二甲基乙基5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(7)
在实施例6(步骤1、2和3)中已描述化合物(5)和(7)的制备方法，但是改用手性(1S，4R)或(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(1a)或(1b)作原料。
实施例47(外型)-1，1-二甲基乙基5-[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-1-(R)，4(R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧
酸酯(对映体B)
向实施例46的化合物(5)(1.1g，5.2mmol)的THF(20ml)溶液中加入60％氢化钠的矿物油溶液(0.23g，5.7mmol)。于室温下，将该混合物搅拌2小时，于氮气下滴加溴代中间体(得自实施例5)的THF(5ml)溶液。于室温搅拌过夜后，用饱和的氯化铵(100ml)骤冷该反应物，用二氯甲烷(70ml，3×)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到淡棕色油状物(3.8g)。粗品产物经硅胶(150g)快速层析分离，用2.5％[氢氧化铵∶甲醇(1∶9)]/97.5％二氯甲烷洗脱，得到为淡黄色固体的目标化合物(2.6g)。m.p.91-93℃；FAB MS[M+1]+ 35Cl 616，HRMSC32H40N3O5Cl2计算值[M+1]+ 35Cl：616.2345；实测值：616.2340。
实施例482(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[外型-1(R)，4(R)-2-氮
杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙酰基]哌嗪(对映体B)盐酸盐
向实施例47的产物(2.5g，4.05mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入4M HCl/二氧六环(10ml)溶液。于室温下搅拌1小时后，蒸发该反应混合物，得到为淡黄色固体的目标化合物(HCl盐)(2.2g，4.05mmol)，FAB MS[M+1]+ 35Cl 516。
实施例49
根据类似于实施例9所述的方法，用实施例48的化合物和苄基溴或取代的苄基氯，制备为固体的下列化合物：Y m.p.℃ 计算值 高分辨MS
MS [M+1]Cl35 
67-69 505.2290 606.2298
114-116 663.2505 663.2502
107-109 663.2505 663.2496
实施例502(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[外型-2-(3-噻吩基甲基)-1(S)，4(S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙酰基]哌嗪(对映体
B)
根据与实施例47和48所述类似的方法，用实施例46的化合物(7)制备手性(1S，4S)类似物[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[外型-1(S)，4(S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]氧基]乙酰基]哌嗪(对映体B)盐酸盐]。向该(1S，4S)化合物(0.17g，0.3mmol)的CF3CH2OH(3ml)溶液中加入Hunig氏碱(35mg)和3-噻吩甲醛(50mg，0.45mmol)。于室温下搅拌2小时后，加入氰基硼氢化钠(37mg，0.6mmol)。于室温下，将该反应物继续搅拌2小时，然后用饱和的碳酸氢钠(30ml)骤冷，用二氯甲烷(30ml，2×)萃取。干燥(硫酸钠)合并的二氯甲烷萃取物，过滤并蒸发得到粗品胶状固体(0.17g)。经硅胶(30g)快速层析纯化，用3％(1∶9)[氢氧化铵/甲醇]/97％二氯甲烷洗脱，得到为灰白色固体的目标化合物，m.p.72-74℃，HR MS35Cl[M+1]+ C32H36N3O3Cl2S计算值：612.1854；实测值：612.2502。
实施例51
根据类似于实施例9、49或50所述的方法，但是用手性(1S，4S)HCl盐代替实施例48的(1R，4R)HCl盐，制备为固体的下列化合物。经硅胶快速层析纯化所有这些化合物。
高分辩MsY m.p.℃ 计算值Ms [M+1]Cl35 
70-72 606.2290 606.2288116-118 663.2505 663.250271-73 625.2348 625.2357
72-74 612.1854 612.1862
实施例521，1-二甲基乙基3-外型-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3)和1，1-
二甲基乙基3-内型-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(4)
向N-苄基-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷(20g，93mmol)的乙酸乙酯(220ml)溶液中加入t-BOC酸酐(24.2g，112mmol)和20％Pd(OH)2/C(4g)。于38.5psi下，将该混合物氢化。反应完成后，滤除催化剂，蒸发滤液，得到固体粗品产物(21g)。将该粗品物质(19g，84mmol)溶于甲醇(100ml)中，于0℃滴加硼氢化钠(4.8g，127mmol)。于0℃搅拌该反应物，并逐渐温热至室温。3小时后，用乙酸(8ml)骤冷该反应物，蒸发甲醇。将残留物再溶于二氯甲烷(300ml)中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发得到固体。粗品产物经硅胶(400g)快速层析纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到外型化合物3(9.8g，43.1mmol，51.4％)和内型化合物4(5g，22mmol，26.2％)，为白色固体。
实施例53(外型)-1，1-二甲基乙基3-[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-8-氮杂[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(对映体B)
根据类似于实施例47所述的方法，但是用得自实施例52的化合物(3)代替得自实施例(46)的化合物(5)，经硅胶快速层析后得到为白色泡沫状物的目标化合物，m.p.85-87℃，FAB MS35Cl[M+1]+630。
实施例542(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[外型-8-氮杂-[3.2.1]
辛烷-3-基]氧基]乙酰基]哌嗪(对映体B)盐酸盐
外型 外型
根据类似于实施例48所述的方法，但是用得自实施例53的化合物代替得自实施例47的化合物，得到为白色泡沫状物的目标化合物，为盐酸盐，FAB MS35Cl[M+1]+530。
实施例55
外型 外型
根据类似于实施例9、49或50所述的方法，但是用实施例54的化合物代替实施例48的化合物，制备下列化合物。将下列所有化合物均经硅胶快速层析纯化。
计算值 高分辨MSY m.p. MS [M+1]Cl35 
79-81 620.2447 620.2439
115-117 677.2661 677.264875-77 626.2011 626.2008
78-80 639.2505 639.2500677.2661 677.2676
实施例56(内型)-1，1-二甲基乙基3-[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-8-氮杂[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(对映体B)
根据类似于实施例47和53所述的方法，但是用内型化合物(4)(实施例52)代替外型化合物(3)(实施例52)，经硅胶快速层析后得到为固体的目标化合物，m.p.85-87℃，FAB MS[M+1]+ 35Cl 630。
实施例572(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[内型-8-氮杂-[3.2.1]
辛烷-3-基]氧基]乙酰基]哌嗪(对映体B)盐酸盐
根据类似于实施例48所述的方法，但是用实施例56制备的内型化合物代替外型化合物(实施例47)，制备为固体的目标化合物，FABMS[M+1]+ 35Cl 530。
实施例58
根据类似于实施例9、49和50所述的方法，但是用实施例57制备的内型化合物代替外型化合物(实施例54)，制备为固体的下列化合物，并经硅胶快速层析纯化。
计算值 高分辨MSY m.p.℃ MS [M+1]Cl35 
79-81 620.2447 620.2439
115-117 677.2661 677.2648
75-77 626.2011 626.200878-80 639.2505 639.2500115-117 677.2661 677.2676
实施例59N-1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]羰基]-2-苯基
乙基]甲磺酰胺(对映体B)
向实施例16的产物(130mg，0.176mmol)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中加入Hunig氏碱(0.1ml，0.58mmol)，接着加入甲磺酰氯(15μl，0.194mmol)。于室温下，将反应物搅拌1.4小时，用二氯甲烷(200ml)稀释，用盐水(50ml，3×)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到固体。产物经硅胶快速层析纯化，用5％(1∶9)[氢氧化铵/甲醇]/95％二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物，m.p.110-115℃，HR MS35Cl[M+1]+ C37H44N5O5Cl2S计算值：740.2440；实测值：740.2443。
实施例602-[2(R)-(氰基甲氨基)-1-氧代-3-苯基丙基]-5-[3-[2-(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂
双环[2.2.1]庚烷
向实施例16的产物(300mg，0.408mmol)的THF(6ml)溶液中加入三乙胺(0.199ml，1.43mmol)，接着加入溴代乙腈(30μl，0.428mmol)和4分子筛。于60℃，将该反应物加热4天。冷却后，滤除分子筛，蒸发滤液。将残留物用二氯甲烷(200ml)稀释，用盐水(50ml，3×)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到固体。产物经硅胶快速层析纯化，用5％(1∶9)[氢氧化铵/甲醇]/95％二氯甲烷洗脱，得到为淡黄色固体的目标化合物，m.p.87-90℃，FAB MS35Cl[M+1]+ 701。
实施例612-[2(R)-[[2-(氨基羟基亚氨基)乙基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]-5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-
1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
根据类似于实施例42所述的方法，用实施例60的化合物代替实施例41的产物，经快速层析纯化后得到为白色固体的目标化合物，m.p.75-78℃，HR MS35Cl[M+1]+ C38H46N7O4Cl2计算值：734.2988；实测值：34.2989。
实施例62(+，-)-2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[内型-2-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]氨基]-乙酰基]哌
嗪(得自对映体B)
步骤1：
于室温、氮气下，搅拌实施例6的化合物(D)(3.01g，14mmol)、苄胺(1.56ml，14mmol)和氰基硼氢化钠(1.76g，24mmol)的三氟乙醇(16ml)混合液。反应完成后，蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(150ml)中，用饱和的碳酸氢钠溶液(150ml，2×)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，得到为棕色油状物的产物。将产物经硅胶快速层析纯化，用2％氨-甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到内型FABMS35Cl[M+1]303.3和外型产物FABMS35Cl[M+1]303.3。
步骤2：
将得自步骤1的内型化合物(1.73g，5.4mmol)的甲醇(40ml)溶液与0.8M盐酸(2ml，1.6mmol)和20％氢氧化钯/炭(0.6g)混合，并于50psi下氢化4天。反应完成后，滤除催化剂，蒸发滤液，得到为淡绿色油状物的产物(1.2g)，将其不经纯化使用，FABMS35Cl[M+1]212.8。
步骤3：
向实施例5的溴代酰基衍生物(1.94g，4mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入步骤2的内型化合物(1.14g，5mmol)。于室温下，将该混合物搅拌过夜。反应完成后，用二氯甲烷(100ml)稀释该混合物，用盐水(50ml，4×)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发得到为棕色油状物的产物。产物经硅胶快速层析纯化，用3.5％(1∶9)[氢氧化铵/甲醇]/96.5％二氯甲烷洗脱，得到为黄色固体的目标化合物(1.4g)，m.p.96-98℃，FAB MS35Cl[M+1]615.3。
步骤4：
向步骤3的产物(1.25g，2.03mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入4M HCl-二氧六环溶液(6ml，24mmol)。于室温下，将该混合物搅拌2小时，然后蒸发过量的HCl得到黄色固体(1.2g)，FABMS35Cl[M+1]515.1。
步骤5：
于室温、氮气下，将步骤4的产物(0.15g，0.255mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)、Hunig氏碱(0.12g，0.9mmol)和4-氯代甲基-3，5-二甲基-异噁唑(37mg，0.255mmol)的混合物搅拌3天。反应完成后，用二氯甲烷(40ml)稀释反应物，用盐水(30ml，4×)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发得到为棕色油状物的产物。产物经硅胶快速层析纯化，用5％(1∶9)[氢氧化铵/甲醇]/95％二氯甲烷洗脱，得到黄色固体(1.4g)，m.p.78-80℃，FAB MS35Cl[M+1]+624.2；HR MS35Cl[M+1]+ C33H40N5O3Cl3计算值：624.2508；实测值：624.2506。
实施例631，1-二甲基乙基[1(R)-[[内型-5-[[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]羰
基]-2-苯基乙基]氨基甲酸酯(得自对映体B的外消旋物)
根据类似于实施例17所述的方法，但是用N-t-BOC-D-苯丙氨酸代替N-t-BOC-D-苯基甘氨酸，用实施例62步骤4的产物代替实施例16的产物，经硅胶快速层析后得到为白色固体的目标化合物，m.p.112-114℃，HR MS35Cl[M+1]+ C41H50N5O5Cl2计算值：762.3189；实测值：762.3188。
实施例64
内型-2-2(R)-氨基-1-氧代-3-苯基丙基-5-[[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氮杂[2.2.1]庚
烷，二盐酸盐(对映体B)
根据类似于实施例18所述的方法，但是用实施例63的化合物代替实施例17的产物，获得为淡黄色固体的目标化合物，m.p.＞200℃，HR MS35Cl[M+1]+ C36H42N5O3Cl2计算值：662.2665；实测值：662.2645。
实施例651，1-二甲基乙基3-[(苯甲基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(外
型和内型产物)
向实施例52的化合物2(10g，44.4mmol)的三氟乙醇(50ml)溶液中加入苄胺(4.8g，44.4mmol)和氰基硼氢化钠(5.7g，62.84mmol)。于室温下将该混合物搅拌20小时。反应完成后，蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用饱和的碳酸氢钠溶液(150ml，2×)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，得到为油状物的产物。将粗产物经硅胶(300g)快速层析纯化，用2％[(氢氧化铵∶甲醇)(1∶9)]/98％二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的内型产物(3.6g，11.73mmol，25.6％)，FABMS[M+1]+314.4和为澄清油状物的外型产物(3.6g，11.73mmol，25.6％)，FABMS[M+1]+313.3。
实施例66
1，1-二甲基乙基3-内型-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
将得自实施例65的内型化合物(3.6g，11.3mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入氢氧化钯-炭(0.76g)。于室温、45psi下，将该混合物氢化2天。再加入氢氧化钯-炭(0.76g)，于45psi下继续氢化1天。反应完成后，滤除催化剂，浓缩滤液，得到为油状物的产物，经快速级硅胶(150g)纯化，用5％[(氢氧化铵∶甲醇)(1∶9)]/95％二氯甲烷洗脱，得到为固体的目标化合物(1.9g，8.39mmol，74％)，FAB MS[M+1]+ 227.1。
实施例671，1-二甲基乙基34[2-[2-(R)-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]内型-氨基]-8-
氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
向实施例5的溴代乙酰基衍生物(1.33g，2.75mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液和实施例66的内型化合物(0.75g，3.3mmol)溶液中加入Hunig氏碱(0.13g，2.75mmol)。于室温下，将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(100ml)稀释该反应物，用水(50ml，4×)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到为黄色固体的产物(1.9g)。粗品物质经硅胶(100g)快速层析纯化，用3.5％(1∶9)[氢氧化铵/甲醇]/96.5％甲醇洗脱，得到为灰白色固体的目标化合物(1.5g，2.38mmol，87％)，m.p.98-100℃，FABMS[M+1]+ 35Cl 629.3。
实施例682-(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-氮杂双环[3.2.1]辛
烷-3-基]内型-氨基]乙酰基]哌嗪盐酸盐
向实施例67的化合物(1.46g，2.35mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入4M HCl-二氧六环溶液(10ml，40mmol)。于室温下，将该混合物搅拌1小时，然后蒸发溶剂和过量的HCl得到为白色固体的目标化合物，定量产率，FABMS[M+1]+ 35Cl 529.4。
实施例69
1，1-二甲基乙基3-外型-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
根据实施例66所述的方法，制备为其HCl盐的目标化合物，但是用实施例65的外型产物代替实施例65的内型产物，并在氢解过程中加入HCl(0.5当量)，FABMS[M+1]+227.0。
实施例701，1-二甲基乙基3-[[2-[2-(R)-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]外型-氨基]-8-
氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
根据类似于实施例67所述的方法，制备该目标化合物，但是用实施例69的化合物代替实施例66的内型产物，FABMS[M+1]+ 35Cl629.2。
实施例712-(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-氮杂双环[3.2.1]辛
烷-3-基]外型-氨基]乙酰基]哌嗪盐酸盐
根据类似于实施例68所述的方法，制备该目标化合物，但是用实施例70的产物代替实施例67的内型产物，FABMS[M+1]+ 35Cl529.3。
实施例721，1-二甲基乙基[1(S)-[[外型-34[2-2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]羰
基]-2-苯基乙基]氨基甲酸酯(对映体B)
根据类似于实施例17所述的方法，但是用实施例71的产物，并与N-t-BOC-L-苯丙氨酸反应，经硅胶快速层析后得到为白色固体的目标化合物，m.p.112-114℃，HR MS35Cl[M+1]+ C42H52N5O5Cl2计算值：776.3346；实测值：776.3360。
实施例73外型-8-(2(S)-氨基-1-氧代-3-苯基丙基)-3-[[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]
辛烷，二盐酸盐(对映体B)
根据类似于实施例18所述的方法，但是用实施例72的化合物代替实施例17的产物，获得为淡黄色固体的目标化合物，m.p.＞200℃，HR MS35Cl[M+1]+ C37H44N5O3Cl2计算值：676.2821；实测值：676.2825。
实施例741，1-二甲基乙基[1(S)-[[内型-3-[[2-2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]羰
基]-2-苯基乙基]氨基甲酸酯(对映体B)
根据类似于实施例17所述的方法，但是用实施例67的产物，并与N-t-BOC-L-苯丙氨酸反应，经硅胶快速层析后得到为白色固体的目标化合物，m.p.112-114℃，HR MS35Cl[M+1]+ C42H52N5O5Cl2计算值：776.3346；实测值：776.3352。
实施例75内型-8-(2(S)-氨基-1-氧代-3-苯基丙基)-3-[[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]
辛烷，二盐酸盐(对映体B)
根据类似于实施例18所述的方法，但是用实施例74的产物代替实施例17的产物，获得为淡黄色固体的目标化合物，m.p.＞200℃，HR MS35Cl[M+1]+ C37H44N5O3Cl2计算值：676.2821；实测值：676.2816。
实施例761，1-二甲基乙基[1(R)-[[外型-3-[[2-2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]羰
基]-2-苯基乙基]氨基甲酸酯(对映体B)
根据类似于实施例17所述的方法，但是用实施例71的产物，并与N-t-BOC-D-苯丙氨酸反应，经硅胶快速层析后得到为白色固体的目标化合物，m.p.112-114℃，HR MS35Cl[M+1]+ C42H52N5O5Cl2计算值：776.3346；实测值：776.3357。
实施例77外型-8-(2(R)-氨基-1-氧代-3-苯基丙基)-3-[[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]
辛烷，二盐酸盐(对映体B)
根据类似于实施例18所述的方法，但是用实施例76的产物代替实施例17的产物，获得为淡黄色固体的目标化合物，m.p.＞200℃，HR MS35Cl[M+1]+ C37H44N5O3Cl2计算值：676.2821；实测值：676.2818。
实施例78(+，-)-N-[4-[[内型-5-[[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基]-苯基]
乙酰胺(得自对映体B)
根据类似于实施例62所述的方法，但是用4-乙酰-氨基苄基氯代替4-氯甲基-3，5-二甲基-异噁唑，经硅胶快速层析后得到为白色固体的目标化合物，m.p.122-124℃，HR MS35Cl[M+1]+ C36H42N5O3Cl2计算值：662.2665；实测值：662.2652。
实施例79(+，-)-N-[3-[[内型-5-[[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基]-苯基]
乙酰胺(得自对映体B)
根据类似于实施例62所述的方法，但是用3-乙酰-氨基苄基氯代替3-氯甲基-3，5-二甲基-异噁唑，经硅胶快速层析后得到为白色固体的目标化合物，m.p.111-113℃，HR MS35Cl[M+1]+ C36H42N5O3Cl2计算值：662.2665；实测值：662.2658。
实施例80(+，-)-1，1-二甲基乙基反式-2-[[5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚
烷-2-基]羰基]-3-苯基-1-氮杂环丁烷羧酸酯(对映体B)
根据类似于实施例17所述的方法，但是用反式-N-t-BOC-2-苯基氮杂环丁烷羧酸代替N-t-BOC-D-苯基甘氨酸，经硅胶层析后得到为白色固体的目标化合物，m.p.143-145℃，FAB MS35Cl[M+1]+774。
实施例81(+，-)-5-[3-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-2-[(反式-3-苯基-3-氮杂环丁烷基)羰基]-1(S)，4(S)-2，5-二氮
杂双环[2.2.1]庚烷，二盐酸盐(对映体B)
根据类似于实施例18所述的方法，获得为淡黄色固体的目标化合物，m.p.175-180℃，FABMS35Cl[M+1]+674。
实施例82
根据类似于实施例6、47、48、49、50所述的方法，但是用实施例6的化合物(A)代替实施例46的化合物(5)，制备下列化合物。
HRMS35Cl HRMS35Cl
Y m.p.℃ 计算值[M+1]+ 实测值[M+1]+ 
C33H39N4O4Cl2 C33H39N4O4Cl2150-154 625.2348 625.2352C36H41N4O4Cl2 C36H41N4O4Cl2173-176 663.2505 663.2509C34H38N3O3Cl2 C34H38N3O3Cl2108-112 606.2290 606.2295C32H36N3O3SCl2 C32H36N3O3SCl2117-122 612.1854 612.1849
实施例83
根据实施例9或实施例50所述的方法，但是用适当的试剂代替苄基溴(实施例9)或3-噻吩甲醛(实施例50)，制备为纯对映体的(-)-1-[3-[(1S)，4(S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-基)-1-氧代丙基]-2-(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-哌嗪盐酸盐(得自实施例16)的一系列衍生物。
FAB MS
Y m.p.℃ [M+1]+ 35Cl
实施例84
根据下列流程，制备实施例16产物的一系列苄基脲衍生物，它们的光谱数据如下。
FAB MS
Y m.p.℃ [M+1]+ 35Cl
Claims (16)
1.下式的化合物或其任何对映体或非对映体或其药学上可接受的盐：
其中每个X独立选自＝O、(H，H)、＝NRd和＝S；n为0-2；u为0-2；I为0-2；m为1，y为1-3；或m为2，y为0；每个Rc独立选自H、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1为1-6，前提为在
中，不超过一个Rc不为H；Rd独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R4为-ORa、SRa、Rc’为H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，前提为不超过一个Rc’不为H；每个Ra和Rb独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；前提为当R4为
时，Ra不为H；或当Ra和Rb连接于同一氮原子时，那么Ra和Rb与它们所连接的氮一起可以形成4-7元环；每个R1和R2独立选自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-NO2、-ORa、-CN、
和
；前提为在
或
中，Ra不为H；或当R1和R2位于环的邻位碳时，它们可以形成：
，其中n’为1或2；每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-ORa、-OCF3、苯基、
X6为＝S或＝NR8；Rb’为Rb或-ORb；R8为Rm、-ORm、-O(CH2)n10-Rk或-O(CH2)n11-Rn；Rm为Ra或杂芳基；Rk为Rm、-ORm、-SO3H、-PO3H或
，且n10为2-4；Rn为CN或
，和n11为1-4；X7为＝O、＝S、＝NRa或＝N-ORa；Ar1为杂芳基或取代的杂芳基，Q为＝N-或＝CH-；Ar2为杂芳基、取代的杂芳基，
Z为
m1和m2独立为0或1；m3为1、2或3；n6为0-2；X4和X4a为-O-、-S-或
X5a、X5b、X5c和X5d为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，-Ra)、(-ORa，-Ra)、＝CH-Ra或CH-Ra；G为
n3为0-4；X8为-ORm、-SRm、卤素、-O-(CH2)n10-Rk、-O-(CH2)n11-Rn、-S-(CH2)n10-Rk或-S-(CH2)n11-Rn；Rg为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-NRaRb、-O-(CRa，Rb)n7-芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基、-NRa-(CRa，Rb)n7-芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂环烷基或-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基；Rh为H、C1-C6烷基、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)CH(NRa)(Rb))-R7、-SO2Rm、-(CH2)n10-Rk、-(CH2)n11-Rn、
，前提为当Rh为-C(O)ORa时，那么Ra不为H；Ri为-CN或-Ra；n7为0-4；每个Re和Rf独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；n5为1-2；每个R5独立选自H、-OH、
C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1为1-6，前提为当n1为1时，R4不为-OH或-NRaRb；前提也为当n5为2，R5为C1-C6烷基时，那么两个R5基团可以与所述的氮连接形成季铵盐；R6为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基，，其中当n3为1，X3不为(H，H)，
X3为(H，H)、＝O、＝NRd或＝S；n8为0、1或2；n9为1或2；R7为
前提为当X4为
，X5a为(H，H)时，那么m1+m2的总数为1或2，G不为
前提为当X5b为(H，H)，m1为0或1，m2为0时，G不为，当R3为H、C1-C6烷基、CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-ORa、-OCF3、苯基、
前提为当X4a为
时，G不为
2.权利要求1的化合物，其中m为1；每个X为＝O；I为0；n为1；u为0；y为1-3；Ar1为其中Q为＝N-或＝CH-；每个X1独立为-O-、-S-或NRa-；每个X2独立为＝CH-或-N＝；n4为0或1；Ar2为
3.权利要求1或2中任何一项的化合物，其中Z为
4.权利要求1、2或3中任何一项的化合物，其中Re或Rf为H、C1-C6烷基或烯丙基；Rb为其中当n3为1，X3不为(H，H)，
5.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中Rg为其中Ra不为H；
6.权利要求1的化合物具有下式：
其中Rc为H；m1为0或1；m2为0或1；y为1-3；X4为-O-、-S-或
；X5d为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，Ra)或(-ORa，Ra)；n5为1或2；R5为H或C1-C6烷基；Ar1为
；和Ar2是
7.权利要求1的化合物具有下式：
其中Rc为H；m1为0或1；m2为0或1；y为1-3；X5a为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，Ra)或(-ORa，Ra)；n5为1-2，R5为H或C1-C6烷基；Ar1为
8.权利要求1的化合物具有下式：其中Rc为H；m1为0或1；m2为0或1；y为1-3；X5b为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，Ra)或(-ORa，-Ra)；Ar1为
9.权利要求6、7或8的化合物，其中X5d为(H，H)，X4为
X5a为(H，H)；或X5b为(H，H)；Re和Rf各自为H。
10.选自下列的化合物：下式的化合物：其中G’选自：
下式的化合物：
其中G”和G”’选自：
其中R6’选自：
或G”和G选自：
其中Rm’选自：
且G”也选自：
其中G也选自
以及下式的化合物：
其中R6’如上述定义，Ar’选自：
，或这些化合物的任何立体异构体，包括任何对映体、非对映体、内型、外型、R或S型异构体或其药学上可接受的盐。
11.选自下列的由下式代表的化合物：其中Ga选自：
由下式代表的化合物：其中Gb选自：
由下式代表的化合物：
其中Gc选自：
由下式代表的化合物：
其中Gc定义如上；和由下式代表的化合物
其中Gc定义如上。
12.药用组合物，它包含神经激肽拮抗有效量的权利要求1-11中任何一项的化合物以及药学上可接受的载体物质。
13.权利要求1-11中任何一项的化合物在制备产生神经激肽拮抗作用的药物中的用途。
14.权利要求1-13中任何一项的化合物在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途：肺疾病；皮肤病或痒病；神经原性炎症疾病；中枢神经系统疾病；唐氏综合征；神经病；多发性硬化症；眼病；结膜炎；自身免疫疾病；移植排斥反应；系统性红斑狼疮；胃肠道疾病；膀胱功能性疾病；循环系统疾病；雷诺病；咳嗽或疼痛。
15.制备如权利要求12定义的药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1-11中任何一项的化合物与药学上可接受的载体混合。
16.产生神经激肽拮抗作用或治疗下列疾病的方法：肺疾病；皮肤病或痒病；神经原性炎症疾病；中枢神经系统疾病；唐氏综合征；神经病；多发性硬化症；眼病；结膜炎；自身免疫疾病；移植排斥反应；系统性红斑狼疮；胃肠道疾病；膀胱功能性疾病；循环系统疾病；雷诺病；咳嗽或疼痛，所述方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-11中任何一项的化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 97180916 CN1241187A (zh) | 1996-10-30 | 1997-10-28 | 作为神经激肽拮抗剂的哌嗪基衍生物 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/741,083 | 1996-10-30 | ||
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1241187A true CN1241187A (zh) | 2000-01-12 |
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ID=5177962
Family Applications (1)
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| CN (1) | CN1241187A (zh) |
-
1997
- 1997-10-28 CN CN 97180916 patent/CN1241187A/zh active Pending
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