MX2007006831A - Derivados de azol con actividad antimuscarinica. - Google Patents
Derivados de azol con actividad antimuscarinica.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona a compuestos de la formula (I) en donde R1, R2, x, x, Y y B son como se define en la descripcion para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de acetilcolina muscarinico, en particular enfermedades mediadas por el receptor muscarinico M3.
Description
DERIVADOS DE AZOL CON ACTIVIDAD ANTIMUSCARINICA Campo de la Invención La presente invención se relaciona a compuestos anti uscarincios, en particular a derivados azol. Antecedentes de la Invención El neurotransmisor la acetilcolina, liberada a partir de neuronas colinérgicas en los sistemas nervioso periférico y central, afecta los varios procesos biológicos a través de la interacción con dos clases principales de receptores de acetilcolina, principalmente los receptores de acetilcolina como el ácido nicotinico y muscarinico. Los receptores muscarinicos son miembros de la superfamilia de los receptores acoplados a proteina G (GPCR por sus siglas en inglés) y son compuestos de 5 receptores subtipos (Mi, M2, M3, M4, M5) que son activados por la acetilcolina. Estos receptores son ampliamente distribuidos en órganos y tejidos múltiples y son críticos para mantener la neurotransmisión colinérgica central y periférica, y pueden mediar tanto las acciones excitatorias e inhibitorias. La distribución de estos subtipos de receptores ha sido estudiada y documentada; por ejemplo, el subtipo Mi es expresado principalmente en tejidos neuronales (corteza cerebral, ganglios autonómicos); el subtipo M2 es ubicado principalmente en el corazón
(mediando bradicardia inducida colinérgicamente) , mientras el subtipo M3 está principalmente presente en músculo liso (en
REF..182887
las vias respiratorias, vejiga, tracto gastrointestinal) y glándulas salivales (Nature, 1986, 323-411; Science, 1987, 237-527). Cada receptor subtipo exhibe propiedades farmacológicas únicas (The Muscarinic Receptors, the Human Press, Inc., 1989, Clifton, NJ) . Los aspectos terapéuticos y médicos de la clase muscarinica de agonistas y antagonistas han sido descritos (Molecules 2001, 6-142) . La disfunción del receptor de acetilcolina muscarinico ha sido notada en varios estados patofisiológicos. Por ejemplo, la incontinencia debido a la hipercontractilidad de la vejiga ha sido demostrada para ser mediada a través de la estimulación incrementada del receptor subtipo M3. La inflamación del tracto gastrointestinal en síndrome de intestino irritable (IBS por sus siglas en inglés) resulta en hipermotilidad mediada por M3. En asma y en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD por sus siglas en inglés), las condiciones inflamatorias llevan a pérdida de función autoreceptora de acetilcolina muscarinico M2 inhibitorio sobre los nervios parasimpatéticos que suministran el músculo liso pulmonar, provocando la liberación incrementada de acetilcolina después de la estimulación nerviosa vagal. Esta disfunción resulta en
hiperreactividad de vias respiratorias mediadas por estimulación incrementada de M3. La broncoconstricción de reflejo mediado vagalmente incrementada es vista después de la infección viral, exposición a ozono, o inhalación de antigeno. En todos los casos, la disfunción de receptores muscarinicos M2 inhibitorios sobre las terminaciones nerviosas vagales puede contribuir a una liberación incrementada de acetilcolina. Debido a la broncoconstricción del reflejo incrementado lo cual resulta a partir de estos accionamientos de ataques de asma, los compuestos anticolinérgicos pueden particularmente ser útiles por ejemplo en asma aguda. Los medicamentos anticolinérgicos mejorados, los cuales incluyen antagonistas de M3 selectivos, pueden ofrecer la interrupción efectiva de estos reflejos. Incluso si los agonistas muscarinicos (pilocarpina) y antagonistas (atropina) han sido conocidos por más de un siglo, se ha hecho poco progreso en el descubrimiento de compuestos selectivos del receptor subtipo y relativamente pocos compuestos antimuscarinicos están en uso en el área clínica, debido a efectos laterales significativos. Por ejemplo, aunque los antagonistas muscarinicos tales como atropina son broncodilatadores potentes, su utilidad clínica es limitada debido a la alta incidencia de efectos adversos periféricos y centrales, tales como taquicardia, visión borrosa, sequedad de la boca, constipación, etc.
Subsecuentemente, el desarrollo de los derivados cuaternarios de atropina, tales como ipratropio (Molecules, 2001, 142-193) u otros derivados cuaternarios de escopina, tales como tiotropio (Molecules, 2001, 142-193; Eur. Resp. J. 1993, 1031-1036) , ofrecen una forma para identificar fármacos más tolerados. Sin embargo, la mayoría de ellos no son broncodilatatores anticolinérgicos ideales, debido a la carencia de selectividad para receptores muscarinicos subtipo. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica
2954381 describe las oxazolidindionas 3-substituidas con actividad antiinflamatoria y broncodilatoria; La solicitud WO 99/32481 describe los derivados azol los cuales tienen la actividad muscarinica; La solicitud WO 01/44200 describe los derivados azol como antagonistas de neuroquinina selectivos; La solicitud WO 03/035638 describe derivados de 4-imidazolin-2-ona como inhibidores de MAP quinasa útiles como medicamentos, en particular como agentes antiinflamatorios; La solicitud 04/032856 describe las oxazolidin-2-onas como inhibidores del receptor de quimiocina CCR8 útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como asma . La solicitud WO 06/0723098 describe los derivados de diarepanona ad antagonistas del receptor CGRP útiles en
dolor de cabeza, migraña y dolor de cabeza por coágulos. Sin embargo, hay todavía por lo tanto una necesidad para antagonistas muscarinicos altamente selectivos los cuales pueden interactuar con subtipos distintos, de esta forma evitando la ocurrencia de efectos adversos. Descripción detallada de la Invención La presente invención se relaciona a compuestos de la fórmula (I) o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de acetilcolina muscarinico, en particular enfermedades mediadas por el receptor M3. La presente invención se relaciona a compuestos de la fórmula general (I)
(l)
en donde : Ri representa Alquilo de C?~C7 lineal o ramificado; Cicloalquilo de C3-C7; fenilo, bencilo, feniloxi etilo, o un heterociclo sencillo o fusionado, opcionalmente substituido con uno o más
de los siguientes grupos: F, Cl, Br, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C6, metilendioxi, etilendioxi, vinilo, CF3, NO2-, CN, COOH, OCF3, CH2OR,, OR.;, NF R5, S02NR4R5, CONR4R5, SR, S02R, CORj, en donde R4 es H, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, fenilo, benzilo o un heterociclo sencillo o fusionado opcionalmente substituido con F, Cl, Br, alquilo de O-Cß lineal o ramificado, cicloalquilo de C3- ?, metilendioxi, etilendioxi, vinilo, CF3, NC^, CN, CH20H y R5 es H, alquilo de C?-C lineal o ramificado, CO- (alquilo de C1-C7 lineal o ramificado) o R4 y R5 pueden formar un heterociclo sencillo o fusionado el cual comprende hasta 8 átomos; x es 0 cuando es un doble enlace y 1 cuando es un enlace sencillo; R2 es H o tiene los mismos significados como Ri Y representa: C=0; CHOH; (CH2)m, en donde m es un entero de 1 a 3; o un grupo CH; X representa; azufre; O un grupo NR7, en donde R7 es hidrógeno o un grupo
G-R6, en el cual G es seleccionado de CO, S02, (CH2)n, (CH2)nCONH con n=0-3 y R6 es H, un grupo COOH o tiene los
mismos signif icados como Ri ; B se selecciona de uno de los siguientes grupos : a l )
en donde A y A' representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, grupos alquilo de C?-C lineal o ramificado, con m=0-2 y R3 es un grupo M-R6, en donde M se selecciona de CO, CONH, S02, (CH2) n,
(CH2) nC0NH con n=l-3, y R6 es H, un grupo COOH o tiene los mismos significados como Ri; a2)
en donde A y A' representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, grupos alquilo de 0-C4 lineales o ramificados, con m=0-2, y R3 es un grupo M-R6, en donde M se selecciona de CO, CONH, S02 (CH2)n, (CH)nC0NH con n=0-3 y Rß es H, un grupo COOH o tiene los mismos significados como Ri;
en donde R6, m y n son como se definen anteriormente :
en donde : R6, m y n son como se define anteriormente y R8 tiene los mismos significados como Ri, o (CH2)nRe y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente substituido por un anillo fenilo u opcionalmente fusionado con un anillo de benceno o un heterociclo sencillo o fusionado; y Z es un anión aceptable farmacéuticamente, seleccionado preferentemente de cloro, bromo, yodo,
hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato, y más preferentemente seleccionado de cloro, bromo, formato, trifluoroacetato o metansulfonato. El término "heterociclo sencillo o fusionado" significa anillos heterociclicos los cuales contienen de 5 a 10 átomos de anillo, y que comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados de S, N, O en cada anillo, seleccionado de: pirrol, pirazol, furano, tiofeno, indol, benzofurano, benzotiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, pirimidina; pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, y todos los heterociclos saturados y parcialmente saturados correspondientes. Más preferentemente, el anillo heterociclico es seleccionado de tiofeno, benzotiofeno, furano, piridina. Un primer grupo preferido de compuestos de la fórmula (I) es el grupo de compuestos de la fórmula (IA)
en donde
B es un grupo de la fórmula (lía)
(Ha)
en el cual A y A' son preferentemente átomos de hidrógeno, con m=0-2 y R3 es preferentemente un grupo M-Rg en donde M es (CH2)n con n=l y Rg es hidrógeno, fenilo substituido o no substituido o un heterociclo sencillo o fusionado; o Un grupo de la fórmula (Ilb)
(llb) en donde R3 es preferentemente un grupo -Rß en donde M es (CH2)n con n=l y R6 es hidrógeno, metilo, fenilo substituido o no substituido o un heterociclo sencillo o fusionado; O un grupo de la fórmula (lid)
(lid)
en donde R3 es preferentemente un grupo M-Rg en donde M es (CH2)n con n=l y R6 es hidrógeno, metilo, fenilo
substituido o no substituido o un heterociclo sencillo o fusionado; o un grupo de la fórmula (Un)
o un grupo de la fórmula (Ilq)
En los grupos de la fórmula (Un) y (Ilq) A y A' son preferentemente hidrógeno, m es 0-1, n es 1, Re es hidrógeno, metilo, fenilo substituido o no substituido o un heterociclo sencillo o fusionado, y Rs es seleccionado de: metilo, 2-tienil-propilo, ciciohexilmetilo, 2-N,N-dimetilaminoetilo, 2-tetrahidrofurilmetilo, carboximetilo, 2- (5-aminopiridinilmetilo) , 2- (S03H) -etilo o (CH2)nR6 y Rs, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman uno de los siguientes grupos:
IA) :
Ri es seleccionado preferentemente de fenilo, opcionalmente substituido como se define anteriormente; ciclopentilo; ciciohexilo; bencilo; 2-tienilo e hidrógeno; R2 es seleccionado preferentemente del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, opcionalmente substituido como se define anteriormente, fenoximetilo, opcionalmente substituido como se define anteriormente; ciciohexilo, 2-tienilo y metilo y R7 es preferentemente hidrógeno o un grupo G-R6 en donde G es (CH2)n con n=l y R6 es metilo, fenilo substituido o no substituido o un heterociclo sencillo o fusionado. Un segundo grupo preferido de compuestos de la fórmula (I) es el grupo de compuestos de la fórmula (IB)
(IB) en donde R7 es hidrógeno; B es un grupo de la fórmula (lia!
(Ha)
en el cual A y A' son preferentemente átomos de
hidrógeno, con m=0-l, y R3 es preferentemente un grupo M-Rg en donde M es (CH2)n con n=l y R6 es hidrógeno o fenilo substituido o heterociclo sencillo o fusionado; o un grupo de la fórmula (Un)
o un grupo de la fórmula (Ilq)
en los grupos de la fórmula (Un) y (Ilq) A y A' son preferentemente hidrógeno, m es 0-1, n es 1, R6 es hidrógeno, metilo, fenilo substituido o no substituido o heterociclo sencillo o fusionado, y R8 e%s seleccionado de: metilo, 2-tienil-propilo, ciciohexilmetilo, 2-N,N-dimetilaminoetilo, 2-tetrahidrofurilmetilo, carboximetilo, 2- (5-aminopiridinilmetilo) , 2- (S03H) -etilo o (CH2)nR6 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman uno de los siguientes grupos:
Un tercer grupo preferido de compuestos de la fórmula (I) es el grupo de compuestos de la fórmula (IC)
(1C) en donde, B es un grupo de la fórmula (lia)
(Ha)
o un grupo de la fórmula ( I I f ¡
(llf)
en donde A y A' son preferentemente hidrógeno con m=0-l y R3 es un grupo M-R6, en donde M es (CH2)n con n=l-3 y Rg es hidrógeno, fenilo substituido o no substituido, fenoxi, ciciohexilo o heterociclo sencillo o fusionado, o un grupo de la fórmula (IIb)
(Hb)
en donde R3 es preferentemente un grupo M-Rg, en donde M es (CH2)n con n=0 ó 1 y Rg es hidrógeno, fenilo substituido o no substituido o un heterociclo sencillo o fusionado; o un grupo de la fórmula (lid)
(lid)
en donde R3 es preferentemente un grupo M-Rg en donde M es (CH2)n con n=l y Rg es hidrógeno, metilo o fenilo substituido o heterociclo fusionado; o un grupo de la fórmula (Un)
o un grupo de la fórmula (Ilq)
un grupo de la fórmula (IIp)
En los grupos de la fórmula (Un), (Ilq) y (IIp) A y A' son preferentemente hidrógeno, m es 0-2, n es 1-3, R6 es hidrógeno, fenilo, heterociclo sencillo o fusionado, o alquilo de C?-C4 opcionalmente substituido por SR4, S02R4, CN, OR4, COR4, CONHR4, en donde R4 se selecciona de fenilo opcionalmente substituido, benzilo, 2- ó 3-tienilo, 2-, 3- ó 4-piridinilo, alquilo de C1-C4 y Rs se selecciona de: metilo, 2-tienil-propilo, ciciohexilmetilo, bencilo opcionalmente substituido, fenoxietilo, 2-N, -dimetilaminoetilo; 2-tetrahidrofurilmetilo, carboximetilo, 2- (5-aminopiridinilmetilo) , 2- (S03H) -etilo o (CH2)nR6 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman uno de los siguientes grupos:
En los compuestos de la fórmula (IC): Ri es seleccionado preferentemente de fenilo, opcionalmente substituido como se define anteriormente, ciclopentilo, ciciohexilo, bencilo, 2-tienilo; R2 es seleccionado preferentemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo opcionalmente substituido o fenoximetilo, como se define anteriormente; ciclopentilo: ciciohexilo;: 2-tienilo y metilo y
R es preferentemente hidrógeno o un grupo G-Rg en donde G es (CH2)n con n=l y Rg es hidrógeno, metilo, fenilo substituido o no substituido o un heterociclo sencillo o fusionado . Un cuarto grupo preferido de compuestos de la fórmula (I) es el grupo de compuestos de la fórmula (IE)
en donde: Ri es fenilo, R es un grupo G-R6 en donde G es (CH2)n con n=l y Rg es fenilo y B es preferentemente un grupo de la fórmula (lía)
(lia) o un grupo de la fórmula ( I Ib ¡
(llb)
en donde R3 es como se define anteriormente, preferentemente un grupo M-Rg, en donde M es (CH2)n con n=0-l y Rg es hidrógeno, fenilo substituido o no substituido o heterociclo sencillo o fusionado. Los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo a la via sintética descrita en lo siguientes Esquemas de reacción 1-9. En los Esquemas de reacción 3-7 y 9 la via sintética ha sido ejemplificada con derivados de piperidina (que corresponden a la fórmula (lia), en la cual m=l) . La misma via sintética puede ser usada para la preparación de los compuestos de la invención que portan (Ha) (en la cual m =0-2), Hb, He, lid, He. Cuando X=NR7 y Y=C0, los derivados de hidantoina intermediarios (1) y (2) pueden ser preparados de acuerdo a métodos descritos en la literatura (Page, P. et al., Tetrahedron 1992, 48, 7265-7274; Staiker, R.A. et al., Tetrahedron 2002, 58, 4863-4839); vias sintéticas representativas empleadas para la síntesis son reportadas en el Esquema de reacción 1. Los derivados de hidantoina (1), donde X=NH, son preparados partiendo de las cetonas correspondientes (3a) por medio de la reacción de Bucherer-Bergs con cianuro de potasio y carbonato de amonio en altas temperaturas en un tubo sellado de acero inoxidable, o alternativamente de los derivados diceto correspondientes (3b) con urea e hidróxido de potasio en etanol.
En un segundo procedimiento, los mismos derivados (1) son preparados a partir de las amidas primarias de aminoácidos correspondientes (4) por ciclización con urea en las mismas condiciones descritas para la reacción de Bucherer-Bergs (Davies, M.A. et al., J. Med. Chem. 1964, 7, 439-445) . Tales aminoácidos pueden ser preparados como se describe en la literatura: por ejemplo, a partir de derivados de cetoácido (5) por reacción con un reactivo de Grignard para introducir el substituyente R2 ; el éster hidroxilo de esta forma obtenido puede ser convertido a amino amidas (4) por calentamiento con amoniaco en un tubo sellado (Turner, W.B et al., J. Chem. Soc Perkin Trans. 1967, 2225-2228). Con el fin de preparar los derivados de hidantoina substituida (2), donde R7?H, derivados de amino-amida (4) son reaccionados con un reactivo adecuado R7-Z, donde Z es un grupo saliente adecuado, con el fin de funcionalizar el grupo amino como en derivados (6) (para una revisión general de la reactividad de grupos amino, ver Smith, M.B., March, J. Advanced Organic Chemistry, Wiley, 2001). Entonces la ciclización a hidantoina es obtenida como se describe para los compuestos (1) con urea en un tubo sellado o alternativamente en dos etapas por formación del carbamato de p-nitrofenilo correspondiente y ciclización con hidróxido de sodio (De Lucca, G. V. et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3794-3804) .
Esquema de reacción 1 urea
Con el fin de preparar los intermediarios heterociclicos donde Y=0 y X=0, S, tales como (7) u (8), se sigue la via sintética indicada en el Esquema de reacción 2. Los derivados ceto-éster o tio-cetoéster (9) son reaccionados con compuestos de Grignard para dar los esteres a-hidroxi o a-mercapto correspondientes como se describe en la literatura (Mayrargue, J. et al., Bull. Soc. Chim. Fr . 1984, 129-132). Se convierte el éster a amidas primarias (10) por tratamiento con amoniaco en metanol en 60°C. Se produce la ciclización por calentamiento con urea en un tubo sellado o alternativamente, en un procedimiento de dos etapas lo cual
implica la formación del carbonato de p-nitrofenilo (o tiocarbonato) y subsecuente ciclización con hidróxido de sodio.
Esquema de reacción 2
R1 COOM? X,= S
Los intermediarios (1), (2), (8) en los cuales X=S, NR7, son además funcionalizados en el átomo de nitrógeno en la posición 3 para dar los intermediarios (II) como se describe en el Esquema de reacción 3. El reactivo (12), el cual consiste de un alcohol amino protegido adecuadamente en el grupo amino con un grupo protector (PG) , por ejemplo como derivado de tert-butiloxicarbonilo (BOC por sus siglas en inglés) o benciloxicarbonilo (Cbz), o alternativamente como derivado de bencilo o metilo, se hace reaccionar con los intermediarios (1), (2), (8) por medio de la reacción de Mitsunobu para dar (11), como se describe en la literatura (Pelletier, J.C. et al., Tetr. Lett. 2001, 41, 797-800) para hidantoinas o compuestos similares.
En una via sintética diferente, la funcionalización de intermediarios (1), (2), (8), puede ser lograda por desprotonación del nitrógeno en la posición 3 y subsecuente reacción con derivado de mesilato (13), o con un derivado similar en el cual el grupo alcohol ha sido activado como grupo saliente. Los intermediarios (13) pueden ser obtenidos como se describe en la literatura (Bentley, J. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1994, 2, 2531) a partir de compuestos (12) por ejemplo por reacción con cloruro de mesilo y trietilamina en cloruro de metileno. Esquema de reacción 3
a subsecuente modificación de los intermediarios (11) es lograda como se describe en el Esquema 4, con el fin de obtener derivados en los cuales Y=CHOH o Y=CH y R2 forma un enlace con Y. Por reducción con hidruro de bis- (2-
etoxietoxi) aluminio y sodio (Red-Al) o con una mezcla de LiAlH4 y A1C13 en temperatura ambiente (Knabe, J. et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 1993, 326, 331-334), los derivados hidroxi (14) son obtenidos los cuales, si R2=H, pueden ser transformados en el compuesto insaturado (15) en condiciones acidas suaves. La reducción de derivados (11) con Red-Al o con LiAlH4+AlCl3 en reflujo en THF produce los intermediarios saturados (16) (Márquez, V.E. et al., J. Org. Chem. 1972, 37 (16) , 2558-2561) . Esquema de reacción 4
La funcionalización adicional para introducir el substituyente R3 y dar los compuestos finales (17), (18), (19), (20), (21) se logra como se indica en el Esquema de reacción 5. El grupo protector Pg, adecuadamente BOC o BCz o bencilo o metilo, es removido por métodos descritos en la literatura, es decir por ejemplo HCl en Et20 para remoción del
grupo BOC (Stahl, G.L. et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2285), hidrogenación con paladio soportado en carbón para remoción de CBz o grupos bencilo (Bergman, M. et al., Chem. Ber. 1932, 65, 1192), tratamiento con cloroformiato de a-cloroetilo y subsecuente hidrólisis con hidróxido de sodio para el grupo metilo (Olofsen, R.A. et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 2081-2082) .
Compuestos descritos como (17) pueden ser considerados compuestos finales, o como intermediarios para la introducción del residuo R3. El residuo R3 puede ser introducido por todos los medios descritos en la literatura para funcionalizar los grupos amino secundarios, es decir la alquilación, aminación reductiva, arilación, acilación, sulfonilación, reacción con isocianuros (por una revisión general de la reactividad de grupos amino, ver Smith, M.B., March, J. Advanced Organic Chemistry, Wiley, 2001) . Los compuestos (18), cuando R3 es de tal forma que el átomo de nitrógeno mantiene el carácter de un grupo amino terciario, pueden además ser funcionalizados para dar las sales de amonio del tipo (19), por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, etc.); los compuestos (18) pueden también ser transformados en sales de amonio cuaternario tales como los
compuestos (20) (Lim, L. Et al., Tetr. Lett.1997, 38, 3243), o derivados de N-óxido (21) (Albin, A. Et al., Heterocyclic N-Oxides, CRC Press, 1991, 31) . Esquema de reacción 5
En una trayectoria sintética alternativa, el substituyente R3 puede ser introducido en una etapa más temprana de la síntesis como se indica en el Esquema 6. Los compuestos (22) pueden ser funcionalizados por todos los medios descritos en la literatura para
funcionalizar los grupos amino secundarios, es decir alquilación, aminación reductiva, arilación, acilación, sulfonilación, reacción con isocianato, (para una revisión general de la reactividad de grupos aminos, ver Smith, M.B., March, J. Advanced Organic Chemistry, Wiley, 2001) para dar los intermediarios (23) . De acuerdo al mismo procedimiento descrito en el Esquema de reacción 3 previo, compuestos (23) pueden ser reaccionados con intermediarios (1), (2) o (8) por medio de la reacción de Mitsunobu o alquilación para dar los compuestos (24) . Tales compuestos pueden ser compuestos finales o pueden ser reducidos parcial o totalmente para dar los compuestos finales (26) o (27), respectivamente, similarmente al procedimiento descrito en el Esquema de reacción 4 previo. Por otra parte, todos los compuestos finales (24), (26), (27) pueden ser funcionalizados además como sales de amonio, sales de amonio cuaternario o derivados de N-óxido como se describe en el Esquema de reacción 5 previo.
Esquema de reacción 6 Grupo saliente
Para los compuestos finales en los cuales X=N-R7, una via sintética alternativa puede ser adoptada como se describe en el Esquema de reacción 7, con el fin de introducir el substituyente R7 en una etapa posterior de la síntesis . Los compuestos (28), los cuales pueden ser considerados como compuestos finales y pueden ser preparados como se describe en el Esquema de reacción 6 previo (para X=NH) , pueden sufrir reacciones de alquilación o arilación o acilación o sulfonilación con un reactivo adecuado R7-Z (donde Z es un grupo saliente adecuado) . Los compuestos
finales (29) de esta forma obtenidos pueden ser además reaccionados para dar los compuestos finales (30) y (31), como se describe en el Esquema de reacción 4 previo. Por otra parte, todos los compuestos finales (29), (30), (31), pueden además ser funcionalizados como sales de amonio, sales de amonio cuaternario, o derivados de N-óxido como se describe en el Esquema de reacción 5 previo.
Esquema de reacción 7
Red-Al
Grupo saliente
Alternativamente a lo que se describe en los Esquemas de reacción 1 y 2, puede ser adoptada una via sintética diferente cuando Y=CH2 para la síntesis de intermediarios (37) y (38), como se describe en el Esquema de reacción 8 siguiente. Las amidas primarias de aminoácidos (4) son
preparadas como se describe en el Esquema de reacción 1. El grupo amida primaria puede ser reducido al grupo amino primario por condiciones de reacción descritas en la literatura (Challis, B.C. et al., The Chemistry of Amides, 1970, Wiley, 795; Brown, H.C. et al., Tetr. 1992, 41, 996), por ejemplo con complejo de borano-dimetilsulfuro o con hidruro de aluminio y litio, para dar el intermediario (33) . Alternativamente, el grupo amino primario en compuestos (4) puede ser funcionalizado por reacción con un reactivo adecuado R7-Z, donde Z es un grupo saliente adecuado, para dar los intermediarios (34), lo cual a su vez puede ser reducido a aminas primarias (35). Los intermediarios (33), (35) pueden entonces sufrir la reacción de ciclización para dar las imidazolidinonas (37) y (38) respectivamente. La etapa de ciclización puede ser realizada usando procedimientos descritos en la literatura, por ejemplo con carbonildiimidazol (De Cicco, P. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7(18), 2331-2336) o fosgeno o trifósgeno (Gawley, R.E. et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 8103-8112) como fuente del grupo carbonilo; alternativamente, la misma ciclización puede ser lograda en dos etapas por formación del carbamato o carbonato de p-nitrofenilo correspondiente y ciclización con hidróxido de sodio (Akiba, T. et al., Tetrahedron 1994, 50 (13) , 3905-3914) .
Esquema de reacción 8
Cloroformiato de p-N?2-fenilo
imilarmente a lo descrito en el Esquema de reacción 8, puede ser adoptada una via sintética alternativa para compuestos finales (27) descrita en el Esquema de reacción 6. La via sintética es indicada en el Esquema de reacción 9. Las aminoácido amidas (40) son preparadas como se describe en la literatura (Challis, B. C et al., The Chemistry of Amides, 1970, Wiley, 795) , por ejemplo con agentes condensantes tales como diciciohexilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol . El grupo amida puede ser reducido al grupo amino primario por condiciones de reacción descritas en la literatura (Challis, B.C. et al., The Chemistry of Amides,
1970, Wiley, 795; Brown, H.C. et al., Tetr. 1992, 41, 996), por ejemplo con el complejo de borano-dimetilsulfuro o con hidruro de litio y aluminio, para dar el intermediario (42). Este intermediario puede ser ciclizado, por ejemplo con carbonildiimidazol o trifosgeno, para dar el compuesto final (44) . Esquema de reacción 9
(40): X3 = NH (42): X, = NH (44): X, = NH
Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad antimuscarinica y, en particular, muestran interacción potente con el subtipo M3. También muestran diferente selectividad con respecto a los receptores muscarínicos Ml y M2 y pueden ser usados para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD por sus siglas en inglés), bronquitis crónica, tos, enfisema y rinitis; incontinencia urinaria, enfermedades relacionadas a la vejiga; síndrome del intestino irritable.
El compuesto o composición de la invención puede ser formulado para administración por cualquier ruta, y está preferentemente en una forma de dosis de unidad o en una forma que un paciente humano puede administrarse por si mismo en una dosis sencilla. Ventajosamente, la composición es adecuada para administración oral, rectal, tópica, parental, intravenosa o intramuscular. Las preparaciones pueden ser diseñadas para dar liberación lenta del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas estándar pueden ser preparadas con métodos y excipientes convencionales. La invención será ilustrada posteriormente en la presente con mayor detalle en la siguiente sección experimental . Sección Experimental La afinidad de los compuestos de la invención para el receptor muscarinico subtipos Mi, M2, M3 se determina por un ensayo de enlace de radioligando, el cual se realiza como se describe posteriormente: Lineas celulares y preparaciones de membranas Las células del clon CHO-K1 que expresan los receptores Mi, M2 o M3- humanos (Swissprot P11229, P08172, P20309, respectivamente) se cosechan en solución salina amortiguada con fosfato libre de Ca++/Mg++ y se recolecta por centrifugación en 1500 rpm por 3 minutos. Los granulos se vuelven a suspender en amortiguador A enfriado en hielo
(Tris-HCl 15 mM pH 7.4, MgCl2 2 mM, EDTA 0.3 mM, EGTA 1 mM) y se homogeniza por un politron PBl (fijación 5 por 15 segundos) . Se recolecta la fracción de membrana sin purificar por dos etapas de centrifugación consecutivas en 40000 g por 20 minutos en 4°C, separado por una etapa de lavado en amortiguador A. Los granulos obtenidos son finalmente resuspendidos en amortiguador B (Tris HCl 75 mM pH 7.4, MgCl2 12.5 mM, EDTA 0.3 mM, EGTA 1 mM, sacarosa 250 mM) y se almacenan las alícuotas en -80°C. Condiciones de enlace de radioligando El dia del experimento, se vuelven a suspender las membranas congeladas en amortiguador C (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, MgCl2 2.5 mM, EDTA 1 mM) . El radioligando muscarinico no selectivo [3H]-N-metil escopolamina (Mol. Pharmacol. 45:899-907) se usa para etiquetar los sitios de enlace Ml, M2 y M3. Se realizan los experimentos de enlace en duplicado (curvas de concentraciones de diez puntos) en placas de 96 pozos en concentración de radioligando de 0.1-0.3 nM. Se determina el enlace no especifico en la presencia de N-metil escopolamina 10 µM. Se incuban las muestras (volumen final 0.75 ml) en temperatura ambiente por 120 minutos Ml r 60 minutos para M2 y 90 minutos por ensayo de enlace M3. Se termina la reacción por filtración rápida a través de las placas GF/B Unifilter y dos lavados (0.75 ml) con amortiguador C frió usando un cosechador de Packard Filtermate. La radioactividad en los
filtros es medida por un contador de escintilación de microplaca TopCount NXT (Carnberra Packard) . Ejemplos Preparativos Procedimiento 1- intermediarios (1) descritos en el Esquema de reacción 1. Sintesis de 5-fenil-5-ciclohexil hidantoina (la) Se disuelve la ciclohexilfenilcetona (0.564 g, 3 mmoles) en 20 ml de una mezcla 1:1 de etanol y agua, en un tubo sellado de acero inoxidable. Se agregan el cianuro de potasio (0.585 g, 9 mmoles) y carbonato de amonio (3.28 g, 30 mmoles) y se calienta la mezcla en 100°C por 18 horas. Se permite enfriar entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con 20 ml de agua y se enfria a 0°C; el producto deseado precipita como un sólido blanco y se filtra para dar 0.70 g del producto puro. Los derivados de hidantoina (lb)-(lg) son sintetizados siguiendo el mismo procedimiento, iniciando a partir de las cetonas disponibles comercialmente correspondientes. Para los compuestos (lb) y (le), el derivado de cetona de partida es preparado como se describe por Reichard, G.A. et al., Org. Lett. 2003 5(23), 4249-4251.
Tabla 1
El derivado de hidratoina (li) es sintetizado siguiendo el mismo procedimiento 1, partiendo de la cetona disponible comercialmente correspondiente. Tabla 1 bis
Procedimiento 2- Intermediarios (1) descritos en el Esquema de reacción 1 Sintesis de 5 , 5-di- (4-fluorofenil) hidantoina (lh) Se disuelve la bis- (4-fluorofenil) -etandiona (1.23 g, 5 mmoles) en etanol (20 ml) y se agrega con urea (0.39 g, 6.5 mmoles) e hidróxido de potasio (granulos, 0.476 g, 8.5 mmoles) ; se calienta la mezcla resultante en 80°C por 24 horas. Se permite enfriar la reacción a temperatura ambiente y se diluye con agua (40 ml) y se enfria a 0°C; el producto deseado precipita como un sólido blanco y se filtra para dar 0.62 g del producto puro. Tabla 2
Se sintetiza el derivado de hidratoina (lj) siguiendo el mismo procedimiento 2, a partir de la cetona disponible comercialmente disponible. Tabla 2 bis
Procedimiento 3- Intermediarios (2) descritos en el Esquema de reacción 1 Síntesis de l-bencil-5-fenilhidantoina (2a) 1. N-bencil-fenil glicina amida Se disuelve el éster etilo de N-bencil fenil glicina (preparada como se describe por Browne, L. Et al, J. Org. Chem. 1952, 17, 1187-1190) en la cantidad de 0.57 g (2.1 mmoles) en etanol (20 ml) y se agrega a una solución acuosa al 30% de amoniaco (8 ml) . Se calienta la mezcla en 60°C por 8 horas, entonces se evapora el solvente y se obtiene el producto como un aceite (0.51 g) el cual se emplea sin purificación adicional en la siguiente etapa. 2. N-bencil-N- (4-nitrofenilcarbamoil) fenilglicina amida Se disuelve la N-bencil fenil glicina amida (0.51 g, 2.08 mmoles) en THF seco (15 ml ) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agrega la N-metil morfolina, se enfria la mezcla de reacción a 0°C y se agrega el cloroformiato de -nitro feni lo (642 mg,
3.18 mmoles) . Se agita la reacción en temperatura ambiente por 2 horas; se evapora el solvente bajo vacio, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se extrae con agua, después con salmuera, finalmente se seca y se concentra bajo vacio para dar un aceite anaranjado (0.82 g) el cual se somete a la siguiente etapa sin purificación adicional.
3. l-bencilo-5-fénilhidantoina (2a) Se disuelve la N-bencil-N- (4- nitrofenilcarbamoil) fenilglicina amida (0.82 g, 2.02 mmoles) en metanol (20 ml) y se agregan 3 ml de una solución 2M de hidróxido de sodio. Se agita la mezcla en temperatura ambiente por 2 horas. Se evapora el solvente bajo vacio, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se extrae con solución de NaHC03 saturada, agua, después con salmuera, se seca finalmente y se concentra bajo vacio para dar un sólido amarillo el cual se cristaliza a partir de metanol para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.27 g) . Tabla 3
Procedimiento 4 Intermediarios (11) descritos en el Esquema de reacción 3 y compuestos finales (24) descritos en el Esquema de reacción 6 Síntesis de 3- (l-bencil-piperidin-4-il) -5,5-difenil- imidazolidin-2 , 4-diona (24a) Se disuelve la 5, 5-difenilhidantoina comercialmente disponible (fenitoina, 0.50 g, 1.98 mmoles) en THF seco (20
ml) ; se agregan a la reacción trifenil fosfina (0.78 g, 2.97 mmoles) y 4-hidroxi-N-bencilpiperidina (0.567 g, 2.97 mmoles). Se enfria la solución resultante a 0°C y se agrega en gotas la aza-dicarboxilato de dietilo (DEAD, 0.47 ml). Se agita entonces la reacción en temperatura ambiente por 24 horas. Se evapora el solvente bajo vacio y se purifica el producto por cromatografía en gel de silice (500 g, eluyente: AcOEt : hexano=2 : 8 a AcOEt), para producir 0.8 g del producto puro como un sólido blanco. Se sintetizan los compuestos descritos en la Tabla
4 siguiendo el mismo procedimiento, a partir de las hidantoinas correspondientes u oxazolidin-2, 4-donas .
Tabla 4
o
Procedimiento 5 Intermediarios (11) descritos en el Esquema de reacción 3 y compuestos finales (24) descritos en el Esquema de reacción 6 1. Síntesis del éster 8-metil-8-aza-biciclo[3.2. l]oct-3-ilo (mesilato de tropina) del ácido metansulfónico Se agrega la tropina (0.150 g, 1.063 mmoles) a una solución de trietilamina (0.207 ml, 1.5 mmoles) en DCM seco (10 ml; se enfria la mezcla resultante a 0°C y se agrega el cloruro de mesilo (0.099 ml, 1.276 mmoles). Se agita la reacción en 0°C por 1 hora, después se evapora el solvente en vacio y se obtiene el producto como un sólido blanco el cual se emplea en la siguiente etapa sin purificación. 2. Síntesis de 3- (8-metil-8-aza-biciclo[3.2. l]oct-3-il) -5 ,5-difenil-imidazolidina-2 , 4-diona (241) Se disuelve la 5,5-difenil hidantoina comercialmente disponible (fenitoina, 0.20 g, 0.793 mmoles) en DMF seco (10 ml) y K2C03 (0.33 g, 2.38 mmoles) y se agrega mesilato de tropina (preparado en la etapa previa) , disuelto en DMF seco (3 ml) . Se agita entonces la reacción en 80°C por 18 horas. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con acetato de etilo; se lava la fase orgánica con agua, después con salmuera, finalmente se seca y se concentra bajo vacio para dar un sólido amarillento el cual se cristaliza a partir de etil éter para dar el producto deseado
como un sólido blanco (0.18 g) . . Los compuestos descritos en la Tabla 5 son sintetizados siguiendo el mismo procedimiento, iniciando a partir de las hidantoinas correspondientes.
Tabla 5
i- 10
0
un
Procedimiento 6 Intermediarios (16) descritos en el Esquema de reacción 4 y compuestos finales (27) descritos en el Esquema de reacción 6 Síntesis de 3- (l-bencil-piperidin-4-il) -5 , 5-difenil-imidazolidin-2-ona (27a) Se disuelve el compuesto (24a) (1.0 g, 2.3 mmoles) en THF seco (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfria la solución a 0°C y se agrega una solución de hidruro de bis- (2-metoxietoxi) aluminio y sodio 3.5 M (Red-Al) en tolueno (5.37 ml, 18.4 mmoles) . La mezcla es entonces calentada a 85°C por 4 horas. Se enfria la reacción otra vez a 0°C y se detiene con agua (5 ml) ; entonces se agrega el hidróxido de sodio 2M (10 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo; se lava la fase orgánica con agua, después con salmuera, finalmente se seca y se concentra bajo vacio para dar un sólido amarillento el cual se cristaliza a partir de acetona para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.80 g) . Los compuestos descritos en la Tabla 6 son sintetizados siguiente el mismo procedimiento, iniciando a partir de las hidantoinas correspondientes . Procedimiento 7 Intermediarios (16) descritos en el Esquema de reacción 4 y compuestos finales (27) descritos en el Esquema de reacción 6 Síntesis de l-bencil-3- (l-bencil-piperidin-4-il) -5-fenil-imidazolidin-2-ona (27r) Se suspende el hidruro de litio y aluminio (0.309 g, 8.16
inmoles) en THF seco (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfria la suspensión a 0°C y se agrega una solución de tricloruro de aluminio (1.085 g, 8.16 mmoles) en THF seco (10 ml) . Se agita la mezcla resultante en 0°C por 30 minutos. Se agrega entonces una solución del compuesto (24o) (0.5 g, 2.04 mmoles) en THF seco (12 ml) a la mezcla de LiAlH4 + A1C13; se calienta la suspensión resultante en 65°C por 3 horas. Se enfria la reacción otra vez a 0°C y se detiene con agua (5 ml) ; después se agrega hidróxido de sodio 1 M (10 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo; se lava la fase orgánica con agua, después con salmuera, finalmente se seca y se concentra bajo vacio para dar un sólido amarillento el cual se cristaliza a partir de acetona para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.310 g) . Se sintetizan los compuestos descritos en la Tabla
7 siguiendo el mismo procedimiento, iniciando a partir de las hidantoinas correspondientes.
Tabla 6
15
oo
15
Tabla 7
15
a o
Procedimiento 8 Intermediarios (15) descritos en el Esquema de reacción 4 y compuestos finales (26) descritos en el Esquema de reacción 6 Síntesis de 3-bencil-l- (8-metil-8-aza-biciclo[3.2. l]oct-3-il) -4-fenil-l , 3-dihidro-imidazol-2-ona (26a) Se disuelve el compuesto (24o) (1.0 g, 2.3 mmoles) en THF seco (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfria la solución a 0°C y se agrega una solución de hidruro de bis- (2-metoxietoxi) aluminio y sodio 3.5 M (Red-Al) en tolueno (5.37 ml, 18.4 mmoles). Se agita entonces la mezcla en temperatura ambiente por 24 horas. Se enfria la reacción otra vez a 0°C y se detiene con agua (5 ml) ; después se agrega ácido clorhídrico ÍM (10 ml) y se agita la mezcla en temperatura ambiente por 30 minutos. Se agrega el hidróxido de sodio 2M (15 ml) a la mezcla de reacción, la cual se extrae entonces con acetato de etilo; se lava la fase orgánica con agua, después con salmuera, finalmente se seca y se concentra bajo vacio para dar un aceite amarillento el cual se purifica por cromatografía de fase inversa (C-18 recubierto con Si02, 500 g; eluyente: MeOH: H20=1 : 1) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.262 g) .
Procedimiento 9 Intermediarios (17) descritos en el Esquema de reacción 5
Síntesis de 4 , 4-difenil-l-piperidin-4-il-imidazolidin-2-ona
(17a) Se disuelve el compuesto (27a) (0.50 g, 1.2 mmoles) en metanol (15 ml) y agua (5 ml) . Se agregan el ácido
clorhídrico al 37% (0.5 ml) y paladio en carbón vegetal (0.20 g) y se hidrogena la solución en un aparato Parr (H2:20 psi) en temperatura ambiente por 8 horas. Se filtra el catalizador y se evapora la solución clara para producir el producto puro como un sólido blanco (0.380 g) . Se sintetizan los otros compuestos descritos en la Tabla 9 siguiendo el mismo procedimiento 9, iniciando a partir de las bencilaminas terciarias correspondientes. Tabla 9
El compuesto (17a) puede ser preparado también siguiendo un procedimiento diferente, partiendo del mismo intermediario: Procedimiento 10 Intermediarios (17) descritos en el Esquema de reacción 5 Síntesis de 4 , 4-difenil-l-piperidin-4-il-imidazolin-2-ona (17a) Se disuelve (27b) (0.125 g, 0.37 mmoles) en tolueno seco (20 ml) y se agrega con cloroformiato de a-cloroetilo (0.075 ml, 0.74 mmoles) y se lleva a reflujo la mezcla de reacción por 3 horas. Se evapora el solvente en vacio; se disuelve el residuo en metanol (20 ml) y se agrega con solución acuosa de NaOH al 10% (5 ml) . Se calienta la mezcla a 60°C por 3 horas, entonces se evapora el solvente en vacio. Se disuelve el residuo en agua extraído con acetato de etilo; se lava la fase orgánica con agua, después con salmuera, finalmente se seca y se concentra bajo vacio para dar un
sólido amarillento el cual se purifica por cromatografía rápida (Si02, 60 g; eluyente: DCM: MeOH=9 : 1 ) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.085 g) . Los compuestos descritos en la Tabla 9 bis son sintetizados siguiendo el mismo procedimiento 10, partiendo de metil o bencilaminas terciarias correspondientes. Tabla 9 bis
Procedimiento 11 Productos finales (18) descritos en el Esquema de reacción 5 Síntesis de 1-[1- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -piperidin-4- il]-4 , 4-difenil-imidazolidin-2-ona (18a) Se disuelve el compuesto (17a) (0.100 g, 0.311 mmoles) en DCM seco (10 ml ) y se agrega el K2C03 sólido (0.20 g, 1.45 mmoles). Se agita vigorosamente la mezcla en temperatura ambiente y se agrega bromuro de 3,5-bis-
trifluorometil-bencilo (0.057 ml, 0.311 moles). Se agita la reacción en temperatura ambiente por 5 horas, después se filtra el K2C03 sólido y se evapora la solución para producir un aceite incoloro el cual se cristaliza de éter diisopropílico para producir el producto puro como un sólido blanco (0.060 g) . Se sintetizan los compuestos descritos en la Tabla 10 siguiendo el mismo procedimiento 11, partiendo de (17a) o del intermediario indicado en la tabla por reacción con los agentes alquilantes correspondientes. Tabla 10
Procedimiento 12 Productos finales (18) descritos en el Esquema de reacción 5 Síntesis de 1-[1- (4-cloro-bencil) -piperidin-4-il]-4, 4-difenil- imidazolidin-2-ona (18q) Se disuelve el compuesto (17a) (0.100 g, 0.311 mmoles) en metanol (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se agrega 4-cloro benzaldehido (0.050 g, 0.341 mmoles). Se agita la mezcla en temperatura ambiente por 30 minutos, después se agrega NaBH3CN sólido (0.040 g, 0.622 mmoles) . Se agita la reacción en temperatura ambiente por 18 horas, después se evapora el solvente bajo vacío. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo; se lava la fase orgánica con agua, después con salmuera, finalmente se seca y se concentra bajo vacio para dar un sólido amarillento el cual se purifica por cromatografía rápida (Si02, 6 g; eluyente: DCM: MeOH=9 : 1 ) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.074 g) . Compuestos descritos en la Tabla 11 son sintetizados siguiendo el mismo procedimiento, partiendo de (17a) por reacción con los aldehidos correspondientes.
Tabla 11
Procedimiento 13 Productos finales (19) descritos en el Esquema de reacción 6 Síntesis de yoduro de l-bencil-l-metil-4- (2-oxo-4 , 4-difenil-imidazolidin-1-il) -piperidinio (19) Se disuelve el compuesto (27a) (0.040 g, 0.097 mmoles) en diclorometano (2 ml) . Se agrega entonces el yoduro de metilo (0.2 ml, 3.212 mmoles) y se agita la mezcla de reacción por tres horas en temperatura ambiente. Se evapora la mezcla de reacción para producir el producto puro como un sólido blanco (0.035 g) . Los compuestos descritos en la Tabla 12 y Tabla bis son sintetizados siguiendo el mismo procedimiento, partiendo de los derivados amino terciarios correspondientes y del agente alquilante apropiado.
Tabla 12
oo
oo
15
oo oo
15
Tabla 12 bis
(dd,lH); 8.88 (ddd,lH); 8.29 (m, 1H) ,- 8.11 (s br.lH); 7.63 (dd;lH); 7.46-7.34 (m, 4H) ; 7.22-7.08 (m,4H); 5.45 Y 5.40-5.37 y 5.33 (ABq,2H); 4.66 (m, 1H) ; 4.16 -3.73 (m,6H); 3.42 y 3.33 (s,3H); 2.47-2.25 (m, 2H) . (27v) (19ca) MS(ESI POS) :477.3(M+) 1H NMR(DMSO 343K mezcla de diastereoisómeros) :8.75
(m,lH); MS (ESI POS): 477.3 (M+) 1H NMR 8.08 (m, 3H) ; 7.77 (m;lH); 7.46-7.33 (m;4); 7.22-7.09 (m,4H); 5.51- 10 5.45 y 5.41 (s, y ABq2H) ; 4.75-4.56 (m, 1H) ; 4.17-3.76 (m,6H); 3.41 y 3.32 (s,3H); 2.46-2.24 (m;2H). (27v) (19cb) MS(ESI POS) :559.3(M+) 1H NMR(DMSO 343K mezcla de diastereoisómeros): 8.63
(m;lH); 8.11 (s,lH); 8.03 (m,2H); 7.93 (m, 2H) ; 7.46- 15 7.33 (m,5H); 7.22-7.08 (m, 4H) ; 5.33 y 5.29-5.25 y 5.21 (ABq,2H); 4.67 (m, 1H) ; 4.16-3.73 (m, 6H) ; 3.41 y 3.33 (s,3H) ; 2.48-2.26 (m,2H) .
1
Procedimiento 13b Productos finales (21) descritos en el Esquema de reacción 5 Síntesis de l-[l-bencil-l-oxi) -piperidin-4-il]-4 , 4-difenil-imidazolidin-2-ona (21a) El compuesto (27a) (0.100 g, 0.243 mmoles) se disuelve en DCM seco (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfria la mezcla de reacción a 0°C y se agrega el ácido m-cloroperbenzoico (0.063 g, 0.364 mmoles). Se agita la reacción en 0°C por 30 minutos y entonces por 3 horas en temperatura ambiente. Se diluye entonces la mezcla de reacción con DCM y se lava dos veces con una solución saturada de carbonato de potasio, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica y se evapora para producir un producto puro como un sólido blanco (0.075 g) . Se sintetiza el compuesto (21b) descrito en la Tabla 13 siguiendo el mismo procedimiento 13b, partiendo del intermediario (18ar).
Tabla 13
Procedimiento 14 Productos finales (44) descritos en el Esquema de reacción 9 Síntesis de 1- (l-bencil-piperidin-4-il) -3-metil-4-fenil-imidazolidin-2-ona (44a) 1. 2- (N-tertbutiloxicarbonil) -amino-2-fenil-N- (1-bencil- piperidin-4-il) -acetamida Se suspende la fenilglicina protegida con N-BOC comercialmente disponible (5.0 g, 19.9 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (50 ml) y diclorometano (50 ml). Se agita vigorosamente la suspensión bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregan el N-hidroxibenzotriazol (2.97 g, 22 mmoles) y diciciohexilcarbodiimida (4.53 g, 22 mmoles) y se agita la mezcla en temperatura ambiente por 2 horas. Se agrega la 4-amino-N-bencilpiperidina (4.18 g, 22 mmoles) y se agita la reacción en temperatura ambiente durante la noche. Se diluye entonces la mezcla de reacción con DCM y se lava dos veces con una solución saturada de carbonato de potasio, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica y se concentra bajo vacio para dar un aceite el cual se purifica por cromatografía rápida (Si02, 120 g; eluyente: DCM:MeOH=95 : 5) para dar el producto deseado como un sólido blanco (6.4 g) . 2. Diclorhidrato de 2 ,2-amino-N- (l-bencil-piperidin-4-il) -2-fenilacetamida Se disuelve la 2- (N-tertbutiloxicarbonil) -amino-2-
fenil-N- (l-bencil-piperidin-4-il) -acetamida en diclorometano (80 ml) y se agrega con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en dietil éter (50 ml) . Se agita la mezcla de reacción en temperatura ambiente por 4 horas. Se precipita el producto deseado como un sólido blanco y entonces se filtra y se seca bajo vacio (4.5 g) . 3. clorhidrato de N-2- (l-bencilpiperidin-4-il) -1-feniletano-1 ,2-diamina Se agrega a una solución de diclorhidrato de 2-amino-N- ( l-bencilpiperidin-4-il) -2-fenilacetamida (0.44 g, 1.15 mmoles) en tolueno seco (10 ml) , complejo de borano-metilsulfuro (0.22 ml, 2.3 mmoles) bajo atmósfera inerte. Se lleva a reflujo la mezcla por 4 horas seguido por la adición de MeOH (0.5 ml) . Después de una hora se enfria la solución y se trata con 10 ml de una solución al 10% de HCl en etil éter. Se filtra el precipitado blanco y se lava con éter (0.45 g) . 4. 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -4-fenilimidazolidin-2-ona A una suspensión de clorhidrato de N-2-(l-bencilpiperidin-4-il) -1-feniletano-l, 2-diamina (0.4 g, 0.95 inmoles) en 1,4 -dioxano seco (10 ml) , se agrega carbonildiimidazol (0.2 g, 1.14 mmoles). Se lleva a reflujo la mezcla por 2 horas, y entonces se remueve el solvente. Se trata el material sin purificar con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca en
sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida para producir un sólido blanco (0.22 g) . Los otros compuestos descritos en la Tabla 14 son sintetizados siguiendo el mismo procedimiento 14, partiendo de los materiales de partida comercialmente disponibles correspondientes . Tabla 14
Procedimiento 15 Productos finales (30) descritos en el Esquema de reacción 7 Síntesis de 1- (l-bencil-piperidin-4-il) -3-metil-4-fenil- imidazolidin-2-ona (30a) Se disuelve el compuesto (44a) (0.100 g, 0.243 mmoles) en THF seco bajo atmósfera de nitrógeno: se enfria la solución a 0°C y se agrega NaH sólido (0.010 g, 0.243 mmoles) . Se agita la reacción en 0°C por 15 minutos, entonces se agrega el bromuro de bencilo (0.042 g, 0.243 mmoles) y se continua el agitación en temperatura ambiente por 3 horas. Se diluye la reacción con agua y se extrae con acetato de etilo; se lava la fase orgánica con agua, después con salmuera, finalmente se seca y se concentra bajo vacio para dar un aceite el cual se purifica por HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.041 g) . Los compuestos descritos en la Tabla 15 son sintetizados siguiendo el mismo procedimiento, partiendo de los derivados correspondientes y del agente alquilante apropiado.
Tabla 15
Procedimiento 16 Productos finales (30) descritos en el Esquema de reacción 9
1- (l-bencil-piperidin-4-il) -3 , 4-difenil-imidazolidin-2-ona
(30aa) Se disuelve el compuesto (44a) (100 mg, 0.3 mmoles) en DMF (1 ml) . Se agregan el yodobenceno (0.067 ml), yoduro de cobre (I) (60 mg) y K2C03 (40 mg) y se calienta la mezcla resultante a 150°C bajo la atmósfera de nitrógeno por 4 horas. Se diluye entonces la mezcla con acetato de etilo, se filtra en cojincillo de celita y se seca la solución resultante in vacuo. Se purifica el producto por HPLC preparativa para producir 45 mg de producto puro como un sólido blanco. Se sintetizan los compuestos descritos en la Tabla 15 siguiendo el mismo procedimiento 18, partiendo de los intermediarios descritos.
Procedimiento 17 Productos finales (18) descritos en el Esquema de reacción 5
Azida de tributilestaño Se disuelve la azida de sodio (265 mg, 4 mmoles) en agua (4 ml ) . Se enfria la solución a 0°C y se agrega en gotas el cloruro de tributilestaño (1.08 ml, 4 mmoles) . Se agita la solución en temperatura ambiente por 2 horas; entonces se extrae la mezcla acuosa dos veces con cloruro de metileno, se
seca la fase orgánica en MgS04 y se evapora el solvente in vacuo, para producir 980 mg de azida de tributilestaño. 4 , 4-difenil-l-[l- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -piperidin-4-il]-imidazolidin-2-ona Se hace reaccionar el compuesto (18 m) (100 mg, 0.27 mmoles) con azida de tributilestaño pura (980 mg) en la temperatura de 100°C por 4 horas. Se enfria entonces la mezcla de reacción en temperatura ambiente, se agregan metanol (3 ml) y HCl 2N (1 ml) y se agita la mezcla resultante en temperatura ambiente por una hora. Se extrae la solución con acetato de etilo; se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida para producir un aceite que se purifica por cromatografía en gel de silice (eluyente: diclorometano :metanol 95:5) para producir el producto deseado como un sólido amarillo (61 mg) . Compuestos descritos en la Tabla 17 son sintetizados siguiente el mismo procedimiento, partiendo de los derivados ciano correspondientes.
Tabla 17
Procedimiento 18 Éster etilo del ácido (3-hidroximetil-fenil) -carbámico Se disuelve el alcohol 3-amino-bencilico (1.0 g, 8.1 mmoles) (1.36 ml, 9.7 mmoles) en diclorometano seco (15 ml) . Se enfria la solución resultante a 0°C y se agrega en gotas cloroformiato de etilo (0.86 ml, 8.9 mmoles). Se agita
la mezcla en 0°C por 2 horas, entonces se agrega el K2C03 acuoso (ÍM, 20 ml) y se extrae la mezcla dos veces con diclorometano, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida para producir el producto deseado como un aceite anaranjado el cual se purifica por cromatografía en gel de silice (eluyente: diclorometano :metanol 95:5) para producir el producto deseado como un aceite amarillo claro (1.0 g) . Éster 3-etoxicarbonilamino-bencilo del ácido metansulfónico Se disuelven el éster etilo del ácido (3-hidroximetil-f enil) -carbámico (0.63 g, 3.2 mmoles) y trietilamina (0.59 ml, 4.2 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) . Se enfria la solución resultante a 0°C y se agrega en gotas el cloruro de metansulfonilo (0.28 ml, 3.58 mmoles). Se agita la mezcla resultante en temperatura ambiente por 2 horas, después se agrega el K2C03 acuoso (ÍM, 20 ml) y se extrae la mezcla dos veces con diclorometano; se lava la fase orgánica con salmuera, se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Se purifica además el producto deseado por cromatografía en gel de silice (eluyente: acetato de etilo:hexano 9:1) para producir un aceite incoloro (0.13 g) . Compuesto (18aq) : 1-[1- (3-metilamino-bencil) -piperidin-4-il]-4 , 4-dif enil-imidazolidin-2 -ona Se sintetiza el compuesto (18aq) a partir del
intermediario (17a) en dos etapas: Etapa 1: se raliza la alquilación de (17a) con éster 3-etoxicarbonilamino-bencilo del ácido metansulfónico como se describe en el procedimiento 12, para producir el éster etilo del ácido {3-[4- (2-oxo-4, 4-difenil-imidazolidin-1- il) -piperidin-l-ilmetil]-fenil}-carbámico. Etapa 2 : se realiza la reducción del éster etilo del ácido {3-[4- (2-oxo-4 , 4-difenil-imidazolidin-1-il) - piperidin-l-ilmetil]-fenil}-carbámico al compuesto deseado como se describe en el procedimiento 6. Tabla 18
Los compuestos de la presente invención exhiben actividad M3 antimuscarinica en un ensayo de enlace de
radioligando siguiendo los métodos descritos previamente. Las afinidades de enlace de los compuestos de la invención contra M3 intervalo receptor a partir de 0.1 a 2000 nM (Ki); compuestos más preferidos tienen Ki en el intervalo de 0.1 a 100 nM. Los siguientes datos ilustran algunos ejemplos:
1
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (16)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. La presente invención se relaciona a compuestos de la fórmula general (I) (i) caracterizados porque: Ri representa Alquilo de C?-C7 lineal o ramificado; Cicloalquilo de C3-C7; fenilo, bencilo, feniloximetilo, o un heterociclo sencillo o fusionado, opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-Ce , metilendioxi, etilendioxi, vinilo, CF3 , N02, CN, COOH, OCF3, CH2OR4, OR , NR4R5, S02NRR5 , CONRR5, SR4 , S02R , C0R , en donde R4 es H, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, fenilo, benzilo o un heterociclo sencillo o fusionado opcionalmente substituido con F, Cl, Br, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C6, metilendioxi, etilendioxi, vinilo, CF3, N02, CN, CH2OH y R5 es H, alquilo de C?-C lineal o ramificado, CO- (alquilo de C?-C7 lineal o ramificado) o R4 y R5 pueden formar un heterociclo sencillo o fusionado el cual comprende hasta 8 átomos; R2 es H o tiene los mismos significados como Ri Y representa: C=0; CHOH; (CH2)m, en donde m es un entero de 1 a 3; o X representa; Azufre; o un grupo NR7, en donde R es hidrógeno o un grupo G-R6, en el cual G es seleccionado de CO, S02, (CH2)n, (CH2)nCONH con n=0-3 y Re es H, un grupo COOH o tiene los mismos significados como Ri; B se selecciona de uno de los siguientes grupos: al) en donde A y A' representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, grupos alquilo de C?-C lineal o ramificado, m=0-2 y R3 es un grupo M-Re, en donde M se selecciona de CO, CONH, S02, (CH2)n, (CH2)nCONH con n=l-3, y R6 es H, un grupo COOH o tiene los mismos significados como Ri;
- R3 es un grupo M-Re, en donde M se selecciona de CO, CONH, S02, (CH2)n, (CH2)nCONH con n=0-3 y R6 es H, un grupo COOH o tiene los mismos significados como Ri; en donde R , m y n son como se definen anteriormente: en donde: R6, m y n son como se define anteriormente y Rs tiene los mismos significados como Ri, o (CH2)nR6 y Rs. junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan, forman un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente substituido por un anillo fenilo u opcionalmente fusionado con un anillo de benceno o un heterociclo como se define anteriormente; y Z~ es un anión aceptable farmacéuticamente, y en donde el heterociclo sencillo o fusionado es un anillo heterociciclo el cual contiene de 5 a 10 átomos de anillo, y que comprende hasta 4 heteroátomos seleccionados de S, N, O en cada anillo, seleccionado de: pirrol, pirazol, furano, tiofeno, indol, benzofurano, benzotiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, pirimidina; pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, y todos los heterociclos saturados y parcialmente saturados correspondientes. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa C=0.
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa (CH2)m, m=l.
- 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, caracterizado porque X representa un grupo NR7 y Ri, R2, R7 y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
- 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4 caracterizado porque: Ri se selecciona del grupo el cual consiste de fenilo opcionalmente substituido, ciclopentilo, ciciohexilo, bencilo, 2-tienilo; R2 es seleccionado del grupo el cual consiste de hidrógeno, fenilo opcionalmente substituido o fenoximetilo, ciclopentilo, ciciohexilo; 2-tienilo, metilo y R7 es hidrógeno o un grupo G-R6 en donde G es (CH2)n con n=l y R6 es hidrógeno, metilo, fenilo substituido o no substituido o heterociclo sencillo o fusionado.
- 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ri y R2 son ambos fenilo .
- 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque B es un grupo de la fórmula (lia) (lia) en donde A y A' son hidrógeno, con m=0-2 y R3 es un grupo M-Re en donde M es (CH2)n con n=l-3 y Rß es hidrógeno, fenilo substituido o no substituido, fenoxi, ciciohexilo o un heterociclo sencillo o fusionado
- 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque B es un grupo de la fórmula (11b) (llb) O un grupo de la fórmula (lid) (lid) O un grupo de la fórmula (Ilf (llf) en donde A y A' son hidrógeno con m=0-2, y R3 es un grupo M-R6, en donde M es (CH2)n con n=0-3, R6 es hidrógeno, fenilo substituido o no substituido, fenoxi, ciciohexilo o un heterociclo sencillo o fusionado.
- 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 6 7, caracterizado porque está representado por la siguiente fórmula
- 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque B es un grupo de la fórmula (Un) o un grupo de la fórmula (Ilq) o un grupo de la fórmula (IIp) en donde A y A ' son hidrógeno , m es 0-2 , n es 1-3 , R es hidrógeno, fenilo, heterociclo sencillo o fusionado, alquilo de C?-C opcionalmente substituido por SR4, S02R4, CN, OR4, COR4, CONHR4, en donde R4 se selecciona del fenilo opcionalmente substituido, bencilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridinilo, alquilo de C?~C y Rs se selecciona de: metilo, 2-tienil-propilo, ciciohexilmetilo, bencilo opcionalmente substituido, fenoxietilo, 2-N,N-dimetilaminoetilo; 2-tetrahidrofurilmetilo, carboximetilo, 2- (5-aminopiridinilmetilo) , 2- (S03H) -etilo o (CH2)nR6 y Rs, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman uno de los siguientes grupos: Y Z es un anión aceptable farmacéuticamente.
- 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 y representado por la siguiente fórmula caracterizado porque donde Z" es un anión aceptable farmacéuticamente .
- 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y 10-11, caracterizado porque Z~ es un anión aceptable farmacéuticamente seleccionado de cloro, bromo, yodo, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoacetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato.
- 13. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) caracterizado porque comprende las etapas de: (a) funcionalizar los intermediarios de la fórmula (a') en el átomo de nitrógeno en la posición 3. (a') Por reacción con un alcohol amino adecuadamente protegido en el grupo amino con un grupo protector (PG) seleccionado del tert-butiloxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (Cbz) , derivado de bencilo o metilo, o por desprotonación del nitrógeno en la posición 3 y subsecuente reacción con un derivado de mesilato de un alcohol amino adecuadamente protegido en el grupo amino con un grupo protector (PG) o con un derivado similar en el cual el grupo alcohol ha sido activado como un grupo saliente para dar los compuestos de la fórmula (a") (a") remover el grupo protector PG por métodos descritos en la literatura para obtener compuestos finales o intermediarios que pueden ser además funcionalizados por la introducción de un residuo R3 sobre el grupo amino secundario por métodos descritos en la literatura para dar compuestos de la fórmula (I) en donde B se selecciona de uno de los siguientes grupos : (lia) en donde A y A' representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, grupos alquilo de C?-C lineal o ramificado, m es 0-2 y R3 es un grupo M-Rß, en donde M se selecciona de CO, CONH, S02, (CH2)n, (CH2)nCONH con n=l-3 y R6 es H, o un grupo COOH o tiene los mismos significados como Ri : en donde : A y A' representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, grupos alquilo de C?-C4 lineal o ramificado, m=0-2 y R3 es un grupo M-R6, en donde M se selecciona de CO, CONH, S02, (CH2)n, (CH2)nCONH con n=0-3 y R6 es H, un grupo COOH o tiene los mismos significados como Ri; (c) Los compuestos obtenidos pueden además ser funcionalizados sobre el mismo átomo de nitrógeno, con métodos descritos en la literatura, por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico seleccionado entre el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido tartárico para dar sales de amonio; - por tratamiento con ácido m-cloroperbenzoico u oxona para ser transformados en derivados de N- óxido de la fórmula (I) en donde B se selecciona de uno de los siguientes grupos en donde Rß , m y n son como se define anteriormente; por tratamiento con agentes alquilantes adecuados a ser transformados en sales de amonio cuaternarias de la fórmula (I) en donde B se selecciona de uno de los siguientes grupos en donde : Rs , m y n son como se definen anteriormente y Rg tienen los mismos significados como Ri, o (CH2)nRe y Rs, junto con el átomo de nitrógeno al cual se une, forman un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente substituido por un anillo fenilo o fusionado opcionalmente con un anillo benceno o un heterociclo como se define anteriormente; y Z" es un anión aceptable farmacéuticamente.
- 14. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de una enfermedad respiratoria, urinaria o gastrointestinal, incontinencia urinaria y enfermedades relacionadas a la vejiga, síndrome de intestino irritable.
- 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde la enfermedad respiratoria es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis crónica, tos, enfisema o rinitis.
- 16. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en mezcla con portadores y/o excipientes adecuados.
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