CN101304975A - P2x7受体拮抗剂及其用途 - Google Patents

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A·佩雷斯-梅德拉诺
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Abstract

公开了作为P2X7拮抗剂的具有式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为在说明书中的定义。还公开了用于治疗由P2X7调节的疾病或病症的方法和组合物。

Description

P2X7受体拮抗剂及其用途
技术领域
本发明涉及作为P2X7受体拮抗剂式(I)的化合物及其用于治疗疼痛、神经性疼痛、炎症、类风湿性关节炎、神经变性、抑郁症和用于促进神经再生的用途。
发明背景
P2X受体为由ATP活化的亲离子受体。P2X受体在伤害感受中的重要性被多种其中可释放该内源性配体的疼痛状态所突出(underscored)。在七种P2X受体中，P2X7以其在延长或重复激动剂刺激时形成大孔的能力为特征。其被饱和浓度的ATP部分活化，而其被合成性ATP类似物苯甲酰基苯甲酸ATP(BzATP)完全活化(Bianchi等人，Eur.J. Pharmacol.，第376卷，第127-138页，1999)。所述P2X7受体被中枢和周围神经系统的突触前末梢、包括巨噬细胞的抗原呈递细胞、人表皮郎格罕氏细胞(Langerhans′cells)、小神经胶质细胞和大量不同来源的肿瘤细胞系表达(Jacobson KA等人，″Adenosine and Adenine NuCleotides： From Molecular Biology to Integrative Physiology″.L.Belardinelli和A.Pelleg(eds.)，Kluwer，Boston，第149-166页，1995)。
最新研究证实P2X7受体参与调节电刺激和ATP-诱发的GABA和谷氨酸从小鼠海马切片中释放(Papp等人，Neuropharmacology and Neurotoxicology，第15卷，第2387-2391页，2004))。在中枢神经系统中，P2X7受体主要由小胶质细胞、脑的固有巨噬细胞表达。在胶质细胞上，已经表明P2X7受体显示出介导谷氨酸的释放(Anderson C.等人，DrugDev.Res.第50卷，第92页，2000)。当活化小胶质细胞时很可能上调P2X7受体，报道其与大鼠大脑的大脑中动脉阻塞诱导的缺血性损伤和坏死有关(Collo G.等人，Neuropharmacology.，第36卷，第1277-1283页，1997)。最新研究显示了P2X7受体在小胶质细胞中过氧化物生成中的作用，并且在用于阿尔茨海默病的转基因小鼠模型(Parvathenani等人，J. Biol.Chemistry，第278卷，第13300-13317页，2003)和在来自尸体解剖大脑切片的多发性硬化症损伤(Narcisse等人，Glia，第49卷，第245-258页(2005)中β-淀粉样蛋白斑周围的P2X7受体上调。
在免疫系统细胞(巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞)上的P2X7受体的活化导致释放白细胞介素-1β(IL-1β)、巨细胞形成、脱粒和L-选择蛋白脱落(shedding)。ATP已经显示出在大鼠中腹膜内注射脂质体S(LPS)后通过P2X7受体介导的机理增加IL-1β的局部释放和处理(Griffiths等人，J.hnmunology第154卷，第2821-2828页(1995)；Solle等人，J.Biol. Chemistry.第276卷，第125-132页，(2001))。
最近报道氧化的ATP(oATP)，一种非选择性的和不可逆的P2X7拮抗剂，在发炎大鼠中具有外周介导抗伤害性的性质(DeIl′Antonio等人，Neuroscience Lett..第327卷，第87-90页，(2002))。集中在中枢和周围神经系统突触前末梢的P2X7受体的活化(Deuchars等人，J.Neuroscience.第21卷，第7143-7152页，(2001))诱导兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸的释放。来自缺乏P2X7受体的小鼠的研究不会引起炎症和神经性过敏至机械性和热刺激，表明P2X7嘌呤受体基因和炎症和神经性疼痛之间有联系(Chessell等人，Pain.第114卷，第386-396页，(2005))。
用P2X7受体不足的小鼠的研究表明对单克隆抗胶原诱导的关节炎，一种炎症关节病得模型的敏感性降低，表明P2X7受体活化参与促炎症反应机理(Labasi等人，J of Immunology第168卷，第6436-6445页，(2002))。
在脊髓损伤(SCI)动物模型中，P2X7受体的拮抗剂显著地改善机能恢复和降低细胞死亡。给药具有SCI的大鼠P2X7受体不可逆拮抗剂oATP和PPADS，产生组织学损伤减少和损害后运动功能恢复的改善(Wang等人，Nature Medicine第10卷，第B21-B27页，(2004))。
将这些发现联系在一起，表明P2X7受体的配体化合物可能在治疗下述病症中有用：疼痛、炎性过程和与疾病状态相关的变性病症比如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气道高应答性、败血症性休克、肾小球肾炎、过敏性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞的白血病、糖尿病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤损伤、缺血性心脏病、中风和静脉曲张。
鉴于上述事实，需要可以有效地用于预防、治疗或改善下述病症的选择性P2X7拮抗剂化合物：如神经性疼痛、慢性炎性痛、炎症、类风湿性关节炎、抑郁症和与某些进行性CNS病症相关的神经变性病症，包括，但不限于阿尔茨海默病、帕金森症、抑郁症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏疾病、具有Lewy体的痴呆、多发性硬化症和由外伤性脑损伤引起的CNS功能降低。
发明概述
本发明涉及选择性P2X7拮抗剂化合物和包含这些化合物的组合物及其使用方法。本发明的化合物具有下式：
Figure A20068004167300111
或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中R1为氢或-CN，和
R2为氢；或
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成由5、6或7个碳原子组成的单环饱和环，且环碳原子之一任选地被选自下述的杂原子取代：S、N、NH、O、SO和SO2；和所述环任选地被1个或个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、卤烷基、-C(O)烷基和-S(O)2烷基；R3为卤素、-CN、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基；R4为烷基、卤素、-CN、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基；R5为氢、烷基、卤素、-CN、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基；
R6为-N(H)-W或-N(H)-C(Rx)(H)-W1；其中
Rx为氢、烷基或卤烷基；
W为其中
A为选自环烷基和杂环的五元或六元单环，且任选地被1、2或3个选自烷基、卤素和卤烷基的取代基取代；
B为苯基或单环杂芳基，任选地被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-ORA、-SRA、-N(RA)(RB)和卤烷基；
q为0或1；
Ry为X或-L-X；
W1为苯基或单环杂芳基，其中各个W1任选地与单环、选自下述的五元或六元环稠合：苯基、杂芳基、杂环、环烷基和环链烯基；其中用W1表示的各个环独立地为未取代的，被一个、两个或三个R7取代的，或被零个、一个或两个R7取代的，且一个取代基选自X和-L-X；
L在每次出现时独立地为O、N(H)、N(烷基)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、SO2N(烷基)、N(H)S(O)2、N(烷基)S(O)2、CON(H)、CON(烷基)、N(H)CO或N(烷基)CO)；
X在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环链烯基或杂环；其中每个独立地为未取代的或被一个、两个或三个R7取代的；
R7在每次出现时独立地为烷基、链烯基、CN、NO2、卤素、＝O、-ORA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)N(RA)(RB)、卤烷基、-烷基-ORA、-烷基-SRA、-烷基-S(O)RA、-烷基-S(O)2RA、-烷基-S(O)2N(RA)(RB)、-烷基-N(RA)(RB)、-烷基-C(O)RA、-烷基-C(O)ORA或-烷基-C(O)N(RA)(RB)；
RA在每次出现时独立地为氢、烷基、链烯基或卤烷基；和
RB在每次出现时独立地为氢、烷基或卤烷基。
发明详述
将所有包含在本文中的引用文献全部地引入作为参考。
a)术语的定义
如本文使用的术语“烷氧基”指通过氧原子附加到母体分子部分上如本文定义的烷基。烷氧基的代表性的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文使用的术语“烷基”指包含1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
如本文使用的术语“芳基”指苯基或二环芳基。所述二环芳基为萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环链烯基的苯基。本发明的苯基和二环芳基为未取代的或取代的。所述二环芳基通过包含在二环芳基内的任何碳原子连接到母体分子部分。芳基的代表性的实例包括，但不限于二氢茚基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、萘基、二氢萘基和1，2，3，4-四氢萘-1-基。
如本文使用的术语“环烷基”或“环烷”指单环或二环环烷基。所述单环环烷基是由在环内的三至八个碳原子、零个杂原子和碳-碳单键组成的烃环。所述单环环烷基可以通过包含在单环环烷基内的任何可取代的原子连接到母体分子部分。单环环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。所述二环环烷基为稠合至单环环烷基的单环环烷基。所述二环环烷基可以通过包含在二环环烷基内的任何可取代的原子连接到母体分子部分。本发明的单环和二环环烷基可以是未取代的或取代的。如本文使用的术语“环链烯基”或“环烯”指单环或二环烃环系统。所述单环环链烯基具有在环内的四、五、六、七或八个碳原子和零个杂原子。所述四元环系统具有一个双键，所述五元或六元环系统具有一个或两个双键，所述七元或八元环系统具有一个、两个或三个双键。所述单环环链烯基可以通过包含在单环环链烯基内的任何可取代的原子连接到母体分子部分。单环环烯基的代表性的实例包括，但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。所述二环环链烯基为稠合至单环环烷基的单环环链烯基，或稠合至单环环烯基的单环环链烯基。所述二环环链烯基可以通过包含在二环环链烯基内的任何可取代的原子连接到母体分子部分。所述二环环烯基的代表性的实例包括，但不限于4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢化萘基(octahydronaphthalenyl)和1，6-二氢-并环戊二烯。本发明的单环和二环环烯基可以是未取代的或取代的。
如本文使用的术语“卤”或“卤素”指-Cl、-Br、-I或-F。如本文使用的术语“卤烷氧基”指其中一、二、三、四、五或六个氢原子被卤素取代的如本文定义的烷氧基。卤烷氧基的代表性的实例包括，但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。
如本文使用的术语“卤烷基”指其中一、二、三、四、五或六个氢原子被卤素取代的如本文定义的烷基。卤烷基的代表性的实例包括，但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基和三氟乙基。
如本文使用的术语“杂环”指单环杂环或二环杂环。所述单环杂环为包含至少一个独立地选自O、N、N(H)和S的杂原子的三、四、五、六或七元环。所述三元或四元环包含零或一个双键和一个选自O、N、N(H)和S的杂原子。所述五元环包含零或一个双键，和一个、两个或三个选自O、N、N(H)和S的杂原子。所述六元环包含零、一个或两个双键，和一个、两个或三个选自O、N、N(H)和S的杂原子。所述七元环包含零、一个、两个或三个双键，和一个、两个或三个选自O、N、N(H)和S的杂原子。所述单环杂环可以是未取代的或取代的，并通过单环杂环内包含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。单环杂环的代表性的实例包括，但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、azepanyl、氮丙啶基、diazepanyl、[1，4]diazepan-1-基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-dithiolanyl、1，3-dithianyl、高吗啉基(homomorpholinyl)、高哌嗪基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和trithianyl。所述二环杂环为稠合至苯基的单环杂环、或稠合单环环烷基的单环杂环、或稠合至单环环链烯基的单环杂环、稠合至单环杂环的单环杂环、或稠合至单环杂芳基的单环杂环。所述二环杂环通过二环杂环内包含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分，其可以是未取代的或取代的。二环杂环的代表性的实例包括，但不限于苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、硫代苯并呋喃基，2，3-二氢吲哚基、吲嗪基、吡喃并吡啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、硫代吡喃并吡啶基、2-氧-1，3-苯并噁唑基、3-氧-苯丙噁嗪基、3-氮杂二环[3.2.0]庚基、3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚基、八氢环戊基[c]吡咯基、六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢苯并呋喃-3-基和3，4-二氢-2H-色烯-4-基。如本文定义的单环或二环杂环可具有两个通过选自N、N(H)、O或S的杂原子连接的非相邻碳原子或在一个和三个另外的碳原子之间的亚烷基桥。包含在两个非相邻碳原子之间的这种连接的单环或二环杂环的代表性的实例包括，但不限于2-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氮杂二环[2.1.1]己基、5-氮杂二环[2.1.1]己基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬基、1，4-二氮杂三环[4.3.1.13，8]十一烷基、3，10-二氮杂二环[4.3.1]癸基或8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、八氢-1H-4，7-亚甲基异吲哚基和八氢-1H-4，7-环氧异吲哚基。所述氮杂原子可以或不可以季铵化，并可以或不可以氧化成N-氧化物。而且，所述含氮杂环可以或不可以是N-保护的。如本文使用的术语“杂芳基”指单环杂芳基或二环杂芳基。所述单环杂芳基为五元或六元环。所述五元环包括两个双键和一个硫、氮或氧原子。可选地，所述五元环具有两个双键和一个、两个、三个或四个氮原子和任选地一个选自氧或硫及其它碳原子的附加杂原子。所述六元环包括三个双键和一、二、三或四个氮原子及其它碳原子。所述二环杂芳基包括稠合至苯基的单环杂芳基、或稠合单环环烷基的单环杂芳基、或稠合至单环环链烯基的单环杂芳基、或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基。所述单环和二环杂芳基通过包含在单环或二环杂芳基内的任何可取代的原子连接到母体分子部分。本发明的单环和二环杂芳基可以是取代的或未取代的。而且，所述氮杂原子可以或不可以季铵化，并可以或不可以氧化成N-氧化物。而且，所述含氮环可以或不可以是N-保护的。单环杂芳基的代表性的实例包括、但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡啶-N-氧化物、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。二环杂芳基的代表性的实例包括，但不限于苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、1H吲唑-3-基、吲哚基、异氮茚基、异喹啉基、二氮杂萘基、吡啶并咪唑基、喹啉基、喹啉-8-基和5，6，7，8-四氢喹啉基-5-基。
b)本发明的化合物、方法和组合物
本发明的化合物具有如上所述的式(I)。更特别地，式(I)的化合物可以包括，但不限于其中R1为氢或-CN；R2为氢；且R6为-N(H)-C(Rx)(H)-W1的化合物。优选的化合物是下属那些：其中Rx为氢；W1为苯基或单环杂芳基，其为独立地未取代的，被一个、两个或三个R7取代的，或被零个、一个或两个R7取代的，且一个取代基选自X和-L-X。更优选的化合物包括下述那些：其中R1为氢；W1为取代的苯基；R3和R4为卤素；R5为氢，和R7为烷基。
本发明的其它化合物包括下述那些：其中R1为CN；R3和R4为卤素；R5为氢和W1为未取代的苯基的那些；也包括其中R1为CN；R3和R4为卤素；R5为氢；和W1为未取代的单环杂芳基。本发明也包括下述化合物：其中R1为-CN；R3和R4为卤素；W1为被R7取代的单环杂芳基，且R7为烷基。
本发明的其它化合物为下述那些：其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成由5、6或7个碳原子组成的单环饱和环，且环碳原子之一任选地被下述的杂原子取代：S、N、NH、O、SO和SO2；且所述环任选地被1或2个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、卤烷基、-C(O)烷基和-S(O)2烷基；R6为-N(H)-C(Rx)(H)-W1。优选的化合物包括下述那些：其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5碳单环饱和环；Rx为氢；R3为卤素；R4为卤素；和W1为苯基或单环杂芳基。最优选的化合物为下述那些：其中W1为被R7取代的苯基，且R7为烷基。其它的优选的化合物包括下述那些：其中W1为被L-X取代的苯基，其中L为O，X为芳基，优选苯基。其它优选的化合物为其中W1为未取代的单环杂芳基的那些。其它化合物包括下述那些：其中W1为被R7取代的单环杂芳基，且R7为烷基，或其中W1为被L-X取代的单环杂芳基，其中L为O，和X为芳基。本发明还包括如上所述的式(I)的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5碳单环饱和环，且环碳原子之一被S、SO或SO2；优选S取代。优选的化合物为下述那些：其中R3为卤素；R4为卤素；R6为-N(H)-C(Rx)(H)-W1；Rx为氢；和W1为苯基或单环杂芳基，最优选被R7取代的苯基，且R7为烷基，或被R7取代的单环杂芳基，且R7为烷基。
其它优选的化合物包括下述那些：其中W1为被L-X取代的单环杂芳基，其中L为O，且X为芳基。本发明还包括下述式(I)的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成6碳单环饱和环；R3为卤素；R4为卤素；R6为-N(H)-C(Rx)(H)-W1；Rx为氢；且W1为苯基或单环杂芳基。优选的化合物包括下述那些：其中W1为被R7取代的单环杂芳基，且R7为烷基。本发明也包括其中R1为氢或-CN；R2为氢；R6为-N(H)-W的式(I)的化合物，其中
W为
Figure A20068004167300171
A可以为选自环烷基和杂环的五元或六元单环，且任选地被1、2或3个选自烷基、卤素和卤烷基的取代基取代；B为苯基或单环杂芳基，任选地被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-ORA、-SRA、-N(RA)(RB)和卤烷基；q为0或1；和Ry为X或-L-X。本发明的其它化合物为下述式(I)的化合物：其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成由5、6或7个碳原子组成的单环饱和环，且环碳原子之一任选地被下述的杂原子取代：S、N、NH、O、SO和SO2；R6为-N(H)-W，其中
W为
Figure A20068004167300172
且A为选自环烷基和杂环的五元或六元单环，且任选地被1、2或3个选自烷基、卤素和卤烷基的取代基取代；B为苯基或单环杂芳基，任选地被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-ORA、-SRA、-N(RA)(RB)和卤烷基；q为0或1；和Ry为X或-L-X。本发明还提供包括治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物与可药用载体组合的药物组合物。所述组合物包括制备的本发明的化合物与一种或多种无毒的可药用载体。可以将所述药物组合物制剂用于以固体或液体形式口服给药、用于非肠道注射剂或用于直肠给药。
如本文使用的术语“可药用载体”指无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、胶囊化物质或任意类型的制剂助剂。可以充当可药用载体的物质的某些实例为糖、纤维素及其衍生物、粉状西黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、可可脂和栓剂蜡、油、二醇、酯、琼脂、缓冲剂比如氢氧化镁和氢氧化铝、海藻酸、无热源水、等渗盐水、林格溶液、乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它非毒性相容性润滑剂，和着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。根据制剂领域技术人员的判断，防腐剂和抗氧剂也可以存在于所述组合物中。
本发明的化合物可以以可药用盐的形式使用。术语“可药用盐”指式(I)化合物的盐，其在合理药物判断(sound medical judgment)范围内，适用于接触人和低等动物的组织，而没有异常毒性、刺激、变态反应等，且具有合理的利益/风险比例。可药用盐为本领域熟知的。
如本文使用的术语“可药用前药”指本发明的化合物的前药，其在合理药物判断的范围内，其适用于接触人和低等动物的组织，而没有异常毒性、刺激、变态反应等，且具有合理的利益/风险比例，并且对于它们的用途有效。本发明的前药可以在体内快速转化成式(I)的母体化合物，例如通过在血液中水解。详细的讨论在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，V.14 of the A.C.S.Symposium Series，and in Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中提供。
本发明涉及化学合成或通过体内生物转化形成式(I)的化合物的药学活性化合物。
本发明的化合物和组合物具有调节P2X7受体的作用。特别地，本发明的化合物和组合物可用于治疗和预防P2X7受体调节的病症。典型地，这类病症可以通过选择性调节哺乳动物中的P2X7受体来改善，优选地通过给药本发明的化合物或组合物，单独给药或与另一种活性剂组合给药，例如作为治疗方案的部分。
本发明的化合物，包括但不限于在实施例中指出的那些，具有对P2X7受体的亲合力，且显示出对P2X7受体的拮抗剂活性。因此，本发明的化合物可用于治疗和预防许多P2X7受体介导的疾病或病症。例如，P2X7受体已经在大鼠大脑的大脑中动脉阻塞诱导的缺血性损伤和坏死中显示出重要的作用(Collo G.等人，Neuropharmacology，第36卷，第1277-1283页，1997)，因此，本发明的化合物，其为P2X7受体拮抗剂，可用于预防或治疗神经变性疾病。在用于阿尔茨海默病的转基因小鼠模型中(Parvathenani等人，J.Biol.Chemistry，第278卷，第13300-13317页，2003)，和在如尸体解剖大脑切片所显示的多发性硬化症损害中(Narcisse等人，Glia，第49卷，第245-258页(2005))，P2X7受体也参与形成β-淀粉样蛋白斑。因此，本发明的化合物，其为P2X7受体拮抗剂，可以用于预防或治疗与一些进行性CNS病症相关的神经变性病症，包括，但不限于阿尔茨海默病、帕金森症、抑郁症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏疾病、具有Lewy体的痴呆、多发性硬化症和由外伤性脑损伤引起的CNS功能降低。
在发炎的大鼠中，用氧化的ATP(一种非选择性的和不可逆的拮抗剂)阻断P2X7受体诱导外周介导的抗伤害感受性质(Dell′Antonio等人，Neuroscience Lett.，第327卷，第87-90页，(2002))。类似地，用缺乏P2X7受体的小鼠的研究表明P2X7嘌呤受体基因和炎症和神经性疼痛之间有联系(Chessell等人，Pain，第114卷，第386-396页，(2005))，并且P2X7受体的活化参与促炎症反应机理(Labasi等人，J.of Immunology， 第168卷，第6436-6445页，(2002))。因此，为P2X7受体拮抗剂的本发明的化合物可用于预防或治疗病症如神经性疼痛、慢性炎性痛、炎症和类风湿性关节炎。
在脊髓损伤(SCI)动物模型中，P2X7受体的拮抗剂显著地改善机能恢复和降低细胞死亡。给药具有SCI的大鼠P2X7受体不可逆拮抗剂oATP和PPADS，产生组织学损伤减少和损害后运动功能恢复的改善(Wang等人，Nature Medicine，第10卷，第B21-B27页，(2004))。
鉴于这些结果，本发明的P2X7受体拮抗剂可以证实对预防、治疗或改善下述病症有效：如抑郁症、与某些进行性CNS病症相关的神经变性病症，包括，但不限于阿尔茨海默病、帕金森症、抑郁症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏疾病、具有Lewy体的痴呆、多发性硬化症和由外伤性脑损伤引起的CNS功能降低。
c)本发明的化合物的制备
参照下述合成方案，其阐述了制备本发明的化合物的方法，将更好地理解本发明的化合物和方法。起始原料可以从市售获得，或由本领域普通技术人员按熟知的文献方法制备。
方案1
其中R1、R2、R3、R4、R5和W1为如在式(I)中定义的式(3)的化合物可以由式(I)的氨基吡唑制备，如方案1所示。
当在偶合试剂比如但不限于O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)和碱比如但不限于三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，用式W1-COOH的取代羧酸处理式(1)的氨基吡唑时，其为购买的或使用已知的方法制备的，得到式(2)的酰胺。该反应通常在大约室温下，在溶剂中进行，所述溶剂比如，但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物。可选地，可以在碱比如但不限于三乙胺或吡啶存在下，通过式(1)的氨基吡唑与式W1COCl(购买或使用已知的方法由相应的酸与亚硫酰二氯制备)反应制备式(2)的酰胺。该反应通常在约0℃至约50℃的温度下和在溶剂中进行，所述溶剂比如但不限于二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚。可以用还原剂处理式(2)的酰胺，所述还原剂比如，但不限于硼烷、氢化铝锂、氢化铝，得到式(3)的化合物。
也可以将式(1)的氨基吡唑转化成式(5)的化合物，其中G为W或-C(Rx)(H)-W1，W、W1、R1、R2、R3、R4和R5为在式(I)中定义的。可以通过在高温下，用三溴甲烷和叔丁腈处理将式(1)氨基吡唑转化成式(4)的相应溴化物。当在约100℃至约200℃的温度下，用式G-NH2的胺处理式(4)的溴化物时，得到式(5)的化合物。所述反应可以直接(neat)进行，或在溶剂比如，但不限于甲苯、二甲苯、二氯苯、二噁烷、二苯酯或N，N-二甲基甲酰胺中进行。
式G-NH2的胺为市售获得的或可以使用已知的方法制备。概述式G-NH2的胺合成的参考文献包括，但不限于Kaluza等人，Chem.Ber.1955，88，597；Bennett等人，J.Chem.Soc.1931；1692，Sagorewskii等人，J.Gen.Chem.USSR 1964；34，2294，Pratap等人，Indian J.Chem.Sect.B 1981；20；1063，WO2005/42533，第121页；Braun等人，Chem.Ber.1929，62，2420；Tikk等人，Acta CMm.Hung.1986，121，255；和Bernabeu等人，Synth.Commun.2004，34，137。
方案2
Figure A20068004167300211
可以使用在方案2中列出的化学法制备其中R3、R4和R5为在式(I)中定义的式(7)和(8)的氨基吡唑。式(6)的取代的芳基肼的盐酸盐可以在碱比如氢氧化钠或乙醇钠的存在下与乙氧基乙烯丙二腈反应，得到式(7)的化合物。该反应通常在溶剂比如乙醇和在所用溶剂的回流温度下进行。当用浓盐酸回流式(7)的氨基吡唑时，得到式(8)的化合物。
方案3
Figure A20068004167300212
可以使用在方案3中列出的化学法制备如下式(1)的氨基吡唑：其中R3、R4和R5为如在式(I)中定义的，且R1和R2为氢，或R1和R2与它们连接的碳原子形成如在式(I)中定义的环。在溶剂比如乙醇等中，在所用溶剂的回漉温度下，式(6)的取代的芳基肼的盐酸盐可以与式(9)的适当取代的氰基酮(cyanoketones)反应，得到式(1)的氨基吡唑。
方案4
Figure A20068004167300221
其中W1和Rx为在式(I)中定义的式(14)的胺可以通过本领域技术人员熟知的各种方法制备。这种制剂的一个实例为在方案4中列出的。在大约室温下，在有或者没有溶剂下，式(11)的为醇可以与纯亚硫酰二氯反应，得到其中X′为Cl的式(12)的氯化物。所用溶剂的实例为，但不限于二氯甲烷和氯仿。可选地，其中X′为磺酸甲酯(甲磺酸盐)的式(12)的化合物可以在碱比如但不限于三乙胺存在下，由式(11)的醇与甲磺酰氯制备。
在溶剂比如，但不限于N，N-二甲基甲酰胺或丙酮中，用叠氮化钠取代式(12)的氯化物或甲磺酸盐，得到式(13)的叠氮化物，可以在还原剂比如但不限于钯/碳或PtO2/碳的存在下，将其还原成式(14)的胺。该反应可以在大约室温下，在溶剂比如，但不限于乙醇、甲醇或乙酸乙酯中进行。
方案5
Figure A20068004167300222
其中W1为如在式(I)中定义的式(14a)的胺可以由式(15)的相应的醛制备，如方案5所示。式(15)的醛与盐酸羟胺在醇溶剂比如但不限于乙醇中反应，得到式(16)的肟。在乙酸酐和碱比如但不限于氢氧化钾或氢氧化钠的存在下，可以将式(16)的肟转化成式(17)的腈。用Raney/镍和氨还原式(17)的腈，得到式(14a)的胺。该换原可以在醇溶剂比如但不限于甲醇中进行。
式(17)的某些腈可以为购买的(例如2-氨基烟腈)或使用在文献参考中描述的步骤制备，所述文献参考比如，但不限于Aimed等人，IndianChem.Soc，1996，73，141。
式(17)的腈也可以在钯催化剂比如但不限于二(三苯基膦)钯(II)氯化物的存在下，在溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺中由相应的溴化物与氰化锌反应制备。
方案6
Figure A20068004167300231
其中L为O、N(H)、N(烷基)或S，且W1和X为如在式(I)中定义的式(20)的化合物可以通过在碱比如但不限于氢化钠或碳酸钾的存在下，由其中X″为OH、NH2、N(H)(烷基)或SH的式(18)的腈与其中X′″为氟或氯的式(19)的卤化物反应制备。该反应可以在溶剂比如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷中，在从约室温至约150℃的温度下进行。相反，其中L为O、N(H)、N(烷基)或S，且W1和X为如在式(I)中定义的式(20)的化合物还可以通过在上述条件下，由其中X″为氟或氯的腈(18)与其中X′″为-NH2、N(H)(烷基)、OH或SH的式(19)的化合物反应制备。
式(21)的胺可以使用如在方案5中列出的用于将式(17)的化合物转化成(14a)的转化条件从式(20)的腈制备。
方案7
Figure A20068004167300232
其中W1和X为如在式(I)中定义的式(22)的腈可以在钯催化剂比如但不限于二(三苯基膦)钯(II)氯化物和碱比如三乙胺或碳酸钠的存在下，由其中X″为Cl、Br、I或triflate的式(18)的腈与硼酸或其中X′″为B(OR101)2，且R101为氢或烷基的式(19)的酯反应制备。该反应可能受到在溶剂比如异丙醇、乙醇、二甲氧基乙烷、水或二噁烷中从50-90℃加热的影响。可选地，该转化可以通过其中X″为Cl、Br、I或triflate的式(18)的腈与其中X′″为-Sn(烷基)3的式(19)锡试剂，与钯催化剂比如但不限于四(三苯基膦)钯(0)和氟化铯反应，并在溶剂比如二噁烷中加热来完成。这些转化也可能受到在微波反应器中加热的影响。
该转化也可以通过使用上述的反应条件，由其中X′″为Cl、Br、I或triflate的式(19)的化合物与其中X″为-Sn(烷基)3或-B(OR101)2且R101为氢或烷基的式(18)的化合物反应完成。
式(23)的胺可以使用如在方案5中列出的用于将式(17)的化合物转化成(14a)的转化条件从式(22)的腈获得。
方案8
Figure A20068004167300241
式(11)的醇可以通过本领域已知的多种方法制备。一种这样的方法显示在方案8中。
可以用硼氢化钠还原式(24)的醛，然后保护成叔-丁基二甲基甲硅烷基乙醚，随后用正丁基锂单脱溴，得到式(26)的单溴噻唑。因此，可以使用在方案7中列出的反应条件，使式(26)的单溴噻唑与其中X′″为-Sn(烷基)3或-B(OR101)2且R101为氢或烷基的式(19)的化合物反应，得到其中X为如在式(I)中定义的式(27)的化合物。也可以使用在方案6中列出的反应条件，使式(26)的单溴噻唑与其中X′″为-NH2、-N(H)(烷基)或OH或SH的式(19)的化合物反应，得到其中L为O、N(H)、N(烷基)或S和X为如式(I)中定义的式(28)的化合物。
方案9
Figure A20068004167300251
式W-NH2的胺的一个特别的实例可以从其相应的酮制备，如方案9所示。
可以通过在溶剂比如吡啶中，在室温下使呋喃并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮(使用如在Morita，Hiroyuki；Shiotani，Shunsaku；J.HeterocyCl.Chem.；23；1986；1465-1469中描述的步骤制备)和甲氧基胺的盐酸盐反应24小时，将其转化成甲基肟。可以通过在室温下，在氨水存在下和在醇溶剂比如甲醇或乙醇中，在4个大气下6小时，依次通过Raney Nickel催化氢化将该中间体甲基肟还原成相应胺。
d)参照实施例
下述实施例是用作说明，而不限制如在附加权利要求书中定义的本发明的范围。
实施例1
N-[2-(2，3-二氯-苯基)2H-吡唑-3-基)2-甲基-苯甲酰胺
实施例1A
5-氨基-1-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-腈
用乙醇钠(在乙醇中21％)(1.8mL，4.9mmol)处理在乙醇(30mL)中的(2，3-二氯-苯基)-肼氯化氢(1.0g，4.9mmol)。向该混合中滴加2-乙氧基亚甲基-丙二腈(570mg，4.9mmol)。回流该混合物过夜。将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯(2X)萃取。除去溶剂，用硅胶色谱分析得到的残余物，用CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(850mg，69％)。MS(DCI/NH3)m/z253(M)+。
实施例1B
2-(2，3-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
用浓盐酸(15mL)处理来自实施例1A的产物(850mg，3.36mmol)。回流该混合物12小时，在真空中除去溶剂，用浓氢氧化铵调节该混合物的pH至11，并用乙酸乙酯(2X)萃取该混合物。真空除去溶剂，用硅胶色谱分析得到的残余物，用CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(550mg，72％)。MS(DCI/NH3)m/z 228(M)+，230(M+2)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.19(s，2H)5.38(d，J＝I.84Hz，1H)7.28(d，J＝I.84Hz，1H)7.42(dd，J＝7.98，1.84Hz，1H)7.49(t，J＝7.98Hz，1H)7.76(dd，J＝7.98，1.53Hz，1H)。
实施例1C
N-[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-甲基-苯甲酰胺
在0℃，滴加甲基苯甲酰基氯化物(556mg，3.6mmol)来处理在吡啶(10mL)中的来自实施例1B的产物(550mg，2.4mmol)。加热反应混合物至室温过夜，真空除去溶剂，用硅胶色谱分析得到的残余物，用己烷/乙酸乙酯(从6∶1至4∶1梯度洗脱)洗脱，得到标题化合物(526mg，63％)。MS(DCI/NH3)m/z 346(M)+，348(M+2)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(s，3H)6.57(s，1H)7.24(m，3H)7.33(td，J＝7.36，1.53Hz，1H)7.50(s，1H)7.51(s，1H)7.70(d，J＝I.84Hz，1H)7.79(t，J＝4.60Hz，I H)10.40(brs，1H)。
实施例2
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-(2-甲基-苄基)-胺
在室温下，用BH3(在四氢呋喃中1.0M)(4.05mL，4.05mmol)处理在四氢呋喃(30mL)中的来自实施例1C的产物(280mg，0.81mmol)。在65℃加热该反应混合物过夜，用MeOH终止，真空浓缩，并在室温下，向残余物中加入MeOH(4mL)和浓HCl(1mL)。在60℃加热该混合物6小时，然后在室温下搅拌过夜。用5N NaOH调节该混合物的pH＝7，并用乙酸乙酯(2X)萃取。真空浓缩有机层，通过Waters对称C18柱(40mm×100mm，7μm粒径)的制备高压液相色谱纯化得到的残余物，使用10％∶85％∶5％(乙腈∶H2O∶乙酸铵)至95％∶4％∶1％(乙腈∶H2O∶乙酸铵)的梯度洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(56.9mg，21％)。MS(DCI/NH3)m/z 332(M)+，334(M+2)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.26(s，3H)4.14(d，J＝5.80Hz，2H)5.34(d，J＝1.83Hz，1H)5.91(t，J＝5.49Hz，1H)7.13(m，3H)7.26(t，J＝4.58Hz，1H)7.32(d，J＝1.83Hz，1H)7.46(dd，J＝7.93，1.53Hz，1H)7.51(t，J＝7.93Hz，1H)7.78(dd，J＝7.93，1.53Hz，1H)。
实施例3
[2-(2，3-二氯-苯基)-2.4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基]-吡啶-3-基甲基-胺
实施例3A
2-(2，3-二氯苯基)-2，4，5，6-四氢环戊[c]吡唑-3基-3-胺
向(2，3-二氯苯基)-肼氯化氢(3g，10mmol)在40mL乙醇的悬浮液中加入2-氧-环戊腈(购自Apollo Scientific)(1g，9.2mmol)。加热回流该反应4小时，冷却并真空除去溶剂。将原料收集在乙酸乙酯/水(20/5)中，并用2M的NaOH(1×20mL)和水(1×20mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取混合的水层，用盐水(1×40mL)洗涤混合的有机层并浓缩，得到2.1g(85％)的粗固体，其不需要进一步纯化。MS(ESI/NH3)m/z 269(M+H)+；
实施例3B
N-[2-(2，3-二氯苯基)-2，4，5，6-四氢环戊[c]吡唑-3-基]烟酰胺
向实施例3A(0.3g，1.19mmol)和三乙胺(0.2g，2mmol)在10mL四氢呋喃的溶液中加入烟酰氯(0.48g，2.68)。将该反应保持在室温下18小时，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释。用饱和的NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)、盐水(1×15mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.35g(79％)的黄色固体。MS(ESI/NH3)m/z 372(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)2.25-2.4(m，2H)，2.65-2.78(m，4H)，7.4-7.6(m，3H)，7.72-7.8(dd，1H)，8.05-8.12(dd，1H)，8.7-8.75(d，1H)，8.85(s，1H)，10.42(s，1H)。
实施例3C
[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基]-吡啶-3-基甲基-胺
使用如在实施例2中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例3B的产物代替实施例1C。MS(DCI/NH3)m/z 359(M)+，361(M+2)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.19(qt，J＝7.36Hz，2H)2.38(t，J＝6.75Hz，2H)2.45(t，J＝7.67Hz，2H)4.26(d，J＝6.14Hz，2H)5.85(t，J-6.14Hz，1H)7.33(dd，J＝7.67，4.60Hz，1H)7.43(dd，J＝7.98，1.53Hz，1H)7.48(t，J＝7.98Hz，1H)7.66(d，J＝7.67Hz，1H)7.75(dd，J＝7.67，1.53Hz，1H)8.43(dd，J＝4.91，1.53Hz，1H)8.49(d，J＝I.53Hz，1H)。
实施例4
[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基]-(2-甲基-苄基)-胺
步骤A
根据实施例1C的方法处理实施例3A，不同在于用实施例3A的产物代替实施例1B的。
步骤B
使用如在实施例2中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用步骤A的中间体代替实施例1C。MS(DOTNH3)m/z 372(M)+，374(M+2)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(qt，J＝7.36Hz，2H)2.26(s，3H)2.34(t，J＝7.36，6.75Hz，2H)2.49(t，J＝7.67，7.06Hz，2H)4.23(d，J＝5.83Hz52H)5.69(t，J＝5.83Hz，1H)7.16(m，3H)7.28(m，1H)7.50(m，2H)7.77(dd，J＝7.06，2.15Hz，1H)。
实施例5
[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢环戊吡唑-3-基] -(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺
实施例5A
N-[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基]-2-甲基-烟酰胺
在室温下，搅拌实施例3A(268mg，1.0mmol)、2-甲基-烟酸(137mg，1.0mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，′N′-四甲基脲六氟磷酸酯(570mg，1.5mmol)和三乙胺(836μL，6.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物过夜。将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯(2X)萃取。真空浓缩有机层，用硅胶色谱分析得到的残余物，先用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(195mg，50％)。MS(DCI/NH3)m/z 387(M)+，389(M+2)+。
实施例5B
[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基] -(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺
使用如在实施例2中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例5A的产物代替实施例1C。MS(DCI/NH3)m/z 373(M)+，375(M+2)+。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δppm 2.16(qt，J＝7.06Hz，2H)2.26(t，J＝7.06，6.14Hz，2H)2.41(s，3H)2.45(t，J＝7.06Hz，2H)4.21(d，/-5.83Hz，2H)5.79(t，J＝5.83Hz，1H)7.17(dd，J＝7.67，4.60Hz，1H)7.47(s，1H)7.48(dd，J＝10.13，7.98Hz，1H)7.56(d，J＝I.67Hz，1H)7.75(dd，J＝5.83，3.68Hz，1H)8.29(dd，J＝4.60，1.23Hz，1H)。
实施例6
[2-(2，3-二氯-苯基)-2.6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基] -(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺
实施例6A
2-(2，3-二氯-苯基)-2，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基胺
回流(2，3-二氯-苯基)-肼氯化氢(1.0g，4.9mmol)和4-氧代四氢噻吩-3-腈(购自TCI America)(622mg，4.9mmol)在乙醇(30mL)中的混合物过夜。在除去溶剂后，用Na2CO3(饱和的)碱化得到的残余物，并用乙酸乙酯(2X)萃取。除去溶剂，色谱分析得到的残余物，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到标题化合物(1.19g，85％)。MS(DCI/NH3)m/z 286(M)+，288(M+2)+。
实施例6B
N-[2-(2.3-二氯-苯基)2.6-二氢-4H-噻吩并 [3.4-c]吡唑-3-基]-2-甲基-烟酰胺
使用如在实施例5A中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例6A的产物代替实施例3A。MS(DCI/NH3)m/z 405(M)+，407(M+2)+。
实施例6C
[2-(2，3-二氯-苯基)-2，6-二氢-4H-噻吩 [3，4-c]吡唑-3-基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺
使用如在实施例2中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例6B的产物代替实施例1C。MS(DCI/NH3)m/z 391(M)+，393(M+2)+。1HNMR(400MHz，DMSOd6)δppm2.41(s，3H)3.54(s，2H)3.76(s，2H)4.25(d，J＝5.83Hz3 2H)6.04(t，J＝6.14Hz，1H)7.19(dd，J＝7.36，4.60Hz，1H)7.51(d，J＝3.99Hz，1H)7.52(s，1H)7.56(d，J＝8.59Hz，1H)7.79(dd，J＝6.44，2.76Hz，1H)8.30(dd，J＝4.91，1.23Hz，1H)。
实施例7
5-苄基氨基-1-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-腈
实施例7A
5-溴-1-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-腈
向在回流CHBR3(20mL)中的实施例1A(4.5g，17.8mmol)的产物中滴加叔丁基腈(6mL)。在87℃加热该混合物1小时，真空除去溶剂，并用硅胶色谱分析得到的残余物，用CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(3.37g，60％)。MS(DCI/NH3)m/z 316(M-1)+，318(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.65(t，J＝8.29Hz，1H)7.77(dd，J＝7.98，1.23Hz，1H)7.98(dd，J＝7.98，1.23Hz5 1H)8.51(s，1H)。
实施例7B
5-苄基氨基-1-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-腈
在150℃，加热实施例7A的产物(50mg，0.16mmol)和苄胺(500μL)的混合物过夜。将该混合物冷却至室温，并通过Waters Symmetry C18柱(40mm×100mm，7μm粒径)的制备高压液相色谱法纯化，使用10％∶85％∶5％(乙腈∶H2O∶乙酸铵)至95％∶4％∶1％(乙腈∶H2O∶乙酸铵)的梯度洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(5.6mg，10％)。MS(DCI/NH3)m/z 343(M)+，345(M+2)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(s，3H)4.52(d，J＝6.75Hz，2H)7.30(m，6H)7.55(s，1H)7.57(d，J＝1.53Hz，1H)7.83(s，1H)7.87(dd，J＝5.52，3.99Hz，1H)。
实施例8
[2-(2，3-二氯-苯基)2，6-二氢-4H-噻吩并[3.4-c]吡唑-3-基] -(2-甲基-苄基)-胺
实施例8A
N-[2-(2，3-二氯-苯基)-2，6-二氢-4H-噻吩并 [3，4-c]吡唑-3-基]-2-甲基-苯甲酰胺
使用如在实施例1C中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例6A的产物代替实施例1B。MS(DCI/NH3)m/z 404(M)+，406(M+2)+。
实施例8B
[2-(2，3-二氯-苯基-2，6-二氢-4H-噻吩并 [3.4-c]吡唑-3-基]-(2-甲基-苄基)-胺
使用如在实施例2中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例8A的产物代替实施例1C的产物。MS(DCI/NH3)m/z 390(M)+，392(M+2)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.23(s，3H)3.53(s，2H)3.75(s，2H)4.22(d，J＝6.10Hz，2H)5.98(t，J＝5.80Hz，1H)7.14(m，3H)7.24(d，J＝6.71Hz，1H)7.50(s，1H)7.52(s，1H)7.79(t，J＝4.88Hz，1H)
实施例9
1-(2，3-二氯-苯基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-腈
使用如在实施例7B中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用C-吡啶-3-基-甲胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 344(M)+，346(M+2)+。1HNMR(500MHz，DMSOd6)δppm 4.56(t，J＝5.49Hz，2H)7.37(d，J＝4.88Hz，1H)7.39(d，J＝4.58Hz，1H)7.58(d，J＝8.85Hz，1H)7.59(d，J＝3.36Hz，1′0H)7.69(dt，J＝7.93，1.83Hz，1H)7.85(s，1H)7.89(dd，J＝7.63，2.14Hz，1H)8.47(dd，J＝4.58，1.53Hz，1H)8.52(d，J＝1.83Hz，1H)。
实施例10
[2-(2，3-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基甲基] -(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺
实施例10A
2-(2，3-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基胺
使用如在实施例6A中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用2-氧代-环己腈(购自Matrix Scientific)代替4-氧代四氢噻吩-3-腈。(DCI/NH3)m/z 282(M)+，284(M+2)+。
实施例10B
N-[2-(2，3-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-甲基-烟酰胺
使用如在实施例5A中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例10A的产物代替实施例3A。MS(DCITNH3)m/z 401(M)+，403(M+2)+。
实施例10C
[2-(2，3-二氯苯基)-4，5，6.7-四氢-2H-吲唑-3-基] -(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺
使用如在实施例2中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例10B的产物代替实施例1C。MS(DCl/NH^)m/z 387(M)+，389(M+2)+。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δppm 1.57(m，2H)1.65(m，2H)2.31(t，J＝6.14Hz，2H)2.32(s，3H)2.45(t，J＝6.14Hz，2H)4.14(d，J＝6.44Hz，2H)5.40(t，J＝6.44Hz，1H)7.14(dd，J＝7.67，4.91Hz，1H)7.37(dd，J＝7.98，1.53Hz，1H)7.43(t，J＝7.98Hz，1H)7.51(d，J＝7.36Hz，1H)7.71(dd，J＝7.98，1.84Hz，1H)8.26(dd，J＝4.60，1.53Hz，1H)。
实施例11
1-(2，3-二氯-苯基)-5-[(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-腈
使用如在实施例7B中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用C-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲胺代替苄胺。MS(DC]TNH3)m/z 358(M)+，360(M+2)+。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δppm 2.43(s，3H)4.51(d，J＝6.14Hz，2H)7.20(dd，J＝7.67，4.60Hz，1H)7.33(t，J＝6.14Hz，1H)7.54(d，J＝8.90Hz，1H)7.58(t，J-7.98Hz，1H)7.64(dd，J＝7.98，1.53Hz，1H)7.84(m，1H)7.88(dd，J＝7.98，1.53Hz，1H)8.32(dd，J＝4.60，1.23Hz，1H)。
实施例12
[2-(2，3-二氯-苯基)-2，6-二氢-4H-噻吩并 [3，4-c]吡唑-3-基]-(2-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-胺
实施例12A
N-[2-(2，3-二氯-苯基)-2，6-二氢-4H-噻吩并 [3，4-c]吡唑-3-基]-2-苯氧基-烟酰胺
用草酰氯(250μL)处理在CH2Cl2(20mL)中的2-苯氧基烟酸(Lancaster Synthesis)(512mg，2.38mmol)。向该混合物中加入2滴N，N-二甲基甲酰胺，并在室温下搅拌该反应混合物1小时。真空除去溶剂，将得到的残余物加入到实施例6A的产物(300mg，1.05mmol)、4-二甲基氨基吡啶(50mg)和三乙胺(2mL)在四氢呋喃(30mL)中的混合物中。在室温下搅拌该混合物过夜。除去溶剂，用硅胶色谱分析残余物，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到标题化合物(220mg，43％)。MS(DCI/NH3)m/z483(M)+，485(M+2)+。
实施例12B
[2-(2，3-二氯-苯基)-2，6-二氢-4H-噻吩并 [3，4-c]吡唑-3-基]-(2-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-胺
使用如在实施例2中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例12A的产物代替实施例1C。通过Waters Symmetry柱(40mm×100mm，7μm粒径)的制备HPLC纯化原料，使用10％至100％的乙腈∶0.1％TFA水溶液梯度洗脱，流速为70mL/分钟，得到标题化合物的三氟乙酸盐。MS(DCI/NH3)m/z 469(M)+，471(M+2)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm3.76(s，2H)3.84(s，2H)4.45(s，2H)7.02(m，2H)7.10(dd，J＝7.36，5.22Hz，1H)7.19(t，J＝7.36Hz，1H)7.38(m，2H)7.46(m，2H)7.72(t，J＝5.22Hz，1H)7.78(d，J＝7.36Hz，1H)7.97(d，J＝4.91Hz，1H)。
实施例13
[2-(2，3-二氯-苯基)-2.4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基] -(2-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-胺
实施例13A
N-[2-(2，3-二氯-苯基)-2.4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基] -2-苯氧基-烟酰胺
使用如在实施例12A中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例3A的产物代替实施例6A。MS(DCI/NH3)m/z 465(M)+，467(M+2)+。
实施例13B
[2-(2，3-二氯-苯基]-2，4.，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基] -(2-苯氧基-吡啶-3-基甲基-胺
使用如在实施例2中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例13A的产物代替实施例1C。通过Waters Symmetry C8柱(40mm×100mm，7μm粒径)的制备HPLC纯化原料，使用10％至100％的乙腈∶0.1％TFA水溶液梯度洗脱，流速70mL/分钟，得到标题化合物的三氟乙酸盐。MS(DCI/NH3)m/z 451(M)+，453(M+2)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(qt，J＝7.06Hz，2H)2.37(t，J＝7.36，6.75Hz，2H)2.49(t，J＝7.98Hz，2H)4.34(brs，2H)5.95(brs，1H)7.07(m，2H)7.11(dd，J＝7.36，4.91Hz，1H)7.20(tt，J＝7.36，0.92Hz，1H)7.40(m，2H)7.50(d，J＝2.15Hz，1H)7.51(s，1H)7.73(dd，J＝7.36，1.53Hz，1H)7.78(dd，J＝5.83，3.68Hz，1H)7.98(dd，J＝4.91，1.84Hz，1H)。
实施例14
[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基] -(2-苯氧基-苄基)-胺
实施例14A
N-[2-(2，3-二氯-苯基)-2.4.5，6-四氢-环戊吡唑-3-基] -2-苯氧基-苯甲酰胺
使用如在实施例12A中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例3A的产物代替6A，且用2-苯氧基苯甲酸(Aldrich)代替2-苯氧基烟酸。MS(DCI/NH3)m/z 464(M)+，466(M+2)+。
实施例14B
[2-(2，3-二氯苯基2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基] -(2-苯氧基-苄基)-胺
使用如在实施例2中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例14A的产物代替实施例1C。MS(DCI/NH3)m/z 450(M)+，452(M+2)+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.28(qt，J＝7.63，7.02Hz，2H)2.47(t，J＝7.63，6.41Hz，2H)2.55(t，J＝7.63，6.71Hz，2H)4.33(s，2H)6.84(m，3H)7.07(t，J＝7.63Hz，1H)7.10(t，J＝7.32Hz，1H)7.22(td，J＝7.93，1.53Hz，1H)7.31(m，2H)7.34(dd，J＝7.93，1.53Hz，1H)7.39(m，2H)7.66(dd，J＝7.93，1.53Hz，1H)。
实施例15
[2-(3-二氯苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-2-(2，3-二氯-苯基) -2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基]-胺
实施例15A
2-(3-氯-苯氧基)-N-[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6- 四氢-环戊吡唑-3-基]-烟酰胺
使用如在实施例12A中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例3A的产物代替实施例6A，并且用2-(3-氯-苯氧基)-烟酸(使用如在Fujiwara，Hidetoshi；Okabayashi，Ichizo；Chem.Pharm.Bull.1993，41 1163中描述的方法制备)代替2-苯氧基烟酸。MS(DCI/NH3)m/z 500(M)+，502(M+2)+。
实施例15B
[2-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2，3-二氯-苯基) -2，4，5，6-四氢-环戊吡唑3-基]-胺
使用如在实施例2中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例15A的产物代替实施例1C。通过Waters Symmetry C8柱(40mm×100mm，7μm粒径)的制备HPLC纯化，使用10％至100％的乙腈∶0.1％TFA水溶液梯度洗脱，流速为70mL/分钟，得到标题化合物的三氟乙酸盐。MS(DCI/NH3)m/z 486(M)+，488(M+2)+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 2.32(qt，J＝7.32Hz，2H)2.51(m，2H)2.59(t，J＝7.32Hz，2H)4.42(s，2H)6.98(dd，J＝8.24，1.53Hz，1H)7.06(t，J＝1.83Hz，1H)7.12(dd，J＝7.32，4.88Hz，1H)7.21(dd，J＝7.93，1.83Hz，1H)7.37(t，J＝8.24Hz，1H)7.43(m，2H)7.69(dd，J＝7.32，2.44Hz，1H)7.79(d，J＝7.32Hz，1H)7.99(dd，J＝4.88，1.83Hz，1H)。
(e)生物学数据
体外测定
组织培养：根据熟知的方法，使THP-1单核细胞细胞系(AmericanType Culture Collection，Rockville，MD)的细胞在RPMI培养基中保持在对数生长期中，所述RPMI培养基包含高葡萄糖和10％胎牛血清(BRL，Grand Island，NY)(Humphrey和Dubyak，J.Immunol.第275卷，第26792-26798页，1996)。每八周引发新小瓶中的冷冻THP-1细胞生长。为了区别THP-1细胞与巨噬细胞表型，对于IL-1β释放测定，将最终浓度25ng/ml的LPS和10ng/ml的IFNγ加入到细胞(Humphrey和Dubyak1996)中3小时，或者对于孔形成研究为过夜(16小时)。使用之前公开的试验设计生长和使用稳定表达重组体人P2X7受体的1321N1细胞(Bianchi等人，Eur.J.Pharmacol.第376卷，第127-138页，1999；Lynch等人，MoI.Pharmacol.第56卷，第1171-1181页，1999)。对于孔形成和IL-1β释放测定，通常地在各个试验之前用锥虫蓝染料排除来评价细胞密度和生存力，认为细胞在分化后＞90％有活力。
P2X 7 介导的孔形成。P2X7受体活化诱导非特异性孔形成和最终的细胞溶解(Verhoef等人，The Journal of Immunology，第70卷，第5728-5738页，2003)。因此，可以通过使用荧光染料YO-PRO(MW＝629)和荧光成像板阅读器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnydale，CA)测定本发明的拮抗剂抑制激动剂诱导的孔形成的容量来确定其的抑制活性。在YO-PRO染料加入之前，在不含Mg2+或Ca2+离子的PBS中洗涤细胞一次，所述Mg2+或Ca2+离子已经显示出抑制孔形成(Michel等人，N-S ArchPharmacol 359：102-109，1999)。将所述YO-PRO碘化物染料(在DMSO中1mM)在磷酸盐缓冲盐水(PBS，不含Mg2+或Ca2+)中稀释至最终浓度为2μM，然后放置在细胞上，之后加入激动剂BzATP。因为THP-1细胞为非粘附细胞系，所以在PBS中洗涤细胞，并将其与染料一起装载在锥形管中，之后将所述细胞在聚赖氨酸涂层的黑色壁96孔平皿上旋转，使用所述平皿是为了减少光散射。在加入激动剂BzATP(50μM，激动剂活化EC70值)后，在装有氩激光器(波长＝488nm)和CCD摄像机FLIPR装置中观察YO-PRO的上染率。对于激动剂暴露的第一个10分钟，每15秒用CCD摄像机俘获荧光强度，然后，对于另外50分钟，每20秒俘获，将计数的数据转移到连接的PC。照相机的曝光设置为0.25秒，光圈数设置为2。通过将10mM的拮抗剂的DMSO溶液连续稀释在含有YO-PRO染料的缓冲溶液中制备拮抗剂化合物的溶液。试验拮抗剂化合物的活性的浓度范围为0.003至100μM。在室温下，用THP-1细胞培养试验化合物10分钟，之后，用BzATP刺激该细胞，在不存在拮抗剂下如上所述测定荧光。为了拮抗剂的活性测定，用50μM的BzATP诱导来标准化最大百分比强度，并对各个浓度的化合物绘制曲线图以计算IC50值并解释板间的变异性。
IL-1β释放：将THP-1细胞放置在24孔平皿上，密度为1×106细胞/孔/ml。在试验当天，在37℃，用25ng/ml的LPS和10ng/ml最终浓度的γlFN分化细胞。通过将10mM的拮抗剂的DMSO溶液连续稀释在PBS溶液中制备拮抗剂化合物的溶液。在分化培养基的存在下，在37℃，用本发明的拮抗剂培养细胞30分钟，然后在37℃，用1mM BzATP再培养30分钟。在microfuge管中离心5分钟后，收集样品上清液，使用R&D系统Human IL-1β ELISA测定或者Endogen Human IL-1βELISA，按照生产商的说明，沉淀细胞和碎片并试验释放进入上清液的成熟IL-1β。单独用BzATP诱导来标准化各个浓度的试验化合物的最大IL-1β释放，以测定试验化合物的活性。拮抗剂效价表示为产生IL-1β释放减少50％的浓度或IC50。
前述体外测定可用于证实本发明的化合物作为P2X7拮抗剂的活性。
体内测定
抗伤害感受作用
动物处理和试验设计经Abbott Laboratories的Institutional AnimalCare and Use Committee(IACUC)批准。对于所有的外科手术过程，动物保持在氟烷麻醉下(4％用于诱导，2％用于维持)，在外科手术之前和之后，使用10％聚维酮碘溶液对切口部位杀菌。
CFA模型：使用完全弗氏佐剂(CFA)模型评价所述拮抗剂降低炎症痛觉过敏的能力。在这些试验中，在给药P2X7拮抗剂之前48小时，动物经受跖肌内(intraplantar)注射CFA。在给药拮抗剂后30分钟，通过观察爪退缩等待时间并与对侧爪的应答比较来测定对热痛觉过敏的抑制。
Chung模型：可以使用大鼠的L5/L6脊神经紧结扎(Chung)模型评价在神经性疼痛降低中功效。在这些试验中，在测定前进行脊神经结扎7-14天。在给药拮抗剂后30分钟，通过应用von Frey毛发诱导触觉异常性疼痛。通过测定爪退缩阈值和与对侧爪比较来测定触觉异常性疼痛的降低。(Jarvis等人，Proc.Natl.Acad.USA，第99卷，第17179-17184页，2002)。
酵母聚糖方法：在注射酵母聚糖前30分钟，口服或皮下地给药小鼠试验化合物。然后，给小鼠腹膜内注射2mg/动物的悬浮在生理盐水中的酵母聚糖。四小时后，通过CO2吸入处死动物，并用2×1.5mL的冰冷的磷酸盐缓冲盐水灌洗腹腔，所述磷酸盐缓冲盐水包含10单位的肝素/ml。为了IL-1β测定，将样品在冷冻的microfuge(4℃)中以10,000xg旋转，除去上清液并冷冻直到进行ELISAs(Enzyme LinkedImmuno-Assay)。根据生产商的说明进行ELISAs。相对于赋形剂对照测定IL-1β(Perretti M.等人，Agents Actions第35卷(1-2)，第71-78页(1992)；Torok K等人，Inflamm Res.，第44卷(6)，第248-252页(1995))。
前述体内测定可用于证实本发明的化合物改善炎性痛、神经性疼痛和炎症的活性。

Claims (45)

1.具有式(I)的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合：
Figure A20068004167300021
其中
R1为氢或-CN，且R2为氢；或
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成由5、6或7个碳原子组成的单环饱和环，且环碳原子之一任选地被选自S、N、NH、O、SO和SO2的杂原子取代；所述环任选地被1或2个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、卤烷基、-C(O)烷基和-S(O)2烷基；
R3为卤素、-CN、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基；
R4为烷基、卤素、-CN、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基；
R5为氢、烷基、卤素、-CN、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基；
R6为-N(H)-W或-N(H)-C(Rx)(H)-W1；其中
Rx为氢、烷基或卤烷基；
W为
Figure A20068004167300022
其中
A为选自环烷基和杂环的五元或六元单环，且任选地被1、2或3个选自烷基、卤素和卤烷基的取代基取代；
B为苯基或单环杂芳基，任选地被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-ORA、-SRA、-N(RA)(RB)和卤烷基；
q为0或1；
Ry为X或-L-X；
W1为苯基或单环杂芳基，其中各个W1任选地与单环、选自下述的五元或六元环稠合：苯基、杂芳基、杂环、环烷基和环链烯基；其中用W1表示的各个环独立地为未取代的、被一个、两个或三个R7取代的，或被零个、一个或两个R7取代的，且一个取代基选自X和-L-X；
L在每次出现时独立地为O、N(H)、N(烷基)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、SO2N(烷基)、N(H)S(O)2、N(烷基)S(O)2、CON(H)、CON(烷基)、N(H)CO或N(烷基)CO)；X在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环链烯基或杂环；其中每个独立地为未取代的或被一个、两个或三个R7取代的；
R7在每次出现时独立地为烷基、链烯基、CN、NO2、卤素、＝O、-ORA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)N(RA)(RB)、卤烷基、-烷基-ORA、-烷基-SRA、-烷基-S(O)RA、-烷基-S(O)2RA、-烷基-S(O)2N(RA)(RB)、-烷基-N(RA)(RB)、-烷基-C(O)RA、-烷基-C(O)ORA或-烷基-C(O)N(RA)(RB)；
RA在每次出现时独立地为氢、烷基、链烯基或卤烷基；和
RB在每次出现时独立地为氢、烷基或卤烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为氢或-CN；
R2为氢；R6为-N(H)-C(Rx)(H)-W1。
3.权利要求2的化合物，其中
Rx为氢；
W1为苯基或单环杂芳基，其为独立地未取代的，被一个、两个或三个R7取代的，或被零个、一个或两个R7取代的，且一个取代基选自X和-L-X。
4.权利要求3的化合物，其中
R1为氢；
W1为取代的苯基；
R3和R4为卤素；
R5为氢，和
R7为烷基。
5.权利要求4的化合物，其为[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-(2-甲基-苄基)-胺。
6.权利要求3的化合物，其中
R1为-CN；
W1为未取代的苯基；
R3和R4为卤素；和
R5为氢。
7.权利要求6的化合物，其为
5-苄基氨基-1-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-腈。
8.权利要求3的化合物，其中
R1为-CN；
R3和R4为卤素；
R5为氢；和
W1为未取代的单环杂芳基。
9.权利要求8的化合物，其为1-(2，3-二氯-苯基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-腈。
10.权利要求3的化合物，其中
R1为-CN；
R3和R4为卤素；W1为取代的单环杂芳基；和
R7为烷基。
11.权利要求10的化合物，其为1-(2，3-二氯-苯基)-5-[(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-腈。
12.权利要求1的化合物，其中
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成由5、6或7个碳原子组成的单环饱和环，且环碳原子之一任选地被选自S、N、NH、O、SO和SO2的杂原子取代；所述环任选地被1或2个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、卤烷基、-C(O)烷基和-S(O)2烷基；和R6为-N(H)-C(Rx)(H)-W1。
13.权利要求12的化合物，其中
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5碳单环饱和环；
Rx为氢；
R3为卤素；
R4为卤素；和
W1为苯基或单环杂芳基。
14.权利要求13的化合物，其中
W1为取代的苯基；和
R7为烷基。
15.权利要求14的化合物，其为[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基]-(2-甲基-苄基)-胺。
16.权利要求13的化合物，其中
W1为被L-X取代的苯基，其中L为O，且X为芳基。
17.权利要求16的化合物，其中芳基为苯基。
18.权利要求17的化合物，其为[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基]-(2-苯氧基-苄基)-胺。
19.权利要求13的化合物，其中
W1为未取代的单环杂芳基。
20.权利要求10的化合物，其为[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基]-吡啶-3-基甲基-胺。
21.权利要求13的化合物，其中
W1为取代的单环杂芳基；和
R7为烷基。
22.权利要求21的化合物，其为[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺。
23.权利要求13的化合物，其中
W1为被L-X取代的单环杂芳基，其中L为O，且X为芳基。
24.权利要求23的化合物，其选自[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基]-(2-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-胺；和
[2-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2，3-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-基]-胺。
25.权利要求1的化合物，其中
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5碳单环饱和环，且环碳原子之一被S、SO或SO2取代。
26.权利要求25的化合物，其中
R3为卤素；
R4为卤素；
R6为-N(H)-C(Rx)(H)-W1；
Rx为氢；和
W1为苯基或单环杂芳基。
27.权利要求26的化合物，其中W1为被R7取代的苯基，且R7为烷基。
28.权利要求27的化合物，其中所述化合物为[2-(2，3-二氯-苯基)-2，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基]-(2-甲基-苄基)-胺。
29.权利要求28的化合物，其中W1为被R7取代的单环杂芳基，且R7为烷基。
30.权利要求29的化合物，其中所述化合物为
[2-(2，3-二氯-苯基)-2，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺。
31.权利要求26的化合物，其中
W1为被L-X取代的单环杂芳基，其中L为O，且X为芳基。
32.权利要求31的化合物，其为
[2-(2，3-二氯-苯基)-2，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基]-(2-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-胺。
33.权利要求1的化合物，其中
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成6碳单环饱和环；
R3为卤素；
R4为卤素；
R6为-N(H)-C(Rx)(H)-W1；
Rx为氢；和
W1为苯基或单环杂芳基。
34.权利要求33的化合物，其中
W1为被R7取代的单环杂芳基，且R7为烷基。
35.权利要求34的化合物，其为
[2-(2，3-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺。
36.权利要求1的化合物，其中
R1为氢或-CN；
R2为氢；
R6为-N(H)-W，其中
W为
Figure A20068004167300071
其中
A为选自环烷基和杂环的五元或六元单环，且任选地被1、2或3个选自烷基、卤素和卤烷基的取代基取代；B为苯基或单环杂芳基，任选地被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-ORA、-SRA、-N(RA)(RB)和卤烷基；q为0或1；和Ry为X或-L-X。
37.权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成由5、6或7个碳原子组成的单环饱和环，且环碳原子之一任选地被选自下述的杂原子取代：S、N、NH、O、SO和SO2；
R6为-N(H)-W，其中
W为
Figure A20068004167300072
其中
A为选自环烷基和杂环的五元或六元单环，且任选地被1、2或3个选自烷基、卤素和卤烷基的取代基取代；B为苯基或单环杂芳基，任选地被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-ORA、-SRA、-N(RA)(RB)和卤烷基；q为0或1；和Ry为X或-L-X。
38.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)的化合物或其治疗可接受的盐、溶剂化物、前药、前药的盐或其组合和可药用载体。
39.一种治疗或预防选自下述的病症或疾病的方法：疼痛、神经性疼痛、慢性炎性痛、炎症、类风湿性关节炎、抑郁症和与某些进行性CNS病症相关的神经变性病症，所述神经变性病症包括，但不限于阿尔茨海默病、帕金森症、抑郁症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏疾病、具有Lewy体的痴呆、多发性硬化症和由外伤性脑损伤引起的CNS功能降低，包括给药如权利要求1所述的式(I)的化合物或其治疗可接受的盐、溶剂化物、前药、前药的盐或其组合和可药用载体的步骤。
40.权利要求39的方法，其中所述病症为慢性炎性痛或神经性疼痛。
41.权利要求39的方法，其中所述病症为类风湿性关节炎。
42.权利要求39的方法，其中所述病症为与CNS病症相关的神经变性病症，包括，但不限于阿尔茨海默病、帕金森症、抑郁症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏疾病、具有Lewy体的痴呆、多发性硬化症以及由外伤性脑损伤引起的CNS功能降低。
43.权利要求39的方法，其中所述病症为抑郁症。
44.一种抑制P2X7活性的方法，其包括给药需要这种治疗的患者治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)的化合物或其治疗可接受的盐、溶剂化物、前药、前药的盐或其组合。
45.根据权利要求1的式(I)的化合物用于制备治疗或预防可通过抑制P2X7受体活性改善的疾病或病症的药物。
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