MXPA05005701A - N-arilsulfonil indoles sustituidos en la posicion 3 que tienen afinidad por el receptor de la serotonina, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

N-arilsulfonil indoles sustituidos en la posicion 3 que tienen afinidad por el receptor de la serotonina, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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bromo
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Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos novedosos de N-arilsulfonil indoles sustituidos en la posicion 3, sus derivados, sus analogos, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus formas geometricas, sus N-oxidos, sus polimorfos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus solvatos farmaceuticamente aceptables y las composiciones farmaceuticamente aceptables que los contienen. Esta invencion se relaciona particularmente con novedosos N-arilsulfonil indoles sustituidos en la posicion 3 de la formula general (I), sus derivados, sus analogos, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus polimorfos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus solvatos farmaceuticamente aceptables y las composiciones farmaceuticamente aceptables que los contienen. Esta invencion tambien se relaciona con el proceso para preparar los compuestos de la formula general (I), composiciones farmaceuticas que contiene tales compuestos y el uso de tales compuestos y composiciones en medicina. La invencion tambien ser relaciona con los intermediarios novedosos involucrados en el mismo y el proceso para su preparacion.

Description

N-ARILSULFONIL INDOLES SUSTITUIDOS EN LA POSICION 3 QUE TIENEN AFINIDAD POR EL RECEPTOR DE LA SEROTONINA, PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con N-arilsulfonil Índoles sustituidos en la posición 3, novedosos, de la fórmula general (I) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas , sus estereoisómeros, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen y el uso de estos compuesto en medicina, medicamentos que los contienen y su uso como agentes de diagnóstico.
Formula General (I) BHA-52-305 La presente invención también se relaciona con el proceso para preparar los compuestos de la fórmula general (I) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros , sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, los intermediarios novedosos involucrados en la presente y las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son ligandos de la 5-HT (Serotonina) , por ejemplo, agonistas o antagonistas. Así, los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención, son útiles para tratar enfermedades en donde se desea la modulación de la actividad de la 5-HT (Serotonina) . Específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de la psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizof eniformes , ansiedad, cefalea migrañosa, depresión, adicción a fármacos, trastornos convulsivos, trastornos de la personalidad, hipertensión, autismo, síndrome de estrés postraumático, alcoholismo, ataques de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos y trastornos del sueño. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención también son útiles para tratar síntomas psicóticos, afectivos, vegetativos y psicomotores de la esquizofrenia y los BHA-52-305 efectos laterales motores extrapiramidales de otros fármacos antipsicótlcos . Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención también son útiles para tratar trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington y vómito inducido por quimioterapia. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención también son útiles en la modulación del comportamiento alimenticio y por lo tanto, son útiles para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de peso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas enfermedades del sistema nervioso central están influenciadas por los sistemas neurotransmisores adrenérgicos, dopaminérgicos y serotonérgicos . La serotonina se ha implicado en varias enfermedades y condiciones, que se originan en el sistema nervioso central . Éstas incluyen enfermedades y condiciones relacionadas con el sueño, la alimentación, la percepción del dolor, el control de la temperatura corporal, el control de la presión sanguínea, depresión, ansiedad, esquizofrenia y otros estados corporales. (Referencias: Fuller, R. W. , Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Bxology of Serotonergic Transmission, John Wiley & BHA-52-305 Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J. , Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et . al., Serotonin and Behavior (1973)) . La serotonina también juega un papel importante en los sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal, en donde se ha encontrado que media una variedad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiologicos . Debido a la amplia distribución de la serotonina dentro del cuerpo, hay mucho interés y uso, de los fármacos que afectan los sistemas serotonérgicos . Particularmente, se prefieren los compuestos que tienen un agonismo/ant gonismo específico para el receptor, para el tratamiento de una amplia gama de trastornos, incluyendo ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington y vómito inducido por quimioterapia (Referencias: Gershon M. D. et . al., The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine (1989), 246; Saxena P. . et . al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990) , suplemento 7, 15) . Las principales clases de receptores de la serotonina {5-???-?) , contienen de catorce a dieciocho receptores separados que se han clasificado formalmente (Referencias: Glennon et al, Neuroscience and Behavioral BHA-52-305 Reviews (1990), 14, 35 y Hoyer D. et al, Pharraacol . Rev. (1994) , 46, 157-203) . La información descubierta recientemente con respecto a la identidad, distribución, estructura y función del subtipo, sugiere que es posible identificar novedosos agentes específicos para el subtipo, que tienen perfiles terapéuticos mejorados, con menores efectos laterales. El receptor 5-HTs se identificó en 1993 (Referencias: Monsma et al, Mol. P armacol . (1993), 43, 320-327 y Ruat M. et al, Biochem. Biophys . Res. Com. (1993), 193, 269-276). Varios antidepresivos y antipsicóticos atípicos se unen al receptor 5-HT6 con alta afinidad y esta unión puede ser un factor en su perfil de actividades (Referencias: Roth et al, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Además, el receptor 5-HT6 se ha ligado a estados generalizados de estrés y ansiedad (Referencia: Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477) . Juntos, estos estudios y observaciones sugieren que los compuestos que antagonizan al receptor 5-HT6 serán útiles para el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central. La Patente de los Estados Unidos No. 4,839,377 y BHA-52-305 la Patente de los Estados Unidos No. 4,855,314 se refieren a los 3 -aminoalqu.il Índoles sustituidos en la posición 5. Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de la migraña. La Patente Británica 2,035,310, se refiere a las 3-aminoalquil-lH-indol-5-tioamidas y carboxamidas . Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de la hipertensión, la enfermedad de Raymond y la migraña. La Publicación de Patente Europea 303,506 se refiere a los 3-polihidropiridil-lH-indoles sustituidos en la posición 5. Se dice que los compuestos tienen actividad vasoconstrictora y agonista del receptor 5-HTi y que son útiles para el tratamiento de la migraña. La Publicación de Patente Europea 354,777, se refiere a derivados de la N-piperidinilindoliletil-alean sulfonamida. Se dice que los compuestos tienen actividad vasoconstrictora y agonista del receptor 5-HTi y que son útiles para tratar el dolor cef lico . La Publicación de Patente Europea 438,230, se refiere a compuestos heteroaromáticos de cinco miembros sustituidos con indol . Se dice que los compuestos tienen una actividad agonista del receptor "similar al 5-???" y que son útiles en el tratamiento de la migraña y otros trastornos, para los cuales se indica un agonista selectivo de estos receptores.
BHA-52-305 La Publicación de Patente Europea 313,397, se refiere a derivados de indol 5-heterocíclicos . Se dice que los compuestos tienen propiedades excepcionales para el tratamiento y profilaxis de la migraña, la cefalea acuminada y la cefalea asociada con los trastornos vasculares. También se dice que estos compuestos tienen un agonismo excepcional del receptor "similar al 5-HTi" . La Publicación de Patente Internacional WO 91/18897, se refiere a derivados de indol 5-heterocíclicos. Se dice que los compuestos tienen propiedades excepcionales para el tratamiento y profilaxis de la migraña, cefalea acuminada y la cefalea asociada con los trastornos vasculares. También se dice que estos compuestos tienen un agonismo excepcional del receptor "similar al 5-HTi" . La Publicación de Patente Europea 457,701, se refiere a derivados de ariloxi amina, como que tienen una alta afinidad por los receptores de la serotonina 5-HTiD. Se dice que estos compuestos son útiles para tratar enfermedades relacionadas con la disfunción del receptor de la serotonina, por ejemplo, migraña. La Publicación de Patente Europea 497,512 A2, se refiere a una clase de derivados de imidazol, triazol y tetrazol que son agonistas selectivos para los receptores "similares al 5-HTx". Se dice que estos compuestos son útiles para el tratamiento de la migraña y los trastornos BHA-52-305 asociados . La Publicación de Patente Internacional WO 93/00086, describe una serie de derivados de tetrahidrocarbazol , como agonistas del receptor 5-???, útiles para el tratamiento de la migraña y condiciones relacionadas . La Publicación de Patente Internacional WO 93/23396, se refiere a derivados fusionados de imidazol y triazol, como agonistas del receptor 5-???, para el tratamiento de la migraña y otros trastornos. Schoeffter P. et al., se refiere al 4- {4- [4- (1,1, 3-trioxo-2H-l, 2-benzoisotiazol-2-il) butil] -1-piperacinil} -lH-indol-3-carboxilato de metilo como un antagonista selectivo para el receptor 5-HT1A en su documento "SDZ216-525, a selective and potent 5-???? receptor antagonist" European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993) . La Publicación de Patente Internacional WO 94/06769, se refiere a derivados de 4-piperacin-benzotiofeno sustituidos en la posición 2, que son agentes de los receptores 5-HTiA y 5-HTiD de la serotonina, útiles en el tratamiento de la ansiedad, depresión, migraña, apoplejía, angina e hipertensión. ???-52-30? SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con N-arilsulfonil índoles sustituidos en la posición 3 novedosos, de la fórmula general (I) , Fórmula General sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas , sus estereoisómeros, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A puede ser ~CH2-, y Ru y 12 se refieren a sustituciones en el carbono; Rl, R2, R3, R4, 5/ R6/ R8/ R-9/ ¾.0/ l2/ ¾. y R15 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos BHA.-52-305 seleccionados de alquilo de ( C1- C12 ) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-C12) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (¾-¾2) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquil io, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino , alquilaminocarbonilamino , dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanídiño, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados; R13, Ris y R17 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de ( C1- C12 ) , alquenilo de (C2 - Ci2 ) , alquinilo de ( C2 -CX2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, lineales o ramificados; opcionalmente Ri3 junto con RX6 o Ri7 y los dos átomos de nitrógeno, pueden formar un anillo heterociclico de 5, 6 6 7 miembros, el cual puede estar sustituido adicionalmente con 14 y Ri5 , y puede tener ya sea uno, dos o tres dobles BHA-52-305 enlaces ; "n" es un entero que varía de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas . Una lista parcial de los compuestos de la fórmula general (I) es como sigue: 1-bencensulfonil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol ; 1- (4-metilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol; 1- (4-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol; 1- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol ; 1- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol; Sal del clorhidrato de 1- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol ; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol ; 4,5, 6-tricloro-l-bencensulfonil-3- (4-metil- BHA-52-305 piperacin-1-ilmetil) -lH-indol; 4,5, 6-tricloro-l- (4-metilbencensulfonil) -3 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 1- (4-bromobencensulfonil) -4 , 5 , 6-tricloro-3 - (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -lH-indol; 4, 5, 6-tricloro-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 1- (2 -bromobencensulfon.il) -4 , 5, 6-tricloro-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -4,5,6-tricloro-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1-bencensulfonil-5-metoxi-3 - (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -lH-indol; 1- (4-metilbencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (4-bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1- (2-bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; Sal del clorhidrato de 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-1- BHA-52-305 ilmetil) -lH-indol; 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; Sal del clorhidrato de 5-bromo-l- (4 fluorobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; Sal del maleato de 5-bromo-l- (4 fluorobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; Sal del citrate de 5-bromo-l- (4 fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol 5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-bromo-l- (bencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol; 5-bromo-l- (4-metilbencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-bromo-l- (4-bromobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4- BHA-52-305 metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 5-bromo-l- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; Sal del clorhidrato de 5-bromo-l- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol 5-bromo-l- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 4-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 4-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 4-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; (1-bencensulfonil-lH-indol-3-il) - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-metilbencensulfonil) -lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (2-bromobencensulfonil) -lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) me anona; [1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; (1-bencensulfonil-5-nitro-lH-indol-3-il) - (4- BHA-52-305 metilpiperacin-1-il) metanona; [1- (4-metilbencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-fluorobencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3 -il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-bromobencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (2-bromobencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; 1-bencensulfonil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (4-metilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 1- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1- (4-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -lH-indol; BHA-52-305 1- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol; Sal del clorhidrato de 1- (2-broraobencensulfonil) 3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; Sal del clorhidrato de 1- (2-bromo-4 metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-chloro-2-metil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-cloro-l- (4-fluorobencensulfonil) -2-metil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (4-bromobencensulfonil) -5-chloro-2-metil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 5-cloro-l- (4-isopropilbencensulfonil) -2-metil-3-(4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1-bencensulfonil-5-chloro-2-fenil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 5-cloro-l- (4-metilbencensulfonil) -2-fenil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1- (bencensulfonil) -5-fluoro-2-fenil-3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; BHA-S2-305 5-fluoro-l- (4-metilbencensulfonil) -2-fenil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 1- (4-bromobencensulfonil) -5-chloro-2-fenil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1- (2 -bromobencensulfon.il) -5-ciano-3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 5-ciano-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-ciano-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (4-bromobencensulfonil) -5-ciano-3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-ciano-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; N- (1- (4-fluorobencensulfonil) -lH-indol-3-il) metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-1 , 2-diamina; Sal del clorhidrato de N-(l-(4 fluorobencensulfonil) -lH-indol-3-il)metil-N,N' ,?'-trimetiletilen-1, 2-diamina; N- (1- (4-bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-il) ,?' -trimetiletilen-1 , 2-diamina; Sal del clorhidrato de N- (1- (4 bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-il) metil-?,?' ,?'-trimetiletilen-1 , 2-diamina; N- (5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) lH-indol-3- BHA-S2-305 il) metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-1 , 2-diamina; N- (1- (4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il) metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-1 , 2 -diamina; Sal del clorhidrato de N- (1- (4 metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il) metil-?,?' ,?'-trimetiletilen-1 , 2-diamina; N- (1- (2 -bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3 -il) metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-1 , 2-diamina; 1- (2-bromobencensulfonil) -3- (4- (3-clorobencen-l-il) piperacin-1-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (2 -metoxibencen-1-il) iperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (2-metoxibencen-1-il) piperacin-1-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4- (2-metoxi-bencen-l-il) piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) 3- (4- (2-metoxi-bencen-1-il) piperacin-1-ilmetil) -1H-indol ; 5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (2-metoxibencen-l-il)piperacin-l-ilmetil) -1H-indol; 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4- (2-metoxibencen-1-i1) piperacin-1-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (2-metoxibencen-1-il) iperacin-1-ilmeti1) -1H-indol ; Sal del clorhidrato de 1- (4 BHA-52-305 fluorobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (2-metoxibencen-l-il) iperacin-l-ilraetil) -IH-indol ; 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (2-metoxibencen-1-il) piperacin-1-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (2-metoxibencen-l-il)piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (bencil) piperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (bencil)piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4- (bencil) -piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (bencil) -piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (bencil) -piperacin-l-ilmetil) -1H-indol; 1- (bencensulfonil) -3- (4- (bencil) piperacin-l-ilmetil) -1H-indol; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3-2- [1 , 4] diacepan-1-ilmetil-??-indol; (R, S) 1- (l-bencensulfonilindol-3-il) -1- (4-metil piperacin-1-il) etano; (R) 1- (l-bencensulfonilindol-3-il) -1- (4-metil piperacin-1-il) etano; (S) 1- (l-bencensulfonilindol-3-il) -1- (4-metil BHA-52-305 piperacin-l-il) etano; (R, S) 1- [1- (4-metilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (R) 1- [1- (4-metilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (S) 1- [1- (4-metilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (R, S) 1- [1- (4-metoxilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (R) 1- [1- (4-metoxilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (S) 1- [1- (4-metoxilbencensulfonil) indol-3-il] -1-(4-metilpiperacin-l-il) etano; (R, S) 1- [1- (4-isopropilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (R) 1- [1- (4-isopropilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (S) 1- [1- (4-isopropilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; N- (?' ,?' -dimetilaminoetil) -N-metilamida del ácido 1- (4-fluorobencensulfonil) -lH-indol-3 -carboxilico; N- (?' ,?' -dimetilaminoetil) -N-metilamida del ácido 1- (4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3-carboxílico; N- (?' ,?' -dimetilaminoetil) -N-metilamida del ácido 1- (4-isopropilbencensulfonil) -1H-indol-3-carboxílico; BHA-52-305 (R, S) a- [1- (4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3 il] - - (4-metilpiperacin-l-il) acetonitrilo; (R) a- [1- (4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3-il] a- (4-metilpiperacin-l-il) acetonitrilo; (S) oc~ [1- (4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3-il] a- (4-metilpiperacin-l-il) acetonitrilo; (R, S) a- [1- (bencensulfonil) -lH-indol-3-il] -a- (4 metilpiperacin-l-il) acetonitrilo; (R) cc- [1- (bencensulfonil) -lH-indol-3-il] - - (4 metilpiperacin-l-il) acetonitrilo; (S) - [1- (bencensulfonil) -lH-indol-3 -il] -a- (4 metilpiperacin-1-il) acetonitrilo; (R,S) a- [1- (4-isopropilbencensulfonil) -IH-indol 3-il] -a- (4-metilpiperacin-l-il) -acetonitrilo; (R) - [1- (4-isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3 il] -a- (4-metilpiperacin-l-il) -acetonitrilo; (S) - [1- (4-isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3 il] -a- (4-metilpiperacin-l-il) -acetonitrilo; 1- (bencensulfonil) -3- (4- (benciloxicarbonil) -piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (bencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l- BHA-52-305 ilmetil) -IH-indol; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 5-bromo-l- (bencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 5-bromo-l- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-1-ilmetil) -1H-Índole; 1- [ [1- (4-isopropilbencensulfonil) -indol-3-il]meti] [1, 4] diacepan 1- [ [1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -indol-3-il]meti] [1, 4] diacepan 1- [ [1- (4-metilbencensulfonil) -indol-3-il]meti] [1, 4] diacepan 1- [ [5-bromo-1- (4-metoxibencensulfonil) -indol-3-iljmeti] [1, 4] diacepan 1- [ [5-bromo-1- (4-isopropilbencensulfonil) -indol- 3-il]meti] [1 , 4] diacepan 1- [ [5-bromo-l- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -indol-3-il] meti] [1, 4] diacepan 1- [ [5-bromo-l- (4-metilbencensulfonil) -indol-3-il]meti] [1, 4] diacepan BHA-52-305 y sus isómeros, polímeros, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables . La presente invención también considera algunos metabolitos bioactivos de los compuestos de la fórmula general (I) . La presente invención también proporciona intermediarios novedosos involucrados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) . Éstos incluyen los compuestos representados por las fórmulas generales (II) y (IV) . Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de una condición en donde se desea la modulación de la actividad de la 5-HT. La presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con lo anterior, para la fabricación de medicamentos para el uso potencial en el tratamiento y/o profilaxis de ciertos trastornos del CNS tales como, ansiedad, depresión, trastornos convulsivos, trastornos obsesivo-compulsivos, cefalea migrañosa, trastornos cognoscitivos de la memoria por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y declinación cognoscitiva relacionada con la edad, ADHD (Trastorno de Déficit de Atención/Síndrome de Hiperactividad), trastornos de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión BHA-52-305 psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofreni ormes, abstinencia de abuso de fármacos tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiacepinas, ataques de pánico, trastornos del sueño (incluyendo perturbaciones del ritmo Circadiano) y también trastornos asociados con trauma de la columna vertebral y/o lesión de la cabeza, tales como hidrocefalia. Se espera además, que los compuestos de la invención se utilicen en el tratamiento de la disminución cognoscitiva leve y otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y la corea de Huntington. También se espera que los compuestos de la invención se utilicen en el tratamiento de ciertos trastornos GI (Gastrointestinales) , tales como IBS (síndrome del intestino irritable) o emesis inducida por quimioterapia . También se espera que los compuestos de la invención se utilicen en la modulación del comportamiento alimenticio, estos compuestos también pueden utilizarse para reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas con el exceso de peso. La presente invención proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre de ciertos trastornos del CNS, tales como ansiedad, depresión, trastornos convulsivos, trastornos obsesivo-compulsivos , BHA-52-305 cefalea migrañosa, trastornos cognoscitivos de la memoria por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y declinación cognoscitiva relacionada con la edad, ADHD (Trastorno de Déficit de Atención e Hiperactividad) , trastornos de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizof eniformes, abstinencia del abuso de fármacos tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiacepinas, ataques de pánico, trastornos del sueño (incluyendo perturbaciones del ritmo Circadiano) y también trastornos asociados con trauma de la columna vertebral y/o lesión de la cabeza, tal como hidrocef lia. Se espera además que los compuestos de la invención se utilicen en el tratamiento de la disminución cognoscitiva leve y otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington. La presente invención también proporciona un método para modular la función del receptor de la 5-HT. La presente invención también incluye compuestos radiomarcados de la fórmula general (I) , como una herramienta de diagnóstico para modular la función del receptor de la 5-HT. Los isótopos radiomarcados preferidos incluyen 2H, 3H, 13C, 14C, 125? , 15N, 31P, S. Se utiliza una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula general (I) o su sal para producir los BHA-52-305 medicamentos de la presente invención, junto con los auxiliares, portadores y aditivos farmacéuticos convencionales . La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, una condición en donde se desee la modulación de la 5-HT en un mamífero, de manera preferida un humano, que comprende: a. un portador farmacéuticamente aceptable b. un compuesto de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, c. un inhibidor de la recaptación de la 5-HT, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde las cantidades de cada compuesto activo (un compuesto de la fórmula general (I) y un inhibidor de la recaptación de la 5-HT) , son tales que la combinación es efectiva para tratar tal condición. La presente invención también se relaciona con un método para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, una condición en donde se desee la modulación de la 5-HT en un mamífero, de manera preferida un humano, que comprende: a. un portador farmacéuticamente aceptable b. un compuesto de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, c. un inhibidor de la recaptación de la 5-HT, o BHA-52-305 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde las cantidades de cada compuesto activo (un compuesto de la fórmula general (I) y un inhibidor de la recaptación de la 5-HT) , son tales que la combinación es efectiva para tratar tal condición. La presente invención también se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos novedosos anteriores, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen. La presente invención también se relaciona con los intermediarios novedosos involucrados en la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y los procesos para su preparación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con N-arilsulfonil Índoles sustituidos en la posición 3 novedosos, de la fórmula general (I) , BHA-52-305 Formula General (I) sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros , sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A puede ser y RX1 y R12 se refieren a sustituciones en el carbono, cada vez que A es CH2; y R15 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-Ca2) / alquinilo de (C2-C12) / cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (Ci-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, BHA-52-305 aralquilamino, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquil minoalquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alcoxicarbonilamino, ari1oxicarboni1amino, aralqui1oxicarboni1amino , aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfonicos y sus derivados; Ri3/ ¾.s Y ¾7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-Ci2) , alquinilo de (C2-Ci2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, lineales o ramificados; opcionalmente Ri3 junto con R16 o Ri7 y los dos átomos de nitrógeno, pueden formar un anillo heterociclico de 5, 6 6 7 miembros, el cual puede estar sustituido adicionalmente con R1 y R15, y puede tener ya sea uno, dos o tres dobles enlaces; "n" es un entero que varía de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas . Los grupos adecuados representados por Rx, R2, R3/ R , R5, Re/ R-7, Rs/ ¾ ¾o, Rn, ¾2, ¾ y ¾5, cuando sea BHA-52-305 aplicable, pueden seleccionarse de un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; perhaloalquilo, particularmente perhaloalquilo de (Cx-C6) , tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo y lo similar; un grupo alquilo de (C1-C12) sustituido o no sustituido, especialmente, un grupo alquilo de (Cx-Cs) lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, octilo y lo similar; un grupo alquen lo de (C2-C12) sustituido o no sustituido, tal como etileno, n-propileno, pentenilo, hexenilo, heptinilo, eptadienilo y lo similar; alquinilo de (C2-Ci2) sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo de (C2-Ci2) tal como acetileno y lo similar; un grupo cicloalquilo de (C3-C7) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido; un grupo cicloalquenilo de (C3-C7) tal como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo y lo similar, el grupo cicloalquenilo puede estar sustituido; alcoxi de (CI-QL2) , especialmente, un grupo alcoxi de (Ci-C6) tal como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, iso-propiloxi y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo cicloalcoxi de (C3-C7) tal como ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi , BHA-52-305 ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y lo similar, el grupo cicloalcoxi puede estar sustituido; un grupo arilo tal como fenilo o naftilo, el grupo arilo puede estar sustituido; un grupo aralquilo tal como bencilo, fenetilo, C6H5CH2CH2CH2 , naftilmetilo y lo similar, el grupo aralquilo puede estar sustituido y el aralquilo sustituido es un grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH30C6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 y lo similar; un grupo aralcoxi tal como benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi , fenilpropiloxi y lo similar, el grupo aralcoxi puede estar sustituido; grupos acilo tales como acetilo, propionilo o benzoilo, el grupo acilo puede estar sustituido; un grupo aciloxi tal como CH3COO, CH3CH2COO, C6HsCOO y lo similar, que puede estar sustituido opcionalmente, un grupo acilamino tal como CH3CO H, CH3CH2CONH, C3H7CONH, CsH5CONH, que puede estar sustituido, un grupo monoalquilamino de (Ci-C3) , tal como CH3NH, C2H5 H, Q3H7NH, C6Hi3NH y lo similar, que puede estar sustituido, un grupo dialquilamino de (Ci-C6) , tal como N(CH3)2, CH3(C2H5)N y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo arilamino tal como CeH5NH, CH3(CeH5)N, CeH4(CH3)NH, H-C6H4-Hal y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo arilalquilamino tal como C6H5CH2NH, 06?50?2??2??, CeH5CH2NCH3 y lo similar, que puede estar sustituido; hidroxialquilo de (Ci-C6) , que puede estar sustituido, aminoalquilo de (Ci-Ce) , que puede estar sustituido; un grupo monoalquilamino BHA-52-305 de ( Ci- C6 ) alquilo de ( Ci- C6 ) , dialqullamino de ( -Ce) alquilo de ( Ci- C6 ) , que puede estar sustituido, un grupo alcoxialquilo tal como metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y lo similar, que puede estar sustituido; alquiltio de (QL-C6) , un grupo alcoxicarbonilamino, tal como C2H5OCO H, CH3OCO H y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo ariloxicarbonilamino tal como CsH5OCONH, CsH5OCONCH3, CsH5OCONC2H5 , C6H4CH30C0 H, C6H4 (OCH3) OCONH y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo aralcoxicarbonilamino tal como C6H5CH2OCOl!ffi, CeHsCHaCHaOCO H, C6H5CH2OCON (CH3) , C6HsCH2OCON ( C2H5 ) , CeHíCHsCHsOCO H, C6H4OCH3CH2OC01MH y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo aminocarbonilo; un grupo alquilaminocarbonilamino de (Ci-Ce) , un grupo dialquilaminocarbonilamino de (Ci-C3) ; un grupo alquilamidino de (Cx-Ce) , grupos alquilguanidino de ( Ci- Cs ) , dialquilguanidino de ( Ci-C6) , ácido carboxílico o sus derivados, tales como amidas, como C0NH2, alquilaminocarbonilo como CH3 HCO, (CH3)2NCO, C2HsNHCO, (C2H5)2NCO, arilaminocarbonilo como Ph HCO, Naftil HCO y lo similar, aralquilaminocarbonilo tal como P CH2NHC0, P CH2CH2NHCO y lo similar, grupos heteroarilaminocarbonilo y heteroaralquilaminocarbonilo, en donde los grupos heteroarilo son como se definió anteriormente, heterociclilaminocarbonilo, en donde el grupo heterociclilo BHA-S2-305 es como se definió anteriormente, derivados de ácido carboxílico tales como ésteres, en donde las porciones de éster son grupos alcoxicarbonilo tales como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos y lo similar; ácido sulfonico o sus derivados, tales como S02NH2, S02NHCH3, S02N (CH3) 2, S02NHCF3, S02 HCO alquilo de (Ci-C6) , S02NHCOarilo, en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente y los derivados del ácido sulfónico pueden estar sustituidos; R13, Rie y Ri7 representan de manera preferida, hidrógeno, un alquilo de (Ci-Ci2) lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, pentilo, hexilo, octilo y lo similar; un grupo arilo tal como fenilo o naftilo, el grupo arilo puede estar sustituido; un grupo cicloalquilo de (C3-C7) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido; el grupo aralquilo puede estar sustituido y el aralquilo ' sustituido es un grupo tal como CH3CsHCH2, Hal-C6HCH2, CH3OC6H4CH2, CH3OCsH4CH2CH2 y lo similar; un cicloheteroalquilo de (C3-C7) con heteroátomos como "Oxígeno" , "Nitrógeno" , "Azufre" o "Selenio" , que contienen opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples. Los" anillos heterocíclicos adecuados, formados entre Ri3 y cualquiera de R16 o R17 pueden BHA-52-305 seleccionarse de pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo y lo similar, el grupo heterociclilo puede estar sustituido; un grupo heteroarilo tal como piridilo y lo similar, el grupo heteroarilo puede estar sustituido. En el caso de que los compuestos de la fórmula general (I) tengan un átomo de carbono asimétrico, la presente invención se relaciona con la forma D, la forma L y las mezclas D, L, y en el caso de varios átomos de carbono asimétricos, las formas diastereoméricas, y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisoméricas y a las mezclas de las mismas, incluyendo los racematos. Aquéllos compuestos de la fórmula general (I) que tienen un carbono asimétrico y como regla se obtienen como racematos, pueden separarse uno del otro mediante los métodos usuales, o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante una síntesis estereospecífica o asimétrica. Sin embargo, también es posible emplear un compuesto ópticamente activo desde el inicio, se obtiene entonces, de manera correspondiente, un compuesto ópticamente activo o diastereomérico, como el compuesto final . En el caso de los compuestos de la fórmula general (I) , en donde puede existir el tautomerismo, la presente invención se relaciona con todas las posibles formas tautoméricas y las posibles mezclas de las mismas.
BHA-52-305 En el caso de los compuestos de la fórmula general (I) que contienen isomerismo geométrico, la presente invención se relaciona con todos estos isómeros geométricos . Las sales de adición de ácido adecuadas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la fórmula general (I) , pueden prepararse de los compuestos básicos de esta invención, mencionados anteriormente; son aquéllas que forman sales de adición de ácido no tóxicas, e incluyen sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, palmoato y oxalato. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención, pretenden definir pocos ejemplos, pero no están limitadas a la lista anterior. Las sales de adición de base adecuadas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la fórmula general (I) , que pueden prepararse de los compuestos ácidos de esta invención mencionados anteriormente, son aquéllas que forman sales de adición de base no tóxicas, e incluyen sales que contienen cationes BHA-52-305 farmacéuticamente aceptables, tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, sales de bases orgánicas tales como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamina y lo similar; sales de amonio o de amonio sustituido. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención, pretenden definir pocos ejemplos, pero no están limitadas a la lista anterior. Además, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) pueden obtenerse convirtiendo los derivados que tienen grupos amino terciarios en las sales de amonio cuaternario correspondientes, en los métodos conocidos en la literatura, utilizando agentes cuaternizantes . Los posibles agentes cua ernizantes son, por ejemplo, haluros de alquilo tales como yoduro de metilo, bromuro de etilo y cloruro de n-propilo, incluyendo haluros de arilalquilo tales como cloruro de bencilo o bromuro de 2-feniletilo. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención, pretenden definir pocos ejemplos, pero no están limitadas a la lista anterior. En la siguiente descripción y esquemas de reacción, ¾, 1¾, ¾, ¾ ¾ ¾/¦ K-7, Rs/ ¾/ Rio/ ii/ R12/ i3/ K-14 R-15 ¾6 Ri7/ A y n, son como se definió previamente y R es como se definió en algún otro lugar en la especificación.
BHA-52-305 Los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos descritos a continuación: La presente invención también proporciona los procesos para preparar los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros , sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y los intermediarios novedosos involucrados en la presente, que son como se describe a continuación : Esquema de Reacción - 1 : De manera alterna, los compuestos de la fórmula general (I) , pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) dada a continuación, (IV) en donde A, Rlr R2, R3, R4, R10, Ru, R12, R13, R14, BHA-52-305 Ri5r íe y ¾7 son como de definieron con relación a la fórmula (I) , además, Rao puede ser una forma protegida del mismo; con un compuesto de fórmula (V) , (V) en donde R5, R6, R7/ R8 y R9, son como se definió con relación a la fórmula (I) y X es un halógeno, de manera preferida cloro o bromo; y posteriormente, si se desea o es necesario, llevar a cabo los pasos (i) , (ii) y/o (ii) como se describió anteriormente. De manera preferida, los sustituyentes seleccionados de los compuestos de fórmula (IV) y (V) no son afectados por las condiciones de la reacción o además, los grupos sensibles son protegidos utilizando grupos protectores adecuados. Los compuestos de fórmula (IV) y (V) se hacen reaccionar, de manera adecuada, junto con un solvente orgánico inerte, que incluye hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, o-, m-, p-xileno,- hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y clorobenceno; BHA-52-305 éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butil metílico, dioxano, anisol, y tetrahidrofurano; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, dietil cetona y ter-butil metil cetona; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, ter-butanol y también DMF (N.N-dimetilformamida) , DIVISO (sulfóxido de N.N-dimetilo) y agua. La lista preferida de solventes incluye DMSO, DMF, acetonitrilo y THF. También pueden utilizarse mezclas de éstos en proporciones variables. Las bases adecuadas son, generalmente, compuestos inorgánicos tales como hidróxidos de metales alcalinos e hidróxidos de metales alcalinotérreos , tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio; óxidos de metales alcalinos y óxidos de metales alcalinotérreos, óxido de litio, óxido de sodio, óxido de magnesio y óxido de calcio; hidruros de metales alcalinos e hidruros de metales alcalinotérreos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; amidas de metales alcalinos y amidas de metales alcalinotérreos, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio y amida de calcio; carbonatos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato de litio y carbonato de calcio; y también carbonatos ácidos de metales alcalino y carbonatos ácidos BHA-52-305 de de metales alcalinotérreos, tales como carbonato ácido de sodio; compuestos organometálicos, particularmente alquilos de metales alcalinos tales como metil litio, butil litio, fenil litio; haluros de alquil magnesio tales como cloruro de metil magnesio y alcóxidos de metales alcalinos y alcóxidos de metales alcalinotérreos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio y di-metoximagnesio, más bases orgánicas adicionales, por ejemplo, trietilamina, triisopropilamina y N-metilpiperidina, piridina. El hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y la trietilamina son especialmente preferidos . De manera adecuada, la reacción puede efectuarse en la presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y lo similar. La atmósfera inerte puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N2, Ar o He. Los tiempos de reacción pueden variar de 1 a 24 horas, de manera preferida, de 2 a 6 horas, posteriormente, si se desea, el compuesto resultante continúa a la sal del mismo. Los compuestos de fórmula (V) están comercialmente disponibles, o pueden prepararse mediante métodos convencionales o por la modificación, utilizando procesos conocidos, de compuestos de fórmula (V) BHA-52-305 comercaalmente disponibles. Las piperacinas N sustituidas pueden prepararse mediante acilación o alquilación del compuesto de H-piperacina adecuado, de acuerdo con procedimientos estándar. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa subsiguiente conveniente, utilizando los métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos, y por lo tanto, pueden existir también como estereoisómeros . Los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una o más de las maneras presentadas a continuación: i) Uno o más de los reactivos pueden utilizarse en su forma ópticamente activa. ii) Puede emplearse el catalizador ópticamente puro o los ligandos quirales junto con el catalizador de metal, en el proceso de reducción. El catalizador de metal puede ser Rodio, Rutenio, Indio y lo similar. Los ligandos quirales pueden ser de manera preferida fosfinas quirales (Principies of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed. , Series Tetrahedron, 14, 311-316) . iii) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse mediante métodos convencionales tales como la BHA-52-30S formación de las sales diastereoméricas, con ácidos quirales o aminas quirales, o aminoalcoholes quirales, aminoácidos quirales . La mezcla resultante de diastereómeros puede separarse mediante métodos tales como cristalización fraccionada, cromatografía y lo similar, seguidos por un paso adicional de aislar el producto ópticamente activo, hidrolizando el derivado (Jacques et . al., "Enantiomers, Racemates and Resolution" , Wiley Interscience, 1981) . iv) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse mediante métodos convencionales tales como resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoméricas formadas con los ácidos o bases quirales . Los ácidos quirales que pueden emplearse pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, aminoácidos y lo similar. Las bases quirales que pueden emplearse pueden ser alcaloides de quina, brucina o un aminoácido básico tal como lisina, arginina y lo similar. Los ejemplos dados anteriormente para los ácidos y bases quirales son sólo ejemplos y en ninguna circunstancia limitan el alcance de la invención para otros reactivos quirales. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman una parte de esta invención, pueden prepararse tratando el compuesto de fórmula (I) con 1-6 equivalentes de una base BHA-52-305 tal como litio, amonio, amonio sustituido, hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de magnesio, cloruro de magnesio y lo similar. Pueden utilizarse solventes tales como agua, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter isopropílico o mezclas de los mismos. Pueden utilizarse bases orgánicas tales como lisina, arginina, metil bencilamina, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina y sus derivados. Las sales de adición de ácido, cuando sea aplicable, pueden prepararse mediante el tratamiento con ácidos tales como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido hidroxinaftoico, ácido metansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido oxálico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y lo similar, en solventes tales como agua, alcoholes, éteres, acetato de etilo, dioxano, DMF o una alquil cetona inferior, tal como acetona, o mezclas de los mismos . Pueden prepararse diferentes polimorfos mediante la cristalización de los compuestos de la fórmula general BHA-52-305 (I) bajo diferentes condiciones, tales como diferentes solventes o mezclas de solventes, en proporciones variables para la recristalización, varias maneras de recristalización tales como enfriamiento lento, enfriamiento rápido o un enfriamiento muy rápido o un enfriamiento gradual durante la cristalización. También pueden obtenerse diferentes polimorfos calentando el compuesto, fundiendo el compuesto y solidificando mediante un enfriamiento gradual o rápido, calentando o fundiendo bajo vacio o bajo una atmósfera inerte y enfriando bajo vacío o una atmósfera inerte. Los varios polimorfos pueden identificarse por una o más de las siguientes técnicas, tales como calorimetría de exploración diferencial, difracción con polvo de rayos X, espectroscopia IR, espectroscopia de RM con sonda sólida y microscopía térmica . De acuerdo con una característica de la presente invención, éstos son intermediarios novedosos de la fórmula representada por la fórmula general (II) y (IV) , los cuales son útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (I) · Otro aspecto de la presente invención comprende una composición farmacéutica, que contiene al menos uno de los compuestos de la fórmula general (I) , sus derivados, sus análogos, sus derivados, sus formas tautoméricas, sus BHA-52-305 estereoisomeros , sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como un ingrediente activo, junto con los portadores, auxiliares y similares empleados farmacéuticamente . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o una forma adecuada para la administración mediante insuflación o inhalación. La dosis de los compuestos activos puede variar dependiendo de factores tales como la ruta de administración, la edad y el peso del paciente, la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada y factores similares. Por lo tanto, cualquier referencia aquí a una cantidad farmacológicamente efectiva de los compuestos de la fórmula general (I) , se refiere a los factores mencionados anteriormente. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente BHA-52-305 aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa) ; rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice) ; desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón sódico) ; o agentes humectantes (por ejemplo, sulfato de laurilo sódico) . Las tabletas pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, jarabe, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) . Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de manera convencional.
BHA-52-305 Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, incluyendo utilizar las técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes con múltiples dosis, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulantes, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. De manera alterna, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen las bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran de manera conveniente en la forma de un rocío en aerosol de un recipiente o nebulizador presurizado, o de una cápsula utilizando un inhalador o BHA-52-305 insuflador. En el caso de un aerosol presurizado, un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado y la unidad de dosificación, pueden determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El medicamento para el recipiente o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, mientras que para una cápsula, de manera preferida debe estar en la forma de polvo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para utilizarse en un inhalador o insuflador, que contiene una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de esta invención para la administración oral, parenteral, nasal o bucal a un humano adulto promedio, para el tratamiento de las condiciones referidas posteriormente, es de 0.1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces por dia. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente (por ejemplo, migraña) , en un humano adulto promedio, se arreglan de manera preferida para que cada dosis dosificada o BHA-52-305 "bocanada" de aerosol contenga 20 g a 1000 g del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 µ9 a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez . Las afinidades del compuesto de esta invención por varios receptores de la serotonina se evalúan utilizando ensayos estándar de unión al radioligando, y se describen aquí en esta especificación.
Métodos del Ensayo de la actividad biológica: Ensayo : 5HT1A Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en células HEK-293 Radioligando: [3H] -8-OH-DPAT (221 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.5 n ] Compuesto de referencia: 8-OH-DPAT Control positivo: 8-OH-DPAT Condiciones de incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4) que contiene MgS04 10 mM, EDTA 0.5 mM y Ácido ascórbico al 0.1% a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio.
BHA-52-305 La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control, con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5????.
Referencia en la Literatura: • Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5??? and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes : Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H] -8-OH-DPAT, [125I] -Iodocianopindolol , [3H] -Mesulergine y [3H] -Ketanserin. Eur. Jrnl . Pharmacol . 118: 13-23 (1985) con modificaciones. • Schoeffter P. y Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HTiA, 5HTiB/ 5-HTxc, and 5-HTID Receptors. Naunyn-Schmiedeberg' s Aren. Pharmac. 340: 135-138 (1989) con modificaciones .
Ensayo : 5HTiB Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Membranas estriatales de rata Radioligando: [125I] Yodocianopindolol (2200 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.15 nM] Determinante no específica: Serotonina - [10 µ?] BHA-52-305 Compuesto de referencia: Serotonina Control positivo : Serotonina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4), que contiene 60 µ? de (-) isoproterenol a 37°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HT1B.
Referencia en la Literatura: • Hoyer D., Engel G. , et al. Molecular Pharmacology of 5??? and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes : Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H] -8-OH-DPAT, [125I] -Iodocianopindolol , [3H] -Mesulergine and [3H] -Ketanserin. Eur. Jrnl . Pharmacol . 118: 13-23 (1985) con modificaciones. • Schoeffter P. y Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HTiB, 5-HTlc, and 5-HTi Receptors. Naunyn-Schmiedeberg' s Aren. P armac. 340: 135-138 (1989) con modificaciones.
BHA-52-305 Ensayo : 5HTiD Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Corteza humana Radioligando: [3H] 5-Carboxamidotriptamina (20-70 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [2.0 nM] Determinante no específica: 5- Carboxamidotriptamina (5-CT) - [1.0 µ ] Compuesto de referencia: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT) Control positivo: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT) Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.7), que contiene CaCl2 4 mM, 100 nM de 8-OH-DPAT, 100 nM de Mesulergina, 10 uM de Pargilina y ácido ascórbico al 0.1% a 25°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5HTiD.
Referencia en la Literatura: • aeber C, Schoeffter, Palacios J. M. y Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HTiD Recognition BHA-52-305 Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes . Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol . 337: 595-601 (1988) con modificaciones.
Ensayo : 5HT2A Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Corteza humana Radioligando : [3H] Quetanserina (60-90 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [2.0 nM] Determinante no específica: Quetanserina - [3.0 µ?] Compuesto de referencia: Quetanserina Control positivo: Quetanserina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7.5) a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HT2A- Referencia en la Literatura: • Leysen J. E. , Niemegeers C. J. , Van Nueten J. M. y Laduron P. M. [3H] Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding sites. Mol. ???-?2-305 Pharmacol. 21: 301-314 (1982) con modificaciones. • Martin, G. . y Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol . 33(3/4): 261-273 (1994).
Ensayo : 5HT2c Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Membrana del plexo de la coroides del cerdo Radioligando : [3H] Mesulergina (50-60 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [1.0 nM] Determinante no específica: Serotonina - [100 µ?] Compuesto de referencia: Mianserina Control positivo: Mianserina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.7) que contiene CaCl2 4 mM y ácido ascórbico al 0.1% a 37°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacio en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HT2c- BHA-52-305 Referencia en la Literatura: • A. Pazos, D. Hoyer y J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl . Pharmacol . 106: 539-546 (1985) con modificaciones . • Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of 5??? and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes : Radioligand Binding Studies with [3H] -5HT, [3H] -8-OH-DPAT, [125I] -Iodocianopindolol , [3H] -Mesulergine and [3H] -Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) con modificaciones.
Ensayo : 5HT3 Materiales y Métodos: Fuente del receptor: células N1E-115 Radioligando: [3H] -GR 65630 (30-70 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.35 nM] Determinante no específica: MDL-72222 - [1.0 µ?] Compuesto de referencia: MDL-72222 Control positivo: MDL-72222 Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en HEPES 20 mM (pH 7.4) que contiene NaCl 150 mM a 25°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio.
BHA-52-305 La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de sitio de unión del 5HT3.
Referencia en la Literatura: • Lummis S. C. R. , Kilpatrick. G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl . Pharmacol . 189: 223-227 (1990) con modificaciones. • Hoyer D. y Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33 : 303 (1988) . • Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists . Therapie. 46: 431-435 (1991).
Ensayo : 5HT4 Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Membranas estriatales del cobayo Radioligando: [3H] GR-113808 (30-70 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.2 nM] Determinante no específica: Serotonina (5-HT) -[30 µ?] ???-?2-30? Compuesto de referencia: Serotonina (5-HT) Control positivo: Serotonina (5-HT) Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en HEPES 50 mM (pH 7.4) a 37°C durante 60 minutos . La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radiactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control, con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HT4- Referencia en la Literatura: • Grossman Kilpatrick, C, et al. Development of a Radioligand Binding Essay for 5HT Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit . J Pharmco. 109: 618-624 (1993).
Ensayo : 5HT5 Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en las células HEK 293 Radioligando: [3H] LSD (60-87 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [1.0 nM] Determinante no especifica: Mesilato de Metiotepina - [1.0 µ?] Compuesto de referencia: Mesilato de Metiotepina BHA-52-305 Control positivo: Mesilato de Metiotepina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4) que contiene MgS0 10 mM y EDTA 0.5 mM a 37°C, durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5HT5A.
Referencia en la Literatura: • Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) con modificaciones Ensayo : 5HT6 Materiales y Métodos : Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en las células HEK293 Radioligando: [3H] LSD (60-80 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [1.5 nM] Determinante no específica: Mesilato de Metiotepina - [0.1 µ?] Compuesto de referencia: Mesilato de Metiotepina Control positivo : Mesilato de Metiotepina Condiciones de la incubación: Las reacciones se BHA-52-305 llevan a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene MgCl2 10 mM, EDTA 0.5 mM durante 60 minutos a 37°C. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5HTS de la serotonina.
Referencia en la Literatura: • Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psyc otropic Drugs. Mol. P armacol . (43): 320-327 (1993) .
Ensayo: 5-HT7 Materiales y Métodos: Fuente del receptor : Recombinante humano expresado en células CHO Radioligando: [3H] LSD (60-80 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [2.5 nM] Determinante no especifica: 5- Carboxamidotriptamina (5-CT) -[0.1 µ?] Compuesto de referencia: 5-Carboxamidotriptamina Control positivo: 5-Carboxamidotriptamina BHA-52-305 Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 m (pH 7.4) que contiene MgCl2 10 mM, EDTA 0.5 mM durante 60 minutos a 37°C. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5HT7 de la serotonina.
Referencia en la Literatura: • Y . Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. José, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxitryptamina7 Serotonin Receptor Subtipe. J. Biol . Chem. 268: 18200-18204. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Éstos se proporcionan a manera de ilustración únicamente y por lo tanto, no deben considerarse como que limitan el alcance de la invención. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional . Temperatura ambiente se refiere a 25-30 °C. Los puntos de fusión no están corregidos. Los espectros IR se tomaron utilizando KBr y en estado sólido. A menos que se indique de otra manera, todos los espectros de masas se llevaron a cabo utilizando condiciones ESI.
BHA-S2-305 Los espectros de H RMN se registraron a 200 MHz en un instrumento Bruker. Se utilizó cloroformo deuterado (99.8% de D) como solvente. Se utilizó TMS como el estándar de referencia interna. Los valores del desplazamiento químico se expresan en partes por millón, valores (d) . Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de las señales de la RMN: s=singulete, bs=singulete amplio, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, qui=quinteto, =hepteto, dd=doble de dobletes, dt=doble de tripletes, tt=triplete de tripletes, m=multiplete . RMN, la masa se corrigió para los picos de fondo. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente utilizando el sodio D (589 nm) . Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada utilizando gel de sílice de 60-120 mallas y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía instantánea) .
Descripción 1 1-bencensulfonil-1H-indol-3 -carboxaldehído Una solución agitada de lH-indol-3-carboxaldehído (1 g, 6.89 mmoles) , en DMF (25 mL) , se trató con hidruro de sodio (0.357 g, 60% en aceite mineral, 8.95 mmoles) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos, se trató con cloruro de bencen sulfonilo (1.09 mL, 8.25 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 3-5 BHA-52-305 horas. Después de la terminación de la reacción (T.L.C.), la mezcla de reacción se extinguió con 25 mL de agua enfriada con hielo y se diluyó con 25 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/Hexano, 2/8) , para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca mate, la cual se identificó posteriormente mediante los datos de espectros IR, RMN y de masas .
Descripción 2-48 (D2-D50) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento expuesto en la descripción 1 aquí anteriormente, se obtuvieron los compuestos dados en la lista 1 siguiente, empleando ya sea un indol-3 -carboxaldehído apropiado o un 3-acetilindol y un cloruro de arilsulfonilo sustituido. Los compuestos obtenidos se identificaron mediante datos de los espectros IR, RMN y de masas.
BHA-52-305 Lista - 1 Descripción Masa Ion (M+H) + DI 1-bencensulfonil-1H-indol-3-carboxaldehído 286 D2 1-bencensulfoni1-5-bromo-1H-indol-3- 364 carboxaldehído D3 1-bencensulfoni1-5-eloro-1H-indol-3- 320 carboxaldehído D4 1-bencensulfoni1-5-raetoxi-1H-indol-3- 316 carboxaldehído D5 1-bencensulfonil-5-nitro-lH-indol-3- 331 carboxaldehído D6 1- (4-metilbencensulfonil) -lH-indol-3- 300 carboxaldehído D7 5-bromo-l- (4-metilbencensulfonil) -1H-indol- 378 3-carboxaldehído D8 5-cloro-1- (4-metilbencensulfonil) -1H-indol- 334 3-carboxaldehído D9 1- (4-metilbencensulfonil) -5-metoxi-lH- 330 indol-3-carboxaldehído DIO 1- (4-metilbencensulfonil) -5-nitro-lH-indol- 345 3-carboxaldehído Dll 1- (4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3- 316 carboxaldehído BHA-52-305 5-bromo-1- (4-metoxibencensulfonil) -1H-indol-3 -carboxaldehído 5-cloro-l- (4-metoxibencensulfonil) -1H-indol-3-carboxaldehído 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3- carboxaldehído 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-1H-indol-3 -carboxaldehído 1- (4-fluorobencensulfonil) -lH-indol-3-carboxaldehído 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) -1H-indol-3-carboxaldehído 5-cloro-l- (4-fluorobencensulfonil) -1H-indol-3-carboxaldehído 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3- carboxaldehído 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-carboxaldehído 1- (4-bromobencensulfonil) -lH-indol-3-carboxaldehído 5-bromo-l- (4-bromobencensulfonil) -IH-indol 3-carboxaldehído 1- (4-bromobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol 3-carboxaldehído D24 1- (4-bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH- 394 indol-3- carboxaldehído D25 1- (4-bromobencensulfonil) -5-nitro-lH-indol- 409 3-carboxaldehído D26 1- (4-isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3- 328 carboxaldehído D27 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -1H- 406 indol-3 -carboxaldehído D28 5-cloro-l- (4-isopropilbencensulfonil) -IH- 362 indol-3- carboxaldehido D29 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-lH- 358 indol-3- carboxaldehído D30 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-nitro-lH- 373 indol-3-carboxaldehído D31 1- (2-bromobencensulfonil) -lH-indol-3- 364 carboxaldehído D32 5-bromol- (2-bromobencensulfonil) -1H-indol- 442 3-carboxaldehído D33 1- (2-bromobencensulfonil) -5-cloro-1H-indol- 398 3-carboxaldehído D34 1- (2-bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH- 394 indol-3-carboxaldehído D35 1- (2-bromobencensulfonil) -5-nitro-lH-indol- 409 3-carboxaldehído BHA-52-305 D36 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -1H- 394 indol-3-carboxaldehído D37 5-bromo-l- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) - 472 1H-indol-3 -carboxaldehído D38 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-cloro- 428 1H-indol-3 -carboxaldehído D39 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5- 424 metoxi-1H-indol-3- carboxaldehído D40 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-nitro- 439 1H-indol-3-carboxaldehído D41 1- (3,5-dimetil-3H-isoxazol-2-sulfonil) -1H- 305 indol-3-carboxaldehído D42 5-bromo-l- (3, 5-dimetil-3H-isoxazol-2 - 382 sulfonil) -lH-indol-3-carboxaldehído D43 5-cloro-l- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) - 339 1H-indol-3 -carboxaldehído D44 1- (3,5-dímetilisoxazol-4-sulfonil) -5- 335 metoxi-1H-indol-3-carboxaldehído D45 1- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) -5-nitro- 350 1H-indo1-3 -carboxa1dehído D46 1- (1-bencensulfonil-lH-indol-3-il) etanona 300 D47 1- (5-bromo-l-bencensulfonil-lH-indol-3- 378 il) etanona D48 1- (1- (4-metilbencensulfonil) -lH-indol-3- 330 il) etanona BHA-52-305 D49 1- (1- (4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3- 330 il) etanona D50 1- (1- (4-isopropilbencensulfonil) -IH-indol- 342 3-il) etanona Descripción 51 1-bencensulfonil-lH-indol-3 -ilmetanol (D 51) En un matraz de fondo redondo con tres bocas, equipado con un embudo igualador de presión, se tomaron 1-bencensulfonil-lH-indol-3-carboxaldehído (DI, 2.86 g, 0.01 moles) y diclorometano (8 mL) . Se agregó lentamente borohidruro de sodio (0.005-0.01 moles) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó bien durante las siguientes 3-4 horas. Después de terminada la reacción (TLC, 3-5 horas) , el producto se aisló mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se evaporó bajo vacío. El residuo fue generalmente un líquido oleoso, el cual se aisló y purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/Hexano, 2/8), para proporcionar el compuesto del título, el cual se identificó por análisis de los espectros de IR, RMN y de masas .
BHA-52-305 Descripción 52-100 (D52-D100) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento expuesto en la descripción 51 aguí anteriormente y empleando un arilsulfonilindolil-3-carboxaldehído (D2-D50) apropiado, junto con hidruro de sodio, se prepararon otros derivados y se identificaron por análisis de los espectros de IR, RM y de masas. Los compuestos así preparados, se dan en la lista 2 a continuación.
Lista-2 Descripción Masa Ion (M-H) " D51 l-bencensulfonil-lH-indol-3-ilmetanol 286 D52 l-bencensulfonil-5-bromo-lH-indol-3- 364 ilmetanol D53 l-bencensulfonil-5-cloro-lH-indol-3- 320 ilmetanol D54 1-bencensulfonil-5-metoxi-lH-indol-3- 316 ilmetanol D55 1-bencensulfonil-5-nitro-lH-indol-3- 331 ilmetanol D56 1- (4-metilbencensulfonil) -lH-indol-3- 300 ilmetanol D57 5-bromo-l- (4-metilbencensulfonil) -1H- 378 indol -3-ilmetanol BHA-52-305 5-cloro-l- (4-metilbericensulfonil) -1H-indol-3-ilme anol 1- (4-metilbencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3-ilmetanol 1- (4-metilbencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-ilmetanol 1- (4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3-ilmetanol 5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -1H-indol-3-ilmetanol 5-cloro-l- (4-metoxibencensulfonil) -IH-indol-3-ilmetanol 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-lH indol-3-ilmetanol 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-ilmetanol 1- (4-fluorobencensulfonil) -lH-indol-3-ilmetanol 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) -1H-indol-3-ilmetanol 5-cloro-1- (4-fluorobencensulfonil) -1H-indol-3-ilmetanol 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-metoxi-lH indol-3-ilmetanol D70 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-nitro-lH- 349 indol-3-ilmetanol D71 1- (4-bromobencensulfonil) -lH-indol-3- 364 ilmetanol D72 5-bromo-l- (4-bromobencensulfonil) -IH- 442 indol-3-ilme anol D73 1- (4-bromobencensulfonil) -5-cloro-lH- 398 indol-3-ilmetanol D74 1- (4-bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH- 363 indol-3-ilmetanol D75 1- (4-bromobencensulfonil) -5-nitro-lH- 409 indol-3-ilme anol D76 1- (4-isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3- 328 ilmetanol D77 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -IH- 406 indol-3 -ilmetanol D78 5-cloro-l- (4-isopropilbencensulfonil) -1H- 362 indol-3 -ilmetanol D79 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-metoxi- 368 1H-indol-3-ilmetanol D80 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-nitro-lH- 373 indol-3-ilmetanol D81 1- (2-bromobencensulfonil) -lH-indol-3- 364 ilmetanol BHA-52-305 5-bromo-l- (2-bromobencensulfonil) -IH-indol3-iImetanol 1- (2-broraobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-ilmetanol 1- (2-bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH indol-3-ilme anol 1- (2-bromobencensulfonil) -5-nitro-lH-indo1-3-ilme anol 1- (2-bromo- -metoxibencensulfonil) -1H indol-3 -ilmetanol 5-bromo-l- (2-bromo-4-me oxibencensulfonil) -1H-indol-3-ilmetanol 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-cloro-1H-indol-3-ilmetanol 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3-ilmetanol 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3 -ilmetanol 1- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) -1H indol-3 -ilmetanol 5-bromo-l- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) -lH-indol-3-ilmetanol 5-cloro-l- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) -lH-indol-3-ilmetanol D94 1- (3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) -5- 335 metoxi-1H-indol-3 -ilmetanol D95 1- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) -5- 350 nitro-lH-indol-3-ilmetanol D96 (RS) 1- (l-bencensulfonil-lH-indol-3- 283* il) etan-l-ol** D97 (RS) 1- (5-bromo-l-bencensulfonil-lH- 361* indol-3 -il) etan-l-ol** D98 (RS) 1- (1- (4-metilbencensulfonil) -1H- 297* indol-3 -il) etan-l-ol** D99 (RS) 1- (1- (4-metoxibencensulfonil) -1H- 313* indol-3 -il) etan-l-ol** D100 (RS) 1- (1- (4-isopropilbencensulfonil) -1H- 325* indol -3 -il) etan-l-ol** * Ion molecular obtenido correspondiente a (M-18) . ** Los intermediarios quirales obtenidos aquí, pueden separarse utilizando los procedimientos conocidos como se describió anteriormente.
Descripción 101 (D101) 1-bencensulfonil-3 -clorómetil-1H-indol En un matraz de fondo redondo con tres bocas, equipado con un embudo igualador de presión, se toman (1- BHA-52-305 bencensulfonil-lH-indol-3-il)metanol sustituido (D51, 2.87 g, 0.01 moles) y diclorometano (8 mL) . Se agregó lentamente cloruro de tienilo (1.584 g, 0.012 moles) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó bien durante una hora. Después de terminada la reacción (TLC) , el producto se aisló mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se evaporó bajo vacio. El residuo obtenido se trituró adicionalmente con n-hexano para proporcionar un material sólido, el cual se identificó mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas, como el compuesto del título.
Descripción 102-150 (D102-D150) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento expuesto en la descripción 101 aqui anteriormente y empleando el arilsulfonilindolil metanol sustituido de manera apropiada (preparado como se da en D51-D100) , se prepararon los compuestos de cloro correspondientes, y se dan en la lista 3 a continuación. Estos compuestos se identificaron mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas .
BHA-52-305 Lista-3 Descripción D 101 l-bencensulfonil-3-clorometil-lH-indol D 102 1-bencensulfonil-5-bromo-3-clorometil-lH- indol D 103 l-bencensulfonil-5~cloro-3-clorometil-lH- indol D 104 l-bencensulfonil-5-metoxi-3-clorometil-lH indol D 105 1-bencensulfonil-5-nitro-3-clorometil-lH- indol D 106 1- (4-metilbencensulfonil) -3-clorometil-lH indol D 107 5-bromo-l- (4-metilbencensulfonil) -3- clorometi1-1H-indol D 108 5-cloro-l- (4-raetilbencensulfonil) -3- clorometil-lH-indol D 109 1- (4-metilbencensulfonil) -5-metoxi-3- c1orómeti1-1H-indol D 110 1- (4-metilbencensulfonil) -5-nitro-3- clorometil-lH-indol D 111 1- (4-metoxibencensulfonil) -3-clorometil- lH-indol ???-52-30? D 112 5-bromo-l- ( -metoxibencensulfonil) -3- clorometil-lH-indol D 113 5-cloro-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- clorometil-1H-indol D 114 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- clorometil-1H-indol D 115 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-3 - clorometil-lH-indol D 116 1- (4-fluorobencensulfonil) -3-clorometil lH-indol D 117 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- clorometil-1H-indol D 118 5-cloro-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- clorometil-1H-indol D 119 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-metoxi-3- clorometil-1H-indol D 120 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-nitro-3- clorometil-1H-indol D 121 1- (4-bromobencensulfonil) -3-clorometil- indol D 122 5-bromo-l- (4-bromobencensulfonil) -3- clorometil-1H-indol D 123 1- (4-bromobencensulfonil) -5-cloro-3 - clorometil-1H-indol BHA-52-305 D 124 1- (4-bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- 414 clorómetil-1H-indol D 125 1- (4-bromobencensulfonil) -5-nitro-3- 429 clorome il-1H-indol D 126 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- 348 clorometil-1H-indol D 127 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- 426 clorometil-1H-indol D 128 5-cloro-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- 382 clorometil-1H-indol D 129 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-3- 388 clorometil-1H-indol D 130 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-nitro-3- 393 clorometil-IH-indol D 131 1- (2-bromobencensulfonil) -3-clorometil-lH- 384 indol D 132 5-bromo-l- (2-bromobencensulfonil) -3- 462 clorometil-lH-indol D 133 1- (2-bromobencensulfonil) -5-cloro-3- 418 clorometil-lH-indol D 134 1- (2-bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- 414 c1ororneti1-1H-indol D 135 1- (2-bromobencensulfonil) -5-nitro-3- 429 clorometil-??-indol BHA-52-305 D 136 1- (2-bromo- -metoxibencensulfonil] -3- clorometil-lH-indol D 137 5-bromo-l- (2-bromo-4- metoxibencensulfonil) -3-clorometil-1H- indol D 138 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5- cloro-3 -clorometil-lH-indol D 139 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5- metoxi-3 -elorómetil-1H-indol D 140 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5- nitro-3 -clorometil-lH-indol D 141 1- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) -3- (1 clorometil) -1H-indol D 142 5-bromo-l- (3, 5-dimetilisoxazol-4- sulfonil) -3- (1-clorometil) -IH-indol D 143 5-cloro-l- (3, 5-dimetilisoxazol-4- sulfonil) -3- (1-clorometil) -IH-indol D 144 1- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) -5- metoxi-3- (1-clorometil) -1H-indol D 145 1- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) -5- nitro-3- (1-clorometil) -1H-Indol D 146 (R,S) l-bencensulfonil-3- (1-cloroetil) indol ** D 147 (R,S) 5-bromo-l-bencensulfonil-3 cloroetil) -1H-indol** BHA-52-305 D 148 (R,S) 1- (4-metilbencensulfonil) -3- (1- 334 cloroetil) -IH-indol** D 149 (R,S) 1- (4-metioxibencensulfonil) -3- (1- 350 cloroetil) -lH-indol** D 150 (RS) 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (1- 362 cloroetil) -lH-indol** ** Si se desea, los intermediarios quirales pueden separarse utilizando procedimientos conocidos en la técnica como se describió anteriormente.
Descripción 151 (D151) 3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol En un matraz de fondo redondo con tres bocas, equipado con un embudo igualador de presión, se toman indol (1.17 g, 0.01 moles) y diclorometano (8 mL) . Se agregó lentamente 1-metilpiperacina (1.01 g, 0.011 moles) y formaldehído (9 mL, 0.012 moles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó bien durante una hora. Después de terminada la reacción (TLC) , el producto se aisló mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se evaporó bajo vacío. El residuo puede ser un liquido oleoso o como una masa sólida. La masa BHA-52-305 oleosa se trituró con n-hexano para obtener un material sólido. El sólido obtenido se identificó mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas .
Descripción 152-173 (D152-D173) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento expuesto en la descripción 151 aquí anteriormente y empleando el indol sustituido de manera apropiada, junto con alquil piperacina sustituida, aril piperacina sustituida, ?,?,?' -trimetiletilen-1, 2-diamina u homopiperacina, se prepararon los compuestos dados en la lista 4. La estructura de los compuestos así obtenidos se confirmó mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas . De manera similar, se puede preparar la piperacina no sustituida, que puede necesitar ser protegida posteriormente antes de la sulfonilación.
Lista-4 Descripción Masa Ion (M+H) + D 151 3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H- 230 indol D 152 5-bromo-3- (4-metilpiperacin-l- 308 ilmetil) -1H-indol BHA-52-305 D 153 5-cloro-3- (4-metilpiperacin-l- ilmetil) -IH-indol D 154 5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l- ilmetil) -lH-indol D 155 5-nitro-3- (4 -metilpiperacin-1- ilmetil) -IH-indol D 156 3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol D 157 3- (4- (1-metoxifen-2-il (piperacin-1- ilmetil) -lH-indol D 158 5-bromo-3- (4- (1-metoxifen-2- il (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol D 159 5-metoxi-3- (4- (1-metoxifen-2- il (piperacin-1-ilmetil) -lH-indol D 160 3- (4- (piridin-2 -il (piperacin-l- ilmetil) -lH-indol D 161 5-bromo-3- (4- (piridin-2 -il (piperacin 1-ilmetil) -IH-indol D 162 5-metoxi-3- (4- (piridin-2-il) piperaci: 1-ilmetil) -lH-indol D 163 5-cloro-2-metil-3- (4-metilpiperacin- ilmetil) -IH-indol D 164 N- (lH-indol-3-ilmetil) -?,?' ,?' - trimetiletilen-1 , 2-diamina D 165 5-bromo-N- (lH-indol-3 -ilmetil) - N, N' , N' -trimetiletilen- 1 , 2 -diamina BHA-52-305 D 166 5-nitro-N-H-indol-3-ilmetil) -?,?' ,?' - 275 trimetiletilen-1, 2-diamina D 167 3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -2- 244 metil-lH-indol D 168 5-fluoro-3- (4-metilpiperacin-l- 262 ilmetil) -2-metil-lH-indol D 169 5-cloro-3- (4-metilpiperacin-l- 278 ilmetil) -2-metil-lH-indol D 170 3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -2- 306 fenil-lH-indol D 171 5-fluoro-3- (4-metilpiperacin-l- 324 ilmetil) -2-fenil-lH-indol D 172 5-cloro-3- (4-metilpiperacin-l- 340 ilmetil) -2-fenil-lH-indol D 173 3- [1,4] diacepan-l-ilmetil-lH-indol Descripción 174 (R,S)a- (lH-indol-3-il) -a- (4-metilpiperacin-l-il) -acetonitrilo Al indol-3-carboxaldehído (2 g, 0.0137 moles), se agregó le bisulfito de sodio (1.5 g, 0.015 moles) disuelto en 20 mL de agua, y se agitó durante 1 hora. Se agregó N-metilpiperacina (1.015 g, 0.015 moles) y cianuro de sodio (0.54 g, 0.014 moles) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó bien durante las siguientes 12 horas .
BHA-52-305 Después de terminada la reacción (TLC) , el producto se aisló mediante filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se evaporó bajo vacio. El residuo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/Hexano, 1/1) , para proporcionar un material sólido, el cual se identificó mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas como el compuesto del título .
Descripción 175-178 (D175-D178) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento expuesto en la descripción 174 aquí anteriormente y empleando el indol sustituido de manera apropiada junto con piperacina o ?,?,?' -trimetil etilen-1,2-diamina sustituida/no sustituida, se prepararon los compuestos dados en la lista 5. La estructura de los compuestos se confirmó posteriormente mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas.
BHA-52-305 Lista-5 Descripción Masa Ion (M+H) + D 174 (R, S) - (lH-indol-3-il) -a- (4- 255 metilpiperacin-l-il) acetonitrilo D 175 (R, S) a- (5-bromo-lH-indol-3-il) -a- (4- 333 metilpiperacin-l-il) acetonitrilo D 176 (R, S) - (5-cloro-lH-indol-3-il) -a- (4- 289 metilpiperacin-l-il) acetonitrilo D 177 (R, S) a- (5-metoxi-lH-indol-3-il) -a- (4- 285 metilpiperacin-l-il) acetonitrilo D 178 (R, S) oc- (5-nitro-lH-indol-3-il) -a- (4- 300 metilpiperacin-l-il) acetonitrilo Descripción 179-183 (D179-D183) Con el fin de preparar varios derivados de aril sulfonilindoles , los compuestos de D106 a D110, los cuales son esencialmente derivados de tosilo de cloruro de indol-3-ilmetileno sustituido de manera diferente, son primero desprotegidos utilizando los procedimientos conocidos en la técnica . Se sometió a reflujo el l-(4-metilbencensulfonil) -3-clorometil-lH-indol (3.19 g, 0.01 moles) en NaOH al 10% en etanol durante 5-15 horas. Después de terminada la reacción (TLC, 3-5 horas) , se BHA-52-305 agregó agua y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro . La capa orgánica se evaporó baj o vacío . El residuo, si es necesario, se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/Hexano, 2/8), para proporcionar el compuesto del título, el cual se identificó mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas .
Descripción Nasa Ion C +H) + clorometil-lH-indol 166 bromo-3-clorometil-lH-indol 244 cloro-3-clorometil-lH-indol 200 metoxi-3-clorometil-lH-indol 196 nitro-3-clorometil-lH-indol 211 Descripción 184 3- (4- (benciloxicarbonil (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol El nitrógeno del piperacinilo en el compuesto (D156) , se protegió de manera selectiva utilizando BOC, de acuerdo a los procedimientos conocidos en la técnica.
BHA-52-305 Lista-7 Descripción Masa Ion (M+H) + 3- (4- (benciloxicarbon.il) piperacin-1- 350 ilmetil) -lH-indol Descripción 185 (D185) (lH-indol-3 -il) - (4-metilpiperacin-l-il)metanona Se agitó el ácido lH-indol-3 -carboxílico (1.61 g, 0.01 moles) con cloruro de oxalilo (0.99 g, 0.011 moles) en 20 mL de diclorometano a 0 a 25 °C durante 3-4 horas. Después de terminada la reacción (TLC) , las sustancias volátiles se destilaron bajo presión reducida. El residuo se tomó en 20 mL dicloroetano y a esta solución agitada, se agregó N-metilpiperacina (1.1 g, 0.011 moles). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante las siguientes 3-5 horas, hasta completar la reacción (TLC) . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano 20 mL) , se lavó con agua, salmuera y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes orgánicos se evaporaron bajo vacío. El producto se purificó utilizando cromatografía en columna sobre gel de sílice G en fase estacionaria, y combinaciones adecuadas de acetato de etilo y metanol en un gradiente que se BHA-52-305 incrementa, como la fase móvil.
Descripción 186-187 (D186-D187) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento expuesto en la descripción 185 aquí anteriormente y empleando el ácido indol-3-carboxílico sustituido de manera apropiada con alquil piperacina sustituida o ?,?,?'-trimetil etilen-1, 2 -diamina, se prepararon los compuestos dados en la lista 8. Las estructuras de los compuestos así obtenidos, se confirmaron mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas.
Lista-8 Descripción Masa Ion (M+H) + D 185 (lH-indol-3-il) - (4-metilpiperacin-l- 244 il) metanona D 186 (5-nitro-lH-indol-3-il) - (4- 289 metilpiperacin-l-il) metanona D 187 N- (?' ,?' -dimetilaminoetil) -N-metilamida 246 del ácido lH-indol-3-carboxílico Descripción 188 (D188) 3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol (también, D151) La (lH-indol-3-il) - (4-metilpiperacin-l- BHA-52-305 il) metanona (2.44 g, 0.01 moles) en THF se trató con una suspensión enfriada y agitada de hidruro de litio y aluminio (g, 0.011 moles en THF lentamente durante el periodo de 2 a 5 horas, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2-4 horas, después de terminada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo, y el compuesto se extrajo con acetato de etilo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/Hexanos, 2/8) para proporcionar el compuesto, el cual se identificó mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas como el compuesto del título.
Descripción 189-190 (D189-D190) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento expuesto en la descripción 187, los compuestos obtenidos en la Descripción 184-186 se redujeron a los derivados correspondientes. La lista de los compuestos así obtenidos, se da a continuación. La estructura de los compuestos así obtenidos, se confirmó mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas .
BHA-52-305 Lista-9 Descripción Masa Ton ( +H) + D 188 3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH- 230 indol D 189 3- (4-metilpiperacln-l-ilmetil) -5- 275 nitro-1H-indol D 190 N- (lH-indol-3-ilmetil) -?,?' ,?' - 232 trimetil-etilen-1 , 2-diamina Ejemplo-1: 1-bencensulfonil-3 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indo1 Se agitó 1-bencensulfonil-3 -clorometil-5-nitro- IH-indol {3.5 g, 0.01 moles) y trietilamina (1.11 g, 0.011 moles) en diclorometano (25 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se enfrió y se agregó lentamente N-metilpiperacina (1.1 g, 0.011 moles) a esta mezcla de reacción bien agitada. La reacción se agitó durante 2-4 horas a 25°C y después de terminada la' reacción (TLC), la mezcla se diluyó adicionalmente con 25 mL de diclorometano y la mezcla orgánica de reacción se lavó con agua y salmuera. El extracto de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y las sustancias volátiles se eliminaron bajo presión reducida para obtener el intermediario crudo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea BHA-52-305 (gel de sílice, EtOAc/Hexanos, 2/8) para proporcionar el compuesto, el cual se identificó mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas como el compuesto del titulo . El ejemplo anterior también puede prepararse de acuerdo al procedimiento dado por el ejemplo - 40, y seguido por la reducción como se da en el ejemplo - 53. Intervalo de fusión (°C) : 107-115; Espectro IR (crrf1) : 1120, 1176, 1378, 1447; Masa (m/z) : 414 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.26 (3H, s) , 2.28 (8H, s amplio), 3.64 (2H, s) , 7.44-7.61 (4H, m) , 7.88-7.92 (2H, m) , 8.04-8.08 (1H, m) , 8.18-8.24 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 9.2 Hz) , 8.65-8.66 (1H, d, J = 2.2 Hz) .
Ejemplo-2: 1- (4-metilbencensulfonil) -3 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 134-139; Espectro IR (crrf1) : 1115, 1174, 1375, 1445; Masa (m/z) : 428 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.26 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 2.37 (8H, S amplio), 3.64 (2H, S) , 7.26-7.29 (2H, d) , 7.60 (1H, s) , 7.76-7.80 (2H, d, J = 8.0), 8.02-8.07 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 8.17-8.23 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 9.1 Hz) , 8.63-8.34 (1H, d, J = 2.4) .
BHA-52-305 Ejemplo-3: 1- (4-bromobencens lfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro- lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cirf1) : 1176, 1287, 1329, 1370, 1507; Masa (m/z) : 461 (M+H)+, 463 (M+H)+.
Ejemplo-4: 1- (4 -fluorobencensulfon.il) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -5-nitro-lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1261, 1334, 1372, 1515; Masa (m/z) : 433 (M+H)+.
Ejemplo-5: Sal del clorhidrato del 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol A 4.45 g de 1- (4-metoxibencensulfonil) -3 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol (ejemplo - 124), se les agregó una solución saturada de ácido clorhídrico en alcohol isopropílico, y se agitó a temperatura ambiente hasta que se separó un compuesto cristalino. El compuesto se aisló mediante filtración, se lavó con n-hexano, acetato de etilo y se secó bajo vacío. Espectro IR (crrf1) : 1159, 1263, 1337, 1372; Masa (m/z): 445 (M+H)+.
BHA-52-305 Ejemplo-6: 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-1-ilmetil) -5-nitro-1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (era"1) : 1121, 1181, 1341, 1376, 1520; Masa (m/z) : 457 (M+H)+; ¾ RM (d ppm) : 1.18-1.22 (6H, d, J = 7 Hz) , 2.28 (3H, s) , 2.46 (8H, s amplio), 2.88-2.92 (1H, h, J = 7 Hz) 3.64-3.65 (2H, d, J = 0.8 Hz) , 7.26-8.66 (8H, m) .
Ejemplo-7: 1- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 461 (M+H)+, 463 (M+H)+.
Ejemplo-8: Sal del clorhidrato de l-(2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-1H-indo1 Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 5, se preparó la sal del clorhidrato del ejemplo 7. Intervalo de Fusión (°C): 228-224; Espectro IR (CTtf1) : 1121, 1175, 1286, 1330, 1370, 1508; Masa (m/z) : 461 (M+H)+, 463 (M+3)+; ¾ RMN (d ppm): 2.33 (3H, s) , 2.53 (8H, s amplio), 3.70 (2H, s) , 7.26-7.75 (4H, m) , 7.80 (1H, s) , 8.10-8.16 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 9.1 Hz) , 8.28-8.32 (1H, BHA-52-305 dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz) , 8.68-8.70 (1H, d, J = 2.6 Hz) .
Ejemplo- 9: 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 136-138; Espectro IR (crrf1) : 1127, 1173, 1346, 1370, 1588; Masa (m/z) : 523 (M+H)+, 525 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.29 (3H, s) , 2.47 (8H, s amplio), 3.68-3.70 (2H, d, J = 3 Hz) , 3.85 (3H, s) , 7.02-8.69 (7H, m) .
Ejemplo-10 : 4, 5, 6-tricloro-l-bencensulfonil-3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior.
Espectro IR (era"1) : 1124, 1172, 1373; Masa (m/z): 472 (M+H)+; XE RMN (d ppm): 2.31 (3H, s) , 2.49 (8H, s amplio), 3.61 (2H, s) , 7.47-7.62 (4H, m) , 7.77-7.84 (3H, m) .
Ejemplo-11: 4, 5, 6-tricloro-1- (4-metilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 487 (M+H)+. ???-52-30? Ej emplo-12 : 1- (4-bromobencensulfonil) -4 , 5 , 6-tricloro-3- (4-metilipiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 551 (M+H)+, 553 (M+H)+.
Ejemplo-13: 4, 5, 6-tricloro-1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 515 (M+H)+.
Ejemplo-14: 1- (2 -bromobencensulfon.il) -4, 5 , 6-tricloro-3- (4-metil piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crn-1) : 1140, 1174, 1160, 1373, 1397; Masa (m/z): 551 (M+H)+, 552 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.30 (3H, s) , 2.48 (8H, S amplio), 3.61 (2H, s) , 7.40-7.56 (2H, m) , 7.68-7.73 (1H, dd) , 7.86 (1H, s) , 7.92 (1H, s) , 8.26-8.31 (1H, dd) .
Ejemplo-15: 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -4, 5, 6-tricloro-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento BHA-52-305 descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 546 (M+H)+, 548 (M+H)+.
Ejemplo-16: 1-bencensulfonil-5-metoxi-3 - (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -lH-indol Se agregó lentamente 5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol (2.59 g, 0.01 moles) en DMF (30 mL) a una suspensión de hidruro de sodio (0.26 g, 0.011 moles) en DMF (10 mL) , manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 25°C, y se agregó gota a gota cloruro de bencensulfonilo (1.76 g, 0.01 moles) a 10 °C a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 hora a 25 °C. Después de terminada la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Las impurezas volátiles se destilaron bajo presión reducida para obtener el residuo crudo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/TEA, 9.9/0.1) para proporcionar el compuesto, el cual se identificó mediante análisis de los espectros de IR, RMN y de masas como el compuesto del titulo. Intervalo de fusión (°C) : 120-123; Espectro IR (cirf1) : 1145, 1162, 1366, 1344; BHA-52-305 Masa (m/z) : 400 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.25 (3H, s) , 2.41 (8H, s amplio), 3.53 (2H, s) , 3.80 (3H, s) , 6.85-6.90 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9 Hz) , 7.07-7.08 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.36-7.50 (4H, m) , 7.79-7.85 (2H, m) .
Ejemplo-17: 1- (4-metilbencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metil piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 16, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 111-117; Espectro IR (cnf1) : 1146, 1172, 1369, 1450; Masa (m/z): 414 (M+H)+; aH RMN (d ppm): 2.27 (3H, s) , 2.22 (3H, S) 2.44 (8H, s amplio), 3.60-3.60 (2H, d, J = 0.6 (acoplamiento Gem) ) , 3.78 (3H, s) , 6.84-6.88 (2H, m) , 7.21-7.46 (2H, m) , 7.46 (1H, s) , 7.65-7.69 (1H, m) , 7.78-7.98 (2H, m) .
Ejemplo-18: 1- (4-bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metil piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 16, se preparó el derivado anterior.
Espectro IR (crrf1) : 1147, 1162, 1365, 1451; Masa (m/z): 479, 481 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm): 2.28 (3H, s) , 2.44 (8H, S amplio), 3.55-3.56 (2H, d, J = 1.0 Hz (acoplamiento Gem)), 3.82 (3H, s) , 6.89-6.95 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz) , 7.13-7.15 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 7.37 (1H, s) , 7.51-7.70 (4H, m) , BHA-52-305 7.81-7.85 (1H, d, J = 9.1 Hz) .
Ejemplo-19: 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metil piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 16, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 115-120; Espectro IR (crn-1) : 1146, 1174, 1370, 1387, 1476; Masa (m/z) : 442 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 1.18-1.22 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 2.29 (3H, s) , 2.45 (8H, s amplio), 2.82-2.92 (1H, h) , 3.58 (2H, s) , 3.84 (3H, s) , 6.91-6.97 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz) , 7.15-7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.24-7.28 (2H, m) , 7.44 (1H, s) , 7.74-7.78 (2H, m) , 7.86-7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz) .
Ejemplo-20: 1- (2-bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 16, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 110-116; Espectro IR (era"1) : 1147, 1178, 1371, 1386, 1449; Masa (m/z) : 479, 481 (M+H)+; XH RMN (d ppm): 2.28 (3H, s) , 2.45 (8H, s amplio), 3.62-3.625 (2H, d, J = 0.8 Hz) , 3.82 (3H, s) , 6.81-6.87 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.4 Hz) , 7.19-7.20 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 7.34-7.68 (6H, m) , 8.01-8.06 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz) . ???-52-30? Ejemplo-21 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 16, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 510, 512 (M+H)+.
Ejemplo-22: Sal del clorhidrato de 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 5, se preparó la sal del clorhidrato del ejemplo - 21. Espectro IR (cnT1) : 1147, 1174, 1368, 1471; Masa (m/z): 510, 512 (M+H)+.
Ejemplo-23: 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 16, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 108-110; Espectro IR (cm"1) : 1120, 1165, 1368, 1454; Masa (m/z): 330 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.27 (3H, s) , 2.44 (8H, s amplio), 3.55-3.56 (2H, d, J = 0.6 Hz) , 3.78 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.83-6.94 (3H, m) , 7.12-7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.40 (1H, s) , 7.74-7.87 (3H, m) .
BHA-52-305 Ejemplo-24: 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 16, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 96-98; Espectro IR {cm'1) : 1177, 1163, 1366, 1448; Masa (m/z) : 418 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.22 (3H, s) , 2.41 (8H, s amplio), 3.54 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.88-7.13 (4H, m) , 7.37 (1H, s) , 7.80-7.87 (3H, m) .
Ej emplo-25 : 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfon.il) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1148, 1182, 1352, 1377; Masa (m/z) : 466 (M+H)+, 468 (M+H)+.
Ejemplo-26: Sal del clorhidrato de 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfon.il) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 5, se preparó la sal del clorhidrato del ejemplo 25. Espectro IR (cm"1) : 1181, 1381, 1297, 1181; Masa (m/z) : 466 (M+H)+, 468 (M+H)+.
BHA-52-305 Ejemplo-27 : Sal del clorhidrato de 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol A la solución saturada de 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol (2.3 g) en éter dietilico, se agregó lentamente una solución saturada de ácido maleico en éter dietilico bajo enfriamiento y agitación. La masa se agitó hasta que los sólidos se separaron. El sólido cristalino se aisló mediante filtración, se lavó con hexano, acetato de etilo y se secó rápidamente bajo vacío sobre pentóxido de fósforo. Espectro IR (cnf1) : 1157, 1182, 1384, 1572, 1622, 1692; Masa (m/z) : 466 (M+H)+, 468 (M+H)+.
Ejemplo-28 : Sal del citrato. de 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol A una solución saturada de 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol (2.3 g) en éter dietilico, se le agregó lentamente una solución saturada de ácido cítrico en éter dietilico bajo enfriamiento y agitación. La masa se agitó hasta que se separaron los sólidos. El sólido cristalino se aisló mediante filtración, se lavó con hexano, acetato de etilo y se secó rápidamente bajo vacío sobre pentóxido de fósforo.
BHA-52-305 Espectro IR (cm"1) : 1159, 1182, 1376, 1590, 1723; Masa (m/z) : 466 (M+H)+, 468 (M+H) + .
Ejemplo-29 : 5 -bromo-1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (era"1) : 1122, 1180, 1373, 1438, 1456; Masa (m/z) : 478, 480 (M+H) +.
Ejemplo-30: 5-bromo-l- (bencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 133-135; Espectro IR (cm-1) : 1123, 1176, 1366, 1446; Masa (m/z): 449 (M+H)+, 451 (M+H)+; ¾ RM (d ppm) 2.41 (3H, s) , 2.59 (8H, s amplio), 3.58 (2H, s) , 7.38-7.60 (5H, m) , 7.80-7.87 (4H, m) .
Ejemplo-31 5-bromo-l- (4-metilbencensulfonil) -3 - (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1123, 1176, 1338, 1386; Masa (m/z): 463 (M+H)+, 465 (M+H) +; ½ RMN (d ppm): 2.29 (3H, s) , 2.35 (3H, BHA-52-305 s) , 2.44 (8H, s amplio), 3.54 (2H, s) , 7.20-7.44 (4H, m) , 7.70-7.85 (4H, m) .
Ejemplo-32: 5-bromo-1- (4-bromobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1120, 1250, 1373, 1454; Masa (m/z) : 528, 530 (M+H)+.
Ejemplo-33: 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) - 1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el e emplo 1 , se preparó el derivado anterior . Intervalo de fusión (°C) : 157-159; Espectro IR (cm-1) : 1121, 1179, 1371, 1438, 1456; Masa (m/z): 490, 492 (M+H)+, 390 (M-pip)+; ¾ RMN (d ppm) : 1.17-1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 2.28 (3H, s) , 2.44 (8H, s amplio), 2.82-2.92 (1H, h) , 3.54-3.55 (2H, d, J = 0.8 Hz) , 7.25-7.45 (4H, m) , 7.73-7.87 (4H, m) .
Ejemplo-34: 5-bromo-l- (2 -bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior.
BHA-52-305 Espectro IR (cnf1) : 1128, 1179, 1373, 1446; Masa (m/z) : 528, 530 (M+H)+.
Ejemplo-35: Sal del clorhidrato de 5-bromo-l- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 5, se preparó la sal del clorhidrato del ejemplo 34. Intervalo de fusión (°C) : 245-250; Espectro IR (cnf1) : 1128, 1179, 1373, 1446; Masa (m/z) : 528, 530 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.94 (3H, s) , 2.36-2.52 (8H, s amplio), 4.44 (2H, s) , 7.43-8.44 (8H, m) .
Ejemplo-36 : 5-bromo-l- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cirf1) : 1178, 1373, 1446; Masa (m/z): 558, 560 (M+H) +.
Ejemplo-37: 4 -bromo-1- (4-fluorobencensulfonil) 3 - (4-metilpiperacin-1-ilmetil) - 1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1165, 1228, 1369, 1670; Masa (m/z): 466, ???-?2-305 468 (M+H)+.
Ejemplo-38: 4 -bromo-1- (4-metoxibencensulfon.il) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1166, 1263, 1372, 1673; Masa (m/z) : 478, 480 (M+H)+.
Ejemplo-39: 4-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1160, 1250, 1378, 1666; Masa (m/z) : 490, 492 (M+H)+.
Ejemplo-40: (l-bencensulfonil-lH-indol-3-il) - (4-metil-piperacin-l-il)metanona Se agitó el ácido l-bencensulfonilindol-3-carboxilico (3.01 g, 0.01 moles) con cloruro de oxalilo (1.309 g, 0.011 moles) en 20 mL de diclorometano a 0 a 25°C durante 3-4 horas. Después de terminada la reacción (T.L.C.), las sustancias volátiles se destilaron bajo presión reducida. El residuo se tomó en 20 mL de dicloroetano, y a esta solución agitada se le agregó N- BHA-52-305 metilpiperacina (1.1 g, 0.011 moles). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante las siguientes 3-5 horas hasta que se completó la reacción (TLC) . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano 20 mL) , se lavó con agua, salmuera y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y los solventes orgánicos se evaporaron bajo vacío. El producto se purificó utilizando una columna cromatografica sobre gel de sílice G en fase estacionaria, y combinaciones adecuadas de acetato de etilo y metanol en un gradiente que se incrementa, como la fase móvil. Espectro IR (cm"1) : 3140, 1621, 1552, 1451; Masa (m/z) : 484 (M+H)+.
Ejemplo-41: [1- (4-metilbencensulfonil) -lH-indol-3 -il] - (4-metilpiperacin-l-il)metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el e emplo 40, se preparó el análogo anterior. Espectro IR (era"1) : 3131, 1633, 1553, 1446; Masa (m/z): 498 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.32 (3H, s) , 2.35 (3H, s) , 2.50 (4H, s) , 3.7 (4H, s) , 7.223-7.99 (9H, m) .
Ejemplo-42: [1- (4-isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3-il] -(4-meti1ipiperacin-1-i1) metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40, se preparó el análogo anterior.
BHA-52-305 Espectro IR (cm"1) : 3066, 1630, 1553, 1446; Masa (m/z) : 426 (M+H)+; XH RMN (d ppm) : 1.19-1.23 (6H, d) , 2.34 (3H, s) , 2.46 (4H, s) , 2.8-2.95 (1H, m) , 3.71 (4H, s) , 7.28-8.05 (9H, m) .
Ej emplo-43 : [1- (2 -bromobencensulfonil) -lH-indol-3 -il] - (4-metilpiperacin- 1- l) metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40, se preparó el análogo anterior. Espectro IR (cm-1) : 3142, 1623, 1500, 1450; Masa (m/z) : 462, 464 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm): 2.34 (3H, s) , 2.46 (4H, s) , 3.74 (4H, s) , 7.25-8.27 (9H, m) .
Ejemplo-44: [1- (2 -bromo-4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il)metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40, se preparó el análogo anterior. Masa (m/z): 492 (M+H)+, 494 (M+H) + ½ RMN (d ppm): 2.33 (3H, s) , 2.47 (4H, s) , 3.73 (4H, s) , 3.84 (3H, s) , 7.01-8.30 (8H, m) .
Ejemplo-45. (1-bencensulfonil-5-nitro-lH-indol-3 -il) - (4-metilpiperacin-l-il)metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40, se preparó el análogo anterior.
BHA-52-305 Intervalo de fusión (°C) : 158-160; Espectro IR (era"1) : 3133, 1620, 1556, 1447; Masa (m/z) : 429 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.37 (3H, s) , 2.50 (4H, s amplio), 3.74 (4H, s amplio), 7.52-8.63 (8H, m) .
Ejemplo-46: [1- (4-metilbencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3 -il] - (4-metilpiperacin-l-il)metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40, se preparó el análogo anterior. Intervalo de fusión (°C) : 188-190; Espectro IR (cm"1) : 3116, 1626, 1514, 1442; Masa (m/z): 443 (M+H) +; ¾ RMN (d ppm): 2.35 (3H, s) , 2.39 (3H, s) , 2.48 (4H, s) , 3.73 (4H, s) , 7.83-8.62 (8H, m) .
Ejemplo-47: [1- (4-fluorobencensulfon.il) -5-nitro-lH-indol-3 -il] - (4-metilpiperacin-l-il)metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40, se preparó el análogo anterior. Intervalo de fusión (°C) : 180-184; Espectro IR (cm-1) : 3096, 1629, 1556, 1465; Masa (m/z): 447' (M+H)+; ½ RMN (d ppm): 2.36 (3H, s) , 2.49 (4H, s amplio), 3.74 (4H, s amplio), 7.22-8.63 (8H, m) .
BHA-52-305 Ejemplo-48: [1- (4-bromobencensulfon.il) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il)metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40, se preparó el análogo anterior. Masa (m/z) : 507,509 (M+H)+; XH RMN (d ppm) : 2.36 (3H, s) , 2.48 (4H, s amplio), 3.73 (4H, s amplio), 7.63-8.63 (8H, m) .
Ejemplo-49: [1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-1-il) metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40, se preparó el análogo anterior. Intervalo de fusión (°C) : 170-172; Espectro IR (cnf1) : 3125, 1631, 1557, 1441; Masa (m/z): 471 (M+H)+; XH RMN (d ppm): 1.19-1.22 (6H, d) , 2.41 (3H, s) , 2.57 (4H, s amplio), 2.82-2.92 (1H, h) , 3.80 (4H, b) , 7.26-8.63 (8H, m) .
Ejemplo-50: [1- (2 -bromobencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il)metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40, se preparó el análogo anterior. Intervalo de fusión (°C) : 148-150; Espectro IR (cnf1) : 3150, 1620, 1549, 1441; Masa (m/z): 507 (M+H)+, 509 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm): 2.35 (3H, s) , 2.489 (4H, s amplio), 3.76 (4H, s amplio), 7.78-8.68 (8H, m) .
BHa-52-305 Ejemplo-51: [1- (4 -metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il)metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40, se preparó el análogo anterior. Intervalo de fusión (°C) : 146-148; Espectro IR (cnf1) : 3122,1625, 1587, 1441; Masa (m/z) : 459 (M+H)+; ½ RM (d ppm) : 2.35 (3H, s) , 2. l (4H, s amplio), 3.73 (4H, s amplio), 3.83 (3H, s) , 6.91-8.63 (8H, m) .
Ejemplo-52: [1- (2 -bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3 -il] - (4-metilpiperacin-l-il)metanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40, se preparó el análogo anterior. Espectro IR (cnf1) : 3097, 1629, 1522, 1440; Masa (m/z) : 554, 556 (M+NH4)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.35 (3H, s) , 2.48 (4H, s amplio), 3.74 (4H, b) , 3.87 (3H, s) , 7.25-8.68 (7H, m) .
Ejemplo-53: l-bencensulfonil-3 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol La (l-bencensulfonil-lH-indol-3-il) - (4-metil-piperacin-l-il) metanona (0.8 g, 0.002 moles) en THF (10 mL) , se trató con una suspensión enfriada y agitada lentamente de LAH (0.04 g, 0.001 moles) en THF (10 mL) durante el periodo de 2 a 5 horas, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2-4 horas, después de terminada BHA-52-305 la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo, y el compuesto se extrajo con acetato de etilo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/Hexanos , 2/8) , para proporcionar el compuesto, el cual se identificó mediante el análisis de los espectros de IR, RMN y de masas como el compuesto del título. De manera alterna, el compuesto también se preparó siguiendo el ejemplo 1 y el ejemplo 16, Espectro IR (era"1) : 1143, 1174, 1367, 1447; Masa (m/z) : 370 (M+H)+; ½ RMN (d ppm) : 2.26 (3H, s) , 2.43 (8H, s amplio), 3.59 (2H, s) , 7.18-7.98 (10H, m) .
Ejemplo-54: 1- (4-metilbencensulfon.il) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 53, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): 109-110; Espectro IR (cm"1) : 1125, 1177, 1358, 1449; Masa (m/z): 384 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm): 2.27 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 2.45 (8H, s amplio), 3.59 (2H, s) , 7.18-7.31 (4H, m) , 7.46 (1H, s) , 7.65-7.69 (3H, m) , 7.73-7.97 (1H, m) .
Ejemplo-55: 1- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento BHA-52-305 como el descrito en el ejemplo 53, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) 107-108; Espectro IR (cnf1) : 1126, 1178, 1372, 1450, 1492; Masa (m/z) : 388 (M+H)+; aH RMN (d ppm) : 2.27 (3H, s) , 2.44 (8H, s amplio), 3.60 (2H, s) , 7.05-7.36 (5H, m) , 7.44 (1H, s) , 7.66-7.67 (1H, m) , 7.70-7.97 (2H, m) .
Ejemplo-56: 1- (4-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 53, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1145, 1178, 1372, 1380; Masa (m/z) : 448, 450 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.27 (3H, s) , 2.43 (8H, S amplio), 3.58-3.59 (1H, d, J = 0.6 Hz) , 7.20-7.33 (2H, m) , 7.40 (1H, s) , 7.51-7.55 (1H, dd) , 7.64-7.68 (3H, m) , 7.70-7.93 (1H, dd) .
Ejemplo-57: 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -1 H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 53, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cmx) : 1121, 1144, 1190, 1371; Masa (m/z) : 411 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 1.17-1.18 (3H, d) 1.20-1.26 (3H, d) , 2.22 (3H, s) , 2.46 (8H, s amplio), 2.82-2.92 (1H, h) , 3.61 (2H, s) , 7.19-7.36 (4H, m) , 7.48 (1H, m) , BHA-52-305 7.66-7.81 (3H, m) , 7.97-8.00 (1?, d) .
Ejemplo-58: 1- (2 -bromobencensulfon.il) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 53, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cnf1) : 1123, 1179, 1373, 1447; Masa (m/z) : 448, 430 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.28 (3H, s) , 2.45 (8H, s amplio), 3.66 (2H, s) , 7.18-7.75 (8H, m) , 8.10-8.15 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz) .
Ejemplo-59: Sal del clorhidrato de l-(2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 5 y utilizando el ejemplo 58, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 242-244; Espectro IR (cnf1) : 1123, 1179, 1373, 1447; Masa (m/z): 448, 450 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm): 3.02 (3H, s) , 3.66 (8H, s amplio), 4.67 (2H, s) , 7.33-7.94 (7H, m) , 8.34 (1H, s) , 8.43-8.48 (1H, dd, J = 2. 2Hz, 8.0 Hz) .
Ejemplo-60: 1- (2 -bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento BHA-52-305 como el descrito en el ejemplo 53, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 479 (M+H) +, 481 (M+H) + .
Ejemplo-61: Sal del clorhidrato de 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 5 y utilizando el ejemplo 60, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 479, 481 (M+H)+ (base) .
Ejemplo-62 : 1- (4 -metoxibencensulfon.il) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 53, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 115-117; Espectro IR (era"1) : 1125, 1170, 1358, 1451; Masa (m/z) : 400 (M+H)+, 300 (M-piperacina)+; XH RMN (d ppm) : 2.27 (3H, s) , 2.44 (8H, s amplio), 3.60 (2H, s) , 3.78 (3h, s) , 6.84-6.88 (2H, m) , 7.21-7.31 (2H, m) , 7.46 (1H, s) , 7.65-7.69 (1H, dd) , 7.78-7.83 (2H, m) , 7.93-7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz) .
Ejemplo-63 : 1- (2 -bromo- -metoxibencensulfonil) -5-cloro-2 -metil-3 - (4- metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento BHA-52-305 como el descrito en el ejemplo 16 y ?169 , se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 526 (M+H)+, 528 (M+H)+.
Ejemplo-64: 5-cloro-l- (4 -fluorobencensulfon.il) -2-metil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 16, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 436 (M+H)+.
Ejemplo-65: 1- (4 -bromobencensulfonil) -5-cloro-2-metil-3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 16, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 496 (M+H)+, 498 (M+H) + .
Ejemplo-66: 5-cloro-l- (4-isopropilbencensulfonil) -2-metil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 16, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 460 (M+H)+.
Ejemplo-67: l-bencensulfonil-5-cloro-2-fenil-3 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Una solución de 5-cloro-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -2-fenil-lH-indol (D172, 2.63 g, 0.01 moles) en THF BHA-52-305 (25 mL) , se enfrió a -78°C. A esta solución bien agitada, se le agregó lentamente n-butil litio (0.7 g, 0.011 moles, 4.4 mL de solución 2.5 M en hexanos) , manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y se agregó lentamente cloruro de bencensulfonilo (1.94 g, 0.011 moles), manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante otra hora, después de lo cual, la reacción se dejó calentar hasta alcanzar 25 °C de manera gradual y se agitó durante 1 hora. Después de terminada la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se extinguió utilizando agua enfriada con hielo (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. Las impurezas volátiles se destilaron bajo presión reducida para obtener el residuo crudo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/TEA, 9.9/0.1), para proporcionar el compuesto, el cual se identificó mediante el análisis de los espectros de IR, RMN y de masas como el compuesto del título. Masa (m/z) : 480 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.24-2.31 (11H, s amplio), 3.28 (2H, s) , 7.25-8.26 (13H, m) .
BHA-52-305 Ejemplo-68: 5-cloro-l- (4-metilbencensulfonil) -2 - fenil-3 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 67, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1124, 1182, 1220, 1380; Masa (m/z) : 494 (M+H) +.
Ejemplo- 69: 1- (bencensulfonil) -5-fluoro-2- fenil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 67, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cnf1) : 1123, 1183, 1221, 1378, 1461; Masa (m/z): 464 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.23-2.27 (11H, s amplio), 3.27 (2H, s) , 7.24-8.25 (13H, m) .
Ejemplo-70: 5-fluoro-l- (4-metilbencensulfonil) -2-fenil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 67, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cnf1) : 1162, 1274, 1320, 1350, 1459; Masa (m/z): 478 (M+H) +.
Ejemplo-71 1- (4-bromobencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-3- (4-metilpiperacin-1- lmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento BHA-52-305 como el descrito en el ejemplo 67, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1160, 1272, 1320, 1355; Masa (m/z) : 559, 561 (M+H)+.
Ejemplo-72: Sal del clorhidrato de l-(2-bromobencensulfonil) -5-ciano-3- (4 -metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 5, se preparó la sal de la base. Espectro IR (cirf1) : 1136, 1279, 1377, 1449; Masa (m/z): 473 (M+H)+, 475 (M+H)+.
Ejemplo-73 : 5-ciano-l- (4-metoxibencensulfon.il) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cnf1) : 1174, 1287, 1371, 1455, 2213; Masa (m/z): 425 (M+H)+.
Ejemplo-74: 5-ciano-l- (4-fluorobencensulfonil) -3 - (4-metil-piperacin-1-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cnf1) : 1175, 1286, 1370, 1455, 2215; Masa (m/z) : 413 (M+H) + .
BHA-52-305 Ejemplo-75: 1- (4-bromobencensulfonil) -5-ciano-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1174, 1284, 1372, 1456, 2217; Masa (m/z) : 473, 475 (M+H)+.
Ejemplo-76 : 5-ciano-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm-1) : 1177, 1299, 1350, 1456, 2227; Masa (m/z) : 437 (M+H) +.
Ejemplo-77: N- (1- (4-fluorobencensulfonil) -lH-indol-3-il) -metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-l, 2 -diamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ej emplo 1 , se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm-1) : 1179, 1252, 1373, 1442; Masa (m/z): 390 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.22 (6H, s) , 2.46-2.5 (4H, m) , 3.61 (2H, s) , 2.5-2.55 (4H, c) , 3.65 (2H, s) , 7.04-7.97 (9H, m) .
BHA-52-305 Ejemplo-78: Sal del clorhidrato de N-(l-(4-fluorobencensulfonil) -lH-indol-3-il)metil-N,N' ,?' -trimetiletilen-1,2-diamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 5, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (CTTT1) : 1180, 1254, 1370, 1450; Masa (m/z) : 390 (M+H)+.
Ejemplo-79: N- (1- (4 -bromobencensulfonil) -5-bromo- 1H-indol-3-il)metil- ?,?' ,?' -trimetiletilen-1, 2-diamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (era"1) : 1175, 1252, 1369, 1448; Masa (m/z) : 530 (M+H)+, 532 (M+H)+.
Ejemplo-80: Sal del clorhidrato de N- (1- (4-bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-il)metil-N,N' ,?'-trimetiletilen-1, 2-diamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ej emplo 5 , se preparó el derivado anterior. Espectro IR (enf1) : 1176, 1254, 1370, 1450; Masa (m/z) : 530 (M+H)+, 532 (M+H) 1.
BHA-52-305 Ejemplo-81: N- (5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) IH-indol-3-il)metil-N N' ,?' -trimetiletilen-1, 2 -diamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1172, 1260, 1375, 1455; Masa (m/z) : 482, 484 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.19 (3H, s) , 2.22 (6H, s) , 2.45-2.49 (4H, c) , 3.55 (2H, s) , 3.79 (3H, s) , 6.84-7.85 (8H, m) .
Ejemplo-82: N- (1- (4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il) metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-1, 2 -diamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1176, 1262, 1376, 1450; Masa (m/z) : 447.3 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm): 2.20 (3H, s) , 2.264 (6H, s) , 3.881 (2H, s) , 2.5-2.55 (4H, c) , 3.65 (2H, s) , 6.80-8.69 (8H, m) .
Ejemplo-83: Sal del clorhidrato de N-(l-(4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il)metil-N,N' ,?' -trimetiletilen-1,2 -diamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 5, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1170, 1260, 1365, 1448; Masa (m/z) : 447 (M+H)+.
BHA-52-305 Ejemplo-84: N- (1- (2-bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-il)metil-N,N' ,?' -trimetiletilen- 1, 2 -diamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1462, 1373, 1172, 1126; Masa (m/z) : 528 (M+H)+, 530 (M+H)+.
Ejemplo-85: 1- (2-bromobencensulfonil) -3- (4- (3 -clorobencen-1-il (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 133-140; Espectro IR (cirf1) : 1594, 1369, 1235, 1177; Masa (m/z): 544 (M+H)+, 546 (M+H)÷.
Ejemplo-86: 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (2-metoxi-bencen-l-il (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 148-152; Espectro IR (cm"1) : 1595, 1360, 1264, 1168; Masa (m/z) : 492 (M+H) + .
Ejemplo-87: 1- (2 -bromo-4-me oxibencensulfonil) -3- (4- (2-metoxibencen-l-il (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento BHA-52-305 como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (era"1) : 1587, 1369, 1238, 1175; Masa (m/z) : 570,572 (M+H)+.
Ejemplo-88: 1- (4 -isopropilbencensulfoi.il) -3- (4- (2-metoxi-bencen-l-il (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (enf1) : 1595, 1374, 1238, 1180; Masa (m/z): 504 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 1.16-1.20 (6H, d) , 2.66- 2.70 (4H, s amplio), 2.80-3.00 (1H, h) , 3.07-3.21 (4H, S amplio), 3.69 (2H, s) , 3.85 (3H, s) , 6.86-7.97 (13H, m) .
Ejemplo-89 : 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) 3- (4- (2-metoxibencen-1-il (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Intervalo de Fusión (°C) : 179-186; Espectro IR (cm"1) : 1591, 1374, 1238, 1180; Masa (m/z): 558 (M+H)+, 560 (M+H)+.
Ejemplo-90 : 5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (2-metoxibencen-l-il (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado ???-52-30? anterior. Intervalo de fusión (°C) : 173-175; Espectro IR (cm"1) : 1591, 1375, 1267, 1167; Masa (m/z) : 567, 569 (M+H) + .
Ejemplo-91: 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4- (2-metoxibencen-l-il (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1595, 1374, 1240, 1174; Masa (m/z) : 582, 584 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 1.17-1.21 (6H, d) , 2.63-2.65 (4H, s amplio), 2.80-3.00 (1H, h) , 3.07-3.10 (4H, s amplio), 3.63 (2H, s) , 3.85 (3H, s) , 6.87-7.88 (12H, m) .
Ejemplo-92 : 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (2-metoxibencen-l-il (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 510 (M+H)+; XH RMN (d ppm) : 2.65-2.71 (4H, dd) , 3.07-3.2 (4H, dd) , 3.64 (2H, s) , 3.65 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 6.83-7.90 (12H, m) .
Ejemplo-93: Sal del clorhidrato de l-(4-fluorobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (2-metoxibencen-l-il (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 5, y utilizando el ejemplo BHA-52-305 92, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cnf1) : 1590, 1371, 1241, 1181; Masa (m/z) : 510 (M+H)+.
Ejemplo-94: 1- (4 -metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (2-metoxibencen-l-il (piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Intervalo de Fusión (°C) : 188-190; Espectro IR (cm"1) : 1594, 1367, 1237, 1165; Masa (m/z): 522 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.64-2.66 (4H, dd) , 3.06-3.2 (4H, dd) , 3.64 (2H, s) , 3.78 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 6.83-7.88 (12H, m) .
Ejemplo-95: 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (2-metoxibencen-l-il (piperacin-l-ilmetil) -IH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Intervalo de Fusión (°C) : 121-122; Espectro IR (cm"1) : 1594, 1372, 1238, 1174; Masa (m/z): 534 (M+H)+; XH RMN (d ppm): 1.16-1.20 (6H, d) , 2.60-2.67 (4H, s amplio), 2.80-3.00 (1H, h) , 3.10-3.21 (4H, s amplio), 3.64 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 6.83-7.90 (12H, m) .
BHA-52-305 Ejemplo-96 : 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (bencil) piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1596, 1372, 1275, 1174; Masa (m/z) : 518 (M+H)+; XH RMN (d ppm) : 1.15-1.25 (6H, S, J = 20.7 Hz) , 2.38-2.58 (8H, s amplio), 2.85-2.89 (1H, h) , 3.51 (2H, s) , 3.57 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.80-7.80 (13H, m) .
Ejemplo-97: 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (bencil) piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1585, 1371, 1227, 1166; Masa (m/z) : 506 (M+H)+; 1H RMN (d ppm): 2.45-2.88 (8H, s amplio), 3.50 (2H, s) , 3.56 (2H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.8-7.86 (13H, m) .
Ejemplo-98 : 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4- (bencil) -piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 488 (M+H)+; 1H RMN (d ppm): 1.15-1.19 (6H, s, J = 6.8 Hz) , 2.46 (8H, s amplio), 2.87 (1H, s) , 3.49 (2H, s) , 3.61 (2H, s) , 7.18-7.99 (14H, m) .
BHA-52-305 Ejemplo-99 : 1- (4 -metoxibencensulfonil) -3- (4- (bencil) -piperacin-1-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1164, 1260, 1361, 1592; Masa (m/z) : 476 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 2.46 (8H, s amplio), 3.49 (2H, s) , 3.61 (2H, s) , 3.78 (3H, s) , 6.83-7.97 (14H, m) .
Ejemplo-100: 1- (2 -bromo-4 -metoxibencensulfonil) -3- (4- (bencil)piperacin-1-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm-1) : 1176, 1224, 1366, 1586; Masa (miz): 555, 557 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm): 2.49 (8H, s amplio), 3.65 (2H, s) , 3.66 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.96-8.20 (13H, m) .
Ejemplo-101: 1- (bencensulfonil) -3- (4- (bencil) piperacin-1-ilmetil) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm-1) : 1174, 1226, 1370, 1584; Masa (m/z) : 356 (M+H)+.
BHA-52-305 Ejemplo- 102 : 1- [ [1- (4-metoxibeneensulfonil) -indol-3-il] -metil] [1, 4] diacepan Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (era"1) : 1170, 1228, 1372, 1586; Masa (m/z) : 400 (M+H)+.
Ejemplo-103 : (R,S) 1- (1-bencensulfonil-indol-3 -il) -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ej emplo 1 , se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cnf1) : 2966, 2931, 1446, 1370, 1167; Masa (m/z): 384 (M+H)+; ¾ RMN (d ppm) : 1.42 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 2.39-2.46 (8H, s amplio), 3.78-3.81 (1H, c) , 7.20-7.98 (10H, m) .
Ejemplo-104: (R,S) 1- [1- (4 -metilbencensulfonil) indol-3 -il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ej emplo 1 , se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1170, 1368, 1442, 2931, 2966; Masa (m/z) : 399 (M+H)+. ???-?2-305 Ejemplo-105 : (R/S) 1- [1- (4 -metoxilbencensulfon.il) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1150, 1172, 1372, 2935, 2965; Masa (m/z) : 414 (M+H)+.
Ejemplo-106 : (R,S) 1- (1- (4-isopropilbencensulfonil) indol-3 -il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) -etano Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (era"1) : 2967, 2934, 1445, 1362, 1178; Masa (m/z): 426 (M+H)+.
Ejemplo-107: N- (?,?-dimetilaminoetil) -N-metilamida del ácido 1- (4-fluorobencensulfonil) -lH-indol-3 -carboxílico Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 16, el compuesto en la descripción 186, y se hizo reaccionar con cloruro de 4-fluorobencensulfonilo para obtener el derivado anterior. Masa (m/z) : 404 (M+H)+.
Ejemplo-108: N- (?,?-dimetilaminoetil) -N-metilamida del ácido 1- (4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3 -carboxílico Utilizando esencialmente el mismo procedimiento ???-52-30? como el descrito en el ejemplo 16, el compuesto en la descripción 186, y se hizo reaccionar con cloruro de 4-metoxibencensulfonilo para obtener el derivado anterior. Masa (m/z) : 416 (M+H)+.
E emplo-109 : N- (?,?-dimetilaminoetil) -N-metilamida del ácido 1- (4- isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3-carboxílico Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 16, el compuesto en la descripción 186, y se hizo reaccionar con cloruro de 4-isopropilbencensulfonilo para obtener el derivado anterior. Masa (m/z): 428 (M+H)+.
Ejemplo-110 : (R,S) a- [1- (bencensulfonil) -lH-indol-3-il] - -(4-metil-piperacin-l-il) acetonitrilo En un matraz de fondo redondo de tres aberturas, se disolvió bisulfito de sodio (0.26 g, 0.055 moles) en 20 mL agua. A la solución anterior se agregó 1-bencensulfonilindol-3-carboxaldehxdo (DI, 1 g, 0.0035 moles) , y se agitó durante 1 hora. Se agregó N-metilpiperacina y cianuro de sodio a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó bien durante las siguientes 12 horas . Después de terminada la reacción (TLC) , el producto se aisló mediante filtración. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los BHA-52-305 extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se evaporó bajo vacío. El residuo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/Hexano, l/l) para proporcionar un material sólido, el cual se identificó mediante el análisis de los espectros de IR, RM y de masas como el compuesto del título. Masa (m/z) : 395 (M+H)+.
Ejemplo-111: (R/S) a- (1- (4-isopropilbencensulfonil) -1H-indol-3-il] -a- (4-itLetil-piperacin-l-il) -acetonitrilo Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 121, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 437 (M+H)+.
Ejemplo-112 : (R,S) a- [1- (4-metoxibencensulfonil) -IH-indol-3 -il] -a- (4-metil-piperacin-l-il) acetonitrilo Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 121, se preparó el derivado anterior. XH RMN (d ppm) 2.27 (3H, s) , 2.44 (4H, s amplio), 2.62 (4H, s amplio), 3.81 (3H, s) , 4.96 (1H, s) , 6.88-8.01 (9H, m) ; Masa (m/z): 425 (M+H)+.
BHA-52-305 Ejemplo-113 : 1- (4-metoxibencensulfon.il) -3- (4-metil-piperacin-1-ilmetil)-5-nitro-lH-indo1 Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 1, se preparó el derivado anterior. Masa. Espectro IR (cnf1) : 1116, 1170, 1374, 1450 (m/z) : 445 (M+H)+.
Ejemplo-114: 1- (bencensulfonil) -3- (4- (benciloxicarbonil) -piperacin-l-ilmetil) -lH-indol El compuesto en la Descripción 183 se trató con cloruro de bencensulfonilo de acuerdo con el procedimiento dado en el ejemplo 16. Además, el grupo protector se eliminó de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica. Masa (m/z) : 490 (M+H)+.
Ejemplo-115: 1- (bencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol El grupo protector en el ejemplo 125 se eliminó de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica. Masa (m/z): 356 (M+H)+.
Ejemplo-116 : 1- (4 -metoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol Una solución de 1- (4-metoxibencensulfonil) -3 -clorometil-lH-indol (0.01 moles) en diclorometano (25 mL) BHA-52-305 se agregó lentamente durante 20-30 minutos a una solución bien agitada y enfriada de piperacina (0.021 moles) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 30 minutos y a continuación se llevó gradualmente a 20 5°C. Después de terminada la reacción (3-4 horas, TLC) , la mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con diclorometano y se lavó repetidamente con agua y salmuera. El extracto de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y las sustancias volátiles se eliminaron bajo presión reducida para obtener el intermediario crudo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, a continuación EtOAc/MeOH, MeOH/Trietilamina) para proporcionar el compuesto, el cual se identificó mediante el análisis de los espectros de IR, RMN y de masas como el compuesto del título. El ejemplo anterior también puede prepararse de acuerdo al procedimiento dado por el ejemplo 40, y seguido por la reducción como se da en el ejemplo 53. Masa (m/z) : 386 (M+H) + .
Ejemplo-117 : 1- (4-isopropilbencensulfoníl) -3- (4H-piperacin-1-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3-clorometil-lH-indol con BHA-52-3DS piperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z) : 398 (M+H)+.
Ejemplo-118 : 1- (2 -bromo-4 -metoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3-clorometil-lH-indol con piperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z) : 464 (M+H)+, 466 (M+3)+.
Ejemplo-119: 5-bromo-l- (bencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 5-bromo-l- (bencensulfonil) -3-clorometil-lH-indol con piperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z): 434 (M+H)+, 436 (M+3)+.
Ejemplo-120: 5-bromo-l- (4-itietoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -3 -clorometil-lH-indol con piperacina para obtener el derivado anterior. Masa BHA-52-305 (m/z) : 464 (M+H)+, 466 (M+3)+.
Ejemplo-121: 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3-clorometil-lH-indol con piperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z): 576 (M+H)+, 578 (M+3)+.
Ejemplo-122 : 5-bromo-l- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-1-ilme il) -1H-indol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 5-bromo-l- (2 -bromo-4-metoxibencensulfonil) -3 -clorometil-lH-indol con piperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z): 542 (M+H)+, 543 (M+3)+.
Ejemplo-123 : 1- [ [1- (4-isopropilbencensulfonil) -indol-3-il]metil] [1, 4] diacepan Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3-clorometil-lH-indol con homopiperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z) : 412 (M+H)+.
BHA-52-305 Ejemplo-124: 1- [ [1- (2-bromo-4 -metoxibencensul£oni1) -indol-3-il]metil] [1, 4] diacepan Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3 -clorometil-lH-indol con homopiperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z) : 478 (M+H)+, 480 (M+3)+.
Ejemplo-125: 1- [[1- (4-metilbencensulfonil) -indol-3-il.metil] [1, 4] diacepan Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 1- (4-metilbencensulfonil) -3-clorometil-lH-indol con homopiperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z) : 484 (M+H)+.
Ejemplo-126: 1- [ [5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -indol-3-il]metil] 11 , 4] diacepan Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -3 -clorometil-lH-indol con homopiperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z): 478 (M+H)+, 480 (M+3)+.
BHA-52-305 E emplo-127: 1- [ [5-bromo-1- (4-isopropilbencensulfonil) -indol-3-il]metil] [1,4] diacepan Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3-clorometil-lH-indol con homopiperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z) : 490 (M+H)\ 492 (M+3)4".
Ejemplo-128: 1- [ [5-bromo-l- (2-bromo-4-metoxibencen-sulfonil) -indol-3 -il] metil] [1,4] diacepan Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 5-bromo-l- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3 -clorometil-lH-indol con homopiperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z): 556 (M+H)+, 558 (M+3)+.
Ejemplo-129 : 1- [ [5-bromo-l- (4-metilbencensulfonil) -indol-3-il] metil] [1,4] diacepan Utilizando esencialmente el mismo procedimiento como el descrito en el ejemplo 127, se hizo reaccionar el 5-bromo-l- (4-metilbencensulfonil) -3 -clorometil-lH-indol con homopiperacina para obtener el derivado anterior. Masa (m/z): 462 (M+H)+, 463 (M+3)+.
BHA-52-305

Claims (7)

REIVINDICACIONES ; Un compuesto de la fórmula general Fórmula General (I) sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros , sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A puede ser -CH2-, y Raí y R12 se refieren a sustituciones en el carbono; K-i / ¾, R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , s / R9 / ¾.o R11 / R12 / R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo , hidroxi, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-Ci2) , alquinilo de (C2~Ci2) , cicloalquilo de ( C3-C7) , BHA-52-305 cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (C1-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino , aminocarbonilamino , alquilaminocarbonilamino , dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, al uilguanidino, dialquilguanidino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados; R13, Ris y ¾7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-Ci2) , alquinilo de (C2-Ci2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, lineales o ramificados; opcionalmente RX3 junto con Rx6 o R7 y los dos átomos de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 5, 6 6 7 miembros, el cual puede estar sustituido adicionalmente con R14 y R15, y puede tener ya sea uno, dos o tres dobles enlaces ; "n" es un entero que varía de 1 a 4, en donde las BHA-S2-305 cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas . 2. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de: 1-bencensulfonil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) - 5-nitro-lH-indol ; 1- (4-metilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol; 1- (4-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol; 1- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol ; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol ; 1- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol ; Sal del clorhidrato de 1- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-nitro-lH-indol ; 4,5, 6-tricloro-l-bencensulfonil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 4,5, ß-tricloro-l- (4-metilbencensulfonil) -3- (4- BHA-52-305 metilpiperacin-l-ilmetil) -??-indol ; 1- (4-bromobencensulfonil) -4,5, 6-tricloro-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 4,5, 6-tricloro-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (2-bromobencensulfonil) -4 , 5 , 6-tricloro-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -4,5,6-tricloro-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1-bencensulfonil-5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 1- (4-metilbencensulfon.il) -5-metoxi-3 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (4-bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1- (2-bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; Sal del clorhidrato de 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metil- BHA-S2-305 piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (4-fl orobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; Sal del clorhidrato de 5-bromo-l- (4 fluorobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; Sal del maleato de 5-bromo-l- (4 fluorobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; Sal del citrate de 5-bromo-l- (4 fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; 5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-bromo-l- (bencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 5-bromo-l- (4-metilbencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 5-bromo-l- (4-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 5-bromo-l- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metil- BHA-S2-305 piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; Sal del clorhidrato de 5-bromo-l- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; 5-bromo-l- (2 -bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 4-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 4-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 4-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; (1-bencensulfonil-lH-indol-3-il) - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-metilbencensulfonil) -lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (2-bromobencensulfonil) -lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; (1-bencensulfonil-5-nitro-lH-indol-3-il) - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-metilbencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3- BHA-S2-305 il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-fluorobencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-bromobencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-nitro-lH-indol 3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (2-bromobencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; [1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il] - (4-metilpiperacin-l-il) metanona; 1-bencensulfonil-3- (4-metilpiperacin-1-ilmetil) IH-indol; 1- (4-metilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l ilmetil) -IH-indol; 1- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-ilmetil) -IH-indol; 1- (4-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l ilmetil) -IH-indol; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1- (2-bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l ilmetil) -IH-indol; BHA-52-305 Sal del clorhidrato de 1- (2-bromobencensulfonil) 3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (2 -bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; Sal del clorhidrato de 1- (2-bromo-4 metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 1- (2 -bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-chloro-2-metil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 5-cloro-l- (4-fluorobencensulfonil) -2-metil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 1- (4-bromobencensulfonil) -5-chloro-2-metil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 5-cloro-l- (4-isopropilbencensulfonil) -2-metil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; 1-bencensulfonil-5-chloro-2-fenil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 5-cloro-l- (4-metilbencensulfonil) -2-fenil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1- (bencensulfonil) -5-fluoro-2-fenil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 5-fluoro-1- (4-metilbencensulfonil) -2-fenil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol ; BHA-S2-305 1- (4-bromobencensulfonil) -5-chloro-2-fenil-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1- (2-bromobencensulfon.il) -5-ciano-3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-ciano-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-ciano-l- (4-fluorobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (4-bromobencensulfonil) -5-ciano-3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-ciano-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; N- (1- (4-fluorobencensulfonil) -lH-indol-3-il) metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-1 , 2-diamina; Sal del clorhidrato de N- (1- (4 fluorobencensulfonil) -lH-indol-3-il) metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-1 , 2-diamina; N- (1- (4-bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3 -il) metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-1, 2-diamina; Sal del clorhidrato de N- (1- (4 bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-il) metil-?,?' ,?'-trimetiletilen-1 , 2-diamina; N- (5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) lH-indol-3-il) metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-1, 2-diamina; N- (1- (4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3- BHA-S2-305 il) metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-1, 2-diamina; Sal del clorhidrato de N- (1- (4-metoxibencensulfonil) -5-nitro-lH-indol-3-il) metil-?,?' ,?'-trimetiletilen-1, 2-diamina; N- (1- (2-bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-il) metil-?,?' ,?' -trimetiletilen-1, 2-diamina; 1- (2-bromobencensulfonil) -3- (4- (3-clorobencen-l-il) iperacin-1-ilmetil) -IH-indol ; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (2-metoxibencen-1-il) piperacin-1-ilmetil) -IH-indol; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (2-metoxibencen-1-il) piperacin-1-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4- (2-metoxi-bencen-l-il) iperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-bromo-l- (4-fluorobencensulfonil) 3- (4- (2-metoxi-bencen-l-il) piperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (2-metoxibencen-1-il) piperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4- (2-metoxibencen-l-il)piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-metoxi-3 - (4- (2-metoxibencen-l-il) iperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; Sal del clorhidrato de 1- (4-fluorobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (2-metoxibencen-1-il) piperacin-l-ilmetil) -1H-indol ,· BHA-52-305 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-me oxi-3- (4- (2-metoxibencen-1-il) iperacin-1-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (2-metoxibencen-l-il) iperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-isopropilbencensulfonil) ~5-metoxi-3- (4- (bencil) piperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- (bencil) piperacin-l-ilmetil) -IH-indol ; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4- (bencil) -piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (bencil) -piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4- (bencil) -piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (bencensulfonil) -3- (4- (bencil) piperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3-2- [1, 4] diacepan-1-ilmetil-lH-indol ; (R, S) 1- (1-bencensulfonilindol-3-il) -1- (4-metil piperacin-l-il) etano; (R) 1- (l-bencensulfonilindol-3-il) -1- (4-metil piperacin-l-il) etano; (S) 1- (1-bencensulfonilindol-3-il) -1- (4-metil piperacin-l-il) etano; (R,S) 1- [1- (4-metilbencensulfonil) indol-3 -il] -1 BHA-52-30S (4-metilpiperacin-l-il) etano; (R) 1- [1- (4-metilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (S) 1- [1- (4-metilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin.-1-il) etano ; (R, S) 1- [1- (4-metoxilbencensulfon.il) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (R) 1- [1- (4-metoxilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (S) 1- [1- (4-metoxilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (R,S) 1- [1- (4-isopropilbencensulfonil) indol-3 -il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; (R) 1- [1- (4-isopropilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano (S) 1- [1- (4-isopropilbencensulfonil) indol-3-il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano; N- (?' ,?' -dimetilaminoetil) -N-metilamida del ácido 1- (4-fluorobencensulfonil) -lH-indol-3-carboxílico; N- (?' ,?' -dimetilaminoetil) -N-metilamida del ácido
1- (4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3-carboxílico; N- (?' ,?' -dimetilaminoetil) -N-metilamida del ácido 1- (4-isopropilbencensulfonil) -1H-indol-3-carboxílico,· (R,S) - [1- (4-metoxibencensulfonil) -IH-indol-3-il] -a- (4-metilpiperacin-l-il) acetonitrilo; BHA-5
2-305 (R) - [1- (4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-
3-il] oc- (
4-metilpiperacin-l-il) acetonitrilo; (S) - [1- (4-metoxibencensulfonil) -lH-indol-3-il] a- (4-metilpiperacin-l-il) acetonitrilo; (R,S) - [1- (bencensulfonil) -lH-indol-3-il] -a- (4 metilpiperacin-l-il) acetonitrilo; (R) - [1- (bencensulfonil) -lH-indol-3 -il] -a- (4 metilpiperacin-l-il) acetonitrilo; (S) a- [1- (bencensulfonil) -lH-indol-3 -il] -a- (4-metilpiperacin-l-il) acetonitrilo; (R, S) ce- [1- (4-isopropilbencensulfonil) -IH-indol-3-il] -a- (4-metilpiperacin-l-il) -acetonitrilo; (R) - [1- (4-isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3-il] -a- (4-metilpiperacin-l-il) -acetonitrilo; (S) - [1- (4-isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3-il] -a- (4-metilpiperacin-l-il) -acetonitrilo; 1- (bencensulfonil) -3- (4- (benciloxicarbonil) -piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 1- (bencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -1H-indol ; 1- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 1- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -1H-indol; 1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4H- BHA-S2-305 piperacin-l-ilmetil) -lH-indol;
5-bromo-l- (bencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 5-bromo-l- (4-metoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -IH-indol; 5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -lH-indol; 5-bromo-l- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l-ilmetil) -1H-Indole; 1- [ [1- (4-isopropilbencensulfonil) -indol-3-iljmeti] [1, 4] diacepan 1- [ [1- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -indol-3-il]meti] [1, 4] diacepan 1- [ [1- (4-metilbencensulfonil) -indol-3-il]meti] [1, 4] diacepan 1- [ [5-bromo-1- (4-metoxibencensulfonil) -indol-3-il]meti] [1, 4] diacepan 1- [ [5-bromo-l- (4-isopropilbencensulfonil) -indol-3-il]meti] [1, 4] diacepan 1- [ [5-bromo-l- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) -indol-3-il] meti] [1 , 4] diacepan 1- [ [5-bromo-1- (4-metilbencensulfonil) -indol-3-il]meti] [1, 4] diacepan y sus sales, polimorfos y solvatos farmacéuticamente aceptables. BHA-52-305 3. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de un portador, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptables, junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas , sus estereoisómeros, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticame te aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables . 4. Una composición f rmacéutica según la reivindicación 3, en la forma de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, solución suspensión o inyectable. 5. El uso de un compuesto de la f rmula general (I) , según la reivindicación 1 o una composición farmacéutica según la reivindicación 3 para preparar medicamentos . 6. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) , según la reivindicación 1 o una composición farmacéutica según la reivindicación 3 para el tratamiento, en donde se desea una modulación de la actividad de la 5-HT. 7. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones clínicas para las cuales se indica una acción selectiva en los receptores de la 5-HT. BHA-52-305 8. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento y/o prevención de condiciones clínicas tales como ansiedad, depresión, trastornos convulsivos, trastornos obsesivo-compulsivos, cefalea migrañosa, trastornos cognoscitivos de la memoria, ADHD (Trastorno de Déficit de Atención/Síndrome de Hiperactividad) , trastornos de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, abstinencia de abuso de fármacos, ataques de pánico, trastornos del sueño y también trastornos asociados con trauma de la columna vertebral y/o lesión de la cabeza. 9. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento de la disminución cognoscitiva leve y otros trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington. 10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento de ciertos trastornos GI (Gastrointestinales) , tales como IBS (síndrome del intestino irritable) o emesis inducida por quimioterapia. 11. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de peso. 12. El uso de un compuesto radiomarcado, según BHA-52-305 la reivindicación 1, como una herramienta de diagnóstico para la modulación de la función del receptor de la 5-HT. 13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con un inhibidor de la recaptación de la 5-HT y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un compuesto de la formula general (1), sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros , sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos f rmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento . 15. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones clínicas tales como ansiedad, trastornos convulsivos, trastornos obsesivo-compulsivos, cefalea migrañosa, trastornos cognoscitivos de la memoria, ADHD (Trastorno de Déficit de Atenci n/Síndrome de Hiperactividad) , trastornos de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, abstinencia de abuso de fármacos, ataques de pánico, trastornos del sueño y también trastornos asociados con trauma de la columna vertebral y/o lesión de la cabeza, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general (I) , según la reivindicación 1. BHA-52-305 16. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de la disminución cognoscitiva leve y otros trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general (I) , según la reivindicación 1. 17. Un método para el tratamiento de ciertos trastornos GI (Gastrointestinales) , tales como IBS (síndrome del intestino irritable) o emesis inducida por quimioterapia, utilizando un compuesto de la fórmula general (I), según la reivindicación 1. 18. Un método para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de peso, utilizando un compuesto de fórmula general (I) , según la reivindicación 1. 19. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) , en donde A puede ser -C¾-, y Ru y Rí2 se refieren a sustituciones en el carbono; Y R15 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos BHA-52-305 seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C -C1 ) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (Ci-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilaiiiino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino , alquilaminocarbonilamino , dialquilaminocarbonilarrd.no, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados; i3, Ri6 y Ri7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (¾-Ci2) , alquenilo de (C2-Ci2) , alquinilo de (C2-Ci2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, lineales o ramificados; opcionalmente R13 junto con Ris o R3.7 y los dos átomos de nitrógeno, pueden formar un anillo heterociclico de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede estar sustituido adicionalmente con R1 y Ra5, y puede tener ya sea uno, dos o tres dobles enlaces; BHA-52-305 "n" es un entero que varia de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas . que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) dada a continuación, (II) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente, y X es halógeno, de manera preferida cloro, bromo o yodo, con un compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido, P) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente. BHA-52-305
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