KR101534136B1 - 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 5-ht6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 5-ht6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 인돌 유도체는 5-HT4 및 5-HT7 수용체에 비하여 선택적으로 5-HT6 수용체 억제 활성이 우수하므로, 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애, 비만 등과 같은 5-HT6 수용체 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물로 유용할 수 있다.

Description

인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Indole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of 5-HT6 recepter related diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
불안증, 우울 장애, 운동성 장애 등과 같은 다양한 중추 신경계 질환은 신경전달물질 5-히드록시트립타민(5-HT) 또는 세로토닌의 교란을 포함하는 것으로 생각되고 있다. 세로토닌은 중추 신경계와 말초 신경계에 국한되어 있고, 다른 것들 중에서도 정신 질환, 운동 기능, 섭식 행동, 성적 활동 및 신경 내분비 조절을 포함하는 수많은 형태의 상태에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 5-HT 수용체 서브타입은 세로토닌의 다양한 작용을 조절한다. 알려진 5-HT 수용체 패밀리는 5-HT1 패밀리(예를 들면, 5-HT1A), 5-HT2 패밀리(예를 들면, 5-HT2A), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7 서브타입을 포함한다.
5-HT6 수용체 서브타입은 1993년에 랫트(rat) 조직으로부터 최초로 클로닝되었고, 뒤이어 인간 조직으로부터 클로닝되었다. 상기 수용체는 아데닐레이트 시클라제와 파지티브 연결된(positively coupled) G-단백질 커플링된 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)이다. 상기 수용체는 랫트뿐만 아니라 인간 모두에서 중추 신경계(CNS) 부분에서 거의 배타적으로 발견된다.
mRNA를 사용하여 랫트 뇌에서 5-HT6 수용체의 인 시투(in situ) 혼성화 연구는 줄무늬체(striatum), 중경 의지핵(nucleus accumben), 후결절 및 해마 형체(hippocampal)를 포함하는 5-HT 투영 부분에서 주요한 배치를 지시한다. 최고 수준의 5-HT6 수용체 mRNA는 후결절, 줄무늬체, 중경 의지핵, 치아이랑(dentate gyrus) 뿐만 아니라, 해마의 CA1, CA2 및 CA3 영역에서 관찰되고 있다. 더 낮은 수준의 5-HT6 수용체 mRNA는 소뇌, 수 개의 간뇌핵(diencephalic nuclei), 편도의 과립층과 피질에서 발견되었다. 노던 블롯팅은 5-HT6 수용체 mRNA는 말초 조직에서의 존재에 대한 증거가 거의 없어, 뇌에서 배타적으로 존재하는 것을 나타내고 있다.
5-HT6 수용체에 대한 수개의 항정신병 제제의 높은 친화도, 줄무늬체, 후결절 및 중경 의지핵에서의 mRNA의 국소화는 상기 화합물의 일부 임상 작용이 상기 수용체를 통해 중재될 수 있음을 제안한다. 정신병 치료법에서 사용되고 있는 광범위한 치료용 화합물과 결합하는 이들의 능력은 뇌에서의 이들의 흥미로운 분포와 연결되어, 상기 수용체와 상호작용할 수 있는 신규 화합물에 대한 상당한 흥미를 자극하고 있다.
정신병 치료법, 인지기능 장애, 운동 기능, 조절, 기억, 기분 및 그 유사물에 있어서 5-HT6 수용체의 가능한 역할을 이해하기 위한 상당한 노력이 이루어지고 있다. 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화도를 나타내는 화합물들은 5-HT6 수용체 연구에서의 보조물로서 및 중추 신경계 질환의 치료에서의 잠재적인 치료 제제로서 둘 다 중대하게 모색되고 있다.
5-HT6 수용체 리간드의 역할에 대해 우리가 이해하는 바는 이 수용체가 학습력 및 기억력 결핍과 비정상적 섭식 행동에서 주요한 역할을 한다는 점에서 두 개의 치료적 지시에 있어 가장 진보되었다. 5-HT6 수용체의 정확한 역할은 불안증과 같은 다른 CNS 증상에서 이미 확립되었다. 비록 1개의 5-HT6 아고니스트(agonist)가 최근에 임상 I 실험에 도달하긴 하였지만, 상기 수용체의 정확한 역할이 여전히 확립되어야 하고 이것이 중요한 연구의 핵심이 된다. 5-HT6 수용체 리간드의 직접적인 영향 및 이용가능한 과학적인 연구로부터의 지시 내용에 기초할 때, 인간에 있어서 상기 수용체의 잠재적인 치료적 용도가 많이 있다. 이러한 연구는 상기 수용체의 국소화, 공지된 인-비보(in-vivo) 활성을 갖는 리간드의 친화도, 및 현재까지 수행된 다양한 동물 연구를 포함한다. 바람직하게는, 5-HT6 수용체의 안타고니스트 화합물은 치료 제제로서 탐구되고 있다.
5-HT6 수용체 기능의 조절자로서 하나의 잠재적인 치료적 용도는 알츠하이머와 같은 인간 질병에서 인지 기능과 기억력의 향상에 있다. 꼬리핵(caudate)/조가비핵(putamen), 해마, 중경 의지핵 및 피질을 포함하는 전뇌와 같은 구조에서 발견되는 높은 수준의 수용체는 기억력과 인지 기능에서 상기 수용체의 역할을 제안하는데, 왜냐하면 이들 부위는 기억력에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있기 때문이다. 또한, 공지된 5-HT6 수용체 리간드가 콜린성 전달을 증대시키는 능력은 잠재적인 인지 기능 용도를 뒷받침한다.
5-HT6 리간드를 위한 관련된 잠재적인 치료적 용도는 어린이들뿐만 아니라 성인에 있어서 주의력 결핍 장애(ADD, 또한 주의력 결핍 과잉 행동 장애 또는 ADHD로 알려져 있음)의 치료에 있다. 5-HT6 안타고니스트는 흑질 선조체 도파민 경로(nigrostriatal dopamine pathway)의 활성을 증대시키는 것 같고 ADHD는 꼬리핵에서의 비정상적임과 연결되므로 5-HT6 안타고니스트는 주의력 결핍 장애를 완화시킬 수 있다.
특허문헌 1은 5-HT6 수용체의 길항 작용(antagonism)이 포유 동물의 중추 신경계 내에서 신경 성장을 촉진시킬 수 있음을 보여주고 있다. 특허문헌 2는 인간 5-HT6 수용체의 새로운 변형체를 개시하고 있고, 5-HT6 수용체가 수 개의 다른 질환과 관련되어 있음을 제안하고 있다.
공지된 치료적 유용성 또는 공지된 약물과 강력한 구조적인 유사성을 갖는 다양한 CNS 리간드의 친화도를 조사한 초기의 연구는 정신분열증과 우울장애의 치료에서 5-HT6 리간드의 역할을 제안하고 있다. 예를 들면, 클로자핀(효과적인 임상 항정신병제)은 5-HT6 수용체 서브타입에 대해 높은 친화도를 갖고 있다. 또한, 수 개의 임상 항우울제가 상기 수용체에 대해 높은 친화도를 갖고 있을 뿐만 아니라, 현재 안타고니스트로 작용하고 있다(비특허문헌 1).
상기 연구들은 5-HT6 수용체 조절제 즉 리간드인 화합물이 알츠하이머 및 주의력 결핍 장애와 같은 기억력, 인지 기능 및 학습력의 결핍과 관련된 질환의 치료; 정신분열증과 같은 인격 장애의 치료; 행동 장애(behavioral disorder), 예를 들면 불안증, 우울 장애, 강박 장애의 치료; 파킨슨 병 및 간질과 같은 운동 또는 운동성 장애(motion or motor disorder)의 치료; 뇌졸중 또는 두부 외상과 같은 신경퇴행과 관련된 질환의 치료; 또는 니코틴, 알코올, 및 다른 남용 물질에 대한 중독을 포함하는 약물 중독의 금단을 포함하는 치료적 징후를 위해 유용할 수 있음을 강력하게 제안하고 있다. 이러한 화합물은 또한 기능성 장 장애(functional bowel disorder)와 같은 일부 위장관(gastrointestinal, 장애의 치료에서 유용할 것으로 기대된다. 게다가, 5-HT6 안타고니스트와 5-HT6 안티센스 올리고뉴클레오티드가 랫트에서 음식 섭취를 줄이는 효능이 보고되고 있고, 따라서 잠재적으로는 비만증의 치료를 제안한다.
5-HT6 수용체 리간드 합성 선구자 중의 한 사람인 글레논(Glennon)은 내생의 5-HT 리간드로부터 첫 인돌을 기반으로 한 구조를 합성하였고, 계속해서 높은 친화력을 가지면서 선택성과 기능성을 개선하기 위해 다양한 화학적 치환기를 도입한 물질을 만들었다.
특허문헌 3 및 특허문헌 4는 5-치환 3-아미노알킬 인돌들을 언급한다. 그 화합물들은 편두통의 치료를 위하여 유용하다고 언급되고 있고, 특허문헌 5는 3-아미노알킬-1H-인돌-5-티오아미드 및 카르복스아미드를 언급하고 있다. 이 화합물들은 고혈압, 레이몬드 질병(Raymond's disease) 및 편두통을 치료하는데 유용한 것으로 개시되어 있다.
특허문헌 6 내지 8에서는 5-HT6 수용체 안타고니스트로서 아릴 술폰아미드와 술폭시드 화합물 시리즈를 개시하고 있으며, 다양한 CNS 질환의 치료에 유용하다고 개시되어 있다.
임상 I 단계 개발에 진입한 최초의 5-HT6 수용체 안타고니스트인 SB-271046은 중단되었다(아마도 혈액-뇌 장벽(bloodbrain barrier)의 낮은 투과 때문임). 또한, 선택적 5-HT6 수용체 안타고니스트 SB-271046은 정신분열증의 양성 또는 음성 증상과 관련된 동물 실험에서 활성이 없었다(비특허문헌 2).
5-HT6 수용체 길항제 개발 연구는 아직 임상시험을 마친 화합물이 없는 상황이기 때문에 활성이 좋은 5-HT6 수용체 길항제의 합성 화합물을 도출하기 위한 연구가 활발히 진행 중이다.
이에 본 발명자들은, 5-HT6 수용체에 길항 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정 구조의 인돌 유도체가 5-HT6 수용체의 길항제로 작용함으로써, 5-HT6 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다는 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
국제공개특허 WO 03/066056 A1 국제공개특허 WO 03/065046 A2 미국특허 제4,839,377호 미국특허 제4,855,314호 영국특허 제2,035,310호 국제공개특허 WO 2004/055026 A1 국제공개특허 WO 2004/048331 A1 국제공개특허 WO 2004/048330 A1
Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334. Pouzet, B. et al. (2002) Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 635-643.
본 발명의 목적은 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인돌 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013051768230-pat00001
상기 화학식 1에서,
상기 화학식 1에서,
A는 단일결합 또는 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 1-10의 정수이고;
R1은 수소, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R2는 C5-6의 아릴, 비치환 또는 할로겐이 치환된 C10-12의 바이아릴, 비치환 또는 -N((CH2)mCH3)2이 치환된 나프탈레닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 m은 0-10의 정수이고,
상기 R2의 정의에서 C5-6의 아릴은 할로겐, 니트로, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 트리할로겐화알콕시, 및
Figure 112013051768230-pat00002
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고, 또한 상기 R2의 정의에서 C5-6의 아릴은 이웃하는 두 탄소와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 C5-6의 아릴의 이웃하는 두 탄소와 함께 형성된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 치환될 수 있고,
상기 R2의 정의에서 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴은 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유기용매에서 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기와 함께 유기용매에서 반응시켜 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체를 얻는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112013051768230-pat00003
상기 반응식 1에서,
A, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 인돌 유도체는 5-HT4 및 5-HT7 수용체에 비하여 선택적으로 5-HT6 수용체 억제 활성이 우수하므로, 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애, 비만 등과 같은 5-HT6 수용체 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물로 유용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112013051768230-pat00004
상기 화학식 1에서,
A는 단일결합 또는 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 1-10의 정수이고;
R1은 수소, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R2는 C5-6의 아릴, 비치환 또는 할로겐이 치환된 C10-12의 바이아릴, 비치환 또는 -N((CH2)mCH3)2이 치환된 나프탈레닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 m은 0-10의 정수이고,
상기 R2의 정의에서 C5-6의 아릴은 할로겐, 니트로, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 트리할로겐화알콕시, 및
Figure 112013051768230-pat00005
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고, 또한 상기 R2의 정의에서 C5-6의 아릴은 이웃하는 두 탄소와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 C5-6의 아릴의 이웃하는 두 탄소와 함께 형성된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 치환될 수 있고,
상기 R2의 정의에서 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴은 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
바람직하게는,
상기 A는 단일결합 또는 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 1-5의 정수이고;
R1은 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R2는 C5 -6의 아릴, 비치환 또는 할로겐이 치환된 바이페닐, 비치환 또는 -N((CH2)mCH3)2이 치환된 나프탈레닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 m은 0-5의 정수이고,
상기 R2의 정의에서 C5 -6의 아릴은 할로겐, 니트로, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 트리플루오로알콕시, 및
Figure 112013051768230-pat00006
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고, 또한 상기 R2의 정의에서 C5 -6의 아릴은 이웃하는 두 탄소와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 C5 -6의 아릴의 이웃하는 두 탄소와 함께 형성된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 치환될 수 있고,
상기 R2의 정의에서 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴은 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
더욱 바람직하게는,
상기 A는 단일결합 또는 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 1-4의 정수이고;
R1은 메틸 또는 페닐이고;
R2는
Figure 112013051768230-pat00007
,
Figure 112013051768230-pat00008
,
Figure 112013051768230-pat00009
,
Figure 112013051768230-pat00010
,
Figure 112013051768230-pat00011
,
Figure 112013051768230-pat00012
,
Figure 112013051768230-pat00013
,
Figure 112013051768230-pat00014
,
Figure 112013051768230-pat00015
,
Figure 112013051768230-pat00016
,
Figure 112013051768230-pat00017
,
Figure 112013051768230-pat00018
,
Figure 112013051768230-pat00019
,
Figure 112013051768230-pat00020
,
Figure 112013051768230-pat00021
,
Figure 112013051768230-pat00022
,
Figure 112013051768230-pat00023
,
Figure 112013051768230-pat00024
,
Figure 112013051768230-pat00025
,
Figure 112013051768230-pat00026
,
Figure 112013051768230-pat00027
및
Figure 112013051768230-pat00028
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 치환기이다.
상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) (1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(2) (1-(4-플루오로페닐설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(3) (1-(4-아이오도페닐설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(4) (1-(4-나이트로페닐설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(5) (1-(p-토릴설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(6) (2-메틸-1-(바이페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(7) (1-(4-클로로바이페닐설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(8) (2-메틸-1-(나프탈렌설포닐)-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(9) 5-((3-(4-메틸피페라진-1-일이미노)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일)설포닐)-N,N-다이메틸나프탈렌-1-아민;
(10) 5-((3-(4-메틸피페라진-1-일이미노)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일)설포닐)-N,N-다이부틸나프탈렌-1-아민;
(11) (1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(12) 5-((3-((E)-(4-메틸피페라진-1-일이미노)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일)설포닐)-N,N-다이메틸(1,2-다이페닐다이아젠)-1-아민;
(13) (1-(4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-7-설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(14) N-(4-메틸피페라진-1-일)(2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)메탄이민;
(15) (1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(16) (1-(4-플루오로페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(17) (1-(4-클로로페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(18) (1-(4-아이오도페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(19) (1-(p-토릴설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(20) (1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(21) (1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(22) (1-(4-부틸페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(23) (1-(4-이소프로필페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(24) (1-(벤질설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(25) N-(4-메틸피페라진-1-일)(1-(나프탈렌설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)메탄이민;
(26) N-(4-메틸피페라진-1-일)(1-(나프탈렌-2-설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)메탄이민;
(27) 5-((3-((4-메틸피페라진-1-일이미노)메틸)-2-페닐-1H-인돌-1-일)설포닐)-N,N-다이부틸나프탈렌-1-아민;
(28) 5-((3-(4-메틸피페라진-1-일이미노)메틸)-2-페닐-1H-인돌-1-일)설포닐)-N,N-다이메틸나프탈렌-1-아민;
(29) (1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(30) (1-(3,4-다이하이드로-2,2,5,7,8-펜타메틸-2H-크로멘-6-설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
(31) (1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민; 및
(32) (1-(2,3-다이하이드로-2,2,4,6,7-펜타메틸벤조퓨란-5-설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체의 바람직한 예로 들 수 있는 화합물들의 화학구조식을 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조식 실시예 화학구조식 실시예 화학구조식
1
Figure 112013051768230-pat00029
 2
Figure 112013051768230-pat00030
 3
Figure 112013051768230-pat00031
4
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 5
Figure 112013051768230-pat00033
 6
Figure 112013051768230-pat00034
7
Figure 112013051768230-pat00035
 8
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 9
Figure 112013051768230-pat00037
10
Figure 112013051768230-pat00038
 11
Figure 112013051768230-pat00039
 12
Figure 112013051768230-pat00040
13
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 14
Figure 112013051768230-pat00042
 15
Figure 112013051768230-pat00043
16
Figure 112013051768230-pat00044
 17
Figure 112013051768230-pat00045
 18
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19
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 20
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 21
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22
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 23
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 24
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25
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 26
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 27
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28
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 29
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 30
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31
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 32
Figure 112013051768230-pat00060
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유기용매에서 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기와 함께 유기용매에서 반응시켜 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체를 얻는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112013051768230-pat00061
상기 반응식 1에서,
A, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 인돌 유도체의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유기용매에서 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
여기서, 상기 단계 1에서 사용하는 유기용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄, 다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세토나이트릴 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 다이메틸포름아미드(DMF)를 단독으로 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한하지 않는다.
또한, 상기 단계 1의 반응온도는 10 ℃ 내지 용매의 비등점 이하에서 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기와 함께 유기용매에서 반응시켜 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체를 얻는 단계이다.
여기서, 상기 단계 2에서 사용하는 유기용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄, 다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세토나이트릴 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 테트라하이드로퓨란을 단독으로 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한하지 않는다.
또한, 상기 단계 2의 염기로는 수소화칼륨, 수소화나트륨, 수소화리튬, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화루비듐, 수산화칼슘 등을 사용할 수 있고, 수소화칼륨을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한하지 않는다.
나아가, 상기 단계 2의 반응온도는 -15 ℃ 내지 용매의 비등점 이하에서 수행할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 5-HT6 수용체 관련 질환은 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애, 비만 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 인돌 유도체는 10 μM 농도에서 5-HT6 활성을 70% 이상 억제하는 것으로 나타나고(표 2 참조), 1.4 - 7.4 μM의 IC50 값을 나타내므로(표 3 참조), 5-HT6에 대하여 우수한 길항작용을 나타내는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 인돌 유도체는 5-HT4 및 5-HT7 수용체에 비하여 5-HT6 수용체 억제 활성이 현저히 우수한 것을 알 수 있었다(표 4 참조).
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체는 세로토닌 수용체 중 5-HT4 및 5-HT7 수용체에 비하여 5-HT6 수용체에 대하여 선택적으로 억제 활성이 우수하므로, 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애, 비만 등과 같은 5-HT6 수용체 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물로 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 5-HT6 수용체 관련 질환은 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애, 비만 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체는 5-HT6 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애, 비만 등과 같은 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물로 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 인돌 유도체는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> (1-(5- 클로로 -2- 메톡시 -4- 메틸페닐설포닐 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00062
단계 1: (2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
2-메틸-1H-인돌-3-카복스알데하이드(1 mmol)를 다이메틸포름아마이드(5 mL)에 용해시킨 후, 1-아미노-4-메틸피페라진(1.5 mmol)을 넣고 질소 가스 존재하에 교반환류시켰다. 반응 종료 후, 상온으로 식히고 물을 넣은 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염산(1N), 중탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 여과시킨 다음, 여액을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 갈색 오일(78%)의 목적화합물을 얻었다.
mp 153-156 ℃;
1H NMR(chloroform-d 6 , 400 MHz): δ 8.25(m, 1H), 7.98(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.17-7.11(m, 2H), 3.20(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.65(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.53(s,3H), 2.37(s, 3H);
13C NMR(chloroform-d 6 ,100 MHz): δ 135.67(Ar-C=N), 135.47, 135.46, 126.38, 122.16, 121.57, 120.76, 110.23(aromatic), 77.23, 54.86, 52.26(N-C-C-N), 46.15(N-C), 12.36(C-C);
HR-EI Calcd for C15H21N4(M+H)+: 257.1761, found: 257.1766.
단계 2: (1-(5- 클로로 -2- 메톡시 -4- 메틸페닐설포닐 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(4-메 틸피페 라진-1-일) 메탄이민의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(0.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시킨 후, 상기 혼합용액에 테트라하이드로퓨란(15 mmol)에 용해시킨 수소화칼륨(1.17 mmol)을 10℃ 온도에서 넣고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응용액에 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드(1 mmol)를 10℃ 온도에서 넣고, 밤샘 교반시켰다. 반응 종료 후, 얼음물을 넣은 다음 에틸아세테이트(20 mL X 3)로 추출하였다. 상기 유기층을 물(20 mL) 및 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 여과시킨 다음, 여액을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=8:2)로 정제하여 갈색 오일(11%)의 목적화합물을 얻었다.
mp: 179-181 ℃;
1H NMR(chloroform-d 6 , 400 MHz): δ 8.30-8.28(m, 1H), 8.05(s, 1H), 7.93-7.90(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.25-7.20(m, 2H), 6.66(s, 1H), 3.42(s, 3H), 3.24(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.66(t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.62(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H);
13C NMR(chloroform-d 6 , 100 MHz): δ 155.85, 144.81(Ar-C=N), 137.29, 137.01, 131.39, 130.60, 127.24, 125.97, 125.75, 124.27, 123.58, 122.08, 115.84, 114.98, 114.38(aromatic), 56.10, 54.67, 51.26(N-C-C-N), 46.09(N-C), 29.11(O-C), 21.10, 13.28(C-C);
HR-MS Calcd for C23H28N4O3SCl(M+H)+: 475.1565, found: 475.1576.
< 실시예 2> (1-(4- 플루오로페닐설포닐 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피 페라진-1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00063
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 4-플루오로벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 어두운 갈색 오일의 목적화합물(23%)을 얻었다.
mp: 183-184 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.29(d, J = 6.4Hz, 1H), 8.16(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78-7.75(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.31-7.28(m, 2H), 7.07(t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.22(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.67(s, 3H), 2.63(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 167.03, 164.47, 162.73(Ar-F), 136.66(Ar-C=N), 135.45, 130.29, 129.39, 128.02, 124.94, 124.38, 122.42, 117.71, 116.93, 116.72, 114.29(aromatic), 54.63, 51.11(N-C-C-N), 46.11(N-C), 13.26(C-C);
HR-MS Calcd for C21H24N4O2SF(M+H)+: 415.1599, found: 415.1605.
< 실시예 3> (1-(4- 아이오도페닐설포닐 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피 페라진-1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00064
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 4-아이오도벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 갈색 고체의 목적화합물(52%)을 얻었다.
mp: 123-125 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.29-8.26(m, 1H), 8.14(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.42(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.27(m, 3H), 3.23(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.65(s, 3H), 2.63(s, 4H), 2.36(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 162.74(Ar-I), 138.73, 138.68, 136.63(Ar-C=N), 135.39, 130.23, 128.04, 127.69, 124.97, 124.45, 122.46, 117.83, 114.30, 101.71(aromatic), 54.61, 51.07(N-C-C-N), 46.09(N-C), 13.26(C-C);
HR-MS Calcd for C21H24N4O2SI(M+H)+: 523.0659, found:523.0658.
< 실시예 4> (1-(4- 나이트로페닐설포닐 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00065
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 4-나이트로벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 어두운 갈색 고체의 목적화합물(28%)을 얻었다.
mp: 174-176 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.28(d, J = 4.8Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14(d, J =5.6 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 3.24(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.68(s, 3H), 2.65(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.38(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 150.70(Ar-NO2), 144.22(Ar-C=N), 136.54, 135.01, 129.65, 128.26, 127.81, 125.34, 124.93, 124.72, 124.47, 122.75, 118.69, 114.31(aromatic), 54.55, 50.92(N-C-C-N), 46.05(N-C), 13.40(C-C);
HR-MS Calcd for C21H24N5O4S(M+H) +: 442.1544, found: 442.1550.
< 실시예 5> (1-(p- 토릴설포닐 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00066
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 빨간색 오일의 목적화합물(34%)을 얻었다.
mp: 182-184 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.27(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.23(m, 2H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.22(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.67(s, 3H), 2.63(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.36(s, 3H), 2.33(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 162.38(Ar-SO2), 144.77(Ar-C=N), 136.31, 135.78, 135.39, 130.29, 129.73, 127.52, 124.32, 123.72, 121.95, 116.86, 113.88(aromatic), 54.22, 50.74(N-C-C-N), 45.66(N-C), 21.29, 12.77(C-C);
HR-MS Calcd for C22H27N4O2S(M+H)+: 411.1849, found: 411.1857.
< 실시예 6> (2- 메틸 -1-( 바이페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00067
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 바이페닐-4-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(56%)을 얻었다.
mp: 163-165 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.29(d, J = 6.0Hz, 1H), 8.23(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.45-7.36(m, 3H), 7.34-7.25(m, 2H), 3.24(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.71(s, 3H), 2.66(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.38(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 162.73(Ar-Ar), 146.88(Ar-C=N), 139.01, 137.64, 136.75, 135.72, 130.63, 129.20, 128.84, 128.04, 127.94, 127.43, 127.02, 124.83, 124.23, 122.31, 117.36, 114.36(aromatic), 54.61, 51.12(N-C-C-N), 46.07(N-C), 13.27(C-C);
HR-MS Calcd for C27H29N4O2S(M+H)+: 473.2006, found: 473.2008.
< 실시예 7> (1-(4- 클로로바이페닐설포닐 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸 피페라진-1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00068
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 4'-클로로바이페닐-4-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(38%)을 얻었다.
mp: 211-213 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.29(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.38(m, 4H), 7.34-7.27(m, 2H), 3.23(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.71(s, 3H), 2.63(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 145.56(Ar-Cl), 137.99, 137.46, 136.76(Ar-C=N), 135.66, 135.18, 130.48, 129.45, 128.69, 128.01, 127.90, 127.14, 124.89, 124.32, 122.36, 117.52, 114.41(aromatic), 54.64, 51.13(N-C-C-N), 46.12(N-C), 13.32(C-C);
HR-MS Calcd for C27H28N4O2SCl(M+H)+: 507.1616, found: 507.1620.
< 실시예 8> (2- 메틸 -1-( 나프탈렌설포닐 )-1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00069
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 나프탈렌-2-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(10%)을 얻었다.
mp: 189-190 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.42(s, 1H), 8.29-8.26(m, 2H), 7.91(d, J = 7.6 Hz,1H), 7.80(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71(s,1H), 7.63-7.55(m, 2H), 7.33-7.23(m, 3H), 3.20(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.71(s, 3H), 2.61(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.35(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 136.87(Ar-C=N), 136.17, 135.76, 135.39, 132.04, 130.71, 129.63, 129.53, 128.20, 128.10, 127.98, 127.90, 124.86, 124.21, 122.34, 121.28, 117.29, 114.37(aromatic), 54.61, 51.11(N-C-C-N), 46.09(N-C), 13.30(C-C);
HR-MS Calcd for C25H27N4O2S(M+H)+: 447.1849, found: 447.1856.
< 실시예 9> 5-((3-(4- 메틸피페라진 -1- 일이미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-1-일) 설포닐 )-N,N- 다이메틸나프탈렌 -1- 아민의 제조
Figure 112013051768230-pat00070
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 5-(다이메틸아미노)나프탈렌-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적화합물(42%)을 얻었다.
mp: 162-164 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.49(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38-8.36(m, 1H), 8.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.79-8.15(s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.46(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.26(m, 4H), 7.14(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.25(s, 4H), 2.84(s, 6H), 2.65(s, 4H), 2.56(s, 3H), 2.38(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 ,100 MHz): δ 149.85, 137.39, 136.50, 136.13(Ar-C=N), 132.45, 130.86, 129.75, 128.71, 127.09, 126.90, 124.83, 124.05, 123.24, 122.40, 119.91, 119.13, 116.31, 114.43(aromatic), 54.67, 54.43, 51.18(N-C-C-N), 46.11(N-C), 29.28, 20.61(N-C), 13.05(C-C);
HR-MS Calcd for C27H32N5O2S(M+H)+: 490.2271, found: 490.2273.
< 실시예 10> 5-((3-(4- 메틸피페라진 -1- 일이미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-1-일) 설포닐 )-N,N- 다이부틸나프탈렌 -1- 아민의 제조
Figure 112013051768230-pat00071
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 5-(다이부틸아미노)나프탈렌-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 녹색 고체의 목적화합물(14%)을 얻었다.
mp: 171-174 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.59-8.56(m,1H), 8.39-8.37(m,1H), 8.29(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18-8.16(m, 1H), 7.79(s,1H), 7.49(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.27(m, 4H),7.26-7.23(m, 1H), 3.26(t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.07-3.04(m, 6H), 2.65(s, 4H), 2.58(s, 3H) , 2.37(s, 3H), 1.45-1.37(m, 6H), 1.28-1.18(m, 6H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 152.09, 137.40, 136.40, 136.28(Ar-C=N), 131.29, 130.85, 130.16, 129.78, 129.00, 127.06, 124.85, 124.06, 123.24, 122.44, 118.70, 116.37, 115.88, 114.44(aromatic), 54.69, 51.20(N-C-C-N), 45.55(N-C), 13.03(C-C);
HR-MS Calcd for C33H44N5O2S(M+H)+: 574.321, found: 574.3213.
< 실시예 11> (1-(2-(나프탈렌-1-일) 에틸설포닐 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(4-메 틸피페라 진-1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00072
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 2-(나프탈렌-1-일)에탄설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(31%)을 얻었다.
mp: 195-197 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.28(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.74(s, 1H),7.32-7.27(m, 2H), 7.26-7.23(m, 1H), 7.18(d, J = 8.4 Hz,3H), 3.23(s, 4H), 2.71(s, 3H), 2.68(s, 3H) , 2.64(s, 4H), 2.57(t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.37(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 ,100 MHz): δ 149.87, 136.77, 136.51(Ar-C=N), 135.84, 130.82, 129.43, 127.85, 126.57, 124.73, 124.10, 122.23, 117.08, 114.35(aromatic), 54.65, 51.18(N-C-C-N), 46.11(N-C), 22.41, 13.98(S-C-C), 13.22(C-C);
HR- MS Calcd for C27H31N4O2S(M+H)+: 475.2162, found: 475.2156.
< 실시예 12> 5-((3-((E)-(4- 메틸피페라진 -1- 일이미노 ) 메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-1-일) 설포닐 )-N,N- 다이메틸 (1, 2- 다이페닐다이아젠 )-1- 아민의 제조
Figure 112013051768230-pat00073
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 4-((4-(다이메틸아미노)페닐)다이아제닐)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 붉은색 고체의 목적화합물(17%)을 얻었다.
mp: 153-155 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.30-8.24(m, 1H), 7.85-7.76(m, 3H), 7.73(s, 1H), 7.33-7.24(m, 7H), 6.72(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.22(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.10(s, 6H), 2.69(s, 3H) 2.62(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.35(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 156.46, 153.43, 143.79(Ar-C=N), 138.27, 136.82, 135.71, 130.64, 128.00, 127.59, 126.07, 124.86, 124.26, 122.87, 121.39, 117.48, 114.41, 111.62(aromatic), 54.68, 51.19(N-C-C-N), 46.16, 40.47(N-C), 13.28(C-C);
HR-MS Calcd for C29H34N7O2S(M+H)+: 544.2489, found: 544.2494.
< 실시예 13> (1-(4- 클로로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸 -7- 설포닐 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00074
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 7-클로로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-4-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(43%)을 얻었다.
mp: 188-191 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.24-8.22(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.27-7.24(m, 2H), 7.16-7.13(m, 2H), 3.21(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.68(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.52(s, 3H), 2.38(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 135.65(Ar-C=N), 135.57, 135.52, 126.38, 122.20, 121.58, 120.79, 110.22, 109.88(aromatic), 54.81, 52.23(N-C-C-N), 46.11(N-C), 12.38(C-C);
HR-MS Calcd for C21H22N6O3SCl(M+H)+: 473.1157, found: 473.1166.
< 실시예 14> N-(4- 메틸피페라진 -1-일)(2- 페닐 -1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00075
단계 1: (Z)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일)(2- 페닐 -1H-인돌-3-일) 메탄이민의 제조
2-페닐-1H-인돌-3-카복스알데하이드(1 mmol)를 다이메틸포름아마이드(5 mL)에 용해시킨 후, 1-아미노-4-메틸피페라진(1.5 mmol)을 넣고 질소 가스 존재하에 교반환류시켰다. 반응 종료 후, 상온으로 식히고 물을 넣은 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염산(1N), 중탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 여과시킨 다음, 여액을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 갈색 오일(85%)의 목적화합물을 얻었다.
mp: 183-184 ℃;
1H NMR(chloroform-d 6 , 400 MHz): δ 8.47(m, 1H), 8.38(s, 1H), 7.58-7.55(m, 2H), 7.50-7.46(m, 2H),7.43-7.35(M, 2H), 7.26-7.18(m, 3H), 3.19 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.65(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.34(s, 3H);
13C NMR (chloroform-d 6 , 100 MHz): δ 138.65, 136.44(Ar-C=N), 135.36, 133.52, 129.18, 128.96, 128.55, 126.54, 123.46, 123.30, 121.33, 110.90, 110.75(aromatic), 77.23, 54.78, 51.97(N-C-C-N), 46.15(1C, N-C).
단계 2: N-(4- 메틸피페라진 -1-일)(2- 페닐 -1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일) 메 탄이민의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(0.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시킨 후, 상기 혼합용액에 테트라하이드로퓨란(15 mmol)에 용해시킨 수소화칼륨(1.17 mmol)을 10 ℃ 온도에서 넣고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응용액에 페닐설포닐클로라이드(1 mmol)를 10 ℃ 온도에서 넣고, 밤샘 교반시켰다. 반응 종료 후, 얼음물을 넣은 다음 에틸아세테이트(20 mL X 3)로 추출하였다. 상기 유기층을 물(20 mL) 및 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 여과시킨 다음, 여액을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=8:2)로 정제하여 갈색 고체(33%)의 목적화합물을 얻었다.
mp: 188-190℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.37-8.33(m. 2H), 7.48-7.35(m, 10H), 7.33-7.26(m, 3H), 3.13(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.63(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.38(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 139.72(Ar-C=N), 138.14, 137.75, 133.87, 132.08, 131.92, 130.60, 129.30, 128.95, 128.11, 127.77, 126.98, 125.80, 124.92, 123.34, 120.12, 115.90(aromatic), 54.36, 50.59(N-C-C-N), 45.81(N-C);
HR-MS Calcd for C26H27N4O2S(M+H)+: 459.1849, found: 459.1846.
< 실시예 15> (1-(5- 클로로 -2- 메톡시 -4- 메틸페닐설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00076
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(17%)을 얻었다.
mp: 139-141 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.44(s, 1H), 8.20(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.26(m, 7H), 7.08-7.06(m, 2H), 6.60(s, 1H), 3.26(s, 3H), 3.06(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.53(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.32(s, 3H), 2.30(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 155.97, 144.44(Ar-C=N), 139.53, 139.09, 132.13, 132.05, 131.21, 129.64, 129.18, 128.93, 127.51, 126.70, 126.16, 125.32, 125.25, 123.89, 123.07, 118.72, 115.87, 114.34(aromatic), 56.18, 54.59, 51.02(N-C-C-N), 46.07(N-C), 21.06(메톡시);
HR-MS Calcd for C28H30N4O3SCl(M+H)+: 537.1722, found: 537.1713.
< 실시예 16> (1-(4- 플루오로페닐설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00077
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 4-플루오로벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(53%)을 얻었다.
mp: 177-179 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.47(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39(d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.47-7.36(m, 3H), 7.34-7.19(m, 2H), 6.93(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29(s, 1H), 3.09(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.54(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31(s,3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 167.04, 164.49(C-F aromatic), 139.81(Ar-C=N), 138.72, 137.73, 136.42, 135.71, 131.86, 131.24, 130.61, 129.90, 129.53, 128.95, 128.58, 128.32, 127.83, 125.90, 125.09, 123.52, 123.27, 121.33, 120.58, 110.77(aromatic), 54.64, 50.52, 51.80, 50.85(N-C-C-N), 46.06(N-C);
HR-MS Calcd for C26H26N4O2SF(M+H) +: 477.1755, found: 477.1763.
< 실시예 17> (1-(4- 클로로페닐설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피 페라진-1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00078
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 4-클로로벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(38%)을 얻었다.
mp: 169-171 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.39(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.30(m, 10H), 7.22(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.08(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.53(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 140.54, 139.21, 137.70, 136.36(Ar-C=N), 131.86, 131.05, 130.60, 129.37,129.25, 128.41, 127.85, 125.93, 125.16, 123.58, 120.74, 115.95(aromatic), 54.56, 50.89(N-C-C-N), 46.11(N-C);
HR-MS Calcd for C26H26N4O2SCl(M+H) +: 493.1460, found: 495.1458.
< 실시예 18> (1-(4- 아이오도페닐설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸 피페라진-1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00079
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 4-아이오도벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적화합물(42%)을 얻었다.
mp: 178-181 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.38(d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.33(m, 7H), 7.31(s, 1H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.07(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.52(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.30(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 139.19, 138.19, 137.67, 137.55(Ar-C=N), 131.86, 131.04, 130.60, 129.36, 128.39, 128.22, 127.85, 125.93, 125.16, 123.58, 120.75, 115.94, 101.82(aromatic), 54.56, 50.89(N-C-C-N), 46.12(N-C);
HR-MS Calcd for C26H26N4O2SI(M+H) +: 585.0816, found: 585.0813.
< 실시예 19> (1-(p- 토릴설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00080
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 연한 갈색 고체의 목적화합물(78%)을 얻었다.
mp: 159-162 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.37(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33(d, J = 7.2 Hz, 1H),7.72(dd, J = 5.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 14.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.34-7.27(m, 4H), 7.04(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.08(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.54(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31(s, 3H), 2.29(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 167.84(1C, C=N-N), 144.90(Ar-C=N), 139.64, 137.77, 135.20, 132.44, 131.91, 131.65, 131.14, 130.84, 129.53, 129.20, 129.04, 128.24, 127.71, 127.04, 125.68, 124.83, 123.31, 120.21, 115.98(aromatic), 61.82, 54.59, 50.96(N-C-C-N), 46.10(N-C), 14.30(C-C);
HR-MS Calcd for C27H29N4O2S(M+H)+: 473.2006, found: 473.2010.
< 실시예 20> (1-(4- 메톡시페닐설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피 페라진-1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00081
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 4-메톡시벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 어두운 갈색 고체의 목적화합물(38%)을 얻었다.
mp: 162-164 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 ,400 MHz): δ 8.37(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.44(m, 4H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.34-7.31(m, 4H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.08(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.54(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 ,100 MHz): δ 167.80, 139.69(Ar-C=N), 138.81, 131.90, 131.76, 130.87, 129.79,129.26, 129.18, 128.93, 128.23, 127.71, 125.65, 124.78, 123.29, 120.12, 115.99, 114.08(aromatic), 55.76, 54.56, 50.94(N-C-C-N), 46.07(N-C);
HR-MS Calcd for C27H29N4O3S(M+H)+: 489.1955, found: 489.1960.
< 실시예 21> (1-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00082
상기 실시예 1의 단계 2에서 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드 대신에 4-트리플루오로메톡시벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(44%)을 얻었다.
mp: 175-178 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 ,400 MHz): δ 8.39(s, 1H), 8.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.40(m, 6H), 7.37-7.34(m, 3H), 7.27(d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.06(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.54(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 ,100 MHz): δ 153.11, 143.30(Ar-C=N), 140.73, 137.53, 136.18, 135.50, 131.86, 129.88,129.79, 129.28, 128.07, 128.01, 127.62, 126.24, 125.25, 123.26, 121.53, 120.80, 120.63, 119.37, 115.81(aromatic), 53.10, 48.38( N-C-C-N), 44.03( N-C);
HR-EI Calcd for C27H26N4O3SF3 (M+H +: 543.1672, found: 543.1670.
< 실시예 22> (1-(4- 부틸페닐설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페 라진-1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00083
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 4-페닐부탄-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(63%)을 얻었다.
mp: 119-121 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.38(d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.28(m, 9H), 7.04(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.56-2.52(m, 7H), 2.32(s, 3H), 1.66-1.62(m, 2H), 1.52-1.46(m, 2H), 1.41-1.36(m, 2H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 149.90, 142,21(Ar-C=N), 140.42, 137.67, 135.46, 134.01, 131.92, 130.43, 129.38, 128.96, 128.50, 127.77, 127.03, 126.00, 125.80, 124.80, 123.12, 119.38, 115.86(aromatic), 53.71, 49.60(N-C-C-N), 44.95(N-C), 35.67, 33.07, 22.40, 13.98(C-C);
HR-MS Calcd for C30H35N4O2S(M+H)+: 515.2475, found: 515.2481.
< 실시예 23> (1-(4- 아이소프로필페닐설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00084
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 4-이소프로필벤젠-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(56%)을 얻었다.
mp: 155-157 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 ,400 MHz): δ 8.38(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.47-7.35(m, 8H), 7.31(t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.07(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.84(m, 1H), 2.54(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31(s,3H), 2.04(s, 6H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 155.52, 139.81, 137.68(Ar-C=N), 135.64, 132.35, 131.94, 130.67, 129.24, 127.99, 127.70, 127.22, 127.08, 125.71, 124.77, 123.20, 119.82, 115.86(aromatic), 34.51(N-C), 54.34, 50.62(N-C-C-N), 45.78(N-C), 34.31(C-C);
HR-MS Calcd for C29H33N4O2S(M+H)+: 501.2319, found: 501.2311.
< 실시예 24> (1-( 벤질설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00085
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 페닐메탄설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 연한 갈색 고체의 목적화합물(12%)을 얻었다.
mp: 171-173 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.52 -8.50(m, 1H), 8.04-8.01(m, 1H), 7.40-7.36(m, 3H), 7.32-7.27(m, 3H), 7.21(s, 1H), 7.16(t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94(d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74(d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 3.08(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.55(t, J = 5.0 Hz, 4H, 2.32(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 141.00, 137.26(Ar-C=N), 132.48, 131.26, 130.99, 130.30 129.36, 129.09, 128.90, 127.51, 126.80, 125.79, 124.72, 123.77, 118.39, 114.59(aromatic), 59.25, 54.26, 50.54(N-C-C-N), 45.68(N-C);
HR-MS Calcd for C27H29N4O2S(M+H)+: 477.1755, found: 477.1763.
< 실시예 25> N-(4- 메틸피페라진 -1-일)(1-( 나프탈렌설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00086
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 나프탈렌-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 어두운 갈색 고체의 목적화합물(18%)을 얻었다.
mp: 148-152 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.43(t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.52-7.29(m, 5H), 7.21(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17-7.10(m, 2H), 6.99(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.49(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.28(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 139.12, 137.97, 135.01(Ar-C=N), 134.59, 133.88, 132.06, 131.67, 131.31, 131.15, 130.17, 129.74,129.03, 128.93, 128.80, 128.20, 127.67, 127.14, 126.94, 125.71, 124.36, 123.89, 123.51, 118.82, 115.63(aromatic), 54.54, 50.93(N-C-C-N), 46.04(N-C);
HR-MS Calcd for C30H29N4O2S(M+H)+: 509.2006, found: 509.2014.
< 실시예 26> N-(4- 메틸피페라진 -1-일)(1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00087
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 나프탈렌-2-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(46%)을 얻었다.
mp: 158-161 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.42(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.36(d, J = 7.2 Hz, 1H),7.91(s, 1H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.40(m, 7H), 7.37-7.32(m, 4H), 3.03(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.50(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.28(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 ,100 MHz): δ 139.48, 137.85, 135.34(Ar-C=N), 135.09, 132.09, 131.74, 131.46, 130.67, 129.57, 129.41, 128.94, 128.04, 127.75, 127.71, 125.79, 124.87, 123.39, 123.30, 121.62, 121.33, 120.20, 120.63, 115.94, 110.74(aromatic), 54.54, 50.89(N-C-C-N), 46.07(N-C);
HR-MS Calcd for C30H29N4O2S(M+H) +: 509.2006, found: 509.2001.
< 실시예 27> 5-((3-((4- 메틸피페라진 -1- 일이미노 ) 메틸 )-2- 페닐 -1H-인돌-1-일) 설포닐 )-N,N- 다이부틸나프탈렌 -1- 아민의 제조
Figure 112013051768230-pat00088
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 5-(다이부틸아미노)나프탈렌-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(39%)을 얻었다.
mp: 113-115℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.49 -8.42(m, 3H), 7.79(d, J = 8.4 Hz, 1H),7.54-7.52(m, 1H), 7.46(t, J = 7.2 Hz, 1H),7.39-7.36(m, 2H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 1H),7.18-7.13(m, 3H), 7.05(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05-3.00(m, 7H), 2.49(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.28(s, 3H), 1.40-1.35(m, 5H), 1.27-1.21(m, 5H), 0.82(t, J = 7.2 Hz, 5H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 167.85, 149.64, 139.15, 138.00(Ar-C=N), 134.61, 132.45, 131.98, 131.40, 131.14, 130.18, 129.77, 129.60, 129.05, 128.94, 128.65, 127.59, 126.75, 125.64, 124.21, 123.38, 122.95, 119.68, 118.72, 118.50, 115.60(aromatic), 61.82, 54.64, 54.58, 50.97(N-C-C-N), 46.07(N-C), 29.36, 20.65, 14.31, 14.14(C-C);
HR-MS Calcd for C38H46N5O2S(M+H)+: 636.3367, found: 636.3362.
< 실시예 28> 5-((3-(4- 메틸피페라진 -1- 일이미노 ) 메틸 )-2- 페닐 -1H-인돌-1-일) 설포닐 )-N,N- 다이메틸나프탈렌 -1- 아민의 제조
Figure 112013051768230-pat00089
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 5-(다이메틸아미노)나프탈렌-1-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 오일의 목적화합물(11%)을 얻었다.
mp: 144-148 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.45-8.36(m, 2H), 7.76-7.70(m, 3H), 7.58-7.30(m, 7H), 7.23-7.15(m, 2H), 7.10-7.02(m, 1H), 6.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.03(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.81(s, 6H), 2.54(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 167.79, 151.76, 139.21(Ar-C=N), 138.95, 137.94, 136.39, 134.69, 132.37, 131.96, 131.08, 130.09, 129.67, 129.06, 128.44, 128.23, 127.57, 125.59, 124.19, 123.37, 123.32, 123.09, 122.82, 121.17, 118.09, 115.54, 110.88(aromatic), 61.76, 54.40, 54.36, 51.60, 50.73(N-C-C-N), 45.81, 45,72, 45.45(N-C);
HR-MS Calcd for C32H34N5O2S(M+H) +: 552.2428, found: 552.2431.
< 실시예 29> (1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4-메 틸피페라 진-1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00090
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(10%)을 얻었다.
mp: 183-185 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 ,400 MHz): δ 8.46(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 5.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 9.6 Hz, 3.4 Hz, 1H), 7.43-7.26(m, 6H), 6.96(s, 1H), 6.77(s, 1H), 3.43(s, 3H), 3.09(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.54(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 ,100 MHz): δ 167.84, 141.17(Ar-C=N), 139.8, 137.78, 132.43, 131.82,131.13, 129.77, 129.27, 129.03, 127.82, 125.87, 125.45, 124.83, 123.49, 120.01, 115.37(aromatic), 61.81, 54.53, 50.93(N-C-C-N), 46.07(N-C), 14.29(N-C);
HR-MS Calcd for C24H27N6O2S(M+H) +: 463.1911, found: 463.1919.
< 실시예 30> (1-(3,4- 다이하이드로 -2,2,5,7,8- 펜타메틸 -2H- 크로멘 -6- 설포 닐)-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00091
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(17%)을 얻었다.
mp: 177-180 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.47(d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.32(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.71(m, 1H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.40(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09(t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.52(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 2.04(s, 6H), 1.96(s, 3H), 1.93(s, 3H), 1.89(s, 3H), 1.75(t, J = 6.8 Hz, 2H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 167.84, 160.69(Ar-O), 140.89(Ar-C=N), 138.83, 138.39, 135.36, 132.45, 132.40, 131.46, 131.14, 129.59, 129.41, 128.20, 127.35, 125.54, 125.31, 124.92, 123.48, 123.16, 117.92, 117.50, 115.52(aromatic), 87.27(O-C), 61.82, 54.59, 51.06(N-C-C-N), 46.05(N-C ), 42.91, 28.81(O-C), 18.63, 16.70, 14.30, 12.31(C-C);
HR-MS Calcd for C34H41N4O3S(M+H)+: 585.2894, found: 585.2897.
< 실시예 31> (1-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6- 설포닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00092
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(38%)을 얻었다.
mp: 196-198 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.37(d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.38(m, 6H), 7.33(t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.92(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22-4.20(m, 2H), 4.17-4.09(m, 2H), 3.09(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.54(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31(s, 3H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 148.47, 143.33(Ar-C=N), 139.66, 137.69, 131.90, 131.77, 130.86, 130.37, 129.19, 128.20, 127.71, 125.71, 124.81, 123.23, 121.04, 120.12, 117.48, 116.74, 115.93(aromatic), 64.63(O-C), 54.60, 51.01(N-C-C-N), 46.12(N-C);
HR-MS Calcd for C28H29N4O4S(M+H)+: 517.1904, found: 517.1898.
< 실시예 32> (1-(2,3- 다이하이드로 -2,2,4,6,7- 펜타메틸벤조퓨란 -5- 설포 닐)-2- 페닐 -1H-인돌-3-일)-N-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄이민의 제조
Figure 112013051768230-pat00093
상기 실시예 14의 단계 2에서 페닐설포닐클로라이드 대신에 2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-설포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 동일한 방법으로 갈색 고체의 목적화합물(22%)을 얻었다.
mp: 143-146 ℃;
1H NMR(클로로포름-d 6 , 400 MHz): δ 8.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 -7.70(m, 2H), 7.55-7.51(m, 3H), 7.40(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14(t, J = 7.6 Hz, 3H), 6.99-6.95(m, 1H), 3.04(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.52(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.30(s, 3H), 1.92(d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.87(s, 3H), 1.39(s, 6H);
13C NMR(클로로포름-d 6 , 100 MHz): δ 167.85, 155.67(Ar-C=N), 139.03, 138.36, 137.77, 137.60, 132.79, 129.72, 129.39, 129.04, 128.12, 127.17, 125.44, 125.29, 124.58 123.42, 123.12, 118.15, 117.18, 117.18, 115.41(aromatic), 74.36(O-C), 61.81, 54.49, 50.92(N-C-C-N), 45.91(N-C), 32.78, 26.88, 21.27, 17.41, 16.42, 14.29, 11.97(C-C);
HR-MS Calcd for C33H39N4O3S(M+H)+: 571.2737, found: 571.2732.
< 실험예 1> 세로토닌 5- HT 6 수용체 길항 활성 평가
본 발명의 실시예에 따른 인돌 유도체를 인간 재조합 세로토닌 수용체에 대하여 in vitro 실험을 수행하였다. 5-HT6 수용체에 대한 길항작용은 인간 5-HT6 수용체를 발현하는 HEK 293 세포 내에서의 5-HT6 유도성 아데닐 시클라아제(cAMP) 증가의 제해를 측정함으로써 알 수 있다.
구체적으로, 아데닐 시클라아제(cAMP) 레벨을 분석하기 위하여, cAMP dynamic 2 HTRF 키트(Cisbio, 프랑스)를 사용하였다. 37℃에서 5% CO2 및 95% 공기 존재하에 배양된 세포들을 2 mM IBMX(3-이소부틸l-1-메틸잔틴)가 함유된 완충용액에 용해시키고, 10분 동안 전처리하거나 하지 않고 30분 동안 5-HT6 수용체에 유도되었다.
상기 플레이트에 d2 염료로 라벨된 아데닐 시클라아제(cAMP) 및 cryptate로 라벨된 항-cAMP 항체를 넣었다. 상기 플레이트는 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 아데닐 시클라아제(cAMP)의 형광 강도는 형광측정기(Flexstation3 microplate reader; Molecular Devices, Downingtown, PA)를 사용하여 314 nm의 여기 파장, 668 및 620 nm의 방출파장(emission)에서 측정하였다.
본 발명의 실시예에 따른 인돌 유도체의 5-HT6 수용체 활성 억제율(%)을 컨트롤과 비교하여 하기 표 1에 나타내었고, IC50 값을 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 억제율 (%) 실시예 억제율 (%)
1 88.6±6.5 17 30.5±8.7
2 71.7±9.1 18 24.3±6.9
3 13.5±12.6 19 33.2±8.7
4 52.4±7.1 20 31.2±11.1
5 49.1±3.7 21 38.7±7.9
6 15.1±5.7 22 14.3±15.9
7 0.1±4.7 23 35.4±4.5
8 78.9±8.6 24 36.5±16.6
9 9.5±0.1 25 54.0±5.3
10 44.6±8.0 26 39.6±1.2
11 12.2±4.9 27 21.8±8.1
12 16.1±7.1 28 85.3±8.3
13 27.2±2.7 29 67.4±6.4
14 83.5±5.4 30 20.6±7.5
15 55.3±4.2 31 67.3±3.4
16 74.2±4.2 32 22.4±10.6
실시예 IC50 (μM)
1 2.40±0.40
2 4.74±2.81
8 2.04±1.31
14 1.8±0.5
15 7.4±1.2
16 2.9±0.2
25 6.6±2.5
28 1.4±0.5
29 3.6±1.3
31 3.8±1.4
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 인돌 유도체 중에서 실시예 1, 2, 8, 14, 15, 16, 25, 28, 29 및 31에서 제조한 화합물들은 10 μM 농도에서 70% 이상의 5-HT6 활성 억제율을 나타내는 것을 알 수 있었다.
또한, 상기 표 2에 나타난 바와 같이, 상기 표 1에서 70% 이상의 5-HT6 활성 억제율을 나타낸 화합물들의 IC50 값이 1.4-7.4 μM로 나타나, 5-HT6에 대하여 우수한 길항작용을 하는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 5-HT6에 대하여 우수한 길항작용을 나타내므로, 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애, 비만 등과 같은 5-HT6 수용체 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물로 유용할 수 있다.
< 실험예 2> 세로토닌(5- HT ) 수용체 길항활성 선택성 평가
본 발명의 실시예에 따른 인돌 유도체들의 5-HT4, 5-HT6 및 5-HT7 수용체들에 길항활성을 나타내는 선택성을 알아보기 위하여 HEK293 세포에서 5-HT4, 5-HT6 및 5-HT7 수용체 활성을 측정한 후 비교 분석하였다.
구체적으로, 아데닐 시클라아제(cAMP) 레벨을 분석하기 위하여, cAMP dynamic 2 HTRF 키트(Cisbio, 프랑스)를 사용하였다. 37 ℃에서 5% CO2 및 95% 공기 존재하에 배양된 세포들을 2 mM IBMX(3-이소부틸l-1-메틸산틴)가 함유된 완충용액에 용해시키고, 10분 동안 전처리하거나 하지 않고 30분 동안 5-HT4, 5-HT6 및 5-HT7 수용체 각각에 유도되었다.
상기 플레이트에 d2 염료로 라벨된 아데닐 시클라아제(cAMP) 및 크립테이트(cryptate)로 라벨된 항-cAMP 항체를 넣었다. 상기 플레이트는 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 아데닐 시클라아제(cAMP)의 형광 강도는 형광측정기(Flexstation3 microplate reader; Molecular Devices, Downingtown, PA)를 사용하여 314 nm의 여기 파장, 668 및 620 nm의 방출파장(emission)에서 측정하였다. 상기 결과들은 컨트롤과 비교하여 억제율(%)을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 실시예 화합물 10 μM 농도 처리시 억제율 (%)
5-HT4 수용체 5-HT6 수용체 5-HT7 수용체
1 17.9±7.2 88.6±6.5 18.4±5.0
2 83.0±5.4 71.7±9.1 12.3±6.9
8 92.2±6.5 78.9±8.6 17.1±8.1
14 79.9±10.0 83.5±5.4 34.6±3.2
15 13.0±11.9 55.3±4.2 72.8±3.9
16 37.3±10.1 74.2±4.2 28.5±7.6
25 9.4±10.8 54.0±5.3 5.0±5.4
28 65.0±5.3 85.3±8.3 42.2±5.2
29 31.1±12.0 67.4±6.4 46.4±5.6
31 28.9±9.0 67.3±3.4 45.2±3.9
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 실시예 1, 2, 8, 14, 15, 16, 25, 28, 29 및 31에서 제조한 화합물들이 5-HT4 및 5-HT7 수용체에 비하여 5-HT6 수용체 억제 활성이 현저히 우수한 것으로 나타났다. 특히, 실시예 1에서 제조한 화합물을 10 μM 농도로 처리하였을 경우에 5-HT4 수용체 및 5-HT7 수용체 각각에 대하여 17.9% 및 18.4%의 억제율을 나타내는 반면에, 5-HT6 수용체에 대하여 88.6%의 억제율을 나타내어 5-HT6 수용체에 대하여 선택적으로 활성을 저해하는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 세로토닌 수용체 중에서 5-HT4 및 5-HT7 수용체에 비하여 5-HT6 수용체에 대해 선택적으로 억제 활성이 우수하므로, 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애, 비만 등과 같은 5-HT6 수용체 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물로 유용할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112015013435411-pat00094

    (상기 화학식 1에서,
    A는 단일결합 또는 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 1-4의 정수이고;
    R1은 메틸 또는 페닐이고;
    R2는
    Figure 112015013435411-pat00120
    ,
    Figure 112015013435411-pat00121
    ,
    Figure 112015013435411-pat00122
    ,
    Figure 112015013435411-pat00123
    ,
    Figure 112015013435411-pat00124
    ,
    Figure 112015013435411-pat00125
    ,
    Figure 112015013435411-pat00126
    ,
    Figure 112015013435411-pat00127
    ,
    Figure 112015013435411-pat00128
    ,
    Figure 112015013435411-pat00129
    ,
    Figure 112015013435411-pat00130
    ,
    Figure 112015013435411-pat00131
    ,
    Figure 112015013435411-pat00132
    ,
    Figure 112015013435411-pat00133
    ,
    Figure 112015013435411-pat00134
    ,
    Figure 112015013435411-pat00135
    ,
    Figure 112015013435411-pat00136
    ,
    Figure 112015013435411-pat00137
    ,
    Figure 112015013435411-pat00138
    ,
    Figure 112015013435411-pat00139
    ,
    Figure 112015013435411-pat00140
    및
    Figure 112015013435411-pat00141
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체는,
    (1) (1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (2) (1-(4-플루오로페닐설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (3) (1-(4-아이오도페닐설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (4) (1-(4-나이트로페닐설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (5) (1-(p-토릴설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (6) (2-메틸-1-(바이페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (7) (1-(4-클로로바이페닐설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (8) (2-메틸-1-(나프탈렌설포닐)-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (9) 5-((3-(4-메틸피페라진-1-일이미노)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일)설포닐)-N,N-다이메틸나프탈렌-1-아민;
    (10) 5-((3-(4-메틸피페라진-1-일이미노)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일)설포닐)-N,N-다이부틸나프탈렌-1-아민;
    (11) (1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (12) 5-((3-((E)-(4-메틸피페라진-1-일이미노)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일)설포닐)-N,N-다이메틸(1,2-다이페닐다이아젠)-1-아민;
    (13) (1-(4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-7-설포닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (14) N-(4-메틸피페라진-1-일)(2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)메탄이민;
    (15) (1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (16) (1-(4-플루오로페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (17) (1-(4-클로로페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (18) (1-(4-아이오도페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (19) (1-(p-토릴설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (20) (1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (21) (1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (22) (1-(4-부틸페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (23) (1-(4-이소프로필페닐설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (24) (1-(벤질설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (25) N-(4-메틸피페라진-1-일)(1-(나프탈렌설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)메탄이민;
    (26) N-(4-메틸피페라진-1-일)(1-(나프탈렌-2-설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)메탄이민;
    (27) 5-((3-((4-메틸피페라진-1-일이미노)메틸)-2-페닐-1H-인돌-1-일)설포닐)-N,N-다이부틸나프탈렌-1-아민;
    (28) 5-((3-(4-메틸피페라진-1-일이미노)메틸)-2-페닐-1H-인돌-1-일)설포닐)-N,N-다이메틸나프탈렌-1-아민;
    (29) (1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (30) (1-(3,4-다이하이드로-2,2,5,7,8-펜타메틸-2H-크로멘-6-설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민;
    (31) (1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민; 및
    (32) (1-(2,3-다이하이드로-2,2,4,6,7-펜타메틸벤조퓨란-5-설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)메탄이민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유기용매에서 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기와 함께 유기용매에서 반응시켜 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체를 얻는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112013051768230-pat00119

    (상기 반응식 1에서,
    A, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 제5항에 있어서,
    상기 단계 1 및 단계 2에서 사용하는 유기용매는 독립적으로 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄, 다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO) 및 아세토나이트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 단계 2의 염기는 수소화칼륨, 수소화나트륨, 수소화리튬, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화루비듐 및 수산화칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체의 제조방법.
  8. 제1항의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애 및 비만으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 제1항의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병(인지기능), 정신분열증, 불안장애 및 비만으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 5-HT6 수용체 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
  11. 삭제
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KR1020130066662A KR101534136B1 (ko) 2013-06-11 2013-06-11 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 5-ht6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4839377A (en) * 1980-08-12 1989-06-13 Glaxo Group Limited 5-substituted 3-aminoalkyl indoles
WO2004048330A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
WO2004048331A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands

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