EA036301B1 - Комбинация высокоселективных антагонистов 5-ht6 рецептора с антагонистом nmda рецептора - Google Patents

Комбинация высокоселективных антагонистов 5-ht6 рецептора с антагонистом nmda рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA036301B1
EA036301B1 EA201892583A EA201892583A EA036301B1 EA 036301 B1 EA036301 B1 EA 036301B1 EA 201892583 A EA201892583 A EA 201892583A EA 201892583 A EA201892583 A EA 201892583A EA 036301 B1 EA036301 B1 EA 036301B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
sulfonyl
indole
Prior art date
Application number
EA201892583A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201892583A1 (ru
Inventor
Рамакришна Нироджи
Анил Карбхари Схинде
Прадип Джаяраджан
Гопинадх Бхирапунени
Рамасастри Камбхампати
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA201892583A1 publication Critical patent/EA201892583A1/ru
Publication of EA036301B1 publication Critical patent/EA036301B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к высокоселективному антагонисту 5-HT6 рецептора, выбранному из 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индола, 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индола и 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индола, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с или в дополнение к антагонисту NMDA рецептора, выбранному из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, и их применению при лечении когнитивных расстройств. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанную комбинацию.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к высокоселективным антагонистам 5-НТ6 рецептора (5-HT6R) или их фармацевтически приемлемым солям в комбинации с или в качестве вспомогательного средства к антагонисту рецептора Ы-Метил-О-аспартата (NMDA) и их применению при лечении когнитивных расстройств. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанную комбинацию.
Уровень техники
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной слабоумия по всему миру. Ожидается, что экспоненциальный рост числа случаев БА в прошлом и будущий прогноз на следующие нескольких десятилетий приведут к сильному давлению на социальные и медицинские системы развитых и развивающихся стран. БА также является огромным эмоциональным и финансовым бременем для семьи пациента и общества.
Известно, что глутаматные нейроны имеют синаптические связи на холинергических нейронах в областях мозга, связанных с обучением и памятью. Блокада глутаматергических NMDA рецепторов стимулирует синаптическое высвобождение ацетилхолина. Антагонисты 5-НТ6 рецептора также повышают глутаматергическую нейротрансмиссию (British Journal of Pharmacology, 2000, 130, 23-26), которая важна для долговременного потенцирования, обучения и памяти. Современное лечение основано на лечении когнитивных проявлений БА ингибиторами NMDA рецептора. Мемантин, антагонист NMDA рецептора, является умеренно эффективным при лечении болезни Альцгеймера от умеренной до тяжелой стадии. Его действие на начальных стадиях БА неизвестно (The Cochrane Library, 2004, 4, 1-68), не изменяет когнитивную способность и не откладывает наступление БА (Archives of Neurology, 2011, 68(8), 991-998).
5-Гидрокситриптамин 6 рецептор (5-HT6R), член семейства GPCR, экспрессируется исключительно в мозге, в частности, в областях, связанных с познавательной способностью, таких как гиппокамп и лобная доля (Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327). Активация 5-HT6R обычно подавляет холинергическую функцию (British Journal of Pharmacology, 1999, 126, 1537-1542), в то время как блокада рецептора улучшает когнитивные функции. Таким образом, 5-HT6R может быть реальной целью для фармакологического вмешательства для улучшения когнитивной функции пациентов с БА. Так как 5-HT6R расположен исключительно в центре, полагают, что антагонисты 5-HT6R будут вызывать ограниченные периферические побочные эффекты, включая такие, которые обычно связаны с ингибиторами холинэстеразы. Было показано, что антагонизм этого рецептора несколькими исследуемыми соединениями улучшает обучаемость и память в животных моделях (CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2004, 3, 59-79).
Было показано, что антагонисты 5-HT6R повышают внеклеточные уровни глутамата в дополнение к ацетилхолину. Поэтому возможно, что когнитивное действие антагонистов 5-HT6R и других методов лечения когнитивных расстройств может быть результатом взаимодействий с обеими, холинергической и глутаматергической, системами, вовлеченными в обучение и память.
Мемантин является другим одобренным лечением БА, которое действует на глутаматергическую систему через ингибирование NMDA рецепторов в условиях избыточного стимулирования. Он защищает глутаматные нейроны от избыточного глутаматного стимулирования.
Соединения в соответствии с данным изобретением являются высокоселективными антагонистами 5-HT6R с высоким сродством и очень высокой селективностью по сравнению с близкородственными подтипами рецептора серотонина и улучшают обучаемость и память у животных. Соединения антагонисты 5-HT6R, указанные здесь, описаны в US 7875605, который включен сюда в качестве ссылки. Получение этих соединений описано в указанном патенте.
В заявке на патент WO 2008034815 A1 описаны комбинация мемантина, лиганда NMDA рецептора и соединения с 5-HT6R сродством и их применение при лечении когнитивных расстройств.
Так как лечение БА является постоянным по своей природе, существует крайне сильная неудовлетворенная медицинская потребность в лучших и более безопасных методах лечения. Терапевтическая стратегия, крайне необходимая для пациентов с БА, заключается в том, чтобы улучшить и дополнить существующие способы лечения, которые принесут дополнительное облегчение пациентам, снизят нагрузку на сиделку и позволят пациенту наслаждаться лучшим качеством жизни без потребности в специализированных медицинских учреждениях и/или госпитализации.
В данном изобретении представлены высокоселективные антагонисты 5-HT6R или их фармацевтически приемлемые соли, которые улучшают когнитивную функцию пациентов при лечении в комбинации с антагонистом NMDA рецептора. Данное изобретение основано на необычном открытии, что комбинация соединений с высокоселективным антагонистическим действием в отношении 5-HT6R и соединений, которые действуют как антагонисты NMDA рецептора (например, мемантин), демонстрирует синергетический эффект в фармакологическом действии. Мемантин блокирует глутаматергические нейротрансмиссии в мозге. Было показано, что антагонисты 5-HT6R повышают внеклеточные уровни глутамата в дополнение к ацетилхолину. Следовательно, не ожидается, что комбинация высокоселективного антагониста 5-HT6R и мемантина даст синергетическое прокогнитивное действие. Однако неожиданно комбинация высокоселективных антагонистов 5-HT6R и антагониста NMDA рецептора показала синергетическое действие в животных моделях, а также увеличила уровни ацетилхолина, нейтротрансмиттера,
- 1 036301 который играет жизненно важную роль в когнитивном улучшении. Основываясь на этих результатах, был сделан вывод, что такое комбинированное введение и/или совместное лечение высокоселективным антагонистом 5-HT6R и антагонистом NMDA рецептора может приводить к благоприятному эффекту улучшения терапевтической эффективности у человека. Также высокоселективные антагонисты 5-HT6R или их фармацевтически приемлемые соли в соответствии с данным изобретением усиливают действие антагониста NMDA рецептора при лечении когнитивных расстройств.
Сущность изобретения
Объектом настоящего изобретения является предоставление улучшенной комбинированной терапии для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора и антагониста NMDA рецептора, где высокоселективный антагонист 5-НТ6 рецептора выбирают из
1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола;
1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Н-индола;
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индола или их фармацевтически приемлемых солей; и антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора и антагониста NMDA рецептора, где высокоселективным антагонистом 5-НТ6 рецептора является 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль; и где антагонистом NMDA рецептора является мемантин или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора и антагониста NMDA рецептора, где высокоселективным антагонистом 5-НТ6 рецептора является 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль; и где антагонистом NMDA рецептора является мемантин или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора и антагониста NMDA рецептора, где высокоселективным антагонистом 5-НТ6 рецептора является 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль; и где антагонистом NMDA рецептора является мемантин или его фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли и мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации димезилата моногидрата 1[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола и гидрохлорида мемантина.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению указанной комбинации при лечении когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества указанной комбинации.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антагонистом NMDA рецептора или его фармацевтически приемлемой солью для лечения болезни Альцгеймера у пациента, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в качестве вспомогательного средства к антагонисту NMDA рецептора или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Альцгеймера у пациента, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера у пациента, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста NMDA рецептора или его фармацевтически приемлемой соли, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
- 2 036301
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей высокоселективный антагонист 5-НТ6 рецептора, как указано ранее, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция, у пациента, лечащегося антагонистом NMDA рецептора, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
Краткое описание диаграмм
На фиг. 1а изображены результаты действия совместного лечения соединением 1 и мемантином на улучшение когнитивных свойств с применением модели выполнения задачи распознавания объекта.
На фиг. 1b изображены результаты действия совместного лечения соединением 2 и мемантином на улучшение когнитивных свойств с применением модели выполнения задачи распознавания объекта.
На фиг. 1с изображены результаты действия совместного лечения соединением 3 и мемантином на улучшение когнитивных свойств с применением модели выполнения задачи распознавания объекта.
На фиг. 2 изображено действие комбинации соединения 1 и мемантина на индуцированную тэта модуляцию в дорсальном гиппокампе анестезированных самцов мышей Wistar.
На фиг. 3 изображено действие комбинации соединения 1 и мемантина на внеклеточные уровни ацетилхолина в вентральном гиппокампе самцов мышей Wistar
Подробное описание
Если не указано иначе, следующие термины, применяемые в описании и формуле изобретения, имеют указанные ниже значения.
Термин антагонист 5-НТ6 рецептора в данном описании относится к лиганду или лекарственному средству, которое имеет сродство к 5-НТ6 рецептору, блокирует или ингибирует функцию/связывание агониста на 5-НТ6 рецепторе.
Термин высокоселективный антагонист 5-НТ6 рецептора в данном описании относится к антагонисту 5-НТ6 рецептора, который имеет очень высокую селективность (> 250-кратную) по сравнению с близкородственными подтипами серотонина, такими как 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT.4. 5-НТ5А и 5-НТ7.
Примеры высокоселективных антагонистов 5-НТ6 рецептора включают
1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол;
1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Н-индол;
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индол или их фармацевтически приемлемые соли.
Примеры фармацевтически приемлемой соли указанных выше соединений включают, но не ограничены ими:
димезилат моногидрат 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]1Н-индола;
дигидрохлорид 1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Ниндола;
дигидрохлорид 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5 -метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] 1Н-индола.
Термин антагонист NMDA рецептора в данном описании относится к классу соединений, которые действуют на глутаматергическую систему через ингибирование NMDA рецептора. Примером антагониста NMDA рецептора является мемантин. Мемантин является лекарственным средством, одобренным для лечения умеренного-тяжелого слабоумия при болезни Альцгеймера. Мемантин является антагонистом NMDA рецептора и продается под торговым наименованием Namenda® и Namenda XR® в виде гидрохлорида.
Фраза терапевтически эффективное количество определена как количество соединения в соответствии с данным изобретением, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) убирает один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, (iii) замедляет наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных здесь.
Термин фармацевтически приемлемая соль в данном описании относится к солям активного соединения, которые получают реакцией с подходящей кислотой или производным кислоты, в зависимости от конкретных заместителей, имеющихся в описанных здесь соединениях.
Термин пациент в данном описании относится к животному. Предпочтительно, термин пациент относится к млекопитающему. Термин млекопитающее включает животных, таких как мыши, крысы, собаки, кролики, свиньи, обезьяны, лошади и человек. Более предпочтительно пациентом является человек.
Термин болезнь Альцгеймера в данном описании относится к слабоумию, которое вызывает проблемы с памятью, мышлением и поведением. Болезнь Альцгеймера может иметь степень от слабой до тяжелой.
Соединением 1 в данном описании является димезилат моногидрат 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, который имеет химическую структуру
- 3 036301 и способ получения этого соединения в промышленном масштабе описан в WO 2015083179 A1.
Соединением 2 в данном описании является дигидрохлорид 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, который имеет химическую структуру
Соединением 3 в данном описании является дигидрохлорид 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, который имеет химическую структуру
Термин лечение или лечить в данном описании относится к любому лечению заболевания у млекопитающего, включающему: (а) замедление или остановку развития клинических симптомов и/или (b) регрессию клинических симптомов.
Термин применение соединения в данном описании охватывает любое или более из следующих: (1) применение соединения, (2) способ применения соединения, (3) применение при лечении, (4) применение для производства фармацевтической композиции/лекарственного средства для лечения/обработки или (5) способ лечения/обработки/профилактики/снижения/ингибирования, включающий введение эффективного количества активного соединения пациенту, нуждающемуся в таковом.
Термин когнитивное расстройство в данном описании относится к группе расстройств психического здоровья, которые в основном поражают обучаемость, память, осознавание и решение проблем и включают амнезию, деменцию и делирий. Когнитивные расстройства могут возникнуть из-за болезни, расстройства, состояния или токсичности. Примеры когнитивного расстройства включают, но не ограничены ими, болезнь Альцгеймера, шизофрению, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви (ДТЛ), сосудистую деменцию и лобно-височную деменцию (ЛВД). Предпочтительно когнитивным расстройством является болезнь Альцгеймера.
Термин вспомогательное средство или вспомогательное лечение в данном описании относится к дополнительному лечению пациента, который уже получает по крайней мере одну другую терапию когнитивного расстройства. Лекарственное средство, применяемое в качестве вспомогательной терапии, вводят пациенту для улучшения работы такого первичного лечения.
Варианты
Данное изобретение охватывает все комбинации, описанные здесь, без ограничений, однако предпочтительные аспекты и элементы изобретения описываются здесь в форме следующих вариантов.
В одном варианте настоящее изобретение относится к комбинации высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора и антагониста NMDA рецептора, где высокоселективным антагонистом 5-НТ6 рецептора является димезилат моногидрат 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола; и антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте настоящее изобретение относится к комбинации высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора и антагониста NMDA рецептора, где высокоселективным антагонистом 5-НТ6 ре- 4 036301 цептора является дигидрохлорид 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола; и антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте настоящее изобретение относится к комбинации высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора и антагониста NMDA рецептора, где высокоселективным антагонистом 5-НТ6 рецептора является дигидрохлорид 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола; и антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте в настоящем изобретении представлена комбинация 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста NMDA рецептора, выбиранного из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, которая является более эффективной, чем антагонист NMDA рецептора или его фармацевтически приемлемая соль или 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль по отдельности.
В другом варианте в настоящем изобретении представлена комбинация димезилата моногидрата 1 [(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола и антагониста NMDA рецептора, выбранного из мемантина или фармацевтически приемлемой соли, которая более эффективна, чем антагонист NMDA рецептора или фармацевтически приемлемая соль или димезилат моногидрат 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола по отдельности.
В другом варианте в настоящем изобретении представлена комбинация дигидрохлорида 1-[(4фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола и антагониста NMDA рецептора, выбранного из мемантина или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте в настоящем изобретении представлена комбинация дигидрохлорида 1-[(4изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола и антагониста NMDA рецептора, выбранного из мемантина или фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-фторфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли и мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли и мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к комбинации дигидрохлорида 1-[(4фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3 -[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] - 1Н-индола и гидрохлорида мемантина.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к комбинации дигидрохлорида 1-[(4изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола и гидрохлорида мемантина.
В другом варианте фармацевтически приемлемая соль высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора включает, но не ограничена ими, димезилат моногидрат, дигидрохлорид, оксалат, тартрат и подобные. Предпочтительно фармацевтически приемлемыми солями являются димезилат моногидрат и дигидрохлорид. Более предпочтительно фармацевтически приемлемой солью является димезилат моногидрат.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных расстройств, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества указанной комбинации, где когнитивное расстройство выбирают из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению указанной комбинации для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция, у пациента.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста NMDA рецептора или его фармацевтически приемлемой солью, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества 1 - [(4-изопропилфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в качестве вспомогательного средства к антагонисту NMDA рецептора или его фармацевтически приемлемой соли, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера,
- 5 036301 включающему введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества димезилата моногидрата 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Ниндола и антагониста NMDA рецептора или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества димезилата моногидрата 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3 -[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Ниндола в комбинации с мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества димезилата моногидрата 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3 -[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Ниндола в комбинации с гидрохлоридом мемантина.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению димезилата моногидрата 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с гидрохлоридом мемантина.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей высокоселективный антагонист 5-НТ6 рецептора, как указано выше, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов для лечения когнитивных расстройств у пациента, лечащегося антагонистом NMDA рецептора, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера; где болезнью Альцгеймера является слабая болезнь Альцгеймера.
В другом варианте настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера; где болезнью Альцгеймера является умеренная болезнь Альцгеймера.
В другом варианте настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера; где болезнью Альцгеймера является тяжелая болезнь Альцгеймера.
В другом варианте настоящее изобретение относится к указанной комбинации, где активные ингредиенты могут быть введены пациенту одновременно или раздельно.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации в соответствии с данным изобретением обычно вводят формулированием активных ингредиентов в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
В еще одном аспекте активные ингредиенты указанной комбинации в соответствии с данным изобретением могут вводиться всеми возможными путями введения.
В еще одном аспекте активные ингредиенты указанной комбинации в соответствии с данным изобретением могут вводиться пероральным, назальным, локальным, дермальным или парентеральным путями.
В еще одном аспекте активные ингредиенты указанной комбинации в соответствии с данным изобретением могут вводиться одинаковыми или разными путями введения. Например, антагонист 5-НТ6 рецептора в соответствии с данным изобретением может вводиться перорально и антагонист NMDA рецептора может вводиться чрезкожно.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть составлены обычным методом с применением одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемыми эксципиентами являются разбавители, разрыхлители, связующие агенты, смазывающие агенты, глиданты, полимеры, покрытия, растворители, сорастворители, консерванты, смачивающие агенты, загустители, антивспениватели, подсластители, вкусовые добавки, антиоксиданты, красители, солюбилизаторы, пластификаторы, диспергаторы и подобные. Эксципиенты выбирают из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы, прежелатинизированного крахмала, гликолята крахмала натрия, кукурузного крахмала или его производных, повидона, кросповидона, стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, талька, коллоидной двуокиси кремния, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка, стеариновой кислоты или гидрированного растительного масла, аравийской камеди, окиси магния, глюкозы, жиров, восков, природных или отвержденных масел, воды, физиологического раствора хлорида натрия или спиртов, например этанола, пропанола или глицерина, сахарных растворов, таких как растворы глюкозы или растворы маннита, и подобных или смесей различных эксципиентов.
В еще одном аспекте активные соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены в форме пилюль, таблеток, таблеток в оболочке, капсул, порошка, гранул, лепешек, пластырей, имплантатов, пленок, жидкостей, полутвердых веществ, гелей, аэрозолей, эмульсий, эликсиров и подобных. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники.
В еще одном аспекте фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением содержат 1-90%, 5-75% и 10-60% массовых соединений в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. Количество активных соединений или их фармацевтически приемлемых
- 6 036301 солей в фармацевтических композициях может варьироваться от около 1 до около 500 мг, или от около 5 до около 400 мг, или от около 5 до около 250 мг, или от около 7 до около 150 мг, или в любом интервале, попадающем в самый широкий интервал от 1 до 500 мг.
В еще одном аспекте фармацевтической композицией комбинации в соответствии с настоящим изобретением могут быть обычные составы, такие как составы с немедленным высвобождением, составы с модифицированным высвобождением, такие как составы с замедленным высвобождением, составы с отложенным высвобождением и составы с продленным высвобождением, или новые системы доставки, такие как пероральные рассасываемые композиции и чрезкожные пластыри.
Доза активного соединения может варьироваться в зависимости от таких факторов как возраст и масса тела пациента, природа, способ введения и тяжесть лечимого заболевания и других подобных факторов. Поэтому любые ссылки, касающиеся фармакологически эффективного количества соединений 1, 2 и 3, относятся к указанным выше факторам.
В еще одном аспекте антагонист 5-НТ6 рецептора может вводиться совместно с антагонистом NMDA рецептора в суточной дозе от 1 до 300 мг; например 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 150, 200 или 300 мг, предпочтительно, в суточной дозе 10, 25, 30, 50, 75, 100 или 150 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 10, 25, 50, 75, 100 или 125 мг.
В еще одном аспекте мемантин может совместно вводиться с антагонистом 5-НТ6 рецептора в су точной дозе от 1 до 40 мг; например 5, 10, 14, 20, 28 или 40 мг, предпочтительно в суточной дозе 5, 10, 14, 20 или 28 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 5, 7, 10, 14, 20 или 28 мг.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 до 200 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 до 10 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 25 до 125 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 150 до 200 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 10 до 100 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 10 до 50 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 25 до 50 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 75 до 100 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 до 30 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 5 до 25 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту 5, 10, 25 или 30 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение активных соединений пациенту от одного до трех раз в сутки, от одного до трех раз в неделю или от одного до трех раз в месяц. Предпочтительно лечение включает введение соединения пациенту один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. Более предпочтительно лечение включает введение соединения пациенту один раз в сутки.
Представленные ниже примеры даны только для иллюстрации и поэтому не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
- 7 036301
Аббревиатуры.
5-НТ1а
5-НТ1в
5-HT1d
5-НТ2а
5-НТ2с
5-НТ4
5-НТ5а
5-НТ6
5-НТ7
ANOVA
ПЗ иСМЖ цАМФ
СаС12. 2Н2О
ВН ес50
ЭДТК ээг
GPCR
HCl ч
в. б.
в. в.
КС1
Кь
К± жх-мс/мс мг
МдС12 мин
СБ мМ
NaCI
NaH2PO4.2Н2О
5-Гидрокситриптамин 1А рецептор 5-Гидрокситриптамин 1В рецептор 5-Гидрокситриптамин 1D рецептор 5-Гидрокситриптамин 2А рецептор 5-Гидрокситриптамин 2С рецептор 5-Гидрокситриптамин 4 рецептор 5-Гидрокситриптамин 5А рецептор 5-Гидрокситриптамин 6 рецептор 5-Гидрокситриптамин 7 рецептор Дисперсионный анализ Передне-задний Искусственная спинномозговая жидкость Циклический аденозинмонофосфат Дигидрат хлорида кальция Верхний-нижний Половина максимальной эффективной концентрации Этилендиаминтетрауксусная кислота Электроэнцефалограмма G-белок сопряженный рецептор Хлористоводородная кислота час(ы) Внутрибрюшинно Внутривенно Хлорид калия Константа связывания Константа ингибирования
Жидкостная хроматография-Массспектрометрия/Масс-спектрометрия Миллиграммы Хлорид магния Минуты Срединная-боковая Миллимоль Хлорид натрия Дигидрат дигидрофосфата натрия
- 8 036301
Na2HPO4.7Н2О : Гептагидрат моногидрофосфата натрия
нМ : Наномоль
нмоль/л : Наномолей на литр
РЯМ : Ротовое ядро моста
п.о. : Перорально
мкМ : Микромоль
п. к. : Подкожно
С.О.С. : Стандартная ошибка среднего
Θ : Тэта
Пример 1.
Определение значений Kb на 5-НТ6 рецепторе.
Стабильную колонию клеток СНО, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-НТ6 рецептор, и pCRE-Luc систему репортеров применяют для клеточного анализа. Анализ представляет собой нерадиоактивный подход к определению связывания соединения с GPCR. В этом конкретном анализе измеряют уровень внутриклеточного цАМФ, который модулируется активацией или ингибированием рецептора. Рекомбинантные клетки скрывают ген-репортер люциферазы под контролем элемента ответа цАМФ.
Указанные выше клетки выращивают в 96-луночном белом планшете с прозрачным дном в среде Hams F12, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (ФТС). До добавления соединений или стандартного агониста клетки выдерживают в бессывороточной среде в течение ночи. Повышенные концентрации тестируемого соединения добавляют в клетки вместе с 10 мкМ серотонина в среде OptiMEM. Инкубирование продолжают при 37°С в CO2 инкубаторе в течение 4 ч. Среду удаляют и клетки промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером. Клетки лизируют и активность люциферазы измеряют на Люминометре. Строят график единиц люминесценции к концентрациям соединения с помощью программы Graphpad. Значения EC50 соединений определяют как концентрацию, требуемую для снижения активности люциферазы на 50%. Значения Kb рассчитывают введением концентрации агониста, применяемого в анализе, и его значения EC50 в ту же программу.
Ссылки: Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117 и British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.
Результаты.
Соединения 1, 2 и 3 демонстрируют антагонистическое действие в анализе гена-репортера на основе CRE-Luc на человеческом рекомбинантном 5-НТ6 рецепторе без определяемого агонистического действия. Значения Kb, представленные в таблице ниже, являются средними для трех независимых экспери ментов.
№ Пример Кь (нМ)
1 Соединение 1 4,2+0,9
2 Соединение 2 7,2+1,8
3 Соединение 3 1,6+0,3
Пример 2.
Определение значения Ki на 5-НТ6 рецепторе.
Соединение тестируют на MDS pharma services и Novascreen согласно следующим методикам.
Материалы и методы.
Источник рецептора: человеческий рекомбинантный, экспрессируемый в клетках Hela.
Радиолиганд: [3H]-LSD (60-80 Ки/ммоль).
Конечная концентрация лиганда - [1,5 нМ].
Неспецифический лиганд: 5 мкМ серотонин (5-НТ).
Ссылочное соединение: метиотепин мезилат.
Положительный контроль: метиотепин мезилат.
Условия инкубирования: реакции проводят в 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4), содержащем 10 мМ MgCl2, 0,5 мМ ЭДТК в течение 60 мин при 37°С. Реакции останавливают быстрой вакуумной фильтрацией в фильтры из стекловолокна. Радиоактивность, уловленную в фильтры, определяют и сравнивают с контрольными значениями для оценки взаимодействий тестируемого соединения (соединений) с местом связывания клонированного серотонина 5-НТ6.
Ссылка: Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.
- 9 036301
Результаты.
Соединения 1, 2 и 3 селективно связываются с 5-НТ6 рецептором при тестировании in-vitro по методике радиолигандного связывания на человеческом рекомбинантном 5-НТ6 рецепторе. Значения Ki представлены в таблице ниже.
№ Пример Κι (нМ)
1 Соединение 1 2,04
2 Соединение 2 4,96
3 Соединение 3 3, 67
Пример 3.
Определение значения Ki на 5-НТ2А рецепторе.
Соединение тестируют по следующей методике.
Материалы и методы.
Источник рецептора: рекомбинантные клетки млекопитающих.
Радиолиганд: [3Н]-Кетансерин (47,3 Ки/ммоль).
Конечная концентрация лиганда - [1,75 нМ].
Неспецифический лиганд: 0,1 мМ 1-нафтилпиперазин (1-NP).
Ссылочное соединение: 1-нафтилпиперазин (1-NP).
Положительный контроль: 1-нафтилпиперазин (1-NP).
Условия инкубирования: реакции проводят в 67 мМ Tris-HCl (pH 7,4) в течение 4 ч при 37°С. Реакцию останавливают быстрой вакуумной фильтрацией в фильтры из стекловолокна. Радиоактивность, уловленную в фильтры, определяют и сравнивают с контрольными значениями для оценки взаимодействий тестируемого соединения (соединений) с местом связывания клонированного серотонина 5-НТ2А.
Ссылка: Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31-49.
Результаты.
Соединения 1, 2 и 3 слабо связываются с 5-НТ2А рецептором при тестировании in-vitro по методике радиолигандного связывания на человеческом рекомбинантном 5-НТ2А рецепторе. Значения Ki, представленные в таблице ниже, являются средними для трех независимых экспериментов.
№ Пример Ki
1 Соединение 1 25141377 нМ
2 Соединение 2 >10 мкМ
3 Соединение 3 9261317 нМ
Пример 4.
Также оценивают селективность тестируемых соединений к 5-НТ6 рецептору по сравнению с близкородственными подтипами серотонина, такими как 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-НТ4, 5НТ5А и 5-НТ7 в коммерческой панели на Novascreen.
Соединения 1, 2 и 3 продемонстрировали селективность более чем в 250 раз по сравнению с этими подтипами рецептора.
Пример 5.
Модель задачи распознавания объекта.
Улучшение когнитивных свойств соединениями в соответствии с данным изобретением оценивают с применением этой модели.
Самцов крыс Wistar (возраст 8-10 недель) применяют в качестве экспериментальных животных. В каждую клетку помещают 4 животных. Животных выдерживают в условиях 20% пищевой депривации за день до начала эксперимента. Воду предоставляют без ограничений в течение всего эксперимента. Животных выдерживают в 12-часовом цикле свет/темнота в комнате с контролируемой температурой и влажностью. Эксперимент проводят в открытом пространстве из акрила. Крыс адаптируют к отдельным аренам (открытом пространству) при отсутствии каких-либо объектов в 1 день.
Крысы получают носитель, или тестируемое соединение, или мемантин, или тестируемое соединение и мемантин до испытаний ознакомления (Т1) и выбора (Т2). Во время фазы ознакомления (Т1) крыс отдельно размещают на 3 мин в арене, в которой расположены два идентичных объекта (a1 и а2) на расстоянии 10 см от стенки. Через 24 ч после Tb оценивают тестирование долговременной памяти. Тех же крыс помещают в ту же арену, в которой они находились во время испытания Т1. В течение фазы выбора (Т2) крысы находятся в арене в течение 3 мин в присутствии копии знакомого объекта (а3) и одного нового объекта (b). Во время испытаний T1 и Т2 исследования каждого объекта (определенное как обнюхивание, лизание, жевание или движение вибрисс при направлении носа к объекту на расстоянии менее 1 см) записывают с применением секундомера.
T1 является общим временем, потраченным на исследование знакомых объектов (a1+a2).
- 10 036301
Т2 является общим временем, потраченным на исследование знакомого объекта и нового объекта (аз+Ь).
Различительный коэффициент является отношением времени, потраченного на изучение нового объекта, деленным на сумму времени, потраченного на изучение нового объекта и знакомого объекта на стадии выбора (Т2).
Тест распознавания объекта проводят, как описано в Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.
Результаты.
Никакого значительного увеличения различительного коэффициента не наблюдали в группе, подвергшейся обработке мемантином, по сравнению с обработкой носителем. Однако группа, подвергшаяся совместной обработке тестируемыми соединениями и мемантином, показала значительное улучшение конечной точки памяти (различительного коэффициента). Результаты этого исследования представлены на фиг. 1а, b и с.
Пример 6.
Оценка тэта модулирования в дорсальном гиппокампе анестезированных самцов крыс Wistar.
Синхронную ЭЭГ активность гиппокампа в θ ритме (частота от 4 до 8 Гц) связывают с мнемоническими процессами in vivo.
Методика эксперимента.
Самцов крыс Wistar (240-320 г) анестезируют 1,2-1,5 г/кг уретана внутрибрюшинно, под анестезией хирургически имплантируют катетер в левую бедренную вену для введения лекарственных средств. После канюлирования животных помещают в стереотаксическую рамку для имплантации электрода (проволока из нержавеющей стали, Plastics One) в дорсальный гиппокамп (ПЗ, -3,8 мм; СБ, +2,2 мм; ВН, -1,5 мм от пахименинкса; Paxinos and Watson, 1994) и биполярный стимулирующий электрод (нескрученные проволоки из нержавеющей стали, разделенные на 0,75-1,0 мм на концах, Plastics One) имплантируют в ротовое ядро моста (РЯМ), (ПЗ, -7,8 мм; СБ, ±1,8 мм; ВН, -6,0 мм; Paxinos and Watson, 1994). Дополнительно, в мозжечок имплантируют один электрод, который служит в качестве ссылки. Гиппокампальный θ ритм индуцируют через 6-s последовательность электрических стимулов (20-160 мкА, 0,3-ms длительность импульса, 250 Гц), подаваемых в РЯМ со скоростью 0,01 последовательность/с стимулятором Grass S88 и изолятором стимула PSIU6 (Grass Medical Instruments, Quincy, MA). ЭЭГ записывают со скоростью 1000 Гц с применением программы Ponemah (версия 5.2) и сохраняют для лабораторного анализа с применением NeuroScore (версия 3.0). Базового уровня амплитуды достигают с применением тока, требуемого индукции θ ритма до 50% от максимальной амплитуды в контрольных условиях. После периода стабилизации в течение 1 ч проводят запись базовой линии в течение 30 мин, затем обрабатывают носителем или соединением 1 (1 мг/кг, в.в.). Мемантин (1 мг/кг, в.в.) вводят через 30 мин после обработки носителем или соединением 1 и запись продолжают в течение еще 1 ч.
Рассчитывают мощность в частоте θ ритма в периоде стимулирования в течение 30 мин базового периода и рассчитывают процент этих измерений после обработки. Процент изменений в относительной тэта мощности после комбинированной обработки соединением 1 и мемантином сравнивают с чистым мемантином с применением двухфакторного дисперсионного анализа (время и обработка) с последующим заключительным тестом Бонферрони. Статистическую значимость считают при значении p менее 0,05.
Ссылка: Paxinos G. and Watson С. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
Результаты.
Обработка чистым мемантином (1 мг/кг, в.в.) не вызывает изменения в гиппокампальной тэта мощности. Соединение 1 (1 мг/кг, в.в.) в комбинации с мемантином (1 мг/кг, в.в.) вызывает значительное повышение уровней тэта мощности, и пиковые уровни достигают 153±15% от уровней до введения (фиг. 2).
Пример 7.
Оценка модулирования ацетилхолина в вентральном гиппокампе самцов крыс Wistar.
Методика эксперимента.
Самцам крыс Wistar (масса тела 240-300 г) стереотаксически имплантируют направляющую канюлю для микродиализа в вентральный гиппокамп (ПЗ: -5,2 мм, СБ: +5,0 мм, ВН: -3,8 мм) при анестезии изофлураном. Координаты берут согласно атласу мозга крысы (Paxinos and Watson 2004) со ссылочным точками, взятыми из брегмы и вертикалью из черепа. Крысам позволяют восстановиться индивидуально в течение четырех-пяти дней в круглодонных чашах из плексигласа со свободным доступом к пище и воде.
После послеоперационного восстановления в течение 4-5 дней самцов крыс Wistar подключают к двухканальному жидкостному вертлюгу на двойной кварцевой подкладке (Instech, UK) на рычаге с противовесом, который позволяет животным двигаться без ограничений. За шестнадцать часов до начала исследования предварительно уравновешенный датчик микродиализа (4 мм диализная мембрана) вставляют в вентральный гиппокамп через направляющую канюлю. В день исследования датчик заливают
- 11 036301 искусственной спинномозговой жидкостью (иСМЖ; NaCl 147 мМ, KCl 3 мМ, MgCl2 1 мМ, СаС12-2Н2О 1,3 мМ, NaH2PO4-2H2O 0,2 мМ и Na2HPO4-7H2O 1 мМ, рН 7,2) со скоростью потока 1,5 мкл/мин и выдерживают период стабилизации 2 ч. Пять базовых образцов собирают с интервалами 20 мин до обработки соединением 1 (3 мг/кг, п.о.) или носителем. Мемантин (1 мг/кг, п.к.) вводят через 30 мин после введения соединения 1. Образцы диализата собирают в течение еще 4 ч после обработки соединением 1. Диализаты хранят при температуре ниже -50°С до анализа.
Ацетилхолин в диализате количественно оценивают с применением метода ЖХ-МС/МС в диапазоне значений 0,099-70,171 нмоль/л.
Все данные микродиализа для ацетилхолина вводят как процентное изменение от средних базовых концентраций диализата, где 100% определены как среднее для пяти значений до введения. Процентное изменение уровней ацетилхолина сравнивают с мемантином с помощью двухфакторного дисперсионного анализа using (время и обработка) с последующим заключительным тестом Бонферрони. Значения площади под кривой (ПИК) для процентного изменения уровней ацетилхолина рассчитывают и статистическую значимость средних значений ПИК сравнивают с обработкой мемантином с помощью однофакторного ANOVA с последующим тестом Даннетта. Статистическую значимость считают при значении p менее 0,05. Некорректное размещение датчика считается критерием для отмены данных животного.
Ссылка: Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
Результаты.
Обработка чистым мемантином (1 мг/кг, п.к.) вызывает умеренные изменения уровней ацетилхолина в гиппокампе; повышение ацетилхолина после комбинации соединения 1 (3 мг/кг, п.о.) и мемантина (1 мг/кг, п.к.) было значительно выше, чем для чистого мемантина, с максимальным средним повышением 162±13% от уровней до введения (фиг. 3 а).
Средние значения площади под кривой (ППК), рассчитанные после комбинированного введения соединения 1 (1 мг/кг, п.о.) и мемантина (1 мг/кг, п.к.), были значительно выше по сравнению с чистым мемантином (1 мг/кг, п.к.) (фиг. 3b).

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинация для лечения когнитивных расстройств, содержащая высокоселективный антагонист 5-НТ6 рецептора и антагонист NMDA рецептора, где высокоселективный антагонист 5-НТ6 рецептора выбирают из
    1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола;
    1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Н-индола;
    1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли и антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Комбинация по п.1, где высокоселективным антагонистом 5-НТ6 рецептора является 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Комбинация по п.1 или 2, где фармацевтически приемлемой солью высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора является димезилат моногидрат 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]1Н-индола;
    дигидрохлорид 1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Ниндола;
    дигидрохлорид 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5 -метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] 1Н-индола.
  4. 4. Комбинация по п.1, где фармацевтически приемлемой солью мемантина является гидрохлорид мемантина.
  5. 5. Комбинация для лечения когнитивных расстройств, содержащая димезилат моногидрат 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола и гидрохлорид мемантина.
  6. 6. Применение комбинации по любому из пп.1-5 для лечения когнитивных расстройств у пациента.
  7. 7. Применение комбинации по п.6, где когнитивное расстройство выбирают из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобновисочной деменции.
  8. 8. Способ лечения когнитивных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-5.
  9. 9. Способ лечения по п.8, где когнитивное расстройство выбирают из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
    - 12 036301
  10. 10. Применение соединения 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антагонистом
    NMDA рецептора или его фармацевтически приемлемой солью для лечения болезни Альцгеймера у пациента, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
  11. 11. Применение по п.10, где соединение 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Щ-индол или его фармацевтически приемлемую соль применяют в качестве вспомогательного средства к антагонисту NMDA рецептора или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Альцгеймера у пациента, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Применение по п.10, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индолом или его фармацевтически приемлемой солью является димезилат моногидрат 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола.
  13. 13. Способ лечения болезни Альцгеймера у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста NMDA рецептора или его фармацевтически приемлемой соли, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.13, где соединение 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве вспомогательного средства к антагонисту NMDA рецептора или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Альцгеймера у пациента, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
  15. 15. Способ по п.13 или 14, где фармацевтически приемлемой солью 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола является димезилат моногидрат 1-[(2бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола.
  16. 16. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.13 или 14, где пациенту вводят от 1 до 200 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  17. 17. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.13 или 14, где пациенту вводят от 1 до 10 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  18. 18. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.13 или 14, где пациенту вводят от 25 до 125 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  19. 19. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.13 или 14, где пациенту вводят от 150 до 200 мг 1[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  20. 20. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.13 или 14, где пациенту вводят от 25 до 75 мг 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  21. 21. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.13 или 14, где пациенту вводят от 75 мг до 150 мг 1[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  22. 22. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.13 или 14, где пациенту вводят от 1 до 40 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  23. 23. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.13 или 14, где пациенту вводят от 5 до 28 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  24. 24. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.13 или 14, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту пероральным, локальным или парентеральным путем.
  25. 25. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.13 или 14, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту от одного до трех раз в сутки, от одного до трех раз в неделю или от одного до трех раз в месяц.
  26. 26. Применение фармацевтической композиции, содержащей высокоселективный антагонист 5-НТ6 рецептора, по любому из пп.1-5 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов для лечения когнитивных расстройств у пациента, лечащегося антагонистом NMDA рецептора, где антагонист NMDA рецептора выбирают из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
  27. 27. Применение по п.26, где фармацевтическая композиция содержит в качестве высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1- пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 до 300 мг.
  28. 28. Применение по п.26, где фармацевтическая композиция содержит в качестве высокоселективно-
    - 13 036301 го антагониста 5-НТ6 рецептора 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 35 до 200 мг.
  29. 29. Применение по п.26, где фармацевтическая композиция содержит в качестве высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 200 до 300 мг.
  30. 30. Применение по п.26, где фармацевтическая композиция содержит в качестве высокоселективного антагониста 5-НТ6 рецептора 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1- пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 75 до 125 мг.
  31. 31. Применение по п.26, где фармацевтическая композиция содержит в качестве антагониста NMDA рецептора мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 5 до 40 мг.
  32. 32. Применение по п.26, где когнитивное расстройство выбирают из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
EA201892583A 2016-05-18 2016-08-03 Комбинация высокоселективных антагонистов 5-ht6 рецептора с антагонистом nmda рецептора EA036301B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641017203 2016-05-18
PCT/IB2016/054674 WO2017199072A1 (en) 2016-05-18 2016-08-03 Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with nmda receptor antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201892583A1 EA201892583A1 (ru) 2019-04-30
EA036301B1 true EA036301B1 (ru) 2020-10-23

Family

ID=56940099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892583A EA036301B1 (ru) 2016-05-18 2016-08-03 Комбинация высокоселективных антагонистов 5-ht6 рецептора с антагонистом nmda рецептора

Country Status (19)

Country Link
US (1) US11116764B2 (ru)
EP (1) EP3458040B1 (ru)
JP (1) JP6606298B2 (ru)
KR (1) KR102023748B1 (ru)
CN (1) CN109069449A (ru)
AU (1) AU2016407428B2 (ru)
BR (1) BR112018073396A2 (ru)
CA (1) CA3023828C (ru)
DK (1) DK3458040T3 (ru)
EA (1) EA036301B1 (ru)
HK (1) HK1258023A1 (ru)
HR (1) HRP20210640T1 (ru)
HU (1) HUE055083T2 (ru)
IL (1) IL262816B (ru)
MX (1) MX2018013969A (ru)
NZ (1) NZ747778A (ru)
SG (1) SG11201809725TA (ru)
WO (1) WO2017199072A1 (ru)
ZA (1) ZA201807311B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3648765A1 (en) * 2017-07-03 2020-05-13 Suven Life Sciences Limited New uses of a pure 5-ht 6 receptor antagonist
AU2020396396A1 (en) 2019-12-02 2022-06-16 Suven Life Sciences Limited Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia
CA3162952A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Suven Life Sciences Limited Treating behavioral and psychological symptoms in dementia patients

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048330A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
EP1902733A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity
WO2015083179A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Suven Life Sciences Limited Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048330A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
EP1902733A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity
WO2015083179A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Suven Life Sciences Limited Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAYARAJAN PRADEEP; ABRAHAM RENNY; BHYRAPUNENI GOPINADH; BENADE VIJAY S.; AYYANKI GANESH; MEDAPATI RAJESH BABU; VENKATESHWARLU RAVI: "5-ht6antagonist SUVN-502 potentiates the procognitive and neurochemical effects of donepezil and memantine", ALZHEIMER'S & DEMENTIA: THE JOURNAL OF THE ALZHEIMER'SASSOCIATION, ELSEVIER, NEW YORK, NY, US, vol. 11, no. 7, 1 January 1900 (1900-01-01), US, XP029353767, ISSN: 1552-5260, DOI: 10.1016/j.jalz.2015.06.517 *
Nirogi Ramakrishna: "SUVN-502: A potent and selective 5-HT6 antagonist, potential drug for the treatment of Alzheimer's disease", Alzheimer and Dementia; The journal of the Alzheimer's association, 1 July 2011 (2011-07-01), page S659, XP055335504, Retrieved from the Internet:URL:http://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260%2811%2902038-3/abstract [retrieved on 2017-01-16] the whole document *
RENNY ABRAHAM, RAMAKRISHNA NIROGI, ANIL SHINDE: "Role of glutamate and advantages of combining memantine with a 5HT6 ligand in a model of depression", PHARMACOLOGICAL REPORTS, POLSKA AKADEMIA NAUK, INSTYTUT FARMAKOLOGII, KRAKOW, PL, vol. 66, no. 3, 1 June 2014 (2014-06-01), PL, pages 394 - 398, XP055337146, ISSN: 1734-1140, DOI: 10.1016/j.pharep.2013.10.007 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102023748B1 (ko) 2019-09-20
IL262816B (en) 2020-05-31
EP3458040B1 (en) 2021-01-27
AU2016407428B2 (en) 2019-11-21
BR112018073396A2 (pt) 2019-03-19
ZA201807311B (en) 2020-01-29
CA3023828C (en) 2019-08-27
KR20180136566A (ko) 2018-12-24
SG11201809725TA (en) 2018-12-28
MX2018013969A (es) 2019-03-21
EA201892583A1 (ru) 2019-04-30
DK3458040T3 (da) 2021-05-03
WO2017199072A1 (en) 2017-11-23
US20190175586A1 (en) 2019-06-13
AU2016407428A1 (en) 2018-11-29
HUE055083T2 (hu) 2021-10-28
IL262816A (en) 2018-12-31
HK1258023A1 (zh) 2019-11-01
NZ747778A (en) 2020-03-27
HRP20210640T1 (hr) 2021-06-25
US11116764B2 (en) 2021-09-14
CN109069449A (zh) 2018-12-21
EP3458040A1 (en) 2019-03-27
JP6606298B2 (ja) 2019-11-13
CA3023828A1 (en) 2017-11-23
JP2019516696A (ja) 2019-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102015484B1 (ko) 순수한 5-ht6 수용체 길항제와 아세틸콜린에스테라제 저해제의 조합물
IL262816A (en) Combination of pure 5 – ht6 receptor antagonists with nmda receptor agonist
JP6629464B2 (ja) 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種類の組合せ
US20230000859A1 (en) Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia