TWI342775B - N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides - Google Patents

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1342775 Μ Β7 五、發明說明（,） 本發明係關於具有載脂蛋白Β抑制活性及伴發性降脂 活性之新㈣m基六氫取代之聯苯基叛醯胺化合 物。本發明又關於製備此等化合物之方法，包含該化合 物之製藥組成物以及該化合物作為醫藥品於治療高脂血 症，肥胖症及II型糖尿病之用途。 肥胖症為無數嚴重徤康問題之起因，例如，糖尿病 及心臟疾病之成人發作。此外，減肥逐漸成為人類提高 比例之注意重點。 咼膽固醇血症’特別為與低密度脂蛋白（下文中指 稱為LDL)及最低密度脂蛋白（下文中指稱為VLDL)，以 及未成熟之動脈粥樣硬化及/或心血管疾病的因!果關係

I 現今已廣泛的被注意到。然而，現今僅存有限-類之藥 物可用來治療高脂血症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 主要用來控管高脂血症之藥物包括膽汁酸隔離劑樹 脂’例如，消膽胺及降脂2號樹脂（c〇lestipo丨），纖維酸 付生物’例如’笨纖維銳（benzafibrate)，氣笨丁醋，吱 喃纖維銳（fenofibrate) ’環丙降脂酸及二甲丙氧庚酸， 菸酸及膽固醇合成抑制劑，例如，HMG輔酶-A還原酶 抑制劑。現仍需要經由其他機制而較上述藥物具有改良 效應及/或作用之新穎降脂劑。 灰漿脂蛋白為由脂肪（膽固醇，甘油三酸酯，破脂) 及載脂蛋白形成之高分子量水溶性絡合物。五類主要不 同於脂肪比率及載脂蛋白種類的脂蛋白，其等均起源於 本紙張尺度適用ta國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公釐） 1342775 A7 B7 五、發明說明（2) 肝及/或腸，係根據其等之密度來定義（藉超離心法測 量）。其等包括LDL，VLDL，中間體密度脂蛋白（下文 中指稱為IDL)，高密度脂蛋白（下文中指稱為HDL)以及 乳糜微粒。十種主要的人類血漿載脂蛋白業經確認。 VLDL，其係由肝臟所分泌且含有載脂蛋白B(下文中係 指稱為Apo-B)，進行降解反應而得到LDL，其可傳輸 60至70%之總血清膽固醇。Apo-B亦為LDL之主要的 蛋白質成份。由於過度合成或代謝的降低，於血漿中所 提高的LDL-膽固醇為與動脈粥樣硬化有關之起因。對 照之下，具有載脂蛋白A1之高密度脂蛋白（下文中指稱 i 為HDL)，具有保護效應且與罹患冠心病▲互有關。因

I 此，HDL/LDL比率為評估個別血漿脂肪成況之致動脈

I 粥樣化勢能之方便的方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 载脂蛋白（apo)B之兩個異構型式，apo B-48及apo B-100為人類脂蛋白代謝反應中之重要蛋白質。Apo B-48,其之所以如此命名係因為其為於十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠上apo B-100尺寸之大約48%，於人類 係由腸所分泌。於組成乳糜微粒時需要Apo B-48且因 此其於飲食脂肪之腸道吸收上為一必要的角色。Apo B-100，其係於人類肝臟生成，係需要用於合成及分泌 VLDL。LDL，其於人類血漿中含有大約2/3膽固醇， 為VLDL之代謝產物。實際上，Apo B-100為LDL唯一 的蛋白質成份。於血漿中apo B-100及LDL膽固醇的上 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X297公釐） 1342775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3) 升濃度被認定為發展動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病之危險 因子。 很多種遺傳及後天的疾病可造成高脂血症。其等可 分類為原發性及繼發性高脂血症狀態。繼發性高脂血症 之最普遍的原因為糖尿病，酒精濫用，藥癮，曱狀腺機 能減退，慢性腎衰竭，腎病徵侯群，膽汁淤積症及善飢 癖。原發性高脂血症亦被分類為一般高膽固醇血症，家 族性合併高脂血症，家族性高膽固醇血症，殘留高脂血 症，乳糜微粒血症徵侯群及家族性高甘油三酯血症。 微粒體甘油三酸酯傳遞蛋白質（下文指稱為MTP)已 知可優先選擇磷脂，例如，磷脂醮膽鹼而催化甘I油三酸 酯及膽固醇酯之傳輸。D.夏普等於自然（1993) 3'65 : 65 中證明造成血/5-缺乏症之缺陷係位於MTP基因上。此 係指出MTP於合成含有Apo B之脂蛋白，例如LDL之 先質VLDL時不可或缺。因此接著MTP抑制劑將抑制 VLDL及LDL之合成，因而降低了人體内VLDL， LDL，膽固醇及甘油三酸酯之濃度。 本發明之一目的在於提供一對於罹患肥胖症或動脈 粥樣硬化之患者一種改良的治療法，尤其是冠狀動脈粥 樣硬化以及更通常為與動脈粥樣硬化有關之疾病，例 如，局部缺血性心臟病，周邊血管疾病及腦血管疾病。 本發明之另一目的為造成動脈粥樣硬化之退化並抑制其 臨床結果，特別為發病率及死亡率。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1342775 A7 ________________ B7 五、發明說明（4) MTP抑制劑業經揭示於 WO-OO/32582，WO-01/96327 及 WO-02/20501。 本發明係根據不可預期的發現，一類新穎的經N-芳 基六氫吡啶取代之聯笨基羧醯胺化合物係作用為選擇性 MTP抑制劑，亦即，能夠選擇的於哺乳類之腸壁階層 阻斷MTP，且因此肯定將成為一醫藥品，亦即於治療 高脂血症時。本發明另外提供數種製備此等經N-芳基 六氫吡啶取代之聯苯基羧醯胺化合物之方法，以及包括 此等化合物之製藥組成物。再者，本發明提供數種新穎 化合物其等於製備具治療活性之經N-芳基六氫吡啶取

：I 代之聯苯基羧醯胺化合物時為有用之中間k，以及提供

. I 製備此等中間體之方法。最後，本發明提k一種治療選 自動脈粥樣硬化，胰腺炎，肥胖症，高膽固醇血症，高 甘油三酷血症，高脂血症，糖尿病及II型糖尿病之狀 況的方法，其包括將治療活性之聯笨基羧醯胺化合物給 藥至哺乳類。 本發明係關於新穎之式（I)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(I)， (CH2)n—C-Y-R5 其N-氧化物，其製藥上可接受的酸加成鹽類及其立體 化學異構型式，其中， -6- 本紙張尺度適用中囡國家標準(CNS)A4規格（2丨Ox 297公釐） 1342775 A7 B7 五、發明說明（6) 代。 除非另有說明，於前述定義及後文中所使用者中： -函素係指氟’氣…/臭及蛾； -CM烷基係定義為直鏈及分支具有由1至4個碳原子之 飽和烴基，例如，甲基，乙基，丙基，正丁基，1-曱基 乙基，2-曱基丙基，1，1-二曱基乙基等； -C,-6烷基係包括CM烷基(如前所定義）以及其具有5或 6個碳原子之較高級同系物，例如，2-曱基丁基，正戊 基，二甲基丙基，正己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基 等 ’ ： I ; -多齒素Cm烷基係定義為經多函素取代之Cm烷基，特 i 別為被2至6個函素原子所取代之基(如前所定 義），例如，二氟曱基，三氟曱基，三氟乙基等； -C2_6烯基係定義為直鏈及分支具有由2至6個碳原子之 不飽和烴基，例如，乙稀基，丙烤基，丁烯基，戊稀基 或己烯基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -C3_6炔基係定義為直鏈及分支具有由3至6個碳原子之 具有一個三鍵之烴基，例如，2-丙炔基，3-丁炔基，2-丁炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，3-甲基-2-丁炔基，3-己 炔基，2-己炔基等； -CN4烷基胺基係定義為具有由1至4個碳原子之第一胺 基，例如，曱基胺基，乙基胺基，丙基胺基，異丙基胺 基，丁基胺基，異丁基胺基等； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342775 A7 B7 五、發明說明（7) -二(CV6烷基)胺基係定義為具有由1至6個碳原子之第 二胺基，例如，二甲基胺基，二乙基胺基，二丙基胺 基’二異丙基胺基’ N-曱基-Ν’-乙基胺基’ N-乙基-Ν’_ 丙基胺基等。 前文中所提及之製藥上可接受的酸加成鹽類係包括具 治療活性之無毒性之式(I)化合物可形成的酸加成鹽型式。 該製藥上可接受的酸加成鹽類可輕易的藉由用適當的酸處 理該驗而得到。適當的酸包括，例如，無機酸，例如，氫 鹵酸，如，氫氯酸或氩溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸；或 有機酸，例如，醋酸，丙酸，羥基醋酸，乳酸，丙酮酸， i 草酸（即乙二酸），丙二酸，琥珀酸（即丁二酸），‘式丁烯 二酸，反式丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，曱烷磺 酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對曱苯磺酸，環己胺磺酸，水楊 酸，對-胺基水揚酸，帕摩酸等酸。 相反的，該鹽型式可藉由用適當的鹼處理而轉化為游 離驗型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文中所用之加成鹽一詞亦包括式（I)化合物以及其鹽 類可形成之溶劑合物。此等溶劑合物之實例包括，例如， 水合物，醇化物等。 式⑴化合物之N-氧化物型式，其可依技藝已知之方法 製備，係包括該等式(I)化合物，其中，一個氮原子被氧化 成為N-氧化物。 於前文中所用之”立體化學異構型式”一詞係指式（I)化 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公« ) 1342775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8) 合物可具有之所有可能的立體異構型式。除非另有提及或 說明，化合物之化學名稱為所有可能之立體化學異構型式 之混合物，該混合物中含有基本分子結構之所有的非對映 立體異構物及鏡像異構物。更特別的，立體中心可具有R-或S-構型；於二價環狀(部分)飽和基團上的取代基可具有 順式-或反式-構型。同樣的亦適用於本文中所說明之用來 製備式(I)最终產物之中間體。 本文中所用之順式及反式係根據化學摘要命名法且係 指取代基於一環部分之位置。 式(I)化合物及用於其等之製備方法中的中間體之絕對 立體化學構型可容易的被那些精於此方面g藝之人士使用 熟知之方法，例如X-射線繞射來確定。 再者，一些式(I)化合物及一些用於其等之製備方法中 的中間體可具有多晶型現象。應瞭解的是本發明包括任何 可用於治療上文中所註明狀況之特性的多晶型物型式。 屬引人興趣之一組化合物包括該等式⑴化合物，其 中，一個或多個下列定義適用： a) R1為第三丁基或三氟甲基； b) R2為氫或CM烷基； c) R3為氫； d) R4為氫； e) R5為C,_4烷基或被苯基所取代之（^4烷基。 第一個特別之化合物為該等式（I)化合物，其中，X1， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1342775 X2及X3為碳。 第二個特別之化合物為該等式⑴化合物，其中，x,為 碳，X2為氮，且X3為碳。 第二個特別之化合物為該等式⑴化合物，其中，y為 氮，X2為碳，且X3為碳。 · 第四個特別之化合物為該等式⑴化合物，其中，χ1為 碳，X2為氮，且X3為氮。 第五個特別之化合物為該等式(1)化合物，其中，η為 整數~ 第六個特別之化合物為該等式⑴化合物，其中，η為 整數1。 . ；；! 第一個較佳之化合物為該等式⑴化合物，其中！，Rl為 Cm烧基’或二氟甲基，R2為氫或Cm烧基；R3為氣· r4 為氫；R5為C|，4烧基或被苯基所取代之C|·4燒基；n為整 數0 ;且X1，X2及X3為碳。 第·一個較佳之化合物為該等式(I)化合物，其中，r1為 Ci·4烧基，或二氟甲基；R2為氫或Ci·4烧基；R3為氣；r4 為氫；R5為Ci_4院基或被苯基所取代之C1·4貌基；n為整 數1 ;且X1，X2及X3為碳。 第三個較佳之化合物為該等式(I)化合物，其中，Ri為 Cm烷基，或三氟甲基；R2為氫或C丨.4烷基；R3為氣；R4 為氫；R/為Q·4烷基或被笨基所取代之Cm烷基；n為整 數0 ; X3為碳且X1或X2為氮，且另一個X1或X2為碳。 11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐)

1342775 A7 B7 發明說明（l〇) 第四個較佳之化合物為該等式⑴化合物，其中，Rl為 CM烷基，或三氟曱基；R2為氫或c丨*烷基；R3為氫；r4 為氫；R5為烷基或被笨基所取代之Ci·4烷基：n為整 數1 ; X3為碳且X1或X2為氮，且另一個χι或χ2為碳。 第一個更佳之化合物為較佳之化合物中之一個，其中 Υ為〇。 第一個更佳之化合物為較佳之化合物中之一個，其中 Υ 為 ΝΗ。 間 第一個製備式（I)化合物之方法為其中，將式(π)中 體

R4 十X 卜rC=x^〇~(cH2)n』，R5 (II) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

其中’ R3，R4，R5，η，Υ，χι，X2及X3係定義如式⑴中 者’與式(III)之聯笨基羧酸或鹵化物 (III) 其中，R1及R2係定義如式⑴中者且Q|係選自羥基及鹵 素’於至少一種反應-惰性溶劑中且任意的在一適當鹼存 在之下進行反應’該製法另外任意的包括將式⑴化合物轉 化為其加成鹽’及/或製備其立體化學異構型式。當Q1為 -12- 本纸張尺度適用中國B家楳準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐) 1342775 A7 B7 五'發明說明（n ) 羥基時，其可輕易的藉由添加一有效量之反應促進劑而活 化式（III)之聯笨基羧酸。此等反應促進劑之實例包括，但 非侷限於，羰基二咪唑，二亞胺，例如，N，N,-二環己基 石反化一亞胺(DCC)或1 -乙基_3、(3，·二甲基胺基丙基)_碳化二 亞胺（ECC)，及其官能性衍生物。於此種型式之醯化過程 中，杈好為使用一極性對質子具惰性的溶劑 ，例如，二氟 甲烷。進行該第一個反應之適當的鹼包括第三胺 ，例如， 二乙胺，二異丙基胺等。根據所使用之特定溶劑，進行本 發明第一個反應之適當溫度典型的在約2〇t至約140。(：之 範圍間，且最常為在該溶劑之沸點溫度時進行。

第二個製備本發明之聯笨基羧醯胺化合物之方^為其 中，將式(IV)中間體 I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，R，^“’^^、”及义係定義如式⑴中 者且Q係選自鹵素及經基，與式r5_y_h之中間體(v)， 其中，R及γ係定義如式⑴中者，於至少一種反應惰性 溶劑中且任意的在至少一種適當偶合劑及/或適當鹼存在 之下進行反應，該製法另外任意的包括將式⑴化合物轉化 為其加成鹽，及/或製備其立體化學異構型式。當Q2為羥 •13- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210x297公釐） 1342775 A7 B7 五、發明說明（12) 基時，其可輕易的藉由添加一有效量之反應促進劑而活化 式（IV)之羧酸。此等反應促進劑之實例包括，但非侷限 於，羰基二咪唑，二亞胺，例如，DCC，ECC，羥基苯並 三唑，笨並三唑-1-基-N-氧基三-(二甲基胺基）鎮六氟磷酸 鹽（BOP)，四吡咯並鎮六氟磷酸鹽，溴三吡咯並鎮六氟磷 酸鹽，或其官能性衍生物，例如，揭示於”固相合成法： 實用指導”，史提芬A.凱特及費南多艾博希編輯，瑪歇丹 克公司，2000 (IBSN : 0-8247-0359-6)，306-319 頁中者。 第三個製備本發明之聯笨基羧醯胺化合物之方法為其 中，將式(VI)中間體

(VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，Rl，R2，R3，R4，χΙ，X2及X3係定義如式(1)中者 且Q3係選自鹵素，Β(ΟΗ)2，二羥硼酸烷酯及其環狀類似 物，與式(VII)之反應物， Η一Ν

(CH2)-C-Y-r5 i? (VII) 其中，η，Y及R5係定義如式(I)中者，於至少一種反應-惰 性溶劑中且任意的在至少一種過渡金屬偶合劑及/或至少 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342775 A7 __ B7 五、發明說明（丨3) 一種適當配合基存在之下進行反應，該製法另外任意的包 括將式⑴化合物轉化為其加成鹽，及/或製備其立體化學 異構型式。此專型式之反應係以布克渥反應已知於技藝 中’有關於可使用之金屬偶合劑及/或適當的配合基，例 如，鈀化合物，例如，鈀四（三苯基膦），三（二亞苄基_丙 酮二鈀’ 2,2’-雙（二笨基膦基)-1，1，-聯萘基(BINAP)等，可 見於’例如’四面體通訊，（1996)，37(40)，7181-7184及 美國化學學會期刊（1996)，118 : 7216。當Q3為b(OH)2 時，根據四面體通訊，（1998)，39 : 2933-6，可以用二羥 硼酸烷酯或其環狀類似物，然後用醋酸銅作為偶合劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I-a)化合物，定義如式⑴化合物其中γ代表NH且 R3代表氫，可如下列圖示1中所描述輕易的用固相合成技 術製備。通常，固相合成法包括於合成法中將一中間體與 一聚合物擔體進行反應。然後，此等擔負中間體之聚合物 可進行多個合成步驟。於每一步驟之後’藉由過濾樹脂並 用多種溶劑清洗極多次而將不純物移除。於每一步驟中， 該樹脂可被分割而於下個步驟與多種中間體進行反應而合 成多種化合物。於過程之最後一個步驟之後，將樹脂用一 試劑處理或加工而將樹脂由樣品中裂離。固相化學中所使 用之技術的更詳細解釋係說明於例如”組合化學手冊：藥 物，催化劑，物質，，，由K. C.尼古拉斯’ R·漢可，及W. 哈維編輯’第一及二冊，威利公司（ISBN : 3-527-30509-2)。 -15- 本紙張尺度制巾關 1342775 Λ7 B7 五、發明說明（14) 圖示1 :

2 l· NOVABIOCHEM NaB(OCOCH3)3H, CH2C12 01-64-0261 f 溫 樹脂(I)

樹脂(I) + HO-C—(CH》 N—PG

1) 醯化作用 --- 2) 移除保 護基PG

x'-x2 NMP - 樹脂(II)

還原作用

R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH2—N-C—(CH2)- och3 樹脂(IV) 1) DiPEA/CH2CI2 2) TFAyTIS/CH2CI2

(I-a) 16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342775 A7 B7 五、發明說明（l5) 圖示1中所使用之縮寫係說明於實驗部分。取代基 Ri，R2，R3，R4，R5，n，γ，χΐ，X2 及 X3 係定義如式⑴ 中者。PG代表一保護基，例如，CW6烷氧羰基，笨基甲氧 羰基，第三丁氧羰基，9-苐基曱氧羰基(Fmoc)等。 式(I-b)化合物，定義如式(I)中者其中R3代表氫，可用 如圖示2中所概述之固相合成途徑製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖示2 ·

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342775

於上述製法中製備之式⑴化合物可以鏡像異構物之消 旋扣&物里式合成’其可根據技藝已知之解離過程與另一 個分開。該式(I)之消旋化合物可藉由與一適當對掌酸進行 反應而轉化為相對應之非對映立體異構鹽型式。該非對映 立體異構鹽型式係隨即例如，藉由選擇性·德結晶法而 分離並將鏡像異構物用驗而由其中釋出。另I一種分離式⑴ 化合物之鏡像異構物的方法包括使用對掌性;固定相之液體 色層分離法。如果該反應係以立體有擇性發生，該純立體 化學異構型式亦可由適當起始物質之相對應的純立體化學 異構型式所衍生。較好為如果想要—特定之立體異構物， 該化合物將可藉立禮有擇性製備方法來合成。這些方法以 使用鏡像異構上之純起始物質較有利。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式⑴之經N-芳基六氩吡啶取代之聯笨基羧醯胺化 合物’其N-氧化物型式，其製藥上可接受的鹽類及其 立體異構型式具有㈣載脂蛋自B _活性及伴發性降 脂活性。因此’本發明化合物可用作為醫藥品尤其是 於一用來治療罹患高脂血症，肥胖症，動脈粥樣硬化或 Π型糖尿病之患者的方法中。特別的，本發明之化合物 -18- 本紙張尺度適財準(CNS)A4規格（2丨0x297/^^ ------- 五、發明說明（i 可用來製備-種醫藥品以治療起因於過量之極低密度脂 蛋白（VLDL)或低密度脂蛋白（LDL)之疾病且尤其是起 因於伴隨著該VLDL及LDL之膽_之疾病。 式⑴化合物之作用的主要機制應包括於肝細胞及腸上 ^細胞對於MTP(胁體甘油三_轉換蛋白们活性之 :制，分職成VLDL降低及乳針錄生成。此對於高脂 症為-㈣且改革之方案，料待經由降低vldl之肝 械保護及錢餘之腸㈣轉低血咖_咖醇及甘油 二酸酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 八很多㈣傳及後天的錢可造成高脂血症。其等可 分類為原發性及繼發性高脂血症狀態。繼發性I‘血症 之最普遍的原因為糖尿病，酒精濫用，藥瘾，甲1腺機 能减退，慢性腎衰竭，腎病徵侯群，膽汁於積症乂善叙 癖。原發性高脂血症亦被分類為—般高膽固醇血症，家 族性合併高脂血症，家族性高膽固醇i症殘留高脂血 症’乳糜微粒血症徵侯群，家族性高甘油三以症。本 發明化合物亦可絲·或治m料錢動脈粥樣 硬化之患者，尤其是冠狀動脈粥樣硬化以及 動脈粥樣硬化有關之疾病’例如，局部缺血性心臟病， 周邊血管疾病，腦血管疾病。本發明化合物可造成動脈 粥樣硬化之退化並抑制動脈粥樣硬化之臨床結果，特別 為發病率及死亡率。 由於式(I)化合物之有用性，本發明亦提供一種方法， -19- 1342775 A7 B7 五、發明說明（18) 以治療罹患起因於過量之極低密度脂蛋白（VLDL)或低密 度脂蛋白（LDL)之疾病’且尤其是起因於伴隨著該 VLDL及LDL之膽固醇之疾病之包括人類的溫血動物（本 文中通常稱為患者）。因此’本發明提供了一種治療方法 以減輕患者罹患例如，高脂血症’肥胖症，動脈粥樣硬化 或II型糖尿病之狀況。

Apo B-48，由腸所分泌，於組成乳糜微粒為必需的 且因此於飲食脂肪之腸道吸收上為一必要的角色。本發 明係提供聯苯基羧醯胺化合物其係於腸壁階層上用作為 選擇性MTP抑制劑。 j 此外，本發明係提供製藥組成物，其!包括至少一種 ! 製藥上可接受的載體及一治療有效量之經N-芳基 六氫吡啶取代之聯苯基羧醯胺化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為了製備本發明之製藥組成物，將作為活性組成份 之有效量的特定化合物，以驗或加成鹽变式，與至少一 種製藥上可接受的載體於緊密摻合物中合併，該載體可 根據想要給藥之製劑型式為多種型式。這些製藥組成物 可為適用於，例如，口服給藥，直腸給藥，經皮給藥或 非經腸胃注射給藥之單位劑量型式。 例如於製備口服劑量型式之組成物時，可使用任何 常用的液態製藥載體，例如，於口服液態製劑’例如， 懸浮液，糖漿，酏劑及溶液的情況時，可使用水，乙二醇 類，油類，醇類等；或在粉末，藥丸，膠囊及錠劑之情況 -20- 本紙張尺度適用中國固象標準(^N^)A4規格（2丨〇 χ 297公爱）' * 1342775 A7 五、發明說明（19 ) —'' 時，可使用固態製藥載體，例如，殿粉，糖類，高嶺土， 淵滑劑，黏合劑’崩散劑等。由於其給藥之容易性，旋劑 及膠囊代表最好的口服劑量單位型 <，在此情財，顯然 係使用固態的製藥載體。在非經腸胃㈣組成物時，製藥 載體主要含有無菌水’雖然其中亦可包含其他組成分以改 進活性組成份之溶解度。注射用溶液可，例如用一包含食 鹽水溶液，一葡萄糖溶液或兩者之混合物的製藥栽體製 備。注射用懸浮液亦可使用合適之液態載體，懸浮劑等來 製備。於適用於經皮給藥之組成物中，該製藥載體可任意 的包括一滲透促進劑及/或合適之濕潤劑，任意的與不會 對皮膚造成明顯傷害之以較少比例存在之合適添l物一起 混合。該添加物係經選擇來幫助將活性組成份給声至皮膚 及/或有助於製備想要的組成物。這些局部用組成物可以 多種方式給藥，例如，以皮膚貼布，點劑或油膏等型式。 由於式（I)化合物之加成鹽類較相關之鹼型式具有增進之水 溶性’其顯然的更適用於製備含水組成物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尤其有利的是將本發明之製藥組成物調配成單位劑量 型式以便易於給藥並統一劑量。本文中所用之”劑量單位 型式”係指適用作為單位劑量之可物理性分割之單位，每 一單位中含有一經過計算之預先決定量的活性組成分以與 所需要之製藥載體聯合產生所需要的治療效果。此等劑量 單位之實例為錠劑（包括經劃線者或包埋錠劑），膠囊，藥 丸，粉末包’扁片，注射用溶液或懸浮液，茶匙劑，湯匙 -21- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公釐） B7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明 劑等，以及其分離之複數包。 供=給藥時’本發明之製藥組成物可以為固態劑量 囊式二峨可吞服及可呕嚼型式)，勝囊或凝膠膠 製備’，'例」)用之方法與製藥上可接受的賦形劑及載體 略r::美(例如，預膠凝玉米殿粉，聚乙稀基哎 ::基丙基甲基纖維素等)，填料(例如，乳 =素山，魏解），潤滑劑(例如，硬脂_，滑石，石夕石 朋散_!如’馬铃薯澱粉或乙醇酸鈉麟等），潤濕 劑(例如，月桂酿硫酸鈉）等。此等旋劑亦可藉由技藝熟知之 方法包埋。 供口服給藥之液態製劑可以為例如 溶液l·糖漿或懸浮 液型式’或其料可與水及/或其他適當的^㈣體於使用 之前摻合之乾燥產物。此等液態製劑可藉由習用之方法製 備，任意的含有其他製藥上可接受的添加物，例如，雖浮 劑(例如’山梨糖醇糖聚，甲基纖維素，基丙基甲基纖維 素或氫化之可食性脂肪類），乳化劑(例如，卵填脂或阿拉伯 膠）’非水性載體(例如’杏仁油，油性醋類或乙醇），甜咮 劑’香味劑，遮蔽劑及防腐劑(例如，曱基或丙基對經基苯 曱酸酯或山梨酸）。 可用於本發明之製藥組成物中之製藥上可接受的甜味 劑且包括至少一種尚甜味劑，例如，阿司帕坦，阿司績胺 鉀(acesulfame potassium) ’ 賽克拉美鈉，阿利探(aHtame)， 二氫查耳嗣甜味劑’莫尼林(mone丨丨in)，史提賽蔗酸糖 -22- 本纸張尺度適用中國困家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342775 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（2I) (stevioside sucral〇se)(4,丨，，6’_三氣·4,1，，6，三脫氧半乳蔗糖) 或，宜為糖精，糖精鈉或妈，以及任意的至少一種膨大的 甜味劑，例如，山梨糖醇，甘露糖醇，果糖，蔗糖，麥芽 糖，異麥芽糖(isomalt) ’葡萄糖，經氫化之葡萄糖糖漿， 木糖醇，焦糖或蜂蜜。高甜味劑可容易的以低濃度使用。 例如，於糖精鈉之情況時，該濃度可為最終配劑之由約 0.04°/。至0.1%(重量/體積）。該膨大甜味劑可有效的以一由 約10%至約35%，宜為由約10%至15%(重量/體積）之較大 浪·度範圍使用。 製藥上可接受的香味劑，其可蓋住以低劑量存於配方 中之苦味組成份，宜為水果香味，例如，櫻桃盆子， 黑醋栗或草莓香味劑。兩種香味劑之組合可產生韩常好的 結果。於高劑量配方中’則需要較強的製藥上可接受的香 味劑’例如，焦糖巧克力（Caramel Chocolate)，薄荷涼 (Mint Cool)，幻想(Fantasy)等。每一香味劑可於最終組成 物中以由約0.05%至1%(重量/體積）之濃度範圍存在。該 等強香味劑之組合可有利的使用。使用之香味劑宜不會於 配方中造成口味及/或顏色之任何改變或喪失。 本發明之經N-芳基六氫吡啶取代之聯笨基羧醞胺化合 物可調配成非經腸胃注射給藥，容易經靜脈給藥，肌肉内 或皮下注射給藥，例如’大丸注射或連續經靜脈灌注。注 射用配劑可以單位劑量型式存在，例如，於安瓿或複數劑 量谷器中’包括添加之防腐劑。其等可為於油或水性載體 -23-本纸張尺度適用中國國家樑準(CNS)A4規格（21()x297公爱） I342//3 A7 B7 五、發明說明（22 ) 中之懸浮液，溶液或乳濁液， •灸义士， 此j含有配製劑，例如’等 =，懸浮劑’安定劑及/或分散劑。或者，該活性組 與—適當栽體，例如，無菌不 s致熱原之水於使用前混合。 物亦可調配成直制組祕 =聯本基羧醯胺化。 ,.則如，栓劑或保留灌腸，例 如習用栓·質’例如椰子油/或其他甘油醋。 物τι發N方基取代之聯苯基賴胺化合 =與其他製㈣劑合用，特別為本發明之組成物又可含 =少一種其他的降脂劑，因此，達到-所謂的合併之降 ^法。該添加的降脂劑可，例如，為—種已知之習用來 控^脂血症之藥物，例如，於本發明之背1景章節所提及 之膽汁酸’多價整合劑樹脂，纖維酸衍生為|繼。適當 添加的降脂劑亦包括其他膽固醇生合成_劑及膽固醇吸 收抑制劑’尤其是祕似還原酶抑制劑及hmg_c〇a 合成酶抑㈣，HMG.C〇A還原酶基因表現抑 , cETp 抑制劑’ ACAT抑· ’角_合成酶抑制劑等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 任何HMG-CoA還原酶抑制劑可於本發明合併之治療 目的上作為第二個化合物。除非另有說明，於本文中所用 之，，hmG-C〇a還原酶抑制劑，，係指可抑制由酵素hmg c〇a 還原酶所催化之由Μ甲基戊二酿_輔酶a成為㈣戊酸 之生物轉化反應的化合物。此等抑制作料輕㈣由精於 此方面技藝之人士根據標準分析法測定，亦即，酶學之方 法（簡）7i : 455·5〇9 1來舉例說明之化合物係說明於 -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公货） 1342775 A7 B7 五、發明說明（23 ) 例如，美國專利案第4,23丨，938號（包括羅瓦斯塔丁 (lovastatin))’美國專利案第4,444,784號（包括幸瓦斯塔丁 (simvastatin))，美國專利案第4,739,〇73號（包括弗瓦斯塔 丁(fluvastatin))，美國專利案第4,346,227號（包括波瓦斯塔 丁(pravastatin)，EP-A-49U26(包括瑞瓦斯塔丁（rivastatin)) 及美國專利案第4647,576號（包括歐托瓦斯塔丁 (atorvastatin))。 任何HMG-CoA合成酶抑制劑可於本發明合併之治療 目的上作為第二個化合物。除非另有說明，於本文中所用 之”HMG-C〇A合成酶抑制劑”係指可抑制由酵素HMG C〇A 合成酶所催化之由乙醯基-輔酶A及乙醯乙醯基-編酶A成 為羥基甲基戊二醯-辅酶A之生合成反應的化合杨。此等 抑制作用可㈣的由精於此方面技藝之人士根據標準分析 法測定’ Φ即，酶學之方法（1985) 11〇 : 19 26。用來舉例 說明之化合物係說明於例如，美國專利案第5，12〇,729號 中關於点-内醯胺衍生物，美國專利案第5,〇64，’856’號中關 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 於螺-内醋衍生物以及美國專利案第4,847,271號中關於今 坦烧(oxetane)化合物。 任何HMG.COA還原酶基因表現抑制劑可於本發明合 併之治療目的上彳m個化合^此等試劑可為阻 DNA轉錄之HMG-CoA還肩丨 定原酶轉錄抑制劑或預防編碼 HMG-COA縣酶至蛋自質之mRNA之轉糾轉課抑制 劑。此等抑㈣丨可純料魏或轉譯或可藉由—個或多 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（"Τί^7297公楚^ 1342775 A7 ^-------___ 五、發明說明（24 ) 一 --

個酵素於膽固醇生合成流程中生物轉化為具有上述屬性之 化合物，或可導致具有上述活性之代謝物之累積。此種規 則可輕易的由精於此方面技藝之人士根據標準分析法測 定，亦即，酶學之方法（1985) 11〇 : 9·19。用來舉例說明 之化合物係說明於例如，美國專利案第5,〇4丨,432號及E L 默希 ’ Prog. Lip. Res. (1993) 32 : 357-416。 任何CETP抑制劑可於本發明合併之治療目的上作為 第一個化合物。除非另有說明，於本文中所用之”CETp抑 制劑係指可抑制膽固醇酯傳遞蛋白質（CETp)所傳介之各 種膽固醇酯類及甘油三酸酯由HDL至LDL及VLDL之傳 輸。用來舉例說明之化合物係說明於例如，·:美國專利案第 5,512,548 號，於 J. Antibiot. (1996) 49(8) : 815-816 及生物 有機醫藥化學通訊(1996) 6:1951-1954。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 任何ACAT抑制劑可於本發明合併之治療目的上作為 第二個化合物。除非另有說明，於本文中所用之” ACA 了 抑制劑”係指可藉由酵素醯基c〇A :膽固醇醯基轉化釀而 抑制飲食中膽固醇之細胞内酯化反應之化合物。此等抑制 作用可輕易的由精於此方面技藝之人士根據標準分析法剛 定，亦即，黑得等，脂肪研究期刊（1983) 24 : 1127中之方 法。用來舉例說明之化合物係說明於例如，美國專利案第 5,510,379 號，WO 96/26948 及 WO 96/10559。 任何角輩:烤合成酶抑制劑可於本發明合併之治療目的 上作為第二個化合物。除非另有說明，於本文中所用之，, -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇: 297公釐） 1342775 A7 _____ B7 五、發明說明（25) 角鯊烯抑制劑’’係指可抑制由酵素角鯊烯合成酶所催化之 由兩個法尼烷基焦磷酸酯分子形成角鯊烯之縮合反應的化 合物。此等抑制作用可輕易的由精於此方面技藝之人士根 據標準分析法測定，亦即，酶學之方法（1985) Π〇 : 359-373。用來舉例說明之化合物係說明於例如’£卩- 〇,567,026 ’ εΡ-〇,645,378 及 ΕΡ-0,645,377。 該等精於治療高脂血症之人士可輕易的由下文中呈現 之結果確定本發明之聯笨基羧醯胺化合物的治療有效劑 量。通常’可預期治療有效劑量為由約0.001毫克/公斤至 約5毫克/公斤將治療之患者體重，更佳為由約0.01毫克/ 公斤至約〇.5毫克/公斤體重。亦適於將治療有效劑量以兩 個或多個次劑量於一天内之適當間隔給藥。該次如量可以 單位劑量型式調配，例如，每單位劑量型式中可含有由約 0.1毫克至約35〇毫克，更特別為由約1至約2〇〇毫克活 性組成份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 確貫之給藥劑量及頻率係根據所使用之特定式⑴聯笨 基幾酿胺化合物，所治療之特別情況，所治療之情況的嚴 重性’特定患者之年齡，體重及一般生理條件以及其他藥 物之情形（包括上述之其他降脂劑），患者可能使用者，如 同精於此方面技藝之人士所熟知者。 實驗部分 於下文說明之過程中係使用下列縮寫：，，DMs〇”代表 二甲亞砜；’’THF”代表四氫呋喃；”DCM，，代表二氯甲 -27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 ^ (2丨〇 χ 297公着；--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

烷，DIPE’代表二異丙基醚；，，DMF’，代表N,N_二曱基甲醯 胺，”TFFH”代表四甲基氣甲鋪六氣魏鹽；”NMp”代表 N-甲基-2-吼η各相；，’DIpEA，，代表二異丙基乙胺；”TFa” 代表三氟醋酸；且”TIS，，係、指三異丙基石夕炫。 Δ·!土間體之合成沐 實例A.1 a) 將一含有4气乙氧羰基甲基)六氫吡啶(0.0222莫耳)及 2-氣-5-硝基吡啶(0.0222莫耳)於DMS〇(4〇毫升）之混合物 於Na2C〇3存在之下授拌2小時。將反應混合物冷卻至室 溫並倒至冰/水混合物中。將產生的沉澱過濾出來並用水 清洗。將反應產物藉著由醋酸乙s旨及己烧‘混合物中再結 晶出來而純化’得到（5’_硝基·3,4,5,6_四氫_2H[1，2，]聯吡啶 基-4-基)-醋酸乙酯（中間體j，熔點為991〇rc)。 b) 將一含有中間體（1)(0.0102莫耳)於THF(50毫升)之混 合物用披鈀木炭（10% ; 〇.3克)作為催化劑於刈它之溫度時 予以氩化30分鐘。於氫吸收之後（1 #量），將催化劑過慮 出來並將/慮液蒸發，得到(5’_胺基_3,4,5,6-四氫-2H-[1,2，]聯 吡咬基-4-基)-醋酸乙酯（中間體2)。 實例A.2 a)將一含有4-(乙氧羰基甲基）六氫吡啶(〇〇1丨莫耳)及卜 氟-4-硝基苯(〇.ΟΠ莫耳）於DMS〇(2〇毫升）之混合物於 Na2C〇3(〇.〇44莫耳）存在之下於60〇c之溫度時攪拌2小 時。將反應混合物冷卻至室溫並倒至冰/水混合物令。將 -28-本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇x297公* ) 1342775 五、發明說明（27 ) A7 B7 產生的沉澱過濾出來並用水清洗。將反應產物藉著由醋酸 乙酯及己烧之混合物中再結晶出來而純化，得到[丨_(4-硝 基笨基)-六氫吡啶-4-基]-醋酸乙酯（中間體3，熔點為83_85 °〇 〇 b)將一含有中間體(3)(〇.〇〇55莫耳)於THF(5〇毫升)之混 合物用披纪木炭（10%; 0.16克)作為催化劑於5〇°c之溫度 時予以氫化30分鐘。於氫吸收之後（1當量），將催化劑過 濾出來並將濾液蒸發，得到[1_(4_胺基苯基)_六氬吡啶_4_ 基)-醋酸乙酯（中間體4)。

實例A.3 將亞硫酿(二）氣(3.6毫升)添加到一含有4’·(三故甲基)_ [1，1’-聯苯基]-2-羧酸（0.025莫耳）於DMF(1 ‘升）及 dcm(ioo毫升)之澄清溶液中。將混合物攪拌並回流i小 時。將溶劑蒸發。將DCM(50毫升)添加到殘質上，然後 蒸發’得到4’_(二氟曱基)-[1，厂-聯笨基]_2_碳醯氣（中間體 5)。 計 線

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 6-甲基-4’-(三氣甲基HU’·聯苯基]_2_碳酿氣(中間體6) 係由6-甲基-4，-三氟曱基聯笨基-2-羧酸起始用類似於上述 方法製備》 實例A.4 幻將一含有諾瓦生化(1^^北丨〇比6111)〇1-64_〇261市售樹脂 (5克），苄胺（1.765克）及異丙氧鈦（IV)(4 686克）於 DCM⑽毫升)之混合物於室溫時溫和的胁i小時。將 -29- 本紙張尺度邮中國國家樣準(CNS)A4規格（210x297公--------- 1342775 A7 B7 五、發明說明（28 ) 三醋酸氫硼化鈉（4.5克）加入並將反應混合物於室溫攪拌 18小時。將甲醇（10毫升)加入並將混合物攪拌1小時，然 後過濾，用DCM清洗一次’用甲醇清洗一次，然後用 DCM(50毫升)+DIPEA(5毫升)清洗一次，首先用DCM清 洗三次，接著用甲醇清洗’然後乾燥，得到5.23克樹脂 (I-a)。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)將六氫吡啶-1,4-二羧酸單-(9H·第-9-基甲基）酷（Fmos·異 «•派啶酸）(0.3毫莫耳）溶解於一含有DCM(2毫升）及 DMF(0.5毫升)之混合物中並添加到一含有樹脂(i_a)(i5〇毫 克）於DCM(1毫升）之混合物中，接著加入含於dCM(0.5 毫升）之TFFH(0.3毫莫耳）及含於DCM(0.5毫升）之 DIPEA(0.6毫莫耳）。將反應混合物於室溫振盪20小時。 將混合物過濾’用 DCM(3x )，CH3OH(3x)，DCM(3x )， CH3OH(3x ) ’ DCM(3x)，CH3OH(3x)清洗。將一含有六氫 吼啶於DMF(20%; 3毫升）之混合物加入並將反應混合物 於室溫振盪3小時。將混合物過濾，用DCM(3x)， CH3OH(3x)，DCM(3x)，CH3OH(3x)，DCM(3x)， CH3OH(3x)清洗’得到樹脂(〖_b)。 -30- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 χ 297公g ) 1342775 A7 B7 五、發明說明（29)

樹脂(I-b) c)將一含有卜氟-4-硝基苯(0.5毫莫耳)於NMP(0.5毫升) 之混合物添加到含於NMP(3毫升)之樹脂(i_b)申。將溶解 於NMP(0.5毫升)之DIPEA(1毫莫耳)加入並將反應混合物 於50°C之溫度振盪丨8小時後，將反應混合物冷卻，過 濾，用 DCM(3x)，CH3OH(3x)，DCM(3x)，CH3OH(3x)， DCM(3x)，CH3OH(3x)清洗，得到樹脂(i_c)。

樹脂(I-c) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

NH, •31 d)將一含有樹脂(I-c)及氯化錫(2毫莫耳)於NMP(4毫升: 之混合物於50°C振盪94小時。將反應混合物冷卻，過 濾’用 DCM(3x)，CH3OH(3x)，DCM(3x)，CH3OH(3x)， DCM(3x)，CH3OH(3x)清洗，得到樹脂(i_d)。 樹脂(I-d) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（2丨Οχ297公釐） 1342775 五、發明說明（30) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 將硝基丙二醛鈉水合物(〇〇143莫耳）及s甲基異硫媒 半硫酸鹽(0.0254莫耳)溶解於水(40毫升）中並將六氫吡啶_ 4基醋&^乙酯（0.0214莫耳)(藉著將六氫吡啶_4基醋酸乙 酯氫氣酸鹽轉化為其游離鹼而得到）加入。將反應混合物 於一水浴中加熱U)分鐘且予以靜置過夜。將產生的沉澱 過濾出來並用水清洗。將母層用NaHC〇3(2克)處理並予以 加至60C達10分鐘，然後將混合物冷卻並予以靜置過 伩。最後，將產生的沉澱過濾出來，得到[N(5•硝基·嘧啶_ 2-基)-六氫吡啶-4-基]-醋酸乙酯（中間體7)。 b) 將一含有中間體(7)(〇〇11莫耳)於醋酸乙|酯（1〇〇毫升） 之溶液於室溫時大氣壓下用作為催化劑之披&木炭（1〇%， · i .3克）及氫(3當量）予以氫化。將反應混合物於寅氏鹽上 過濾並用醋酸乙酯清洗。將濾液蒸發，得到19克^气^胺 基-嘧啶-2-基)-六氫吡啶_4_基]-醋酸乙酯（中間體8)。 ϋ·終化合物之公出_争 實例Β.1 將一含有中間體(6)(〇·〇〇5莫耳)於二呤烷(5毫开)之溶 液添加到一含有中間體(2)(0.005莫耳)於二咩烷（15毫升） 之溶液中並將三乙胺(0.005莫耳)加入。將反應混合物於室 溫攪拌1小時且然後用水稀釋。將反應產物用醋酸乙酯 (100毫升）萃取並將有機層用鹽水清洗，乾燥，蒸發，且 j後將產生的油藉由矽膠管柱色層分離法用醋酸乙酯/己 計 線 32- 1342775 A7 _____ B7 五、發明說明（3 1 ) 烷（1 : 4)之混合物作為洗提液予以純化，製得(化合物14， 熔點為 134-137°C)。 宜例B.2 將4’-(三氟甲基)-[ι,ι，·聯笨基]_2·叛酸(0.3毫莫耳）溶 解於一含有DCM及DMF(80 : 20)(1毫升)之混合物中並添 加到含於DCM(1毫升)之樹脂(υ)中。將一含有TFFH(0.3 毫莫耳）於DCM( 1毫升）之溶液加入，接著將一含有 DIPEA(0.6毫莫耳)於DCM(1毫升)之溶液加入。將反應混 合物振盪48小時。將反應混合物過濾出來，用 DCM(3x) ’ CH3OH(3x)，DCM(3x)，CH3OH(3x)，DCM(3x) * * 及 CH3OH(3x)清洗。將 TFA/TIS/DCM(5 : 2 : 93)(4 毫升) 加入並將混合物振盪1小時，然後過濾。再加入 TFA/TIS/DCM(5 : 2 : 93)(2毫升）並將反應混合物振盪15 分鐘，然後過濾。將濾液於50°C氪氣中吹乾。將殘質於 DCM(3毫升）中提取並用Na2C03水溶液處理。將有機相藉 由HPLC於Chromasil 5微升管柱(20微米i.d.x 150微来） 予以純化，洗提液：100% DCM至DCM/曱醇(90/10達15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分鐘）^將所要的餾份收集起來並將有機溶劑蒸發，得到 化合物（1)。 實例B.3 將6-曱基-4’-三氟甲基聯笨基-2-羧酸(〇.0025莫耳)於〇 °C時溶解於含有草醯二氣(2.4毫升）及數滴DMF之無水 DCM(140毫升）中。然後，再將基_4，_三氟甲基聯笨基 -33- 本纸張尺度適用中國@f：G(CNS)A4規格（210x297公楚) ' ---- 1342775 A7 ____ B7 五、發明說明（32 ) -2-羧酸(0.0225莫耳)於氮氣氣流中逐份加入。將反應混合 物溫和的加熱至40°C直到產生一均相溶液並且停止放出氣 體。將混合物予以冷卻至室溫，然後於Buchner濾器上過 濾出來。將濾液殘質溶解於DCM中，然後於〇°C逐滴加 至一含有中間體(4)(0.025莫耳)及三乙胺(3克）於dcm(i4〇 毫升）之溶液中。將反應混合物於90分鐘期間予以回暖至 室溫。將沉激過濾出來，乾燥並於Hyperprep C-18上進行 HPLC純化，得到化合物（1〇)。 將化合物（10)(0.00042莫耳)加熱溶解於2-丙醇(5毫升) 中。將一含有HC1(6M)於2-丙醇(0.00042莫耳)之溶液加入 並將混合物冷卻至室溫接著將溶劑蒸發。將|殘質由乙醇及 DIPE之混合物中結晶出來，得到化合物〇〇)之氫氣酸加成 鹽。 將化合物（10)(0.00042莫耳)加熱溶解於2_丙醇(5毫升) 中。將甲烷磺酸(0.00042莫耳)加入並將溶液冷卻至室溫。 將沉澱過濾出來並乾燥，得到化合物（1〇)之甲烷磺酸加成 鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物（10)(0.00042莫耳)加熱溶解於2丙醇(5毫升) 中。將順式丁烯二酸(0.00042莫耳)加入並將溶液冷卻至室 溫。將沉澱過濾出來並乾燥，得到化合物（1〇)之順式丁烯 一酸加成鹽。 實例B.4 將化合物（16)(0,0014莫耳）懸浮於乙醇(5毫升）中並加 -34- 1342775 A7 _______ B7 五、發明說明（33) 入NH3(5毫升）且將反應混合物攪拌並回流過夜。將混合 物冷卻至室溫並將沉澱過濾出來。將濾液蒸發並藉由閃蒸 管枉色層分離法予以純化，得到化合物（丨7)。 實例B.5 將含於亞硫醯(二）氣(2.1毫升）之4，-三氟甲基聯笨基-2-羧酸(0.0072莫耳)於氮氣流中攪拌並回流3小時。將過 量的亞硫醯(二）氣蒸發出來。將曱笨（10毫升)加至殘質中 並將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發。經殘質溶解於 DCM(10毫升）中並於氮氣流中冷卻至〇°c。將一含有中間 體(8)及三乙胺（M毫升）於DCM(10毫升）之溶液,逐滴加 i 入。將反應混合物緩緩的回暖至2(TC然後繼續攪^ 16小 時。將溶劑蒸發並將殘質藉由管枉色層分離法於石夕膠上 (洗提液：醋酸乙酯/己烷1 : 1)予以純化，得到2.76克化 合物（16)。 表F-1中所列出之化合物係根據上述實例之一製備。 表F-1

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1342775 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7

•36- 本紙張尺度適用中囲國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1342775 A7 B7

C.藥理實例‘ C.l.ApoB分泌之定量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將HepG2細胞於24-孔洞盤上於含有1〇%牛胎血清之 MEM Rega3中培育。於70%匯合時，更換培養墓!並將測 試化合物或載體(DMSO，0.4%最終濃度)加入。培* 24小 時後，將培養基轉移到Eppendorf管瓶中並用離心法分 離。將直接對抗apoB之羊抗體添加到上層清液中並將混 合物置於達24小時。然後，將兔子抗-羊抗體加入並 將免疫絡合物於8°C予以沉澱24小時。將免疫沉澱物藉著 於1320克離心達25分鐘而成為小丸並用含有4〇 mM Mops 5 40 mM NaH2P〇4 J 100 mM NaF > 0.2 mM DTT » 5 mM EDTA，5 mM EGTA，1% Triton-X-l〇〇，0.5 〇/〇脫氧膽 酸鈉（DOC)，0.1% SDS ’ 0.2 μΜ leupeptin 及 0.2 μΜ PMSF 之緩衝液清洗兩次。小丸之放射活性係用液體閃燦計數法 來定量。 所產生的IC5〇值係列舉於表CJ中。 •37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x297公；^----— 1342775 A7 B7 五、發明說明（36 ) A C.l. : pIC50 值（ = -l〇g IC50 值） 化合物號瑪 pIC50 1 7.595 2 8.219 3 8.448 4 8.096 5 7.416 化合物號碼 PIC50 6 7.934— 7 8.621 8 6.814 9 6.208 10 7.947 pIC50 π 7.917 7.503 S13 7.048 8.032 7.591 C2.MTP分析 MTP活性係用類似於J.R.魏瑞及D.B·資維蜜於脂肪之化學 及物理，38，205-222(1985)中說明之分析法來測量。於^ 備提供者及接受者之小囊泡時’將含於氣仿中之適當脂肪 放到一玻璃試管内並於&氣流中乾燥。將一含有i5 三-HC1 pH 7.5 ’ 1 mM EDTA ’ 40 mM Naa , 〇.02% NaN3 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 之緩衝液(分析緩衝液)添加到一乾燥脂肪中。:將混合物^ 速旋轉且然後將脂肪於冰上予以水解2〇分鐘。纪=於室 溫進行超音波浴(Branson 22〇0)15分鐘而製得小囊泡。將 經丁基化之經基曱笨以0.1%之濃度添加到所有的小囊泡 製劑中。於L5毫升之微離心管中，該脂肪傳遞分析混合 物含有總體積為675微升之提供者小囊泡(4〇毫微莫耳磷 脂醯膽鹼，7.5莫耳％心肌磷脂及〇 25莫耳％乙二醇三 ^油酸鹽）’接受者小㈣24G錢莫㈣賴膽峨 5毫克BSA。將測試化合物添加溶解於職〇(〇.13%最終 濃度）。於37。(：預培育5分職，藉由添加含於_微升 透析緩衝液之MTP而開始進行反應。藉由添加働微升 於 15mM 三-HC1 pH 7.5，1 mM EDTA，〇.02% NaN3 (1 : ! -38- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規^~(2丨0 X 297公爱-^ 1342775 A7 B7 五、發明說明（37) 體積/體積）中預平衡之DEAE-52纖維素而將反應停止。將 混合物於Eppendorf離心機中以最快速度振動4分鐘並離 心2分鐘(4°C)以將DEAE-52-連接之提供者小囊泡作成小 丸。將整份含有接受者脂質體之上層清液予以計數並用 [14C]-計數來計算由提供者傳遞到接受者小囊泡之甘油三 酸酯百分比。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1342775 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第92121938號 ROC Patent Appln. No. 92121938 修正之申請專利範固中文本—咐件（二） Amended Claims in Chinese - Encl-ΠΙ) ----(^._SL2UE-.9_a Π 日送呈） (Submitted on September 1 i, 2009) -.厂… R'

一種式(I)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑴， 其N-氧化物，其製藥上可接受的酸加成鹽類及其立 體化學異構型式，其中， R1為氫，Cm烷基，鹵素，或多鹵素烷基； R2為氫，C〗·4烷基，鹵素，或多鹵素Cl_4烷基； R為風或Ci_4烧基； R為氫，Ci-4烧基，或鹵素； η為0或1之整數； X1及X2均為碳’或當X1或X2中有一個為氮時， 則另一個X1或X2為碳； X3為碳，或當X1或X2中僅有一個為氮時，X3為 氮； Υ為0或NR6，其中，R6為氫或Cl 4烷基；且 R5為氫；任意的被Cm烷氧基，氰基，多鹵素C|.4烧 基，或芳基所取代之Cm烷基；任意的被芳基所 取代之Gw稀基，任意的被芳基所取代之c3_6炔 基；芳基或雜芳基； 芳基為苯基；被一’二或三個各自獨立選自硝基，疊 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 9238S-P40 接 2 丄 ^/75

經冻邹智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 氣基’氣基’鹵素’經基’ Ci-6烧基，C3-6環烧 基’ Cw烷氧基，多_素Cm烷基，胺基，單-或 二(CU6烷基)胺基之取代基所取代之苯基； 雜芳基為"比咬基，0比》井基，嘴咬基，塔0井基，三口井 基，三唑基，咪°坐基，吡《坐基，噻嗤基，異嗔α坐 基，Bf唑基，吼略基，吱喃基，或咳吩基；且任 意的被一，二或三個各自獨立選自硝基，疊氮 基，氰基’ _素，羥基’ C】.6烷基，C3-6環烷基， Cl·4炫> 氧基’多鹵素Cl-4烧基，胺基，單-或二 (Q.6烷基)胺基之取代基所取代。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，X1，X2及 X為碳。 如申清專利範圍第1項之化合物，其中，χΐ為碳，& 為氮，且X3為碳。 4，如申請專利範圍第1項之化合物，其中，χΐ為氮，χ2 為碳，且X3為碳。 5'如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 中，η為整數〇。 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 令’ η為整數1。 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係 用作為醫藥品。 8·—種製藥組成物’其含有製藥上可接受的載體及一種 _ . ___ —_____ -41- ^張尺度適时丨G χ 297公爱)~~—--

1342775 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 性量之如申請專利範圍第1至6項…項之 9. -種製備如申請專利範圍第8項之製藥組成物的方 法’其中，-種治療活性量之如申請專利範圍第！至 6項中任_項之化合物係與—製藥上可接受的載體緊 密混合。 10. -種製備如申請專利範圍第i至6項中任一項之式⑴ 化合物的方法，其中， a)將式(II)中間體，其中，r3，r4，r5，η , γ，χ1， X2及X3係定義如申請專利範圍第1項中者，

(CH2)jp"C- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (II) 與式(III)之聯苯基羧酸或鹵化物，其中，R1及R2係定 義如式（I)中者且Q1係選自羥基及鹵素，於至少一種 反應-惰性溶劑中且任意的在一適當鹼存在之下進行反 應，

II) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公楚） 1342775 as B8 ， C8 _ D8_ 六、申請專利範圍 b)或，將式(I)化合物根據技藝已知之轉化反應而互相 轉化；或如果想要，可將式（I)化合物轉化為酸加成 鹽，或相反的，將式（I)化合物之酸加成鹽用鹼轉化為 一游離鹼型式；且如果想要，製備其立體化學異構型 式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ox 297公釐）