KR20050026483A - 아포리포프로테인 ｂ 분비 저해제로서의 ｎ-아릴 피페리딘치환된 바이페닐카복스아미드 - Google Patents

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Abstract

화학식(I)의 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 고지혈증, 비만 및 II형 당뇨 치료용 의약으로서 상기 화합물의 용도. 본 화합물은 아포리포프로테인 B의 저해제로서 작용한다.

Description

아포리포프로테인 Ｂ 분비 저해제로서의 Ｎ-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드{N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein B secretion}
본 발명은 아포리포프로테인 B 저해 활성 및 부수적으로 지질 저하 활성을 갖는 신규한 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 고지혈증, 비만 및 II형 당뇨 치료용 의약으로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
비만은 당뇨 및 심장 질환의 성인병 발병과 같이 무수의 심각한 건강상 문제의 원인이다. 또한, 체중 감량에 대하여 많은 인류는 사로잡혀 있다.
특히 저밀도 리포프로테인의 혈장 농도의 증가와 관련되는 고지혈증과 매우 낮은 밀도의 리포프로테인(이하 VLDL로 언급함), 및 조기 죽상경화 및/또는 심혈관 질환의 발병 관계는 현재 널리 알려져 있다. 그러나, 현재 고지혈증 치료를 위해 이용할 수 있는 약물의 수는 제한되어 있다.
고지혈증 관리를 위해 주로 사용되는 약물은 담즙결합수지 예로서 콜레스티라민 및 콜레스티폴, 피브르산 유도체 예로서 베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 겜피브로질, 니코틴산 및 콜레스테롤 합성 저해제 예로서 HMG Co-엔자임-A 리덕타제 저해제를 포함한다. 상기 언급된 약물외에 다른 작용기작을 통해 작용하고/거나 개선된 효능을 갖는 신규한 지질 저하제를 요구하고 있다.
혈장 리포프로테인은 지질(콜레스테롤, 트리글리세리드, 인포리피드) 및 아포리포프로테인으로부터 형성된 고분자의 수용성 복합체이다. 지질의 비율과 아포리포프로테인 유형이 상이하고, 모두 간 및/또는 소장내 오리진(orgin)을 갖는 5개의 주요 클래스 리포프로테인은 그의 밀도(초원심분리에 의해 측정)에 따라 정의된다. 이는 LDL, VLDL, 중간 밀도 리포프로테인(이하 IDL로 언급함), 고밀도 리포프로테인(이하 HDL로 언급함) 및 키로마이크론을 포함한다. 10개의 주요 인간 혈장 아포리포프로테인이 동정되었다. 간에 의해 분비되고 아포리포프로테인 B(이하 Apo-B로 언급된)를 포함하는 VLDL는 총 혈청 콜레스테롤중 60 내지 70%를 수송하는 LDL로 분해된다. Apo-B 또한 LDL의 주요 단백질 성분이다. 과잉합성 또는 작용기작의 감소에 의한 혈청내 LD1-콜레스테롤의 증가는 통상 죽상경화와 관련된다. 아포리포프로테인 A1을 포함하는 고밀도 리포프로테인(이하 HDL로 언급함)은 보호 작용을 갖고 역으로 관상동맥성 심질환의 위험성과 관련된다. 따라서 개인의 혈장 지질 프로필의 아테롬 발생 가능성을 평가하는 용이한 방법은 HDL/LDL 비이다.
아포리포프로테인(apo) B의 두개의 이소폼, apo B-48 및 apo B-100은 인간 리포프로테인 작용기작의 중요한 단백질이다. 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 젤상에서 ApoB-100 크기의 약 48%로 출현함에 이에 따라 명명된 ApoB-48은 인간의 소장에서 합성된다. ApoB-48은 키로마이크론 어젬블리에 필요하고 따라서 식이성 지방의 소장내 흡수에서 필수적인 역할을 갖는다. 인간의 간에서 생성되는 ApoB-100는 VLDL의 합성 및분비에 요구된다. 인간 혈장내 약 2/3의 콜레스테롤을 포함하는 VLDL은 대사산물이다. ApoB-100은 본질적으로는 LDL의 유일한 단백질 성분이다. 혈장내 ApoB-100 및 LDL 콜레스테롤 농도의 증가가 죽상경화성 관동맥 질환으로 발전할 수 있는 위험 요소로서 인식된다.
다수의 선천성 및 후천성 질환이 고지혈증으로 될 수 있다. 이는 1차 및 2차 고지혈증 상태로 분류될 수 있다. 2차 고지혈증의 가장 보편적인 원인은 당뇨병, 알코올 남용, 약물, 갑상선작용저하증, 만성신부전증, 신증후군, 담즙울체 및 대식증이다. 1차 고지혈증은 또한 통상의 과콜레스테롤혈증, 가족성 합병성 고지혈증, 가족성 과콜레스테롤혈증, 잔여 고지혈증, 키로마이크론병증 증후군 및 가족성 고트리글리세라이드혈증으로 분류되었다.
마이크로좀 트리글리세리드 수송 단백질(이하 MTP으로 언급함)은 인파티딜콜린과 같은 인포리피드보다는 오히려 트리글리세리드 및 콜레스테릴 에스테르의 수송을 촉진하는 것으로 공지되어 있다. D. Sharp 등[Nature(1993) 365: 65 ]에 의해 무β지단백질혈증을 유발하는 결손은 MTP 유전자에 있다고 입증되었다. LDL의 전구체인 VDLV와 같은 ApoB-함유 리포프로테인의 합성에 MTP가 요구된다는 것을 암시한다. 따라서 MTP 저해제가 VLDL 및 LDL의 합성을 저해할 것이고, 이로써 인간내 VLDL, LDL, 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 수준을 저하시킬 것이다.
본 발명의 목적중 하나는 비만 또는 죽상경화, 특히 관상 죽상경화 및 죽상경화와 관련되는 다른 질환 등, 예로서 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 및 뇌혈관 질환으로 고생하는 환자를 위한 개선된 치료법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 죽상경화의 퇴행을 유발하고 그의 임상적인 결과, 특히 이병률 및 사망률를 억제시키는 것이다.
MTP 저해제는 WO-00/32582, WO-01/96327 및 WO-02/20501에 기술되어 있다.
본 발명은 신규한 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물 부류가 선택적 MTP 저해제로서 작용하고, 즉 포유동물의 소화관벽 수준으로 MTP를 선택적으로 차단할 수 있고, 따라서 고지혈증 치료용의 의약으로서 장래성이 있는 후보물질이라는 예상밖의 발견에 기초한다. 본 발명은 추가로 상기 신규한 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물을 제조하는 수개의 방법, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 치료학적으로 활성인 신규한 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체인 특정의 신규한 화합물, 및 상기 중간체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 최종적으로 본 발명은 포유동물에게 치료학적으로 활성인 바이페닐카복스아미드 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 죽상경화, 췌장염, 비만, 과콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지혈증, 당뇨병 및 II형 당뇨병으로부터 선택되는 이상을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식(I)의 신규한 화합물 패밀리, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, C1-4알킬, 할로, 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
R2는 수소, C1-4알킬, 할로, 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R4는 수소, C1-4알킬, 또는 할로이고;
n은 정수 0 또는 1이고;
X1 및 X2는 모두 탄소이거나, X1 또는 X2중 하나가 질소일 때, X1 또는 X2중 다른 하나는 탄소이고;
X3은 탄소, 또는 질소이고(단, X1 또는 X2중 하나만이 질소이다);
Y는 O 또는 NR6이고(여기에서, R6은 수소 또는 C1-4알킬이다);
R5는 수소; C1-4알킬옥시, 시아노, 폴리할로C1-4알킬, 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6알킬; 아릴로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 아릴로 임의로 치환된 C3-6 알키닐; ; 아릴 또는 헤테로아릴이고;
아릴은 페닐; 각각 니트로, 아지도, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C 1-6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;
헤테로아릴은 각각 독립적으로 니트로, 아지도, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 또는 티에닐이다.
상기 및 이하에서 정의되는 바 달리 언급하지 않는 한,
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하고;
- C1-4알킬은 예로써 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1, 1-디메틸에틸 등과 같은 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소를 정의하며;
- C1-6알킬은 C1-4알킬(상기 정의된 바와 같음) 및 5 내지 6의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예로서, 2-메틸부틸, n-펜틸, 디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸 등을 의미하고;
-폴리할로C1-4알킬은 폴리할로치환된 C1-4알킬, 특히 2 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 할로겐으로 치환된 C1-4알킬(상기 정의된 바와 같음) 예로서, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 정의되고;
- C2-6알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 정의하고;
-C3-6알키닐은 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼 , 예를 들면, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐, 2- 헥시닐 등을 정의하고;
-C1-4알킬아미노는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1차 아미노 라디칼, 예로서 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노 등을 정의하고;
- 디(C1-6알킬)아미노는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2차 아미노 라디칼, 예로서 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, N-메틸-N'-에틸아미노, N-에틸-N'-프로필아미노 등을 정의한다.
상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적 활성인 무-독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 통상 적당한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 수득될 수 있다. 적당한 산은 예를 들어, 하이드로할산(하이드로halic acids)과 같은 무기산, 예로써, 하이드로클로로산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 포함한다.
반대로, 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
상기 언급한 바 용어 부가염은 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 수화물을 포함한다. 상기 용매화물은 예로서 수화물 및 알콜레이트 등이다.
본 기술분야의 공지된 방법으로 제조할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 질소 원자가 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바 용어 "입체화학적 이성질체 형태"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성질체 형태로 정의된다. 다르게 언급 또는 지시하지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성질체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 포화된 2가 사이클릭(부분적으로) 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배위를 가질 수 있다. 달리 언급하거나 기술하지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성질체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 화학식(I)의 최종 산물을 제조하기 위하여 사용되는 본 명세서에 기술된 중간체에도 동일하게 적용된다.
용어 시스 및 트랜스는 Chemical Abstracts 명명법에 따라 본 명세서에서 상용하고, 환 부위상의 치환체 위치를 언급한다.
본 분야의 기술자에 의해 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 회절법을 사용하여 화학식(I)의 화합물 및 그의 제조에 사용되는 중간체의 절대 배위를 용이하게 결정할 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물 일부 및 그의 제조에 사용되는 중간체 일부는 다형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 언급한 증상의 치료에 유용한 성질을 갖는 갖는 다형체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
관심의 대상이 되는 그룹은 하나 이상의 하기 조건을 만족시키는 화학식(I)의 화합물로 구성된다:
a) R1은 t-부틸 또는 트리플루오로메틸이거나;
b) R2는 수소 또는 C1-4알킬이거나;
c) R3은 수소이거나;
d) R4는 수소이거나;
e) R5는 C1-4알킬 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이다.
첫번째 특정 화합물 그룹은 X1, X2 및 X3이 탄소인 화학식(I)의 화합물이다.
두번째 특정 화합물 그룹은 X1은 탄소, X2는 질소, 및 X3은 탄소인 화학식(I)의 화합물이다.
세번째 특정 화합물 그룹은 X1은 질소, X2는 탄소, 및 X3은 탄소인 화학식(I)의 화합물이다.
네번째 특정 화합물 그룹은 X1은 탄소, X2는 질소, 및 X3은 질소인 화학식(I)의 화합물이다.
다섯번째 특정 화합물 그룹은 n이 정수 0인 화학식(I)의 화합물이다.
여섯번째 특정 화합물 그룹은 n이 정수 1인 화학식(I)의 화합물이다.
첫번째 바람직한 화합물 그룹은 R1은 C1-4알킬, 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이고; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 C1-4알킬 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고; n는 정수 0이고; X1, X2 및 X3이 탄소인 화학식(I)의 화합물이다.
두번째 바람직한 화합물 그룹은 R1은 C1-4알킬, 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이고; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 C1-4알킬 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고; n는 정수 1이고; X1, X2 및 X3이 탄소인 화학식(I)의 화합물이다.
세번째 바람직한 화합물 그룹은 R1은 C1-4알킬, 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이고; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 C1-4알킬 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고; n는 정수 0이고; X3은 탄소이고, X1 또는 X 2가 질소이고 나머지 X1 또는 X2는 탄소인 화학식(I)의 화합물이다.
네번째 바람직한 화합물 그룹은 R1은 C1-4알킬, 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이고; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 C1-4알킬 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고; n는 정수 1이고; X3은 탄소이고, X1 또는 X 2가 질소이고 나머지 X1 또는 X2는 탄소인 화학식(I)의 화합물이다.
첫번째 더욱 바람직한 화합물 그룹은 Y가 O인 바람직한 화합물 그룹중 하나이다.
두번째 더욱 바람직한 화합물 그룹은 Y가 NH인 바람직한 화합물 그룹중 하나이다.
화학식(I)의 화합물을 제조하는 첫번째 방법은 적어도 하나의 반응-불활성 용매중 및 임의로 적절한 염기의 존재하에 화학식 (II)의 중간체를 화학식(III)을 갖는 바이페닐카복실산 또는 할라이드와 반응시키는 공정이고, 상기 공정은 임의로 추가로 화학식(I)의 화합물을 그의 부가 염으로 전환시키고/거나 그의 입체화학적 이성체 형태를 제조하는 것을 포함한다:
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, n, Y, X 1, X2 및 X3은 화학식(I)에 정의된 바와 같고 Q1은 하이드록시 및 할로로부터 선택된다). Q1이 하이드록시인 경우, 유효량의 반응 증진체를 가하여 화학식(III)의 바이페닐카복실산을 용이하게 활성화시킬 수 있다. 반응 증진제로서 제한하는 것은 아니지만, 카보닐디이미다졸, 디이미드 예로서, N, N'-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 또는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드(ECC), 및 그의 작용성 유도체를 포함한다. 이러한 타입의 아실화 공정을 위해 극성 비양자성 용매, 예로서 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다. 이 첫번째 공정을 수행하기 위해 적절한 염기는 3급 아민, 예로서트리에틸아민, 트리이소프로필아민 등을 포함한다. 본 발명의 첫번째 공정을 수행하기 위해 적절한 온도는 사용하는 특정 용매에 따라 전형적으로 약 20℃ 내지 약 140℃ 범위이고, 대부분은 주로 용매의 비등점일 것이다.
본 발명의 바이페닐카복스아미드 화합물을 제조하는 두번째 방법은 화학식(IV)의 중간체를 적어도 하나의 반응-불활성 용매중 및 임의로 적얻 하나의 적절한 커플링제 및/또는 적절한 염기의 존재하에 식 R5-Y-H(여기에서, R5 및 Y는 화학식(I)에 정의된 바와 같다)의 중간체(V)와 반응시키는 방법이고, 추가로 상기 방법은 화학식(I)의 화합물을 그의 부가염으로 전환시키고/거나 그의 입체화학적 이성체 형태를 제조하는 것을 포함한다.
(여기에서, R1, R2, R3, R4, n, X1, X2 및 X3 은 화학식(I)에 정의된 바와 같고, Q2는 할로 및 하이드록시로부터 선택된다)
Q2가 하이드록시인 경우, 유효량의 반응 증진제를 가하여 화학식 (IV)의 카복실산을 활성화시키기에 용이할 수 있다. 반응 프로모터의 비제한적인 예로서 카보닐디이미다졸, 디이미드, 예로서 DCC, ECC, 하이드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일-N-옥시트리스-(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 테트라피롤리디노- 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 그의 작용성 유도체, 예를 들면 ["Solid- Phase Synthesis: A Practical Guide", edited by Steven A. Kates and Fernando Albericio, Marcel Dekker, Inc. , 2000 (ISBN: 0-8247-0359-6) on pages 306 to 319]에 기술된 것을 포함한다.
본 발명에 따른 바이페닐카복스아미드 화합물을 제조하는 세번째 방법은 화학식(VI)의 중간체를 적어도 하나의 반응-불활성 용매중 및 임의로 적어도 하나의 전이 금속 커플링제 및/또는 적어도 하나의 적절한 리간드의 존재하에 화학식(VII)의 반응체와 반응시키는 방법이고, 추가로 상기 방법은 화학식(I)의 화합물을 그의 부가염으로 전환시키고/거나 그의 입체화학적 이성체 형태를 제조하는 것을 포함한다:
(여기에서, R1, R2, R3, R4, R5, n, X1 , X2, X3 및 Y는 화학식(I)에 정의된 바와 같고, Q3은 할로, B(OH)2, 알킬보로네이트 및 그의 사이클릭 유도체이다).
Buchwald 반응과 같이 본 분야에 공지되어 있는 이러한 유형의 반응, 사용할 수 있는 금속 커플링 시약 및/또는 적절한 리간드, 예로서, 팔라듐 화합물, 예로서 팔라듐 테트라(트리페닐-포스핀), 트리스(디벤질리덴-아세톤 디팔라디움, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1' 비나프틸(BINAP) 등에 대한 언급은 예를 들면, [Tetrahedron Letters, (1996), 37 (40), 7181-7184 and J. Am. Chem. Soc., (1996), 118: 7216]에 기술되어 있다. Q3이 B(OH)2, 알킬보로네이트 및 그의 사이클릭 유도체인 경우, Tetrahedron Letters, (1998), 39: 2933-6에 따라 제2구리 아세테이트를 커플링 시약으로서 사용하여야 한다.
Y는 NH이고 R3은 수소인 화학식(I)의 화합물인 화학식(I-a)의 화합물은 하기 도식 1에 도시한 바와 같은 고체상 합성 기술을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 통상, 고체상 합성은 합성에서 중간체를 폴리머 서포트와 반응시키 것을 포함한다. 이 폴리머 서포트된 중간체는 다수의 합성 단계를 거쳐 수행될 수 있다. 각 단계 후, 수지를 여과하여 불순물을 제거하고 다양한 용매로 수회 세척한다. 각 단계에서 수지를 분리하여 다음 단계의 다양한 중간체와 반응시킴으로써 다수의 화합물을 합성할 수 있도록 할 수 있다. 공정의 최종 단계 후 수지를 샘플로부터 수지를 절단하기 위하여 프로세스 하거나 시약으로 처리한다. 고세상 화학에서 사용되는 기술의 더욱 상세한 설명은 예를 들면 "Handbook of Combinatorial Chemistry: Drugs, Catalysts, Materials"edited by K. C. Nicolaou, R. Hanko, and W. Hartwig, volumes 1 and 2, Wiley (ISBN: 3-527-30509-2)]에 기술되어 있다.
도식 1:
도식 1에서 사용된 약어는 실험부에서 설명한다. 치환체 R1, R2, R3, R 4, R5, n, X1, X2, X3 및 Y는 화학식(I)에 정의된 바와 같다. PG는 보호 그룹, 예로서 C1-6알킬옥시카보닐,페닐메틸옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 등을 나타낸다.
R3이 수소인 화학식(I)의 화합물인 화학식 (I-b)의 화합물은 도식 2에 나타낸 고체상 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
도식 2
상기 기술된 제조 방법에서 제조된 화학식(I)의 화합물은 본 분야에서 공지된 분할 방법에 의해 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세기 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식(I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염으로 전환될 수 있다. 언급된 디아스테레오머 염 형태는 연속적으로 예를 들면, 선택성 또는 분획성 결정법에 의해 분리될 수 있고 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 입체특이적으로 반응한 경우, 언급된 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게 특정 입체이성체를 원하는 경우, 언급된 화합물은 입체특이적 방법 또는 제조에 의해 합성될 것이다. 이롭게는, 이들 방법에서 에난티오머적으로 순수 출발 물질을 사용할 것이다.
화학식(I)의 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 염 및 입체이성 형태는 바람직한 아포리포프로테인 B 저해 작용 및 수반되는 지질 저하 작용을 갖는다. 따라서 본 화합물은 특히 고지혈증, 비만, 죽상경화 또는 당뇨 II형으로 고생하는 환자의 치료에서 의약으로서 유용하다. 특히 본 화합물은 과량의 극도의 저밀도 리포프로테인(VLDL) 저밀도 리포프로테인(LDL)에 의해 유발된 질환, 및 특히 상기 VLDL 및 LDL과 관련되는 콜레스테롤에 의해 유발되는 질환 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 주요 작용 기작은 간세포 및 장 상피세포에서 MTP(마이크로좀 트리글리세리드 수송 단백질) 작용을 저해하므로써 VLDV 및 킬로마이크론의 생성을 감소시키는 것을 포함하는 것으로 보인다. 이는 고지혈증에 대한 신규하고 혁신적인 연구법이며, 간세포의 VLDV 생산 및 장의 킬로마이크론의 생산을 감소시켜 LD1-콜레스테롤 및 트리글리세리드를 저하시킬 것으로 예상된다.
다수의 선천성 및 후천성 질환이 고지혈증으로 될 수 있다. 이는 1차 및 2차 고지혈증 상태로분류될 수 있다. 2차 고지혈증의 가장 보편적인 원인은 당뇨병, 알코올 남용, 약물, 갑상선작용저하증, 만성신부전증, 신증후군, 담즙울체 및 대식증이다. 1차 고지혈증은 또한 통상의 과콜레스테롤혈증, 가족성 합병성 고지혈증, 가족성 과콜레스테롤혈증, 잔여 고지혈증, 키로마이크론병증 증후군 및 가족성 고트리글리세라이드혈증이다. 본 화합물은 또한 비만 또는 죽상경화, 특히 관상 죽상경화 및 죽상경화와 관련되는 다른 질환 등, 예로서 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 및 뇌혈관 질환을 예방하거나 이로부터 고생하는 환자를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 화합물은 죽상경화의 퇴행을 유발하고 그의 임상적인 결과, 특히 이병률 및 사망률를 억제시킬 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 유용성과 관련하여, 본 발명은 또한 과량의 극도의 저밀도 리포프로테인(VLDL) 저밀도 리포프로테인(LDL)에 의해 유발된 질환, 및 특히 상기 VLDL 및 LDL과 관련되는 콜레스테롤에 의해 유발되는 질환으로 고생하는 인간(통상 환자로 언급함)을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 결과적으로 치료법은 예로서 고지혈증, 비만, 죽상경화 또는 당뇨 II형과 같은 이상으로 고생하는 환자를 완화시키기 위하여 제공된다.
장에서 합성된 ApoB 48 은 키로마이크론 어젬블리에 필요하고 따라서 식이성 지방의 소장내 흡수에서 필수적인 역할을 갖는다. 본 발명은 소화관 벽 수준으로 선택성 MTP 저해제로서 작용하는 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물을 제공한다.
추가로 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료학적 유효량의 화학식(I)을 갖는 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서, 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가 염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 경피투여 또는 비경구적 주사에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다.
예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제,시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜,오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 주사의 경우에 약제학적 담체는 활성 성분의 용해를 돕기 위한 다른 성분을 포함할 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함유한다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 약제학적 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가물은 피부 투여를 촉진시키고/거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이들 국소 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다. 일반식(I)의 산 부가염은 명백히 상응하는 유리 염기 또는 유리 산 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적절하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 "복용 단위 형태"는 단위 복용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 통상의 방법으로 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 결합제(예: 전젤라틴화된 황색 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예: 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 활택제(마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예:감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 소듐 라울릴 설페이트)와 함께 제조되는 고형 투여 형태, 예를 들면, 정제(스왈로(swallow) 및 츄잉 형태), 캡슐제 또는 겔캅스제(gelcaps)를 취할 수 있다. 정제는 본 기술에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액제는 예를 들면, 액제, 시럽 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 사용전 물 또는 적절한 담체와 함께 구성된 건성의 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액제는 임의로 약제학적으로 허용되는 부가제, 예를 들면, 현탁제(예:소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예: 렉시틴 또는 아카시아); 비수용성 담체(예: 아몬드유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 감미료는 바람직하게 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 아스파르테임(aspartame), 아세설페임 포타슘(acesulfame patassium), 소듐 시클라메이트, 알리테임, 디하이드로차콘 감미료, 모넬린(monellin), 스테비오사이드(stevioside) 또는 수크랄로오스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오스), 바람직하게 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 임의로 벌크(bulk) 감미료, 예를 들면, 소르비톨, 만닛톨, 플락토오스, 수크로오스, 말토오스, 이소말트, 글루코오스, 수소화된 글루코오스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 허니를 포함한다. 고감미료는 통상적으로 저농도로 사용된다. 예를 들면, 소듐 사카린의 경우, 농도는 최종 제제의 전체 부피에 대하여 0.04% 내지 0.1%(w/v), 바람직하게 저농도의 복용제중 약 0.06%, 고농도의 복용제중 약 0.08%일 수 있다. 벌크 감미료는 유효하게 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게 약 10% 내지 15%(w/v)의 범위의 다소 넓은 범위의 양으로 사용될 수 있다.
저농도의 복용제에서 쓴맛의 성분을 마스크할 수 있는 약제학적으로 허용되는 향미제는 바람직하게 체리, 라스베리, 흑색의 커런트(currant) 또는 스트로베리 향과 같은 과일향이다. 두가지의 향미제를 배합하는 것이 우수한 생성물을 얻을 수 있다. 고농도의 복용제에서는 다소 짙은 향, 예를 들면 카라멜 초콜릿 향, 민트 쿨 향(Mint Cool flavour), 환타지(Fantaxy) 향 및 약제학적으로 허용되는 짙은 향이 요구된다. 각 향미제는 0.05% 내지 1%(w/v) 범위의 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다.상기 짙은 향미제를 배합하는 것이 유리하게 사용된다. 바람직하게, 향미제는 제형의 산성 조건하에서 맛 및 색이 변화하거나 손실되지 않는 것이 사용된다.
본 발명의 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물은 예로서 볼루스 주사 또는 연속적 정맥내 유입에 의한 주사, 통상, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제제는 예로서 추가의 보존제를 포함하는 앰플형 또는 다중-투여 용기내 복용 단위 형태로 존재할 수 있다. 오일성 도는 수성 담체주 현탁제, 액제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 등장제, 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 또한 활성 성분은 사용전 적절한 담체 예로서 피로젠이 없는 정제수와 혼합하기 위한 분말로 존재할 수 있다.
본 발명의 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물은 또한 예로서 통상의 좌제 베이스 예를 들면 코코아 버터 및/또는 다른 글리세리드를 포함하는 좌제 또는 정체관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
본 발명의 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물은 다른 약제와 함께 사용될 수 있고, 특히 본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 적어도 하나의 추가의 지질-저하제를 포함하여 소위 병용 지질 저하 치료법을 유도한다. 언급한 추가의 지질-저하제는 예를 들면, 본 발명의 배경기술에서 설명된 바 있는 담즙산결합 수지, 피브르산 유도체 또는 니코틴산과 같이 고지혈증 관리를 위해 통상 사용되는 공지된 약물일 수 있다. 적절한 추가의 지질-저하제는 또한 다른 콜레스테롤 생합성 저해제 및 콜레스테롤 흡수 저해제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 저해제 및 HMG-CoA 신타아제 저해제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 저해제, CETP 저해제, ACAT 저해제, 스쿠알렌 신타아제 저해제 등을 포함한다.
HMG-CoA 리덕타제 저해제는 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바 용어 "HMG-CoA 리덕타제 저해제"는 달리 언급하지 않는 한 엔자임 HMG-CoA 리덕타제에 의해 촉진되는, 하이드록시메틸글루타릴-코엔자임 A가 메발론산으로 생전환되는 것을 저해하는 화합물을 언급한다. 상기 저해는 표준 방법, 즉(Methods of Enzymology(1981) 71: 455-509)에 따라 본분야의 기술자에 용이하게 측정될 수 있다. 실례의 화합물은 예로서 U. S. Patent No. 4,231,938(로바스타틴 포함), U. S. Patent No. 4,444,784(심바스타틴 포함), U. S. Patent No. 4,739,073(플루바스틴 포함), U. S. Patent No. 4,346,227(프라바스타틴 포함), EP-A-491,226(리바스타틴 포함) 및 U. S. Patent No. 4,647,576(아토르바스틴 포함)에 기술되어 있다.
HMG-CoA 신타아제 저해제는 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바 용어 "HMG-CoA 신타아제 저해제"는 달리 언급하지 않는 한 엔자임 HMG-CoA 신타아제에 의해 촉진되는, 아세틸코엔자임 A 및 아세토아세틸-코엔자임 A로부터 하이드록시메틸글루타릴-코엔자임의 생합성을 저해하는 화합물을 언급한다. 상기 저해는 표준 방법, 즉(Methods of Enzymology(1985) 110: 19-26)에 따라 본분야의 기술자에 용이하게 측정될 수 있다. 실례의 화합물은 예로서 U. S. Patent No. 5,120,729(β-락탐 유도체 관련), U. S. Patent No. 5,064,856(스피로-락톤 유도체 관련) 및 U. S. Patent No. 4,847,271(옥세탄 화합물 관련)에 기술되어 있다.
HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 저해제는 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이 제제는 DNA의 전사를 차단하는 HMG-CoA 리덕타제 전사 저해제 또는 HMG-CoA 리덕타제에 대한 mRNA 코딩이 단백지로 해독되지 못하도록 하는 해독 저해제일 수 있다. 상기 저해제는 전사 또는 해독에 직접적으로 작용할 수 있거나 콜레스테롤 생합성 캐스케이드에서 하나 이상의 엔자임에 의해 상기 언급된 특성을 갖는 화합물로 생전환되거나 상기 언급된 작용을 갖는 대사산물로 축적시킬 수 있다. 상기 조절은 표준 방법, 즉(Methods of Enzymology(1985) 110: 9-19)에 따라 본분야의 기술자에 용이하게 측정될 수 있다. 실례의 화합물은 예로서 U. S. Patent No. 5,041,432 및 E. I. Mercer, Prog. Lip. Res.(1993) 32: 357-416에 기재되어 있다.
CETP 저해제는 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바 용어 "CETP 저해제"는 달리 언급하지 않는 한 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 HDL로부터 LDL 및 VLDL으로의 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질(CETP) 매개 수송을 저해하는 화합물을 언급한다. 예시되는 화합물은(U. S. Patent No. 5,512,548, in J. Antibiot(1996) 49(8): 815-816 및 Bioorg. Med. Chem. Lett.(1996) 6: 1951-1954)에 기술되어 있다.
ACAT 저해제는 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바 용어 "ACAT 저해제"는 달리 언급하지 않는 한 엔자임 아실 CoA: 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의한 식이성 콜레스테롤의 세포내 에스테르화를 저재하는 화합물을 언급한다. 상기 저해는 표준 방법, 즉(the method of Heider et al., Journal of lipid Research(1983) 24: 1127)에 따라 본분야의 기술자에 용이하게 측정될 수 있다. 실례의 화합물은 예로서 U. S. Patent No. 5,510,379, WO 96/26948 및 WO 96/10559에 기술되어 있다.
스쿠알렌 신타아제 저해제 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바 용어 "스쿠알렌 신타아제 저해제"는 달리 언급하지 않는 한 두분자의 프라네실피로포스페이트가 응축되어 스쿠알렌을 형성하는 것을 저해하는 화합물을 언급한다. 상기 저해는 표준 방법, 즉(Methods of Enzymology(1985) 110: 359373)에 따라 본분야의 기술자에 용이하게 측정될 수 있다. 실례의 화합물은 예로서 EP-A-567,026, EP-A645,378 및 EP-A-645,377에 기술되어 있다.
고지혈증 치료에서 기술자는 이하 제시되는 시험 결과로부터 본 발명의 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물의 치료학적 유효량을 측정할 수 있을 것이다. 통상, 치료학적 유효량은 치료하고자 하는 환자의 체중에 대하여 약 0.001mg/kg 내지 약 5mg/kg, 더욱 바람직하게 약 0.01mg/kg 내지 약 0.5mg/kg이다. 하루동안 적절한 간격으로 2회 이상의 서브-투여량으로 치료학적 유효량을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 서브-투여량은 투여 단위형으로 제형화될 수 있고, 예를 들면, 각각 투여 단위형당 약 0.1mg 내지 약 350mg, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 200mg의 활성 성분을 포함한다.
정확한 투여량 및 투여 횟수는 특히 사용되는 화학식(I)의 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물, 치료하고자 하는 특정 이상, 치료하고자 하는 이상의 경중도, 특정 환자의 나이, 체중 및 일반적인 신체 조건 및 환자가 복용할 수 있는 다른 약물(상기 언급된 추가의 지질-저하제 포함)에 따라 달라지고 이는 본분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 추가로 일일 유효량은 치료하는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 N-아릴 피페리딘 치환된 바이페닐카복스아미드 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 달라질 것이다. 따라서 앞서 언급한 일일 유효량은 단지 가이드 라인이다.
실험부
이하 기술하는 방법에서 하기 약어를 사용하였다:
"DMSO"는 디메틸설폭사이드,"THF"는 테트라하이드로푸란; "DCM"은 디클로로메탄; "DIPE"는 디이소프로필에테르; "DMF"는 N,N-디메틸-포름아미드; "TFFH"는 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트; "NMP"는 N-메틸-2-피롤리돈 및 ; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민; "TFA"는 트리플루오로아세트산; 및 "TIS"는 트리이소프로필실란을 의미한다.
A. 중간체 합성
실시예 A. 1
a) DMSO (40 ml)중 4-(에톡시카보닐메틸)피페리딘 (0.0222 mol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘 (0.0222 mol) 혼합물을 Na2CO3의 존재하에 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수 혼합물에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 물을 세척하였다. 반응 산물을 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물로부터 재결정화하여 정제하여 (5'-니트로-3,4, 5, 6-테트라하이드로-2H- [1, 2']바이피리디닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(중간체 1, mp. 99-101℃)를 수득하였다.
b) THF (50 ml)중 중간체 (1) (0.0102 mol) 혼합물을 온도 50℃에서 30분동안 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%; 0.3 g)으로 수소화하였다. 수소(1 당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, (5'-아미노-3,4, 5, 6-테트라하이드로-2H- [1, 2'] 바이피리디닐-4-일) -아세트산 에틸 에스테르(중간체 2)를 수득하였다.
실시예 A. 2
a) DMSO (20 ml)중 4-(에톡시카보닐메틸)피페리딘 (0.011 mol) 및 1-플루오로-4- 니트로벤젠(0. 011 mol) 혼합물을 온도 60℃에서 2시간동안 Na2CO3 (0.044 mol)의 존재하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수 혼합물에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 물을 세척하였다. 반응 산물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 재결정에 의해 정제하여 [1-(4-니트로-페닐) -피페리딘-4-일] -아세트산 에틸 에스테르(중간체 3, mp. 83-85℃)을 수득하였다.
b) THF (50 ml)중 중간체 (3) (0.0055 mol) 혼합물을 온도 50℃에서 30분동안 촉매로서 탄소상의 팔라듐 (10%; 0.16 g)으로 수소화하였다. 수소(1 당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, [1-(4-아미노-페닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(중간체 4)를 수득하였다.
실시예 A. 3
티오닐 클로라이드 (3.6 ml)를 DMF (1 ml) 및 DCM (100 ml)중 4'-(트리플루오로메틸)- [1,1'-바이페닐] -2-카복실산(0.025 mol)의 투명한 용액에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. DCM (50 ml)를 잔류물에 가한 후, 증발시켜 4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카보닐 클로라이드 (중간체 5)를 수득하였다.
6-메틸-4'-(트리플루오로메틸)- [1, 1'-바이페닐]-2-카보닐 클로라이드 (중간체 6)를 상기 기술한 방법을 사용하여 6-메틸-4'-트리플루오로메틸바이페닐-2-카복실산으로부터 출발하여 유사하게 제조하였다.
실시예 A. 4
a) DCM (150 ml)중 Novabiochem 01-64-0261 시판용 수지(5 g), 벤질아민 (1.765 g) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (4.686 g)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 서서히 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.5 g)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 메탄올 (10 ml)을 가하고 혼합물을 1시간동안 교반한 후 여과하고 DCM로 1회, 메탄올로 1회, 이어서 DCM (50 ml) + DIPEA (5 ml)로 1회 세척하고, DCM, 이어서 메탄올로 3회 세척한 후 건조시켜 5.23g의 수지(I-a)를 수득하였다.
b) 피페리딘-1, 4-디카복실산모노-(9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르(Fmoc- 이소니페코트산) (0.3 mmol)을 DCM (2 ml) 및 DMF (0.5 ml) 혼합물에 용해시키고 DCM (1 ml)중 수지 (I-a) (150 mg) 혼합물에 가한 후 DCM (0.5 ml)중 TFFH (0.3 mmol) 및 DCM (0.5 ml)중 DIPEA (0.6 mmol) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고 DCM (3 x), CH30H (3 x), DCM (3 x), CH30H (3 x), DCM (3 x), CH30H (3 x)로 세척하였다. DMF (20% ; 3 ml)중 피페리딘 혼합물을 가하고 반응 혼합물을 3시간동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고 DCM (3 x), CH30H (3 x), DCM (3 x), CH30H (3 x), DCM (3 x), CH30H (3 x)로 세척하여 수지 (I-b)를 수득하였다.
c) NMP (0.5 ml)중 1-플루오로-4-니트로벤젠(0.5 mmol) 혼합물을 NMP (3 ml)중 수지 (I-b) 혼합물에 가하였다. NMP (0.5 ml)에 용해된 DIPEA (1 mmol)를 가하고 50℃의 온도에서 18시간동안 반응 혼합물을 진탕시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 DCM (3 x), CH30H (3 x), DCM (3 x), CH30H (3 x), DCM (3 x), CH30H (3 x)로 세척하여 수지 (I-c)를 수득하였다.
d) NMP (4 ml)중 수지 (I-c) 및 염화주석 (2 mmol) 혼합ㅁ루을 94시간동안 50℃의 온도에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 DCM (3 x), CH30H (3 x), DCM (3 x), CH30H (3 x), DCM (3 x), CH30H (3 x)로 세척하여 수지 (1-d)를 수득하였다.
실시예 A. 5
a) 소듐 니트로말론디알데히드 하이드레이트(0.0143 mol) 및 S-메틸이소티오우로늄 헤미설페이트 (0.0254 mol)를 물(40 ml)에 용해시키고 피페리딘-4-일-아세트산 에틸 에스테르(0.0214 mol) (피페리딘-4-일-아세트산 에틸 에스테르하이드로클로라이드을 그의 유리 염기로 전환하여 수득)를 가하였다. 반응 혼합물을 10분동안 수조에서 가열시키고 밤새도록 방치하였다. 생성된 침전물을 여과하고 물을 세척하였다. 모층을 NaHCO3 (2 g)로 처리하고 10분동안 60℃로 가온시킨 후 혼합물을 냉각시키고 밤새도록 방치하였다. 최종적으로, 생성된 침전물을 여과하여, [1-(5-니트로-피리미딘-2-일) -피페리딘-4-일] -아세트산 에틸 에스테르(중간체 7)을 수득하였다.
b) 에틸 아세테이트 (100 ml)중 중간체 (7) (0.011 mol) 용액을 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%, 0.3 g) 및 수소(3 당량)로 대기압하에서 16시간동안 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발시켜, 1.9 g의 [1-(5-아미노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(중간체 8)를 수득하였다.
B. 최종 화합물의 합성
실시예 B. 1
디옥산(5 ml)중 중간체 (6) (0.005 mol) 용액을 디옥산(15 ml)중 중간체 (2) (0.005 mol) 용액에 가하고 트리에틸아민(0.005 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 물로 희석하였다. 반응 산물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시킨 후 생성된 오일을 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1: 4)의 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피 실리카겔에 의해 정제하여 (화합물 14, mp. 134-137℃)을 수득하였다.
실시예 B. 2
DCM 및 DMF (80 : 20) (1 ml)의 혼합물에 용해된 4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카복실산(0.3 mmol)을 DCM (1 ml)중 수지 (I-d)에 가하였다. DCM (1 ml)중 TFFH (0.3 mmol) 용액을 가한 후 DCM (1 ml)중 DIPEA (0.6 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 48시간동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 DCM (3 x), CH30H (3 x), DCM (3 x), CH30H (3 x), DCM (3 x), 및 CH30H (3 x)을 세척하였다. TFA/TIS/DCM (5: 2: 93) (4 ml)을 가하고 혼합물을 1시간동안 진탕시킨 후 여과하였다. 추가의 TFA/TIS/DCM (5: 2: 93) (2 ml)를 가하고 반응 혼합물을 15분간 진탕시킨 후 여과하였다. 50℃에 질소하에 여액은 바람으로 건조시켰다. 잔류물을 DCM (3 ml)에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 처리하였다. 유기상을 Chromasil 5μm 칼럼 (20 mm i. d. x 150 mm)상에서 HPLC에 의해 정제하였다: 용리제:100% DCM 내지 DCM/메탄올 (90/10, 15분동안). 원하는 분획을 수거하고 유기 용매를 증발시켜 화합물 (1)을 수득하였다.
실시예 B. 3
0℃에서 6-메틸-4'-트리플루오로메틸바이페닐-2-카복실산(0.0025 mol)을 옥살릴 디클로라이드 (2.4 ml) 및 DMF 몇방울과 함께 건성 DCM (140 ml)에 용해시켰다. 이어서, 추가의 6-메틸-4'-트리플루오로메틸바이페닐-2-카복실산(0.0225 mol)을 질소 가스 흐름하에 일부 가하였다. 균일한 용액이 생성되고 가스 발생이 끝날때까지 40℃로 서서히 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 Buchner 필터사에서 여과하였다. 필터 잔류물을 DCM에 용해시킨 후 0℃에서 DCM (140 ml)중 중간체 (4) (0.025 mol) 및 트리에틸아민(3 g) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 90분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시키고 Hyperprep C-18상에서 HPLC에 의해 정제하여 화합물 (10)을 수득하였다.
화합물 (10) (0.00042 mol)을 가열에 의해 2-프로파놀 (5 ml)에 용해시켰다. . 2-프로파놀 (0.00042 mol)중 HCl (6 M) 용액을 가하고 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 및 DIPE 혼합물로부터 결정화시켜 화합물(10)의 염산 부가염을 수득하였다.
화합물 (10) (0.00042 mol)을 가열에 의해 2-프로파놀 (5 ml)에 용해시켰다. 메탄 설폰산(0.00042 mol)을 가하고 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 화합물 (10)의 메탄설포네이트 부가염을 수득하였다.
화합물 (10) (0.00042 mol)을 가열에 의해 2-프로파놀 (5 ml)에 용해시켰다. 말레산(0.00042 mol)을 가하고 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 화합물 (10)의 말레이트 부가 염을 수득하였다.
실시예 B. 4
화합물 (16) (0.0014 mol)을 메탄올(5 ml)에 현탁시키고 NH3 (5 ml)을 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과하였다. 여액을 증발시켜 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (17)을 수득하였다.
실시예 B. 5
티오닐 클로라이드(2.1ml)중 4'-트리플루오로메틸바이페닐-2-카복실산(0.0072 mol)을 질소 흐름하에 3시간동안 교반하고 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. 톨루엔 (10 ml)을 잔류물에 가하고 혼합물을 회전식 증발기상에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (10 ml)에 용해시키고 질소 흐름하에 0℃으로 냉각시켰다. DCM (10 ml)중 중간체 (8) 및 트리에틸아민(1.1 ml) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃으로 서서히 가온시킨 후 16시간동안 계속하여 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헥산 1: 1)에 의해 정제하여 2.76 g의 화합물 (16)을 수득하였다.
표 F-1
C. 약물학적 실시예
C. 1. ApoB 분비 측량
HepG2 세포를 10 % 우태아 혈청을 포함하는 MEM Rega 3중 24-웰 플레이트에서 배양하였다. 70 % 융합시, 배지를 교환하고 시험 화합물 또는 캐리어(DMSO, 0.4 % 최종 농도)를 가하였다. 24시간동안 인큐베이션 시킨 후, 배지를 Eppendorf 튜브로 옮기고 원심분리에 의해 제거하였다. apoB에 대한 양 항체를 상등액에 가하고 혼합물을 24시간동안 8℃에서 유지시켰다. 이어서, 래빗 항-양 항체를 가하고 이뮨 컴플렉스를 24시간동안 8℃에서 침전시켰다. 면역침전물을 1320g에서 25분동안 원심분리하여 펠릿화하고 40 mM Mops, 40 mM NaH2PO4, 100 mM NaF, 0.2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 % Triton-X-100,0. 5 % 소듐 데옥시콜레이트(DOC), 0.1 % SDS, 0. 2μm 류펩틴 및 0. 2μM PMSF를 포함하는 완충액으로 2회 세척하였다. 펠릿의 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 측량하였다.
생성된 IC50 값을 표 C. 1에 열거하였다.
표 C. 1 : pIC50 값(=-log IC50 값)
C. 2. MTP 에세이
[J. R. Wetterau and D. B. Zilversmit in Chemistry and Physics of Lipids, 38,205-222 (1985)]에 기술된 것과 유사한 에세이를 사용하여 MTP 활성을 측정하였다. 공여체 및 수용체 비히클을 제조하기 위하여 클로로포름중 적절한 리피드를 유리 테스트 튜브에 넣고 N2 흐름하에 건조시켰다. 15 mM Tris- HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0.02 % NaN3을 포함하는 완충액을 건조된 리피드에 가하였다. 혼합물을 간단히 와동시킨 후 리피드를 얼음상에서 20분간 수화시켰다. 이어서 최대 15분간 실온에서 배쓰 초음파 처리에 의해(Branson 2200) 비히클을 제조하였다. 부틸화된 하이드록시톨루엔은 0.1%의 농도로 모든 비히클 시료에 포함되었다. 리피드를 1.5ml 마이크로원심분리기 튜브중 총 용량 675㎕으로 공여체 비히클(40 nmol 포스파티딜콜린, 7.5 mol %의 카디오리핀 및 0.25 mol%의 글리세롤 트리 [1-14C]-올레이트), 수용체 비히클(240 nmol 포스파티딜콜린) 및 5 mg BSA를 포함하는 에세이 혼합물에 이동시켰다. 시험 화합물을 DMSO (0.13 % 최종 농도)에 용해시켜 가하였다. 37℃에서 5분동안 프리-인큐베이션시킨 후, 100㎕ 투석 완충액중 MTP를 가하여 반응을 개시하였다. 15 mM Tri-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.02 % NaN3 (1: 1, vol/vol)중 프리-평형화된 400㎕ DEAE-52 셀룰로오스를 가하여 반응을 종결시켰다. 4분동안 혼합물을 교반하고 Eppendorf 원심분리기(4℃)에서 최대 속도로 2분간 원심분리하여 DEAE-52-결합 공여체 비히클을 펠릿화하였다. 수용체 리포좀을 포함하는 분취량의 상등액을 계수하고 [14C]-카운트를 사용하여 공여체로부터 수용체 비히클로의 트리글리세라이드 이동율(%)을 계산하였다.

Claims (10)

  1. 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 및 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-4알킬, 할로, 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
    R2는 수소, C1-4알킬, 할로, 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R4는 수소, C1-4알킬, 또는 할로이고;
    n은 정수 0 또는 1이고;
    X1 및 X2는 모두 탄소이거나, X1 또는 X2중 하나가 질소일 때, X1 또는 X2중 다른 하나는 탄소이고;
    X3은 탄소, 또는 질소이고(단, X1 또는 X2중 하나만이 질소이다);
    Y는 O 또는 NR6이고(여기에서, R6은 수소 또는 C1-4알킬이다);
    R5는 수소; C1-4알킬옥시, 시아노, 폴리할로C1-4알킬, 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6알킬; 아릴로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 아릴로 임의로 치환된 C3-6 알키닐; ; 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    아릴은 페닐; 각각 니트로, 아지도, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C 1-6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    헤테로아릴은 각각 독립적으로 니트로, 아지도, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 또는 티에닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, X1, X2 및 X3이 탄소인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X1이 탄소이고, X2이 질소이고 X3이 탄소인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, X1이 질소이고, X2이 탄소이고 X3이 탄소인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, n이 정수 0인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, n이 정수 1인 화합물.
  7. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 치료학적 활성량의 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 치료학적 활성량의 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접하게 혼합하는, 제 7항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  10. a) 적어도 하나의 반응-불활성 용매중 및 임의로 적절한 염기의 존재하에 화학식 (II)의 중간체를 화학식(III)을 갖는 바이페닐카복실산 또는 할라이드와 반응시키거나;
    b) 화학식(I)의 화합물을 본 분야의 공지된 전환 반응에 따라 서로 전환시키거나; 원하는 경우, 화학식(I)의 화합물을 산부가염으로 전환시키거나, 반대로 화학식(I)의 화합물의 산부가염을 알칼리를 사용하여 유리 염기 형태로 전환시키고; 원하는 경우 그의 입체화학적 이성체 형태를 제조하는, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, n, Y, X 1, X2 및 X3은 화학식(I)에 정의된 바와 같고 Q1은 하이드록시 및 할로로부터 선택된다).
KR1020057000829A 2002-08-12 2003-08-05 아포리포프로테인 ｂ 분비 저해제로서의 ｎ-아릴 피페리딘치환된 바이페닐카복스아미드 KR101052204B1 (ko)

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