NO329308B1 - N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamider som inhibitorer av apolipoprotein B-sekresjon - Google Patents

N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamider som inhibitorer av apolipoprotein B-sekresjon Download PDF

Info

Publication number
NO329308B1
NO329308B1 NO20050563A NO20050563A NO329308B1 NO 329308 B1 NO329308 B1 NO 329308B1 NO 20050563 A NO20050563 A NO 20050563A NO 20050563 A NO20050563 A NO 20050563A NO 329308 B1 NO329308 B1 NO 329308B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
compound
hydrogen
acid
Prior art date
Application number
NO20050563A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050563L (no
Inventor
Leo Jacobus Jozef Backx
Peter Walter Maria Roevens
Lieven Meerpoel
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20050563L publication Critical patent/NO20050563L/no
Publication of NO329308B1 publication Critical patent/NO329308B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamidforbindelser med formel (I) fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene samt. anvendelsen av forbindelsene som en medisin for behandlingen av hyperlipidemi, obesitet og type II diabetes. Forbindelsene virker som inhibioterer av apolipoprotein B.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamidforbindelser som har apolipoprotein B-hemmende aktivitet og med-følgende lipidsenkende aktivitet. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for å fremstille slike forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene samt anvendelsen av forbindelsene som en medisin for behandlingen av hyperlipidemi, obesitet og type II diabetes.
Obesitet er årsaken til et stort antall alvorlige helseproblemer som inntredenen av diabetes hos voksne og hjertesykdom. I tillegg er vekttap blitt en besettelse blant en økende del av den humane populasjon.
Den årsaksmessige sammenheng mellom hyperkolesterolemi, spesielt den
assosiert med økte plasmakonsentrasjoner av lipoproteiner med lav tetthet (heretter referert som LDL) og lipoproteiner med svært lav tetthet (heretter referert til som VLDL), og prematur aterosklerose og/eller kardiovaskulær sykdom er nå vidt anerkjent. Imidlertid er for tiden en begrenset antall legemidler tilgjengelige for behandlingen av hyperlipidemi.
Legemidler primært anvendt for behandlingen av hyperlipidemi inkluderer gallesyre sekvestrantresiner slik som kolestyramin og kolestipol, fibrinsyrederivater slik som bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, ciprofibrat og gemfibrozil, nikotinsyre og kolesterolsyntesinhibitorer slik som HMG ko-enzym-A reduktaseinhibitorer. Det fortsetter fremdeles å være et behov for nye lipidsenkende midler med forbedret virkningsgrad og/eller som virker via andre mekanismer enn de ovennevnte legemidler.
Plasmalipoproteiner er vannløselige komplekser med høy molekylvekt dannet av
lipider (kolesterol, triglyserid, fosfolipider) og apolipoproteiner. Fem hovedklasser av lipoproteiner som er forskjellige i andelen av lipider og typen av apolipoprotein,
som alle har sin opprinnelse i leveren og/eller tarmen, har blitt definert i henhold til deres tetthet (som målt ved ultrasentrifugering). De inkluderer LDL, VLDL,
lipoproteiner med mellomliggende tetthet (heretter referert til som IDL),
lipoproteiner med høy tetthet (heretter referert til som HDL) og kylomikroner. Ti viktige humane plasma-apolipoproteiner har blitt identifisert. VLDL, som utskilles av leveren og inneholder apolipoprotein B (heretter referert til som Apo-B),
undergår degradering til LDL som transporterer 60 til 70 % av det totale serumkolesterol. Apo-B er også den viktigste proteinkomponent i LDL. Økt LDL-
kolesterol i serum, på grunn av oversyntese eller redusert metabolisme, er årsaksmessig relatert til aterosklerose. Derimot har lipoproteiner med høy tetthet (heretter referert til som HDL), som inneholder apolipoprotein Al, en beskyttende effekt og er omvendt korrelert med risikoen for en koronar hjertesykdom. HDL/LDL-forholdet er således en passende metode for å vurdere det aterogene potensial i et individs plasmalipidprofil.
De to isoformer av apolipoprotein (apo) B, apo B-48 og apo B-100, er viktige proteiner i human lipoproteinmetabolisme. Apo B-48, benevnt slik fordi det synes å være ca 48 % av størrelsen til apo B-100 på natriumdodecylsulfat-polyakrylamidgeler, syntetiseres av tarmen hos mennesker. Apo B-48 er nødvendig for oppbyggingen av kylomikroner og har derfor en obligatorisk rolle i den intestinale absorpsjon av matfett. Apo B-100, som produseres i leveren hos mennesker, er krevd for syntesen og utskillelsen av VLDL. LDL, som inneholder ca 2/3 av kolesterolet i humant plasma, er metabolske produkter av VLDL. Apo B-100 er i realiteten den eneste proteinkomponent i LDL. Hevede konsentrasjoner av apo B-100 og LDL-kolesterol i plasma er anerkjente risikofaktorer for utvikling av aterosklerotisk korona ra rteriesykdom.
Et stort antall genetiske og ervervede sykdommer kan føre til hyperlipidemi. De kan klassifiseres i primære og sekundære hyperlipidemiske tilstander. De vanligste årsaker til de sekundære hyperlipidemier er diabetes mellitus, alkoholmisbruk, legemidler, hypotyroidisme, kronisk nyresvikt, nefrotisk syndrom, kolestase og bulimi. Primære hyperlipidemier har også blitt klassifisert i vanlig hyperkolesterolemi, familie-kombinert hyperlipidemi, familie-hyperkolesterolemi, remnant hyperlipidemi, kylomikronemi syndrom og familie-hypertri-glyseridemi.
Mikrosomalt triglyseridoverføringsprotein (heretter referert til som MTP) er kjent for å katalysere transporten av triglyserid og kolesterylester fortrinnsvis til fosfolipider slik som fosfatidylkolin. Det ble demonstrert av D. Sharp et al., Nature
(1993) 365:65 at defekten som forårsaker abetalipoproteinemi er i MTP-genet. Dette indikerer at MTP er nødvendig for syntesen av Apo B-inneholdende lipoproteiner slik som VLDL, forløperen til LDL. Det følger derfor at en MTP-inhibitor ville hemme syntesen av VLDL og LDL, å derved senke nivåer av VLDL, LDL, kolesterol og triglyserid hos mennesker.
Ett av målene til den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbedret
behandling for pasienter som lider av obesitet eller aterosklerose, spesielt koronar-aterosklerose og mer generelt av lidelser som er relatert til aterosklerose, slik som iskemisk hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom og cerebral vaskulær sykdom. Et annet mål for den foreliggende oppfinnelse er å forårsake regresjon av
aterosklerose og hemme dens kliniske konsekvenser, spesielt morbiditet og mortalitet.
MTP-inhibitorer har blitt beskrevet i WO-00/32582, WO-01/96327 og WO-02/20501.
Den foreliggende oppfinnelse er basert på den uventede oppdagelse at en klasse med nye N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamidforbindelser virker som selektive MTP-inhibitorer, dvs. er i stand til å selektivt blokkere MTP på nivået til tarmveggen i pattedyr, og er derfor en lovende kandidat som en medisin, nemlig for behandlingen av hyperlipidemi. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten flere fremgangsmåter for fremstilling av slike N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamidforbindelser, samt farmasøytiske sammensetninger som inkluderer slike forbindelser. Videre tilveiebringer oppfinnelsen et visst antall nye forbindelser som er nyttige intermediater for fremstillingen av de terapeutisk aktive N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamidforbindelser, samt fremgangsmåter for å fremstille slike intermediater. Til sist tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av en tilstand valgt fra aterosklerose, pankreatitt, obesitet, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, hyperlipidemi, diabetes og type II diabetes, omfattende å administrere en terapeutisk aktiv bifenylkarboksamidforbindelse til et pattedyr.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en familie med nye forbindelser med formel
(I)
/V-oksidene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori
R<1> er Ci-4alkyl eller polyhaloCi-4alkyl;
R<2> er hydrogen eller d-4alkyl;
R<3> er hydrogen;
R<4> er hydrogen;
n er et heltall null eller 1;
X<1> og X<2> er enten begge CH, eller når én av X<1> eller X<2> er nitrogen, så er den andre X<1> eller X<2> CH;
X<3> er CH, eller nitrogen forutsatt at bare én av X<1> eller X<2> er nitrogen;
Y er O eller NR<6> hvori R<6> er hydrogen; og
R<5> er hydrogen; d-6alkyl eventuelt substituert med
aryl;
aryl er fenyl.
Med mindre annet er fastlagt, som anvendt i de foregående definisjoner og heretter: er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; - Ci.4alkyl definer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, n-butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl og lignende; - Ci.6alkyl er ment å inkludere Ci.4alkyl (som definert i det foregående) og de høyere homologer derav som har 5 eller 6 karbonatomer, slik som for eksempel
2-metylbutyl, n-pentyl, dimetylpropyl, n-heksyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl og lignende;
polyhaloCi-4alkyl er definert som polyhalosubstituert
Ci-4alkyl, spesielt Ci-4alkyl (som definert i det foregående) substituert med 2 til 6 halogenatomer slik som difluormetyl, trifluormetyl, trifluoretyl og lignende;
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt i det foregående er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre { dvs. etandisyre), malonsyre, ravsyre { dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base til den frie baseform.
Begrepet addisjonssalt som anvendt i det foregående omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
/V-oksidformene av forbindelsene med formel (I), som kan fremstilles på kjente måter i faget, er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori et nitrogenatom er oksidert til /V-oksidet.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt i det foregående definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereoisomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Det samme gjelder for intermediatene som beskrevet heri, anvendt for å fremstille sluttprodukter med formel (I).
Begrepene c/s og trans anvendes her i oversensstemmeise med Chemical Abstracts-nomenclatur og refererer til stillingen til substituentene på en ringenhet.
Den absolutte stereokjemiske konfigurasjon til forbindelsene med formel (I) og intermediatene anvendt i deres fremstilling kan lett bestemmes av fagmannen under anvendelse av velkjente metoder slik som, for eksempel, røntgendiffraksjon.
Videre kan noen forbindelser med formel (I) og noen av intermediaten anvendt i deres fremstilling forevise polymorfi. Det er underforstått at den foreliggende oppfinnelse omfatter alle polymorfe former som innehar egenskaper nyttige i behandlingen av tilstandene fremholdt i det foregående.
En gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensinger gjelder: a) R<1> er tert-butyl eller trifluormetyl; b) R2 er hydrogen eller Ci-4alkyl; c) R3 er hydrogen; d) R4 er hydrogen;
e) R<5> er Ci-4alkyl eller Ci-4alkyl substituert med fenyl.
En første spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori X<1>, X<2>
og X<3> er CH.
En andre spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori X<1> er CH, X<2> er nitrogen og X<3> er CH.
En tredje spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori X<1> er nitrogen, X<2> er CH og X<3> er CH.
En fjerde spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori X<1> er CH, X<2> er nitrogen og X<3> er nitrogen.
En femte spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori n er heltallet null.
En sjette spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori n er heltallet 1.
En første foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<1 >er Ci-4alkyl eller trifluormetyl; R2 er hydrogen eller Ci-4alkyl; R<3> er hydrogen; R<4> er hydrogen; R<5> er Ci-4alkyl eller Ci-4alkyl substituert med fenyl; n er heltallet null; og <X1,><X2> og X3 er CH.
En andre foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<1 >er Ci-4alkyl eller trifluormetyl; R2 er hydrogen eller Ci-4alkyl; R<3> er hydrogen; R<4> er hydrogen; R<5> er Ci-4alkyl eller Ci-4alkyl substituert med fenyl; n er heltallet 1; og <X1,><X2> og X<3> er CH.
En tredje foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<1 >er Ci-4alkyl eller trifluormetyl; R2 er hydrogen eller Ci-4alkyl; R<3> er hydrogen; R<4> er hydrogen; R<5> er d-4alkyl eller Ci-4alkyl substituert med fenyl; n er heltallet null; X<3 >er CH og X<1> eller X<2> er nitrogen, og den andre X<1> eller X<2> er CH.
En fjerde foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<1 >er Ci-4alkyl eller trifluormetyl; R2 er hydrogen eller Ci-4alkyl; R<3> er hydrogen; R<4> er hydrogen; R<5> er Ci-4alkyl eller Ci-4alkyl substituert med fenyl; n er heltallet 1; X<3> er CH og X<1> eller X<2> er nitrogen, og den andre X<1> eller X<2> er CH.
En første mer foretrukket gruppe forbindelser er én av de foretrukne grupper med forbindelser hvori Y er O.
En andre mer foretrukket gruppe forbindelser er én av de foretrukne grupper med forbindelser hvori Y er NH.
En første fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) er en fremgangsmåte hvori et intermediat med formel (II)
hvori R3, R4, R<5>, n, Y, X<1>, X<2> og X<3> er som definert i formel (I), reageres med en bifenylkarboksylsyre eller halid som har formelen (III),
hvori R<1> og R2 er som definert i formel (I) og Q<1> er valgt fra hydroksy og halo, i minst ett reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en passende base, fremgangsmåten omfatter videre eventuelt å omdanne en forbindelse med formel (I) til et addisjonssalt derav, og/eller å fremstille stereokjemisk isomere former derav. I tilfelle Q<1> er hydroksy, kan det være beleilig å aktivere bifenylkarboksylsyren med formel (III) ved å tilsette en effektiv mengde av en reaksjonsfremmer. Ikke-begrensende eksempler på slike reaksjonsfremmere inkluderer karbonyldiimidazol, diimider slik som /V,/V'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (ECC), og funksjonellederivater derav. For denne type acyleringsprosedyre er det foretrukket å anvende et polart aprotisk løsningsmiddel slik som, for eksempel, diklormetan. Passende baser for å utføre denne første prosess inkluderer tertiære aminer slik som trietylamin, triisopropylamin og lignende. Passende temperaturer for å utføre den første fremgangsmåte av oppfinnelsen strekker seg typisk fra ca 20 °C til ca 140 °C, avhengig av det spesielle løsningsmiddel anvendt, og vil som oftest være koketemperaturen til løsningsmidlet.
En andre fremgangsmåte for fremstilling av en bifenylkarboksamidforbindelse av oppfinnelsen er en fremgangsmåte hvori et intermediat som har formel (IV)
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, n, X<1>, X<2> og X<3> er som definert i formel (I) og Q2 er valgt fra halo og hydroksy, reageres med et intermediat (V) med formelen R<5->Y-H, hvori R<5 >og Y er som definert i formel (I), i minst ett reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av minst ett passende koblingsreagens og/eller en passende base, fremgangsmåten omfatter videre eventuelt å omdanne en forbindelse med formel (I) til et addisjonssalt derav, og/eller å fremstille stereokjemisk isomere former derav. I tilfelle Q<2> er hydroksy, kan det være beleilig å aktivere karboksylsyren med formel (IV) ved å tilsette en effektiv mengde av en reaksjonsfremmer. Ikke-begrensende eksempler på slike reaksjonsf rem mere inkluderer karbonyldiimidazol, diimider slik som DCC, ECC, hydroksybenzotriazol, benzotriazol-l-yl-N-oksytris-(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (BOP), tetrapyrrolidino-fosfonium-heksafluorfosfat, bromtripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat, eller et funksjonelt derivat derav, slik som beskrevet i "Solid-Phase Synthesis: A Practical Guide", redigert av Steven A. Kates og Fernando Albericio, Marcel Dekker, Inc., 2000 (ISBN: 0-8247-0359-6) på side 306 til 319. En tredje fremgangsmåte for fremstilling en bifenylkarboksamidforbindelse i henhold til denne oppfinnelse er en fremgangsmåte hvori et intermediat som har formelen (VI) hvori R<1>, R<2>, R3, R4, X<1>, X<2> og X<3> er som definert i formel (I) og Q<3> er valgt fra halo, B(OH)2, alkylboronater og cykliske analoger derav, reageres med en reaktant som har formelen (VII)
hvori n, Y og R<5> er som definert i formel (I), i minst ett reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av minst en overgangsmetallkoblingsreagens og/eller minst én passende ligand, fremgangsmåten omfatter videre eventuelt å omdanne en forbindelse med formel (I) til et addisjonssalt derav, og/eller å fremstille stereokjemisk isomere former derav. Denne type reaksjon er kjent i faget som Buchwald-reaksjonen, referanse til de passende metallkoblingsreagenser og/eller passende ligander, f.eks. palladiumforbindelser slik som palladiumtetra-(trifenylfosfin), tris(dibenzyliden-acetondipalladium, 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl (BINAP) og lignende, kan bli funnet for eksempel i Tetrahedron Letters,
(1996), 37(40), 7181-7184 og J. Am. Chem. Soc, (1996), 118:7216. Hvis Q<3> er B(OH)2, et alkylboronat eller en cyklisk analog derav, så bør kobberacetat anvendes som koblingsreagenset, i henhold til Tetrahedron Letters, (1998), 39:2933-6.
Forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvori Y representerer NH og R3 representerer hydrogen, kan beleilig fremstilles ved å anvende fastfasesynteseteknikker som beskrivet i skjema 1 under. Generelt involverer fastfasesyntese å reagere et intermediat i en syntese med en polymerbærer. Dette polymerbårne intermediat kan deretter gå videre gjennom en rekke syntesetrinn. Etter hvert trinn fjernes forurensninger ved filtrering av resinet og vasking av det mange ganger med forskjellige løsningsmidler. Etter hvert trinn kan resinet splittes opp for å reagere med forskjellige intermediater i det neste trinn for således å tillate syntesen av et stort antall forbindelser. Etter det siste trinn i prosedyren behandles resinet med et reagens eller prosess for å spalte resinet fra prøven. Mer detaljert forklaring av teknikkene anvendt i fastfasekjemi er beskrevet i for eksempel "Handbook of Combinatorial Chemistry: Drugs, Catalysts, Materials" redigert av K. C. Nicolaou, R. Hanko og W. Hartwig, volum 1 og 2, Wiley (ISBN: 3-527-30509-2). Forkortelsene anvendt i skjema 1 er forklart i den eksperimentell del. Substituenterne R<1>, R<2>, R3, R4, R<4>, R5, n, Y, X<1>, X<2> og X<3> er som definert for forbindelser med formel (I). PG representerer en beskyttelsesgruppe slik som, f.eks. Ci-6alkyloksykarbonyl, fenylmetyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc) og lignende.
Forbindelser med formel (I-b), definert som forbindelser med formel (I) hvori R<3 >representerer hydrogen, kan fremstilles ved å anvende en fastfasesynteserute som skissert i skjema 2.
Sklema 2:
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de foregående beskrevne fremgangsmåter kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonen krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig benytte enantiomert rene utgangsmaterialer.
De N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamidforbindelser med formel (I), N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable salter og stereoisomere former derav innehar fordelaktige apolipoprotein B-hemmende aktivitet og ledsagende lipidsenkende aktivitet. Derfor er de foreliggende forbindelser nyttige som en medisin spesielt i en fremgangsmåte for å behandle pasienter som lider av hyperlipidemi, obesitet, aterosklerose eller type II diabetes. Spesielt kan de foreliggende forbindelser anvendes for fremstillingen av en medisin for å behandle lidelser forårsaket av et overskudd av lipoproteiner med svært lav tetthet (VLDL) eller lipoproteiner med lav tetthet (LDL), og spesielt lidelser forårsaket av kolesterolet assosiert med nevnte VLDL og LDL.
Den prinsippielle virkningsmekanisme til forbindelsene med formel (I) synes å involvere hemming av MTP (mikrosomialt triglyseridoverføringsprotein) aktivitet i hepatocytter og intestinale epitelceller, resulterende i henholdsvis minsket VLDL-og kylomikronproduksjon. Dette er en ny og innovativ tilnærming til hyperlipidemi, og er forventet å senke LDL-kolesterol og triglyserider gjennom redusert hepatisk produksjon av VLDL og intestinal produksjon av kylomikroner.
Et stort antall genetiske og ervervede sykdommer kan føre til hyperlipidemi. De kan klassifiseres i primære og sekundære hyperlipidemiske tilstander. De vanligste årsakene til de sekundære hyperlipidemier er diabetes mellitus, alkoholmisbruk, legemidler, hypotyroidisme, kronisk nyresvikt, nefrotisk syndrom, kolestase og bulimi. Primære hyperlipidemier er vanlig hyperkolesterolemi, familie-kombinert hyperlipidemi, familie-hyperkolesterolemi, remnant hyperlipidemi, kylomikronemi syndrom, familie-hypertriglyseridemi. De foreliggende forbindelser kan også anvendes for å forebygge eller behandle pasienter som lider av obesiteter eller aterosklerose, spesielt koronar aterosklerose og mer generelt lidelser som er relatert til aterosklerose, slik som iskemisk hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom, cerebral vaskulær sykdom. De foreliggende forbindelser kan forårsake regresjon av aterosklerose og hemme de kliniske konsekvenser av aterosklerose, spesielt morbiditet og mortalitet.
I betraktning av anvendbarheten til forbindelsene med formel (I), følger det at den foreliggende oppfinnelse også tilveiebringer en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, (generelt kalt pasienter heri) som lider av lidelser forårsaket av et overskudd av lipoproteiner med svært lav tetthet (VLDL) eller lipoproteiner med lav tetthet (LDL), og spesielt lidelser forårsaket av kolesterolet assosiert med nevnte VLDL og LDL. Følgelig tilveiebringes en fremgangsmåte for behandling for å lindre pasienter som lider av tilstander, slik som, for eksempel, hyperlipidemi, obesitet, aterosklerose eller type II diabetes.
Apo B-48, syntetisert av tarmen, er nødvendig for oppbyggingen av kylomikroner og har derfor en obligatorisk rolle i den intestinale absorpsjon av matfett. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer bifenylkarboksamidforbindelser som virker som selektive MTP-inhibitorer ved nivået av tarmveggen.
I tillegg tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger omfattende minst én farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en N-aryl-piperidinsubstituert bifenylkarboksamidforbindelse som har formel (I).
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett tilsetning med minst én farma-søytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for oral administrasjon, rektal administrasjon, perkutan administrasjon eller parenteral injeksjon.
For eksempel i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan enhver av de vanlige flytende farmasøytisk bærere anvendes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste farmasøytiske bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfelle av pulverer, piller, kapsler og tabletter. Pa grunn av deres lette administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale injeksjonssammensetninger vil den farmasøytiske bærer hovedsaklig omfatte sterilt vann, selv om andre ingredienser kan inkluderes for å forbedre løselighet til den aktive ingrediens. Injiserbare løsninger kan fremstilles for eksempel ved å anvende en farmasøytisk bærer omfattende en salineløsning, en glukoseløsning eller en blanding av begge. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles ved å anvende passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende. I sammensetninger passende for perkutan administrasjon kan den farmasøytiske bærer eventuelt omfatte et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med mindre deler av passende additiver som ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan velges for å lette administrasjon av den aktive ingrediens til huden og/eller være nyttig for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse topiske sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plaster, en "spot-on" eller en salve. Addisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er, på grunn av deres økte vannløselighet over den tilsvarende baseform, åpenbart mer passende i fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen i doseringsenhetsform for administrasjonsletthet og doseringsuniformitet. "Doseringsenhetsform" som anvendt heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse ha form av faste doseformer, for eksempel, tabletter (både svelgbare og tyggbare former), kapsler eller gelkapsler, fremstilt på konvensjonelle måter med farmasøytisk akseptable eksipienser og bærere slik som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og lignende), fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat og lignende), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talk, silika og lignende), desintegrerende midler (f.eks. potetstivelse, natriumstivelseglykollat og lignende), fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat) og lignende. Slike tabletter kan også belegges ved velkjente metoder i faget.
Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av f.eks. løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan formuleres som et tørt produkt for tilsetning med vann og/eller en annen passende flytende bærer før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter, eventuelt med andre farmasøytisk akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller hydrogenene spiselige fett), emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie), ikke-vandige bærere (f.eks. mandel-olje, oljeaktige estere eller etylalkohol), søtemidler, smaksstoffer, maskerings-midler og konserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
Farmasøytisk akseptable søtemidler nyttige i de farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis minst ett intenst søtemiddel slik som aspartam, acesulfamkalium, natriumcyklamat, alitam, et dihydrochal-konsøtemiddel, monellin, steviosid sukralose (4,l',6<I->triklor-4,l<I>,6<I->trideoksygalaktosukrose) eller, fortrinnsvis, sakkarin, natrium- eller kalsiumsakkarin, og eventuelt minst ett bulksøtemiddel slik som sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, isomalt, glukose, hydrogenen glukosesirup, xylitol, karamell eller honning. Intense søtemidler anvendes beleilig i lave konsentrasjoner. For eksempel, i tilfelle av natriumsakkarin, kan konsentrasjonen strekke seg fra ca 0,04 % til 0,1 % (vekt/volum) av sluttformuleringen. Bulksøtemidlet kan effektivt anvendes i større konsentrasjoner som strekker seg fra ca 10 % til ca 35 %, fortrinnsvis fra ca 10 % til 15 % (vekt/volum).
De farmasøytisk akseptable smaksstoffer som kan maskere de bittert smakende ingredienser i lavdoseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirsebær-, bringe-bær-, solbær- eller jordbærsmak. En kombinasjon av to smaker kan gi svært gode resultater. I høydoseringsformuleringene kan sterkere farmasøytisk akseptable smaker være nødvendige slik som karamell-sjokolade, "Mint Cool", fantasi og lignende. Hver smak kan være nærværende i sluttsammensetningen i en konsentrasjon som strekker seg fra ca 0,05 % til 1 %
(vekt/volum). Kombinasjoner av de sterke smaker anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes et smaksstoff som ikke undergår noen endring eller tap av smak og/eller farge under forholdene i formuleringen.
De N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamidforbindelser av denne oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, beleilig intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Formuleringer for injeksjon kan fremstilles i enhetsdoseringsform, f.eks. i ampuller eller multidosebeholdere, inklusive et tilsatt konserveringsmiddel. De kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler slik som isotoniserings-, suspensjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens fremstilles i pulverform for blanding med en passende vehikkel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.
Bifenylkarboksamidforbindelsene av denne oppfinnelse kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som suppositorier eller retensjonsklystér, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoriebaser slik som kakaosmør og/eller andre glyserider.
De N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamidforbindelser av denne oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med andre farmasøytiske midler, spesielt kan de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse ytterligere omfatte minst ett ytterligere lipidsenkende middel, å således lede til en såkalt kombinasjonslipidsenkende terapi. Det ytterligere lipidsenkende middel kan være, for eksempel, et kjent legemiddel konvensjonelt anvendt for behandlingen av hyperlipidemi slik som f.eks. et gallesyre-sekvestrantresin, et fibrinsyrederivat eller nikotinsyre som tidligere nevnt i oppfinnelsens bakgrunn. Passende ytterligere lipidsenkende midler inkluderer også andre kolesterolbiosynteseinhibitorer og kolesterolabsorpsjonsinhibitorer, spesielt HMG-CoA reduktaseinhibitorer og HMG-CoA syntaseinhibitorer, HMG-CoA reduktase geneekspresjonsinhibitorer, CETP-inhibitorer, ACAT-inhibitorer, squalen syntetaseinhibitorer og lignende.
Enhver HMG-CoA reduktaseinhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i kombinasjonsterapiaspektet av denne oppfinnelse. Begrepet "HMG-CoA reduktaseinhibitor" som anvendt heri, med mindre annet er fastlagt, refererer til en forbindelse som hemmer biotransformasjonen av hydroksymetylglutaryl-koenzym A til mevalonsyre som katalysert av enzymet HMG-CoA reduktase. Slik hemming kan bestemmes uten problemer av fagmannen i henhold til standardassayer, dvs. Methods of Enzymology (1981) 71:455-509. Typiske forbindelser er beskrevet f.eks. i U.S. patent nr. 4 231 938 (inklusive lovastatin), U.S. patent nr. 4 444 784 (inklusive simvastatin), U.S. patent nr. 4 739 073 (inklusive fluvastatin), U.S. patent nr. 4 346 227 (inklusive pravastatin), EP-A-491 226 (inklusive rivastatin) og U.S. patent nr. 4 647 576 (inklusive atorvastatin).
Enhver HMG-CoA syntaseinhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i kombinasjonsterapiaspektet av denne oppfinnelse. Begrepet "HMG-CoA syntaseinhibitor" som anvendt heri, med mindre annet er fastlagt, refererer til en forbindelse som hemmer biosyntesen av hydroksymetylglutaryl-koenzym A fra acetyl-koenzym A og acetoacetyl-koenzym A, katalysert av enzymet HMG-CoA syntase. Slik hemming kan bestemmes uten problemer av fagmannen i henhold til standardassayer, dvs. Methods of Enzymology (1985) 110:19-26. Typiske forbindelser er beskrevet f.eks. i U.S. patent nr. 5 120 729 som vedrører beta-la ktamderivater, U.S. patent nr. 5 064 856 som vedrører spiro-laktonderivater og U.S. patent nr. 4 847 271 som vedrører oksetanforbindelser.
Enhver HMG-CoA reduktase genekspresjonsinhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i kombinasjonsterapiaspektet av denne oppfinnelse. Disse midler kan være HMG-CoA reduktase trankripsjonsinhibitorer som blokkerer transkripsjonen av DNA eller translasjonsinhibitorer som forhindrer translasjon av mRNA som koder for HMG-CoA reduktase til protein. Slike inhibitorer kan enten påvirke trankripsjon eller translasjon direkte eller kan biotransformeres til forbindelser som har de ovennevnte attributter av ett eller flere enzymer i kolesterolbiosyntesekaskaden eller kan føre til akkumulasjon av en metabolitt som har de ovennevnte aktiviteter. Slik regulering kan med letthet bestemmes av fagmannen i henhold til standardassayer, dvs. Methods of Enzymology (1985) 110:9-19. Typiske forbindelser er beskrevet f.eks. i U.S. patent nr. 5 041 432 og E.I.Mercer, Prog. Lip. Res. (1993) 32:357-416.
Enhver CET-inhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i kombinasjonsterapiaspektet av denne oppfinnelse. Begrepet "CETP-inhibitor" som anvendt heri, med mindre annet er fastlagt, refererer til en forbindelse som hemmer den kolesterylester overføringsprotein (CETP) medierte transport av forskjellige kolesterylestere og triglyserider fra HDL til LDL og VLDL. Typiske forbindelser er beskrevet f.eks. i U.S. patent nr. 5 512 548, i J. Antibiot. (1996) 49(8):815-816 og Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) 6:1951-1954.
Enhver ACAT-inhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i kombinasjonsterapiaspektet av denne oppfinnelse. Begrepet "ACAT-inhibitor" som anvendt heri, med mindre annet er fastlagt, refererer til en forbindelse som hemmer den intracellulære forestring av mat-kolesterol av enzymet acyl CoA:kolesterol acyltransferase. Slik hemming kan med letthet bestemmes av fagmannen i henhold til standardassayer, dvs. metoden til Heider et al., Journal of Lipid Research (1983) 24:1127. Typiske forbindelser er beskrevet f.eks. i U.S. patent nr. 5 510 379, i WO 96/26948 og WO 96/10559.
Enhver squalen syntetaseinhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i kombinasjonsterapiaspektet av denne oppfinnelse. Begrepet "squalen syntetaseinhibitor" som anvendt heri, med mindre annet er fastlagt, refererer til en forbindelse som hemmer kondensasjonen av to molekyler av farnesylpyrofosfat for å danne squalen, katalysert av enzymet squalen syntetase. Slik hemming kan med letthet bestemmes av fagmannen i henhold til standardmetoder, dvs. Methods of Enzymology (1985) 110:359-373. Typiske forbindelser er beskrevet f.eks. i EP-
0 567 026, i EP-0 645 378 og i EP-0 645 377.
De trenet i behandlingen av hyperlipidemi vil med letthet bestemme den terapeutisk effektive mengde av en bifenylkarboksamidforbindelse av denne oppfinnelse fra testresultatene presentert heretter. Generelt er det forventet at en terapeutisk effektiv dose vil være fra ca 0,001 mg/kg til ca 5 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra ca 0,01 mg/kg til ca 0,5 mg/kg kroppsvekt av pasienten som behandles. Det kan være passende å administrere den terapeutisk effektiv dose i form av to eller flere underdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Underdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, for eksempel hver inneholdende fra ca 0,1 mg til ca 350 mg, mer spesielt fra ca 1 til ca 200 mg, av den aktive ingrediens per enhetsdoseringsform.
Den nøyaktige dosering og administrasjonsfrekvens avhenger av den spesielle bifenylkarboksamidforbindelse med formel (I) anvendt, den speiselle tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, den spesielle pasients alder, vekt og generelle fysiske tilstand samt det andre medikament (inklusive de ovennevnte ytterligere lipidsenkende midler), pasienten kan ta, som er velkjent for fagmannen. Videre kan den effektive daglige mengde senkes eller økes avhengig av responsen til den behandlede pasient og/eller avhengig av vurderingen til legen som foreskriver bifenylkarboksamidforbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. De effektive daglige mengdeområder nevnt i det foregående er derfor bare retningslinjer.
Eksperimentell del
I prosedyrene beskrevet heretter ble de følgende forkortelser anvendt: "DMSO" står for dimetylsulfoksid, "THF" står for tetrahydrofuran; "DCM" står for diklormetan; "DIPE" står for diisopropyleter; "DMF" betyr /V,/V-dimetyl-formamid; "TFFH" står for tetrametylfluorformamidinium-heksafluorfosfat; "NMP" betyr N-metyl-2-pyrrolidon og; "DIPEA" betyr diisopropyletylamin; "TFA" betyr trifluor-eddiksyre; og "TIS" betyr triisopropylsilan.
A. Syntese av intermediatene
Eksempel A. l
a) En blanding av 4-(etoksykarbonylmetyl)piperidin (0,0222 mol) og 2-klor-5-nitropyridin (0,0222 mol) i DMSO (40 ml) ble omrørt i nærvær av Na2C03 i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt i en is/vann-blanding. Det resulterende presipitat ble filtrert og vasket med vann. Reaksjonsproduktet ble renset ved omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan, hvilket ga (5'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-yl)-eddiksyre-etylester (intermediat 1, smp. 99-101 °C). b) En blanding av intermediat (1) (0,0102 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert med palladium på karbon (10 %; 0,3 g) som en katalysator i 30 minutter ved en temperatur på 50 °C. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn, hvilket ga (5'-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-yl)-eddiksyre-etylester (intermediat 2).
Eksempel A. 2
a) En blanding av 4-(etoksykarbonylmetyl)piperidin (0,011 mol) og l-fluor-4-nitrobenzen (0,011 mol) i DMSO (20 ml) ble omrørt i nærvær av Na2C03 (0,044
mol) i løpet av 2 timer ved en temperatur på 60 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt i en is/vann-blanding. Det resulterende presipitat ble filtrert og vasket med vann. Reaksjonsproduktet ble renset ved omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan, hvilket ga [l-(4-nitro-fenyl)-piperidin-4-yl]-eddiksyre-etylester (intermediat 3, smp. 83-85 °C).
b) En blanding av intermediat (3) (0,0055 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert med palladium på karbon (10 %; 0,16 g) som en katalysator i 30 minutter ved en
temperatur på 50 °C. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble fordampet, hvilket ga [l-(4-amino-fenyl)-piperidin-4-yl]-eddiksyre-etylester (intermediat 4).
Eksempel A. 3
Tionylklorid (3,6 ml) ble tilsatt til en klar løsning av 4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (0,025 mol) i DMF (1 ml) og DCM (100 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i én time. Løsningsmidlet ble fordampet. DCM (50 ml) ble tilsatt til residuet, deretter fordampet, hvilket ga 4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karbonylklorid (intermediat 5).
6-metyl-4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karbonylklorid (intermediat 6) ble fremstilt analogt startende fra 6-metyl-4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre ved å anvende metoden som beskrevet over.
Eksempel A. 4
a) En blanding av Novabiochem 01-64-0261 kommersielt resin (5 g), benzylamin (1,765 g) og titan(IV)isopropoksid (4,686 g) i DCM (150 ml) ble omrørt
forsiktig i én time ved romtemperatur. Natriumtriacetoksyborhydrid (4,5 g) ble
tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Metanol (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i én time, deretter filtrert, vasket en gang med DCM, en gang med metanol, deretter en gang med DCM (50 ml) + DIPEA (5 ml), vasket tre ganger først med DCM, etterfulgt for det andre av metanol, deretter tørket, hvilket ga 5,23 g av resin (I-a).
b) Piperidin-l,4-dikarboksylsyre-mono-(9H-fluoren-9-ylmetyl)ester (Fmoc-isonipekotinsyre) (0,3 mmol) ble løst i en blanding av DCM (2 ml) og DMF (0,5 ml) og satt til en blanding av resin (I-a) (150 mg) i DCM (1 ml), etterfulgt av tilsetning av TFFH (0,3 mmol) i DCM (0,5 ml) og DIPEA (0,6 mmol) i DCM (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble ristet i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, vasket med DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x). En blanding av piperidin i DMF (20 %; 3 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, vasket med DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), hvilket ga resin (I-b). c) En blanding av l-fluor-4-nitrobenzen (0,5 mmol) i NMP (0,5 ml) ble tilsatt til resin (I-b) i NMP(3 ml). DIPEA (1 mmol) løst i NMP (0,5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 18 timer ved en temperatur på 50 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert, vasket med DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), hvilket ga resin (I-c). d) En blanding av resin (I-c) og tinnklorid (2 mmol) i NMP (4 ml) ble ristet i 94 timer ved en temperatur på 50 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert, vasket med DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), hvilket ga resin (I-d).
Eksempel A. 5
a) Natriumnitromalondialdehydhydrat (0,0143 mol) og S-metylisotiouronium-hemisulfat (0,0254 mol) ble løst i vann (40 ml) og piperidin-4-yl-eddiksyre-etylester (0,0214 mol) (oppnådd ved å omdanne piperidin-4-yl-eddiksyre-etylester-hydroklorid til dens frie base) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet på et vannbad i 10 minutter og ble hensatt natten over. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og vasket med vann. Moderfasene ble behandlet med NaHC03 (2 g) og varmet til 60 °C i 10 minutter, deretter ble blandingen avkjølt og hensatt natten over. Til sist ble det resulterende presipitat filtrert fra, hvilket ga [l-(5-nitro-pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-yl]-eddiksyre-etylester(intermediat 7). b) En løsning av intermediat (7) (0,011 mol) i etylacetat (100 ml) ble hydrogenen ved romtemperatur i 16 timer ved atmosfærisk trykk med palladium-på-karbon (10 %, 0,3 g) som en katalysator og hydrogen (3 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble filtrert over celite og vasket med etylacetat. Filtratet ble fordampet, hvilket ga 1,9 g [l-(5-amino-pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-yl]-eddiksyre-etylester (intermediat 8).
B. Syntese av sluttforbindelsene
Eksempel B. l
En løsning av intermediat (6) (0,005 mol) i dioksan (5 ml) ble tilsatt til en løsning av intermediat (2) (0,005 mol) i dioksan (15 ml) og trietylamin (0,005 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter fortynnet med vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat (100 ml) og den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket, fordampet, og den resulterende olje ble deretter renset ved kolonnekromatografi silikagel ved å anvende en blanding av etylacetat/heksan (1:4) som eluent, hvilket ga (forbindelse 14, smp. 134-137 °C).
Eksempel B. 2
4I<->(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (0,3 mmol) løst i en blanding av DCM og DMF (80:20) (1 ml) ble satt til resin (I-d) i DCM (1 ml). En løsning av TFFH (0,3 mmol) i DCM (1 ml) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av en løsning av DIPEA (0,6 mmol) i DCM (1 ml). Reaksjonsblandingen ble ristet i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), og CH3OH (3 x). TFA/TIS/DCM (5:2:93) (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble ristet i én time, deretter filtrert. Mer TFA/TIS/DCM (5:2:93) (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 15 minutter, deretter filtrert. Filtratet ble blåst tørt under nitrogen ved 50 °C. Residuet ble tatt opp i DCM (3 ml) og behandlet med en vandig Na2C03.løsning. Den organiske fase ble renset ved HPLC over Chromasil 5 um kolonne (20 mm i.d. x 150 mm), eluent: 100 % DCM til DCM/metanol (90/10 over 15 minutter). De ønskede fraksjoner ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble fordampet, hvilket ga forbindelse (1).
Eksempel B. 3
6-metyl-4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre (0,0025 mol) ble løst i tørr DCM (140 ml) sammen med oksalyldiklorid (2,4 ml) og noen få dråper DMF ved 0 °C. Deretter ble ytterligere 6-metyl-4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre (0,0225 mol) tilsatt i porsjoner, under en strøm av nitrogengass. Reaksjonsblandingen ble varmet forsiktig til 40 °C inntil en homogen løsning resulterte og gassutvikling hadde stoppet. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, deretter filtrert
fra over et Buchner-filter. Filterresiduet ble løst i DCM, deretter tilsatt dråpevis ved 0 °C til en løsning av intermediat (4) (0,025 mol) og trietylamin (3 g) i DCM (140 ml). Reaksjonsblandingen ble tillatt å varme til romtemperatur over 90 minutter. Presipitatet ble filtrert fra, tørket og renset med HPLC over Hyperprep C-18, hvilket ga forbindelse (10).
Forbindelse (10) (0,00042 mol) ble løst i 2-propanol (5 ml) ved oppvarming. En løsning av HCI (6 M) i 2-propanol (0,00042 mol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til romtemperatur etterfulgt av inndamping av løsningsmidlet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av etanol og DIPE, hvilket ga saltsyreaddisjonssaltet av forbindelse (10).
Forbindelse (10) (0,00042 mol) ble løst i 2-propanol (5 ml) ved oppvarming. Metansulfonsyre (0,00042 mol) ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga metansul-fonataddisjonssaltet av forbindelse (10).
Forbindelse (10) (0,00042 mol) ble løst i 2-propanol (5 ml) ved oppvarming. Maleinsyre (0,00042 mol) ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga maleataddisjonssaltet av forbindelse (10).
Eksempel B. 4
Forbindelse (16) (0,0014 mol) ble suspendert i etanol (5 ml) og NH3 (5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert natten over. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og et presipitat ble filtrert fra. Filtratet ble fordampet og renset ved flashkolonnekromatografi, hvilket ga forbindelse (17).
Eksempel B. 5
4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre (0,0072 mol) i tionylklorid (2,1 ml) ble omrørt og refluksert i 3 timer under nitrogenstrøm. Overskudd tionylklorid ble dampet av. Toluen (10 ml) ble tilsatt til residuet og blandingen ble fordampet på en rotasjonsinndamper. Residuet ble løst i DCM (10 ml) og avkjølt til 0 °C under nitrogenstrøm. En løsning av intermediat (8) og trietylamin (1,1 ml) i DCM (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble langsomt varmet til 20 °C deretter
ble omrøring fortsatt i 16 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: etylacetat/heksan 1:1), hvilket ga 2,76 g av forbindelse (16).
Tabell F-l lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til ett av eksemplene over.
Tabell F- l
*F3 I
QtVO<->vMh Tl
Forb. nr. 1; Eks. B.2 Forb. nr. 2; Eks. B.2
Forb. nr. 3; Eks. B.2 Forb. nr. 4; Eks. B.2
Forb. nr. 5; Eks. B.2 Forb. nr. 6; Eks. B.2
C. Farmakologiske eksempler
Cl. kvantifisering av ApoB- sekresionen
HepG2-celler ble dyrket i 24-brønners plater i MEM Rega 3 inneholdende 10 % føtalt kalveserum. Ved 70 % konfluens ble mediet skiftet og testforbindelsen eller bæreren (DMSO, 0,4 % sluttkonsentrasjon) ble tilsatt. Etter 24 timer inkubasjon ble mediet overført til Eppendorf-rør og klaret ved sentrifugenng. Et sau-antistoff rett mot enten apoB ble satt til supernatanten og blandingen ble holdt ved 8 °C i 24 timer. Deretter ble kanin anti-sau-antistoff tilsatt og immunkomplekset ble tillatt å presipitere i 24 timer ved 8 °C. Immunopresipitatet ble pelletert ved sentrifugering i 25 minutter ved 1320 g og vasket to ganger med en buffer inneholdende 40 mM Mops, 40 mM NaH2P04, 100 mM NaF, 0,2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 % Triton-X-100, 0,5 % natriumdeoksykolat (DOC), 0,1 % SDS, 0,2 uM leupeptin og 0,2 uM PMSF. Radioaktivitet i pelleten ble kvantifisert ved væskescintillasjonstelling.
Resulterende IC50-verdier er listet opp i tabell Cl.
Tabell Cl: pIC50-verdier (= -log IC50-verdi)
C. 2. MTP- assav
MTP-aktivitet ble målt ved å anvende et assay lignende det beskrevet av J.R. Wetterau og D.B. Zilversmit i Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). For å fremstille donor- og akseptorvesikler ble de passende lipider i kloroform plassert i et glasstestrør og tørket under en strøm av N2. En buffer inneholdende 15 mM Tris-HCI pH 7,5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCI, 0,02 % NaN3 (assaybuffer) ble satt til det tørkede lipid. Blandingen ble virvlet kort og lipidene ble deretter tillatt å hydratisere i 20 min på is. Vesikler ble deretter fremstilt ved badsonikering (Branson 2200) ved romtemperatur i maksimum 15 min. Butylert hydroksytoluen ble inkludert i alle vesikkelpreparater ved en konsentrasjon på 0,1 %. Lipidoverføringsassayblandingen inneholdende donorvesikler (40 nmol fosfatidylkolin, 7,5 mol % kardiolipin og 0,25 mol % glyserol-tri [l-<14>C]-oleat), akseptorvesikler (240 nmol fosfatidylkolin) og 5 mg BSA i et totalvolum på 675 pl i et 1,5 ml mikrosentrifugerør. Testforbindelser ble tilsatt løst i DMSO (0,13 % sluttkonsentrasjon). Etter 5 minutter med forinkubasjon ved 37 °C ble reaksjonen startet ved tilsetningen av MTP i 100 pl dialysebuffer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetningen av 400 pl DEAE-52 cellulose på forhånd ekvilibrert i 15 mM Tris-HCI pH 7,5, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN3 (1:1, vol/vol). Blandingen ble agitert i 4 min og sentrifugert i 2 min ved maksimum hastighet i en Eppendorf-sentrifuge (4 °C) for å pelletere de DEAE-52-bundne donorvesikler. En alikvot av supernatanten inneholdende akseptorliposomene ble talt og [<14>C]-tellingene ble anvendt for å beregne prosenten triglyseridoverføring fra donor- til akseptorvesikler.

Claims (10)

1. Forbindelse med formel (I) /V-oksidene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori 5 R<1> er Ci-4alkyl eller polyhaloCi-4alkyl; R2 er hydrogen eller Ci-4alkyl; R<3> er hydrogen; R4 er hydrogen; n er et heltall null eller 1; ) X<1> og X<2> er enten begge CH, eller når én av X<1> eller X<2> er nitrogen, så er den andre X<1 >eller X<2> CH; X<3> er CH, eller nitrogen forutsatt at bare én av X<1> eller X<2> er nitrogen; Y er O eller NR<6> hvori R<6> er hydrogen; og R<5> er hydrogen; Ci-6alkyl eventuelt substituert med 5 aryl; aryl er fenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1>, X<2> og X<3> er CH.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1> er CH, X<2> er nitrogen og X<3> er CH.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1> er nitrogen, X<2> er CH og X<3> er CH.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvori n er heltallet null.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvori n er heltallet 1.
7. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6.
8. Fremgangsmåte for fremstilling en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, karakterisert ved at en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 blandes tett med en farma-søytisk akseptabel bærer.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for anvendelsen som en medisin.
10. Fremgangsmåte for fremstilling en forbindelse med formel (I) karakterisert ved at a) et intermediat med formel (II), hvori R<3>, R<4>, R<5>, n, Y, X<1>, X<2> og X<3> er definert som i krav 1, reageres med en bifenylkarboksylsyre eller halid som har formel (III), hvori R<1> og R2 er som definert i formel (I) og Q<1> er valgt fra hydroksy og halo, i minst ett reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en passende base b) eller, forbindelser med formel (I) omdannes til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller hvis ønsket; en forbindelse med formel (I) omdannes til et syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) omdannes til en fri baseform med alkali; og, hvis ønsket, fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
NO20050563A 2002-08-12 2005-01-31 N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamider som inhibitorer av apolipoprotein B-sekresjon NO329308B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02078309 2002-08-12
PCT/EP2003/008694 WO2004017969A1 (en) 2002-08-12 2003-08-05 N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20050563L NO20050563L (no) 2005-01-31
NO329308B1 true NO329308B1 (no) 2010-09-27

Family

ID=31896911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050563A NO329308B1 (no) 2002-08-12 2005-01-31 N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamider som inhibitorer av apolipoprotein B-sekresjon

Country Status (32)

Country Link
US (2) US20060040989A1 (no)
EP (1) EP1536796B1 (no)
JP (1) JP4559856B2 (no)
KR (1) KR101052204B1 (no)
CN (3) CN101165053A (no)
AR (1) AR040968A1 (no)
AT (1) ATE385796T1 (no)
AU (1) AU2003250215B2 (no)
BR (1) BR0313377A (no)
CA (1) CA2494208C (no)
CY (1) CY1107945T1 (no)
DE (1) DE60319097T2 (no)
DK (1) DK1536796T3 (no)
EA (1) EA008061B1 (no)
EG (1) EG25699A (no)
ES (1) ES2301873T3 (no)
HK (1) HK1083451A1 (no)
HR (1) HRP20050103B1 (no)
IL (1) IL166795A (no)
IS (1) IS2726B (no)
MX (1) MXPA05001712A (no)
MY (1) MY136632A (no)
NO (1) NO329308B1 (no)
NZ (1) NZ538680A (no)
PA (1) PA8579901A1 (no)
PL (1) PL212405B1 (no)
PT (1) PT1536796E (no)
SI (1) SI1536796T1 (no)
TW (1) TWI342775B (no)
UA (1) UA79300C2 (no)
WO (1) WO2004017969A1 (no)
ZA (1) ZA200501225B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
FR2883000B1 (fr) * 2005-03-14 2007-06-01 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2007053436A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
EP3431602A1 (en) * 2006-04-03 2019-01-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmaceutical composition comprising anti-mirna antisense oligonucleotides
JP5814505B2 (ja) 2006-04-03 2015-11-17 ロシュ・イノベーション・センター・コペンハーゲン・アクティーゼルスカブＲｏｃｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ａ／Ｓ ａｎｔｉｍｉＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
DK2149605T3 (da) * 2007-03-22 2013-09-30 Santaris Pharma As Korte RNA antagonist forbindelser til modulering af det ønskede mRNA
AU2008228243B2 (en) * 2007-03-22 2014-05-15 Santaris Pharma A/S RNA antagonist compounds for the inhibition of Apo-B100 expression
US20110054011A1 (en) * 2007-08-30 2011-03-03 Mccullagh Keith RNA Antagonist Compounds for the Modulation of FABP4/AP2
MX2010002885A (es) * 2007-09-20 2010-04-01 Amgen Inc Derivados de acido 1-(4-(bencilbenzamido)-bencil)-azetidin-3-carbo xilico y compuestos relacionados como moduladores de receptores de s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
AU2008306327B2 (en) * 2007-10-04 2014-05-15 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Micromirs
US8404659B2 (en) * 2008-03-07 2013-03-26 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of MicroRNA related diseases
ES2541442T3 (es) 2008-08-01 2015-07-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Modulación mediada por microARN de factores estimulantes de colonias
WO2010122538A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of hcv patients that are non-responders to interferon
US8563528B2 (en) 2009-07-21 2013-10-22 Santaris Pharma A/S Antisense oligomers targeting PCSK9
CN112263682A (zh) 2013-06-27 2021-01-26 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 靶向pcsk9的反义寡聚体和缀合物
SI3154967T1 (sl) 2014-06-16 2020-11-30 Johnson Matthey Public Limited Company, Postopki za pripravo alkiliranih arilpiperazinskih in alkiliranih arilpiperidinskih spojin, ki vključujejo nove intermediate

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4847271A (en) * 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5064856A (en) * 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
WO1993011782A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
SG48855A1 (en) 1992-04-20 1998-05-18 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-benzoxazepin derivatives and their use
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
WO1996010559A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) * 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
TR199902579T2 (xx) * 1997-04-18 2000-01-21 Pfizer Inc. 4'-Triflorometil-Bifenil-2-Karboksilik asit (1,2,3,4-Tetrahidro-Izokinolin-6-�l)-Amid' in haz�rlanmas� i�in y�ntem ve ara�lar
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0013378D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
WO2003002582A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Rs Tech Corp. New chiral salen catalyst and methods for the preparation of chiral compounds from racemic epoxides by using new catalyst
GB0129015D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200501225B (en) 2006-07-26
SI1536796T1 (sl) 2008-08-31
EG25699A (en) 2012-05-22
HRP20050103A2 (en) 2006-09-30
KR20050026483A (ko) 2005-03-15
CN101165053A (zh) 2008-04-23
TWI342775B (en) 2011-06-01
ES2301873T3 (es) 2008-07-01
PA8579901A1 (es) 2005-03-03
IL166795A0 (en) 2006-01-15
UA79300C2 (en) 2007-06-11
US20060040989A1 (en) 2006-02-23
CN101165052B (zh) 2012-04-18
DE60319097D1 (de) 2008-03-27
EP1536796A1 (en) 2005-06-08
NO20050563L (no) 2005-01-31
US20090156623A1 (en) 2009-06-18
CA2494208A1 (en) 2004-03-04
JP4559856B2 (ja) 2010-10-13
IS2726B (is) 2011-03-15
TW200412954A (en) 2004-08-01
PL212405B1 (pl) 2012-09-28
PL373379A1 (en) 2005-08-22
CA2494208C (en) 2011-05-10
EA200500348A1 (ru) 2005-08-25
AU2003250215A1 (en) 2004-03-11
HK1083451A1 (en) 2006-07-07
NZ538680A (en) 2006-01-27
US8258304B2 (en) 2012-09-04
PT1536796E (pt) 2008-05-13
BR0313377A (pt) 2005-07-12
AU2003250215B2 (en) 2009-01-22
CN101165052A (zh) 2008-04-23
ATE385796T1 (de) 2008-03-15
IS7622A (is) 2004-12-29
MXPA05001712A (es) 2005-04-19
EP1536796B1 (en) 2008-02-13
DE60319097T2 (de) 2009-06-04
WO2004017969A1 (en) 2004-03-04
EA008061B1 (ru) 2007-02-27
KR101052204B1 (ko) 2011-07-29
HRP20050103B1 (hr) 2013-09-30
DK1536796T3 (da) 2008-06-09
MY136632A (en) 2008-11-28
AR040968A1 (es) 2005-04-27
CN100366252C (zh) 2008-02-06
CN1674900A (zh) 2005-09-28
JP2006500371A (ja) 2006-01-05
IL166795A (en) 2010-11-30
CY1107945T1 (el) 2013-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329308B1 (no) N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamider som inhibitorer av apolipoprotein B-sekresjon
NO337251B1 (no) N-aryl-piperidinsubstituerte bifenyl karboksamider
BG66397B1 (bg) Полиарилкарбоксамиди и използването им като средства, понижаващи липидите
US20060128972A1 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
AU2007310925A1 (en) Piperidine or piperazine substituted tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid MTP inhibiting compounds
AU2002219115A1 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
IL158252A (en) Pharmaceutical compounds for the preparation of biphenylcarboxamides for fat reduction
JP5525261B2 (ja) Ｍｔｐ阻害性テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体
MXPA06006507A (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprote in b

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees