JP2007512384A - 4−[(アリールメチル)アミノメチル]ピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用 - Google Patents
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Abstract
Description
前記芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン原子;(C1−C3)アルキルもしくは(C1−C3)アルコキシから独立して選択された置換基によって一または二置換され;
− R4は、水素原子または(C1−C3)アルキルを表わす)。
− nは1であり;
− および/またはR1は、フェニルの3位にあり、トリフルオロメチル基を表わし;
− および/またはR2は、水素原子またはメチル基を表わし;
− および/またはR3は、1−メチル−1H−ピロール−2−イル;1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル;1,3−チアゾール−2−イル;2−フリル;3−フリル;5−メチル−2−フリル;4,5−ジメチル−2−フリル;5−クロロ−2−フリル;2−チエニル;3−チエニル;フェニル;ピリジン−2−イル;ピリジン−3−イル;ピリジン−4−イル;ピラジン−2−イル;6−メチルピリジン−2−イル;3−メチル−2−チエニル;5−メチル−2−チエニル;ピリミジン−5−イル;1H−イミダゾール−2−イル;1H−イミダゾール−5−イル;または4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル基を表わす。
− nは1であり;
− R1は、フェニルの3位にあり、トリフルオロメチル基を表わし;
− R2は、水素原子またはメチル基を表わし;
− R3は、1−メチル−1H−ピロール−2−イル;1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル;1,3−チアゾール−2−イル;2−フリル;3−フリル;5−メチル−2−フリル;4,5−ジメチル−2−フリル;5−クロロ−2−フリル;2−チエニル;3−チエニル;フェニル;ピリジン−2−イル;ピリジン−3−イル;ピリジン−4−イル;ピラジン−2−イル;6−メチルピリジン−2−イル;3−メチル−2−チエニル;5−メチル−2−チエニル;ピリミジン−5−イル;1H−イミダゾール−2−イル;1H−イミダゾール−5−イル;または4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル基を表わす、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にあるもの。
− [(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル][[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]ピペリド−4−イル]メチル]アミン;
− N−メチル−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]−メタンアミン;
− N−メチル−1−[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)メタンアミン;
− (2−フリルメチル)[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]アミン;
− (3−フリルメチル)[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]アミン;
− [(5−メチル−2−フリル)メチル][[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]アミン;
− [(4,5−ジメチル−2−フリル)メチル]メチル[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]アミン;
− [(5−クロロ−2−フリル)メチル]メチル[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]アミン;
− [[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]−(2−チエニルメチル)アミン;
− [[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]−(3−チエニルメチル)アミン;
− 1−フェニル−N−[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]メタンアミン;
− [[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]−(ピリジン−2−イルメチル)アミン;
− N−メチル−1−[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)メタンアミン;
− N−メチル−1−[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]−N−(ピリジン−3−イルメチル)メタンアミン;
− N−メチル−1−[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)メタンアミン;
− N−メチル−1−ピラジン−2−イル−N−[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]メタンアミン;
− [(6−メチルピリジン−2−イル)メチル][[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]アミン;
− [(3−メチル−2−チエニル)メチル][[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]アミン;
− N−メチル−1−(5−メチル−2−チエニル)−N−[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]メタンアミン;
− N−メチル−1−[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]−N−(ピリミジン−5−イルメチル)メタンアミン;
− (1H−イミダゾール−2−イルメチル)メチル[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]アミン;
− (1H−イミダゾール−5−イルメチル)メチル[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]アミン;
− N−メチル−1−(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]メタンアミン
であって、塩基もしくは酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にあるもの。
目的が式(IV)(式中、n=1である)の化合物を得ることであるときは、
− 式:
目的が式(IV)(式中、n=2である)の化合物を得ることであるときは、
− 式:
エーテル:ジエチルエーテル
イソエーテル:ジイソプロピルエーテル
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
AcOEt:酢酸エチル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
2N塩酸エーテル:ジエチルエーテル中の塩酸の2N溶液
m.p.:融点
AT:周囲温度
b.p.:沸点
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
シリカH:メルク(Merck)(ダルムシュタット)によって販売されているシリカゲル60H
緩衝液pH=2:水1リットル中の16.66gのKHSO4および32.32gのK2SO4の溶液。
1.式(VI)の化合物の調製
調製1.1
第三ブチル[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジニル]メチルカルバメート
(VI):R1=3−CF3;R2=H;Pg1=−COOC(CH3)3
A)2−(2,2−ジエトキシエチル)−4,4−ジエトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル
トルエン400ml中の3−(トリフルオロメチル)−フェニルアセトニトリル30gとナトリウムアミド14.4gとの混合物を、周囲温度で5分間攪拌しつつ放置し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール66mlを添加し、ついでこの混合物を60℃で3時間加熱する。これを真空下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルH上のクロマトグラフィーによりDCM/AcOEt(100/5;v/v)混合物で溶離する。これは、予想された生成物26gを生じる。
蟻酸90ml中の先行工程において得られた化合物23.9gの混合物を、50℃で1時間、攪拌しつつ放置した。水を反応混合物へ添加し、ついでこれをAcOEtで抽出し、有機相を、水で、および10%NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物16gを生じ、これを直ちに次の工程において用いる。
150mlのDCM中の、先行工程において得られた化合物16g、ベンジルアミン6.25ml、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド48.6g、および酢酸5滴の混合物を、周囲温度で一晩、攪拌しつつ放置する。この後40mlのMeOHを一滴ずつ添加し、ついで混合物を60℃で1時間加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を、10%NaHCO3溶液で、および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、エーテル中のHClガスの飽和溶液中に取り、形成された沈殿物を、吸引で単離した。これは、予想された生成物18gを生じる。
20mlのMeOH中の、調製1.4の工程Cで得られた化合物1.5g、ラネー(登録商標)ニッケル0.15g、およびアンモニア5mlの混合物を、周囲温度で大気圧下一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物1.45gを生じる。
20mlのAcOEt中の、先行工程において得られた化合物1.45gの混合物を、40℃に加熱し、ジ第三ブチルジカーボネート0.9gを添加し、ついで混合物を、還流下30分間加熱する。周囲温度に冷却した後、水を添加し、AcOEtで抽出を実施し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物1.86gを生じる。
20mlのMeOH中の、先行工程において得られた化合物1.8gと炭素上10%パラジウム0.18gとの混合物を、周囲温度で大気圧下一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、油の形態において予想された生成物1.3gを生じる。
第三ブチルメチル[[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル]メチル]カルバメート
(VI):R1=3−CF3;R2=−CH3;Pg1=−COOC(CH3)3
A)N,N−ビス(2−クロロエチル)ベンジルアミン
氷浴を用いて、1,000mlのDMF中の、N,N−ビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩150gと臭化ベンジル100mlとの混合物を冷却し、ついでトリエチルアミン120mlを一滴ずつ添加し、混合物を、周囲温度で攪拌しつつ一晩放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水とともに取り、エーテルで3回抽出し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物113gを生じる。
100mlのDMSOおよび100mlのTHF中の、油中60%水素化ナトリウム23.24gの懸濁液を、不活性雰囲気下、周囲温度で、150mlのDMSO中の3−(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル50gの溶液と一滴ずつ混合し、この系を、15分間攪拌しつつ放置する。この後1時間にわたって、150mlのDMSO中の、先行工程において得られた化合物62.43gの溶液を添加し、この系を、周囲温度で攪拌しつつ一晩放置する。氷/水混合物を添加し、混合物をエーテルで抽出し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を1,000mlの温EtOH中に取り、周囲温度で48時間攪拌しつつ放置し、形成された結晶質生成物を、吸引で濾去する。これは、予想された生成物50gを生じる。
先行工程において得られた化合物30gを、10%NaOH溶液中に溶解し、エーテルで抽出し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。遊離塩基の形態の生成物を、500mlのMeOHおよび20%アンモニア溶液30ml中に取り、ラネー(登録商標)ニッケル3gを添加し、混合物を、周囲温度および大気圧下で一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。残渣を水中に取り、AcOEtで抽出し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物27gを生じる。
先行工程において得られた化合物27gと蟻酸エチル300mlとの混合物を、周囲温度で攪拌しつつ一晩放置し、ついで6時間60℃に加熱し、周囲温度で48時間攪拌しつつ放置する。これを真空下に濃縮し、残渣を10%HCl溶液中に取り、酸性水相をエーテルで洗浄し、氷を添加し、混合物を、10%NaOH溶液を添加することによってアルカリ性にし、ついでエーテルで抽出し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルH上のクロマトグラフィーにより、DCMで、ついでDCM/MeOH(100/4;v/v)混合物で溶離する。これは、予想された生成物20gを生じる。
エーテル400ml中のリチウムアルミニウム水素化物4gの懸濁液を、先行工程において得られた化合物20gと周囲温度で混合し、ついで周囲温度で攪拌しつつ16時間放置する。この後連続的に、水3ml、3mlの30%NaOH、および水1mlを添加し、混合物を攪拌しつつ放置する。無機塩基をセライト上で濾去し、濾過物をデカントし、水相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物18gを生じる。
300mlのDCM中の、先行工程において得られた化合物18gとジ第三ブチルジカーボネート9.6gとの混合物を、周囲温度で1時間攪拌しつつ放置する。水を反応混合物へ添加し、これをDCMで抽出し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルH上のクロマトグラフィーにより、DCM/MeOH(100/2;v/v)混合物で溶離する。これは、予想された生成物21gを生じる。
300mlのMeOH中の、先行工程において得られた化合物21gと炭素上の10%パラジウム2gとの混合物を、周囲温度で大気圧下に12時間水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物16gを生じる。
調製2.1
第三ブチル[1−(2−クロロアセチル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジニル]メチルカルバメート
(Va):R1=3−CF3;R2=H;Pg1=−COOC(CH3)3;Hal=Cl
氷浴を用いて、50mlのDCM中の、調製1.1で得られた化合物4.95gとトリエチルアミン6.8mlとの混合物を冷却し、2−クロロアセチル塩化物1.65mlを一滴ずつ添加し、混合物を攪拌しつつ放置し、温度を周囲温度に戻させる。混合物を真空下に濃縮し、残渣を飽和K2CO3溶液中に取り、AcOEtで抽出し、有機相を、飽和K2CO3溶液で、pH=2緩衝液で、および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、この系を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、DCM/AcOEt(80/20;v/v)混合物で溶離する。これは、予想された生成物1.8gを生じ、これはこのまま用いられる。
第三ブチル[[1−(2−クロロアセチル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジニル]メチル]メチルカルバメート
(Va):R1=3−CF3;R2=−CH3;Pg1=−COOC(CH3)3;Hal=Cl
300mlのDCM中の、調製1.2で得られた化合物14gおよびトリエチルアミン5.5mlの溶液を、−40℃に冷却し、2−クロロアセチル塩化物3.1mlをゆっくりと添加し、混合物を攪拌しつつ放置し、温度を周囲温度に戻させる。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、AcOEtで抽出し、有機相を、pH=2緩衝液で、および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物15.33gを生じる。
調製3.1
第三ブチル[1−[2−[4−(2−ピラジニル)−1−ピペラジニル]アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジニル]メチルカルバメート
(IV):R1=3−CF3;R2=H;Pg1=−COOC(CH3)3;n=1
アセトニトリル30ml中の、調製2.1で得られた化合物2.8g、1−(2−ピラジニル)ピペラジン1.25g、ヨウ化カリウム1.1g、および1.8gのK2CO3の混合物を、周囲温度で3時間攪拌しつつ放置する。飽和K2CO3溶液を添加し、抽出をAcOEtで実施し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、DCM/MeOH(97/3;v/v)混合物で溶離する。これは、予想された生成物1.75gを生じる。
第三ブチルメチル[[1−[2−[4−(2−ピラジニル)−1−ピペラジニル]アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジニル]メチル]カルバメート
(IV):R1=3−CF3;R2=−CH3;Pg1=−COOC(CH3)3;n=1
アセトニトリル200ml中の、調製2.2において得られた化合物10g、1−(2−ピラジニル)ピペラジン3.7g、ヨウ化カリウム3.7g、および6.2gのK2CO3の混合物を、周囲温度で5時間攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、AcOEtで抽出し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルH上のクロマトグラフィーにより、DCMで、ついでDCM/MeOH(100/2;v/v)混合物で溶離する。これは、予想された生成物10.7gを生じる。
調製4.1
1−[4−(アミノメチル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペリジニル]−2−[4−(2−ピラジニル)−1−ピペラジニル]−1−エタノン
(II):R1=3−CF3;R2=H;n=1
エーテルおよび30mlのMeOH中の、調製3.1において得られた化合物1.7g、2N HCl溶液50mlの混合物を、周囲温度で4時間攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、水相をAcOEtで洗浄し、水相を、K2CO3を添加することによってアルカリ性にし、抽出を、AcOEtで実施し、有機相を、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。生成物は、AcOEt中での蒸発時に結晶化し、形成された結晶を、吸引で濾去する。これは、予想された生成物1.05gを生じる。m.p.=152から153℃。
1−[4−[(メチルアミノ)メチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペリジニル]−2−[4−(2−ピラジニル)−1−ピペラジニル]−1−エタノン
(II):R1=3−CF3;R2=−CH3;n=1
調製3.2において得られた化合物8gおよび100mlのMeOHの溶液を、2N塩酸エーテル溶液300mlと混合し、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を10%NaOH溶液中に取り、AcOEtで抽出し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルH上のクロマトグラフィーにより、DCM/MeOH(100/2;v/v)混合物で、ついでDCM/MeOH/水(100/5/0.5;v/v)混合物で溶離する。これは、イソエーテルからの再結晶後に、予想された生成物4.5gを生じる。m.p.=137から139℃。
[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル][[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン―4−イル]メチル]アミン
N−メチル−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−[[1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)アセチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン―4−イル]メチル]メタンアミンオキサレート、二水和物
− 「塩」列において、「−」は、遊離塩基の形態の化合物を表わし、一方、「HCl」は、塩酸塩形態の化合物を表わし、「C2H2O4」は、オキサレート形態の化合物を表わす。
(a)調製4.2の化合物および式(III)の対応化合物から、実施例2に記載された手順によって調製された化合物。
(b)調製4.1の化合物および式(III)の対応化合物から、実施例1に記載された手順によって調製された化合物。
SH−SY−5Y株(ヒト神経芽細胞腫)を、コラーゲンコーティングされた培養フラスコ(フランス国ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson))において、FCS(5%)(胎仔ウシ血清)(ドイツ国ベーリンガー・マンハイム(Boehringer Mannheim))、ナトリウムピルベート(1mM)、抗−PPLO(5ml)(抗マイコプラズマ剤:正常食塩溶液中で調製されたチロシン(Tylocine)(登録商標)、6,000μg/ml)、ゲンタマイシン(0.1mg/ml)、およびグルタミン(4mM)を含有するDMEM培養培地(ダルベッコ変法イーグル培地)(フランス国ジブコ(Gibco)BRL)中で従来の方法で培養する。
125I−NGF(ヨウ素−125で放射能標識されたニューロン成長因子)の結合の調査を、Weskamp(ニューロン、1991年、6巻、649−663)によって記載された方法にしたがって、2つの株SH−SY−5YおよびSK−N−BE Bep75の細胞懸濁液に対して実施する。非特異的結合は、非放射能標識NGF(1μM)の存在下、37℃でこれらの細胞での1時間のプレインキュベーション後、総結合を測定することによって決定する。特異的結合は、総結合の測定値と非特異的結合の測定値との間の差によって計算する。競合実験は、0.3nMの125I−NGF濃度を用いて実施する。本発明による化合物のp75NTR受容体への125I−NGFの結合を50%阻害する濃度(IC50)は低く、10−6から10−11Mの間である。
これらの細胞(ヒト神経芽細胞腫株SH−SY−5YおよびSK−N−BE Bep75)を、5%FCSを含有するDMEM培養培地中で24時間、直径35mmのペトリ皿(バイオコート・コラーゲン(Biocoat Collagen)I)(105細胞/ウエル)で確立する。ついで細胞培地を除去し、これらの細胞を、PBS(ダルベッコリン酸塩緩衝食塩水)で濯ぎ洗いし、5%FCSを含有する新鮮培地か、またはNGFを10ng/mlの濃度で含有する培地のどちらかを、本発明による化合物の存在下または不存在下に添加する。アポトーシスのレベルを、株SH−SY−5Yの場合は処理の48時間後、および株SK−N−BE Bep75の場合は24時間後、DNA断片に関連した細胞質ヒストンを定量化することによって測定する(細胞死検出ELISA、ドイツ国ベーリンガー・マンハイム)。アポトーシスのレベルは、オリゴヌクレオソーム/105細胞±SDの量として表示する。各値は、3つの独立した実験にわたって分布した9つの実験点の平均に相当する。式(I)の化合物は、10−6から10−11Mの様々なIC50値を有するNGF−誘発アポトーシス阻害活性を示す。
本発明の化合物:50.0mg
マンニトール:223.75mg
クロスカラメローズナトリウム:6.0mg
コーンスターチ:15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース:2.25mg
ステアリン酸マグネシウム:3.0mg
経口投与のために、一日あたり投与される活性成分の用量は、単一または分割用量として、0.01から100mg/kg、好ましくは0.02から50mg/kgまでであってもよい。
Claims (10)
- − nは1である
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - − R1は、フェニルの3位にあり、トリフルオロメチル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - − R2は、水素原子またはメチル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - − R3は、1−メチル−1H−ピロール−2−イル;1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル;1,3−チアゾール−2−イル;2−フリル;3−フリル;5−メチル−2−フリル;4,5−ジメチル−2−フリル;5−クロロ−2−フリル;2−チエニル;3−チエニル;フェニル;ピリジン−2−イル;ピリジン−3−イル;ピリジン−4−イル;ピラジン−2−イル;6−メチルピリジン−2−イル;3−メチル−2−チエニル;5−メチル−2−チエニル;ピリミジン−5−イル;1H−イミダゾール−2−イル;1H−イミダゾール−5−イル;または4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - − nは1であり;
− R1は、フェニルの3位にあり、トリフルオロメチル基を表わし;
− R2は、水素原子またはメチル基を表わし;
− R3は、1−メチル−1H−ピロール−2−イル;1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル;1,3−チアゾール−2−イル;2−フリル;3−フリル;5−メチル−2−フリル;4,5−ジメチル−2−フリル;5−クロロ−2−フリル;2−チエニル;3−チエニル;フェニル;ピリジン−2−イル;ピリジン−3−イル;ピリジン−4−イル;ピラジン−2−イル;6−メチルピリジン−2−イル;3−メチル−2−チエニル;5−メチル−2−チエニル;ピリミジン−5−イル;1H−イミダゾール−2−イル;1H−イミダゾール−5−イル;または4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル基を表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬として許容される酸でのこの化合物の付加塩、または式(I)の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする、薬剤。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 中枢または末梢神経変性症;筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症;心臓血管疾患;末梢ニューロパシー;視神経および網膜への損傷;脊髄外傷および頭蓋外傷;アテローム性動脈硬化症;狭窄症;瘢痕形成;脱毛症;癌;腫瘍;転移;白血病;慢性神経障害性および炎症性疼痛;自己免疫疾患;骨折;骨の病気の予防または治療のために意図された薬剤の調製のための、請求項1から6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
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