TW200526633A - 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

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TW200526633A
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Michael Bosch
Jean Wagnon
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Sanofi Aventis
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200526633 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關經取代之4_[(芳基曱基）胺基甲基]六氫吡啶 衍生物、其製備及其治療應用。 根據本發明之化合物對神經營養素受體P?5NTR呈現親和 性。 【先前技術】 神經營養素屬於蛋白質族群，其帶有類似結構及類似功 能且包含神經生長因子（NGF)、BDNF(腦衍生之神經營養因 子）、神經營養素-3(NT-3)、神經營養素-4/5(NT-4/5)及神經 營養素-6(NT-6)。該等蛋白質之生物效果（存活及分化作用） 係經由與具有酪胺酸激酶活性之膜受體（trk-A、trk-B及 trk-C)之相互作用而發揮（Η· THOENEN，Science，1995, 270，593-598; G.R. LEWIN 及 Υ·Α· BARDE，Annu. Rev· Neurosci·，1996，19，289-317; M.V. CHAO，J·，Neurobiol·， 1994， 25， 1373-1385; M. BOTHWELL， Annu. Rev.
Neurosci·，1995, 18, 223-253; G. DECHANT及 Y.A. BARDE， Curr_ Opin· Neurobiol·，1997, 7, 413-418)。然而，許多研究 顯示該p75NTR受體在神經營養素活性中之優勢角色。 該p75NTR受體（對所有神經營養素之受體）為腫瘤壞死因 子（TNF)受體族群之穿膜糖蛋白質（W.J· FRIEDMAN及L.A· GREENE, Exp. Cell. Res·，1999，253，131-142; J· MELDOSIS 等人，Trends Pharmacol. Sci·，2000，21， 242-243)。許多生物功能歸因於p75NTR受體：一方面，為對 97016.doc 200526633 trk受體之神經營養音如1， 不親和性調節作用；另一方面，在缺乏 trk之情況下，誘發 、細胞凋亡之細胞訊號，該細胞凋亡係 對經由受體之同二聚& 1 +化及神經醯胺路徑之活化而發生。 細胞凋亡或程序柯& 任、、、田胞死亡為在數種組織中消除細胞之 生理學機制。尤其，έ 、細胞凋亡在胚胎形成、形態發生及細 胞更新中扮演優勢自& 力月色。細胞凋亡為基因學控制之現象， 其僅在細胞損傷之進彳卜 運化及不可逆階段發生。 許多研究顯示細船 & /周亡發生在數種中樞神經系統病理學 上如肌萎縮性侧舍击 序、硬化、多發性硬化、阿滋海默氏 (A1Zheimer’S)疾病、帕金森氏（Parkings)疾病及亨丁頓氏 (Huntington^ 〇 # ^ , ^ 凋亡之神經元死亡亦/赚 々在腦及心肌絕血之後極早期發生。細 胞死亡亦為動脈硬仆+ + 匕之主要現象；確實，人類中主要動脈 硬化損害中之該神鳋捭1> τ、、乂 壤死區升高至8〇%(M.L. BOCHATON- PIALATE 等人，美 m _ s國病理學期刊，1995，146，卜6 ; Η. PERLMAN，循環，]Qq卜 iy97,95,981 -987)。細胞凋亡亦涉及在 心肌絕血再灌注德a 彳交引起死亡之機制（Η· YAOITA等人，
Cardiovasc，Res.，, ζυϋ〇, 45, 630-641)。 數種研究顯示p7sNtr 1 F -相關性原細胞凋亡訊號於各種細胞 類型中觀察到’包含神經元細胞、間膠質細胞、神經鞘細 胞’以及觀察於肝、心臟及平滑肌細胞中（JM. FRADE等 人 ’ Nature，1996, 383, 166,168 ; P. LASACCIA-BONNEFIL 等人，Nature，1996, 383, 716-719 ; M. SOILU-HANNINEN 等人，神經科學期刊，1999, 19, 4828-4838 ; Ν· TRIM等人， 97016.doc 200526633 美國病理學期刊，2000, 156, 1235-1243 ; S.Y· WANG等人， 美國病理學期刊，2000, 157, 1247-1258)。再者，於體内進 行之數種實驗顯示絕血後p75NTR於腦區域及心臟區域之表 現增加，其中記錄有大片細胞凋亡。該等結果因此提示 p75NTR在引起神經元經由細胞凋亡後絕血而死亡之機制中 扮演重要角色（P.P. ROUX等人，神經科學期刊，1999，19, 6887-6896 ; J.A. PARK 等人，神經科學期刊，2000，20, 9096-9103) 〇 p75NTR受體描述為病原性蛋白顆粒胜肽之細胞標的（V. DELLA-BIANCA等人，生物化學期刊，2001，付印中）及為 冷-澱粉樣胜肽之細胞標的（S. RABIZADEH等人，Proc· Natl. Acad. Sci. USA，1994, 91，10703-10706)及因此涉及由 該等化合物誘發之細胞洞亡現象。該等結果支持了 p75NTR 在由感染之病原性蛋白顆粒蛋白質誘發（可傳遞之海綿狀 腦病）或由万-澱粉樣蛋白質誘發（阿茲海默氏疾病）之神經 元死亡中扮演重要角色之假設。 近來研究提示p75NTR受體亦可能在軸索退化中扮演重要 角色，係經由其作為Nogo受體之輔受體而發揮其功能 (WONG等人，自然神經科學，2002, 5, 1302-1308; Kerracher 及 Winton，Neuron，2002, 36, 345-348)。確實，數種髓鞘質 相關之蛋白質（髓鞘質相關之糖蛋白、MAG、Nogo-A及間 膠質細胞髓鞘質糖蛋白OMgp)在骨髓或頭顱外傷期間在中 樞水平抑制神經退化。該等蛋白質位於與軸索直接相鄰之 間膠質細胞膜内且藉高親合度與位在軸索細胞膜上之Nogo 97016.doc 200526633 受體結合而抑制神經炎生長。該p75NTR受體與N〇g〇受體有 關且涉及該等殿粉樣蛋白質與軸索細胞生長有關之抑制效 果之發訊作用。結果，p75NTR受體在調節神經元造形性及 在神經元-神經膠相互作用中扮演重要角色且代表促進神 經退化之選擇治療標的。 在末梢程度，近來研究顯示在動脈硬化損害中，P75NTR 及神經營養素表現及大片細胞凋亡增加。再者，亦記錄ngf 之原血管形成及血管擴張效果。最終，於細胞外部分截平 之新穎態p75NTR已被鑑定且其在已建立之脈管發生中之主 要角色亦已建立（D. VON SHACK等人，自然神經科學， 2001，4, 977-978)。所有該等近來數據均提示完整或鈍化態 之p75NTR亦可在血管病理上扮演重要角色。 數種化合物已知可與tfkA/NGF/p75NTR系統相互作用或 帶有NGF-型活性。因此，專利申請號WO 00/59893描述經 取代之嘧啶衍生物，其證明NGF-型活性及/或在PC12細胞 上增加NGF活性。專利申請號WO 00/69828及WO 00/69829 描述多環狀化合物，其可抑制NGF結合至細胞内之p75NTR 受體（其不會表現trkA受體）。申請號WO 94/1 13 73描述嗒畊 并·喹唑酮衍生物，其可結合至神經營養素受體p75NTR。申 請號WO 94/22866描述吡唑并喳唑酮衍生物，其可專一地結 合至NGF因而可避免其附接至p75NTR受體，但可使其與trk 受體相互作用。申請號WO 01/49684描述帶有相對調節 TNF- α活性之經取代四氫卩比σ定衍生物。 新穎的4-[(芳基曱基）胺基甲基]六氫吡啶衍生物現已發 97016.doc 200526633 現對受體p75NTR展現親和性。 【發明内容】 本發明提供式（I)之化合物：
其中： -η為1或2 ; -R!代表三氟甲基； -R2代表氫原子或烷基； -R3代表選自下列之芳族基：
δ玄方族基為未經取代或經獨 基或（C1-C3)烷氧基之取代基單 (C 1 - C 3 )少完 立選自鹵素原子、 取代或二-取代； 97016.doc -10- 200526633 -R4代表氫原子或（Ci-CJ烷基。 該式（I)化合物可存在有鹼態或與酸之加成鹽。此加成鹽 形成本發明之一部分。 該等鹽宜與醫藥可接受性酸製備，但可用以純化或單離 出式（I)化合物之其他酸之鹽亦形成本發明之一部份。 式（I)化合物亦可存在為水合物或溶劑化物態，尤其與一 或多分子水或與溶劑聯合或組合。此水合物及溶劑化物亦 形成本發明之一部份。 該i素原子之表示須了解意指溴、氣、氟或碘。 鲁 (CrC3)烷基為含一至三個碳原子之直鏈或分支烷基，如 曱基、乙基、丙基或異丙基。 (CVC3)烧氧基為含—至三個碳原子之直鏈或分支烧氧 基，如曱氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。 本發明所提供之式⑴化合物中，較佳化合物定義如下： -η 為 1 ; -及/或！^在苯基之位置3且代表三氟甲基； -及/或R2代表氫原子或甲基； 及/或R3代表1-甲基-1Η-Ρ比u各9 1 · ! a 巧谷-2-基；b曱基·1Η_咪唑_2_ 基；1，3-卩塞唑-2-基；2-呋喃基+ & 一 大1，3_呋喃基；5_曱基_2_呋喃基； 4,5 - —曱基-2-口夫喃基；5 -教-2吐+从 — 〃-夫喃基；2〜塞吩基；3-噻吩基； 苯基；ρ比咬-2-基；ρ比。定-3-其-, 基，喻啶-4-基；吡畊-2-基；6_ 甲基吡啶-2-基；3_甲基_2^塞吩 刀悉，5-曱基-2-嚜吩基；嘧咬 -5-基；1Η-咪唑-2-基；1Η-咪唑^ 1 · > 主基，或4·曱基-1H-咪唑-5- 基0 97016.doc -11 - 200526633 本發明該等較佳化合物中，特佳為式⑴化合物，其中·· -η 為 1 ; -Ri在苯基之位置3且代表三氟甲基，· -R2代表氫原子或甲基； -R3代表1-曱基-1H-吡咯-2-基；甲基_lH-咪唑-2-基；I3-p塞。坐-2-基；2-吱喃基；3-吱喃基；5_甲基吱喃基；4,5-二曱基-2-呋喃基；5-氯-2-呋喃基；2-噻吩基；3-嘧吩基； 苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡咬基；毗4-2-基；6_ 甲基咐咬-2-基；3-曱基-2-p塞吩基；5_甲基塞吩基；啦ϋ疋 -5-基；1H-咪唑-2_基；1H-咪唑-5_基；或心甲基-1H-咪唑-5-基； 其係呈驗態或與酸之加成鹽及呈水合物態或溶劑化物 態。 本發明所提供之式（I)化合物中可述及下列化合物： -[(1-曱基-1H-P比洛-；2-基）甲基][[ι_[(4-Ρ比畊-2-基六氫口比 畊-1·基）乙醯基[3-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-4-基]甲 基]胺； -N-曱基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）-N-[[l-[(4-吡畊-2-基 六氫说_ -1-基）乙醢基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫外匕。定-4-基]甲基]甲烷胺； -N-甲基-l-[l-[(4- p比呼-2-基六氫p比p井小基）乙醯 基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-4-基]-N-(l，3-嘧唑-2-基 曱基）曱烷胺； - -(2-吱喃基甲基）[[1-[(4-外1^井-2-基六氫p比呼-1-基）乙醢 97016.doc -12- 200526633 基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-4-基]甲基]胺； -(3-呋喃基甲基）[[1-[(4-吡畊-2-基六氫吡畊-1-基）乙醯 基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫p比啶-4-基]甲基]胺； -[(5 -甲基-2-吱喃基）甲基][[1-[(4-吡畊-2·基六氫吡畊-1-基）乙醯基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氳吡啶_4_基]甲基]胺； -[(4,5-二甲基-2-呋喃基）甲基]甲基[[^[(4-吡畊士基六 氫外基）乙醯基]-4-[3-(三氣甲基）苯基]六氫定_4_基] 曱基]胺； • [(5-氣-2-吱喃基）甲基]甲基[[1-[ (4-p比啡_2_基六氫p比口井 -1 -基）乙醯基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫批σ定-4-基]甲基] 胺； -[[1-[(4-吡畊-2-基六氫吡畊-1-基）乙醯基；|_4-[3-(三氟甲 基）苯基]六氫吡啶-4-基]甲基]-(2-Ρ塞吩基曱基）胺； -[[1-[(4-吡畊-2-基六氫吡畊-1-基）乙醯基]_4-[3-(三氟甲 基）苯基]六氫吡啶-4-基]甲基]-(3-嘧吩基甲基）胺； -1-苯基-Ν·[[1-[(4-吡畊_2·基六氫吡畊基）乙醯 基]_4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-4-基]甲基]甲烷胺； -[[1-[(4-吡畊-2-基六氫吡畊-1-基）乙醯基]-4-[3-(三氟甲 基）苯基]六氫吡。走-4-基]甲基]-(吡啶-2-基曱基）胺； -Ν-甲基-Ml-[(4-吡畊-2-基六氫吡畊-1-基）乙醯 基]_4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-4-基]-Ν-(吡啶-2-基甲 基）曱烷胺； • Ν-曱基-1-[1-[(4-毗畊-2-基六氫吡畊-1-基）乙醯 基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-4-基]-Ν-(吡啶-3-基甲 97016.doc -13- 200526633 基）甲烷胺； -N-甲基- l-[l-[(4-吡畊-2-基六氳吡畊-1-基）乙醯 基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫叶|：咬-4-基]-N-〇比咬-4-基甲 基）甲烷胺； -N-曱基-1·吡畊-2-基-N-[[l-[(4-吡畊-2-基六氫吡p井.；μ 基）乙酷基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氳？比。定-4-基]曱基]甲 .烧胺； -[(6-甲基外1： σ定基）甲基][[1-[(4·^：_ -；2-基六氫p比p井小 基）乙醯基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-4-基]曱基]胺； -[(3-甲基-2-魂吩基）甲基][[ι_[(4-吡畊-2-基六氫吡叫 基）乙醯基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫ρ比。定_4•基]曱基]胺； -Ν-甲基-1-(5-甲基-2-噻吩基）-Ν-[[1-[(4-吡啡-2-基六氫 吡啡-卜基）乙醯基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-4-基]曱 基]曱烧胺； -Ν-甲基-1-[1-[(4-吡啡·2-基六氫吡畊-1-基）乙醯 基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫ρ比。定-4-基]-Ν-(。密咬-5-基甲 基）甲烷胺； -(1Η-咪唑-2-基甲基）甲基[[ΐ-[(4-吡畊-2-基六氫吡啡-1-基）乙醯基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫外卜定_4_基]曱基]胺； -(1Η-咪唑-5-基甲基）甲基[[^[(4-吡畊-2-基六氫吡畊-1-基）乙醯基]冰[3-(三氟甲基）苯基]六氳吡啶_4_基]甲基]胺； -Ν-甲基-1-(4-甲基-1Η-咪唑-5-基）-N-[[l-[(4-吡畊-2-基 六氫吡畊-1-基）乙醯基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶_4_ •基]甲基]甲烷胺； 97016.doc -14- 200526633 其係呈驗態或與酸之加成鹽及呈水合物態或溶劑化物 態。 下歹】ΰ兒月曰中’保護基p g為一方面使反應性官能基如經 基或胺在合成期間被保護且另一方面使該反應性官能基在 合成結束後完整地在產生之基。保護基實例以及保護及去 保護方法述於，’有機合成保護基”，Green等人，第2版（j〇hn Wiley & Sons，Inc.，紐約）。
下列七明書中之離去基為可易於藉由使外力溶解鍵斷裂 釋離一電子對而自分子斷裂之基。因此此基可在例如取代 反應過程中易於被其他基置換。此等離去基為例如函素或 活化羥基如甲磺醯基、甲苯磺醯基、三氟甲磺醯基、乙醯 基等。離去基實例及其製備之參考見於，，高等有機化學，，，L
March，第 3版，Wiley Interscience，ρρ· 310-316。 依據本發明，式⑴化合物可依據具有下列特徵之方法製 備·· 使下式之化合物：
(其中η、：^及R2如式（I)化合物之定義）；與下式化人物 H-C.R3 (ΙΠ) 97016.doc 15 200526633 (其中R3如式⑴化合物之定義）；在酸存在下及在溶劑中 反應，接著所形成的亞銨鹽立即藉還原劑之方式還原。 若適當，使式（I)化合物轉化成其與酸之加成鹽之一。 該反應係在酸如乙酸存在下，在㈣如：氯f院或四氯 呋喃中，在周圍溫度至溶劑回流之溫度進行，且就地形成 中間物亞胺，其使用例如氰基硼氫化納或三乙醯氧基侧氣 化鈉化學性還原，或使用氫及觸媒如鈀/碳或軟尼@鎳催化 性地還原。
所得之式⑴化合物最後可自反應混合物中分離且藉習知 方法例如猎結晶法或層析法純化。 所得之式⑴化合物係藉習知技術單離為游離驗或鹽態" 式（Π)化合物之製備係使下式之化合物物進行去保護反 應： R-
(其中η、Rl及R2如式⑴化合物之定義且Pgl代表習知N- 保瘦基如第二丁童呈山盆 ^ 丁虱叛基、下氧基羰基或节基）。該去保護反 應係依據上述引述之方法進行。 式_化合物可商業獲得或藉已知方法製備，如述於有 幾干 Ί 1961，26, 2976 ; Chim. Ind. (Milan)，1968, 50’ 264 ;醫藥化學期刊.，197m 12〇8-m2 ;雜環化學期刊·， 97016.doc -16- 200526633 1990, 27(1)，1-12 ;合成通訊·，1995, 25(9)，1383-1390 ;生 物有機醫藥化學通訊·，2003, 13(3)，463-466所述方法製傷。 式（IV)化合物之製備如下： -當目標係獲得其中n=l之式（IV)化合物時，使下式化合物 與1-(2-吡畊基）六氫吡畊反應：
其中Ri R2及Pgi如剷述定義且Hal代表鹵素原子，較好 為氯或溴； -當目標係獲得其中n=2之式（IV)化合物時，使下式化合物 與1-(2-批_基）六氫峨畊反應： R·
其中R〗、R2及pgl如前述定義。 當式（Va)或（Vb)化合物與吡畊基）六氫吡畊反應時， 反應在選自有機鹼如三乙胺、N，N_二異丙基乙胺或义甲基 嗎淋或選自驗金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鉀、破酸鈉或 碳酸氫鈉之鹼及在鹼金屬碘化物如碘化鉀或碘化鈉存在或 97016.doc 17 200526633 不存在下進行。此反應在溶劑如乙腈、NH基”胺、 甲苯或丙炫-2·醇中在周圍溫度至溶劑回流溫度間之溫度進 行。 式（Va)化合物之製備可使下式之六氯峨咬衍生物··
^ — m 人 (其中Ri、R2及Pgl如前述定義）與下式化合物反應：
II
Half.C-CH2-Hal (VII) 其中Hal及Hal，各獨立代表鹵素原子，較好為氯或漠。該 反應係在鹼如三乙胺、Ν，Ν·二異丙基乙胺或沭甲基嗎啉存 在下’在洛劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二萼烷或該等溶劑 之混合物中，及在0°C至周圍温度間之溫度進行。 式（Vb)化合物之製備係使式（VI)化合物與下式化合物在 上述操作條件下反應：
HaT-OCH^CH^Hal (νπΐ) 其中Hal及Hal’如前述定義。 式（VI)化合物可依據下列反應圖1製備，其中^及^如式 (I)化合物之定義且Pgz代表N-保護基，其彼此不同且選自本 技藝悉知之習知N-保護基。 97016.doc -18- 200526633
步驟al中，式（IX)化合物之氰基經還原獲得其中R2=h之 式（X)化合物。還原反應藉由例如在觸媒如阮尼⑧鎳或铑/ 氧化鋁存在下及在氨存在或不存在下，在溶劑如甲醇、N，N_ 二曱基甲醯胺或四氫呋喃或該等溶劑之混合物中，在周圍 溫度至60°C間之溫度藉氫化進行。 於步驟bl中，自其中RfH之式（X)起始藉習知烷化反應或 藉醯化反應接著還原反應，而製備其中R2=(Ci-Cj烷基之式 (X)化合物。因此例如標的係製備其中之式（X)化合 物時，使其中R2=H之式（X)化合物與甲酸乙酯在周圍溫度至 6〇°C間之溫度反應接著使其中R2=_CH〇之對應中間物藉還 原劑如氫化鋰鋁之方式在溶劑如二乙醚或四氫呋喃中及在 周圍溫度至溶劑回流間之溫度還原。 步驟cl或步驟dl中’式（X)之胺官能基依據習知方法藉由 導入N-保護基Pgl而保護，該保護基不同於pg2，接著在步 97016.doc -19- 200526633 驟el中，依據習知 期化合物。 方法移除N-保護基pg2 獲得式（VI)之預 業獲得、為已知或|| 式（VII)化合物或式（vm)化合物為商 已知方法製備。 式（IX)化合物係藉 藥化學通訊.，1999 9二广例如述於生物有機醫 ’ ， 3276或述於醫藥化學期刊 1999, 42(23)，4778-4793。 子』干“ 1_(2則基）六氫㈣係商業獲得或藉六氫七井與2-氣 ^井在驗如驗金屬碳酸鹽例如碳酸钾存在下，在溶劑如乙 醇、丙-2_醇或正丁 g皇、 • 在周圍溫度至溶劑回流間之溫度 反應。 【實施方式】 下列貝例描述本發明某些化合物之製備。該等實例不具 限制性且僅用以說明本發明。所舉例之化合物編號參見下 表I所不者，其說明本發明有些化合物之化學結構及物理性 該製備及實例中，使用下列縮寫： 乙醚：二乙鱗 異醚：二異丙基醚 DMSO :二甲基亞砜 DMF : Ν，Ν-二甲基曱醯胺 THF :四氫呋喃 DCM :二氯曱烷 AcOEt :乙酸乙酉旨 97016.doc -20- 200526633 DIPEA :二異丙基乙胺 TFA :三氟乙酸 2N鹽酸醚：鹽酸於乙醚之2N溶液 m.p.:熔點 AT :周圍溫度 b.p.:沸點 HPLC :高性能液體層析儀 矽膠11:60 11矽膠，由以61*^<:(〇人11]^3丁八〇丁)銷售 緩衝溶液pH=2 : 16.66克KHS04及32.32克K2S04於1升水 之溶液 質子磁共振"Η NMR)光譜係在200 MHz於DMSO-d6中記 錄，使用DMSO-d6做為參考。化學位移5以每百萬份數 (ppm)表示。所觀察到之訊號表示如下：s:單峰；bs:寬單峰； d:雙峰；sd:分裂之雙峰；t:三峰；st:分裂之三峰；q:四峰； unres. Com.:未解析之複合物；mt:多峰。 該NMR光譜確認化合物結構。 本發明之化合物係藉LC/UV/MS(液體層析儀/UV偵測/質 譜儀）配合分析。 就化合物而言，檢查陽性電喷霧模式所得之質譜（ESI+) 與所計算之莫耳質量相符。 本發明化合物之質譜一般具有分子離子MH+做為基準 〇 製備例 1.式（VI)化合物之製備 97016.doc -21 - 200526633 製備例1.1 [4-[3-(二氟甲基）苯基]-4_六氫吡σ定基]甲基胺基甲酸第三 丁酯 (VI) ·· R1=3-CF3 ; R2=h ; Pgl=-COOC(CH3)3。 A) 1(2,2β二乙氧基乙基）-4,4-二乙氧基-2-[3-(三氟甲基）苯 基]丁烷甲腈 30克3 _(二氟甲基）苯基乙腈及14.4克醯胺鈉之400毫升甲 苯之混合物在AT攪拌5分鐘，添加66毫升溴乙醛二乙基乙縮 醛且混合物接著在6〇艺加熱3小時。真空濃縮，殘留物置入 水中並以乙醚萃取，有機相以NaeO#脫水且真空移除溶 劑。殘留物在矽膠11上層析，以DCM/Ac〇Et〇〇〇/5; v/v)混 合物溶離。獲得26克預期產物。 B) 4-氧代-2-(2-氧代乙基）_2_[3_(三氟甲基）苯基]丁烷曱腈 23.9克前一步驟所得之化合物於9〇毫升甲酸中之混合物 在5〇 c攪拌1小時。於反應混合物中添加水，其接著以Ac〇e 萃取，有機相以水及1〇% NaHC〇3溶液洗滌並以Na2S〇4脫 水’且真空蒸發溶劑。獲得16克預期產物，其直接用於下 一步驟。 C) 1下基_4-[3-(二氟甲基）苯基]·4_六氫p比。定曱腈鹽酸鹽 16克前一步驟所得之化合物、6·25毫升苄基胺、48·6克三 乙酿氧基硼氫化鈉及5滴乙酸於150毫升DCM之混合物在 AT授拌隔夜。隨後滴加4〇毫升Me〇Ii且混合物接著在6〇。〇 加熱1小時。反應混合物真空中濃縮，殘留物以Ac〇Et萃取， 有機相以10% NaHC〇3溶液及以水洗滌，並以Na2S〇4脫水且 97016.doc 200526633 真空蒸發溶劑。殘留物置入HC1氣體之乙_飽和溶液中且抽 氣單離所形成的沉澱。獲得18克預期產物。 D) [卜苄基-4-[3-(三氟曱基）苯基]-4-六氫吡啶基]曱基胺 1.5克製備例1·4步驟C所得之化合物、〇.1 5克阮尼⑧鎳及5 毫升氨於20毫升MeOH之混合物在AT於大氣壓下氫化隔 夜。濾除觸媒且濾液真空濃縮。獲得1.45克預期產物。 E) [1-苄基-4-[3-(三氟曱基）苯基]-4-六氫吡啶基]曱基胺基 甲酸第三丁酯 1_45克前一步驟所得化合物於20毫升AcOEt之混合物加 熱至40°C，添加〇·9克二碳酸二-第三丁酯接著混合物回流加 熱30分鐘。冷卻至AT後，添加水，以AcOEt進行萃取，有 機相以Na2S04脫水且溶劑真空蒸發。獲得1.86克預期產物。 F) [4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]曱基胺基甲酸第 三丁酯 1.8克前一步驟所得化合物及0.18克10%把/碳於20毫升 MeOH之混合物在AT及大氣壓下氫化隔夜。濾除觸媒且濾 液真空濃縮。獲得1.3克油狀預期產物。 製備例1.2 [[4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫p比π定基]甲基]胺基甲酸苐 三丁基甲酯 (VI) : Ri = 3-CF3 ; R2=-CH3 ; Pgr-COOC^CHsL。 A) N，N-雙（2-氯乙基）节基胺 使用冰浴冷卻15〇克N，N-雙（2-氣乙基）胺鹽酸鹽及1〇〇毫 升苄基溴之1000毫升DMF混合物且接著滴加12〇毫升三乙 97016.doc -23- 200526633 胺且混合物在AT攪拌隔夜。反應混合物真空濃縮，殘留物 至入水中並以乙醚萃取3次，有機相以Na2S〇4脫水且直空蒗 發溶劑。獲得11 3克預期產物。 B) 1-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶甲腈鹽酸鹽 23.24克60%氫化鈉於油中之1〇〇毫升DMSO及1〇〇毫升 THF之懸浮液在惰性氣體中及在八丁與5〇克3_(三氟甲基）苯 基乙腈之150毫升DMSO溶液逐滴混合，且混合物攪拌15分 鐘。隨後以1小時内添加62.43克前一步驟所得化合物之15〇 毫升DMSO之溶液且混合物在八丁攪拌隔夜。添加冰/水混合 物，且系統以乙醚萃取，有機相以NkS。4脫水且真空移除 /谷劑。殘留物置入1〇〇〇毫升熱的Et〇H中，系統在AT授拌48 小時且以抽氣單離所形成之結晶產物。獲得5〇克預期產物。 C) [l下基-4-[3-(二氟甲基）苯基]-4-六氫P比咬基]甲基胺 30克前一步驟所得化合物溶於1〇% Na0H溶液中並以乙 醚萃取，有機相以N^SO4脫水且真空蒸發溶劑。成游離鹼 態之產物置入50毫升MeOH及30毫升20%氨水溶液，添加3 克阮尼鎳且系統在Ατ及大氣壓下氫化隔夜。濾除觸媒且濾 液真空濃縮。g留物置人水中並以AeQm萃#，有機相以 NazSO4脫水且真空蒸發溶劑。獲得27克預期產物。 D) [[ ^节基_4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]甲基]甲 龜胺 27克前一步驟所得化合物及3〇〇毫升甲酸乙酯之混合物 在AT攪拌隔夜，接著在6〇它加熱6小時並在at攪拌μ小 牯。真空濃縮，殘留物置入1〇% HC1溶液中，酸性水相以乙 97016.doc -24- 200526633 驗洗務’添加冰且混合物藉添加丨〇% Na〇H再賦予鹼性並以 乙驗萃取’有機相以Na2S〇4脫水且真空蒸發溶劑。殘留物 在石夕膠Η上層析，以Dcm溶離接著以DCM/MeOH (100/4; v/v)混合物溶離。獲得2〇克預期產物。 E) [[1-苄基·4-[3-(三氟甲基）苯基]·4_六氫吡啶基]甲基]甲 基胺 4克氫化鋰鋁之400毫升乙醚之懸浮液在AT與20克前一步 驟所得之化合物混合且接著在AT攪拌16小時。隨後，依序 添加3毫升水、3毫升30% NaOH及1毫升水，且混合物攪拌。 在Celite上濾除無機鹽，濾液傾析，有機相以Na2S04脫水且 真空祭發溶劑。獲得18克預期產物。 F) [[1-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]甲基]甲 基胺基甲酸第三丁酯 1 8克前一步驟所得化合物與9.6克二碳酸二-第三丁酯之 300毫升DCM混合物在AT攪拌1小時。於反應混合物中添加 水，其接著以DCM萃取，有機相以Na2S〇4脫水且真空移除 溶劑。殘留物在矽膠Η上層析，以DCM/MeOH (100/2 ; v/v) 混合物溶離。獲得21克預期產物。 G) [4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-4-基]曱基胺基曱酸 第三丁基甲酯 21克前一步驟所得化合物及2克10%鈀/碳於300毫升 MeOH之混合物在AT及大氣壓下氫化12小時。濾除觸媒且 濾液真空濃縮。獲得16克預期產物。 2·式（V)化合物之製備 97016.doc -25- 200526633 製備例2.1 [1-(2-氯乙驢基）-4-[3-(三It甲基）苯基]-4 -六氫p比π定基]甲 基胺基曱酸第三丁酯 (Va) : R1=3-CF3 ; R2=H ; Pg〗=-C00C(CH3)3 ; Hal=a。 4_95克製備例1.1所得化合物及6·8毫升三乙胺於50毫升 DCM之混合物使用冰浴冷卻，接著與1.65毫升2-氯乙醯氣 逐滴混合並攪拌，期間使溫度回至AT。真空濃縮，殘留物 置入飽和K2C〇3溶液中並以AcOEt萃取，有機相以飽和 KWO3溶液洗滌，以pH=2緩衝溶液洗滌及以飽和NaCl溶液 洗務並以Na2S〇4乾燥且混合物真空蒸發。殘留物在石夕膠上 層析以DCM/AcOEt (80/20 ; v/v)混合物溶離。獲得1 $克預 期產物，其就此使用。 製備例2.2 [Π-(2-氣乙醯基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫p比。定基] 甲基]甲基-胺基甲酸第三丁酯 (Va) ： Ri=3-CF3 ； R2=-CH3 ； Pgi=-COOC(CH3)3 » Hal = Cl 〇 14克製備例1·2所得之化合物及5.5毫升三乙胺於3〇〇毫升 DCM之溶液冷卻至-40°C，緩慢添加3.1毫升2-氣乙醯氯且混 合物予以攪拌，期間使溫度回至AT。真空濃縮，殘留物置 入水中並以AcOEt萃取，有機相以pH=2緩衝液及水洗滌並 以NaJCU脫水且溶劑真空蒸發。獲得ι5·33克預期產物。 3·式（IV)化合物之製備 製備例3.1 [1-[2-[4-(2-p比畊基）_1 -六氫吡畊基]乙醯基]-4-[3_(三氟曱 97016.doc -26 - 200526633 基）苯基]-4-六氫吡啶基]曱基胺基甲酸第三丁酯 (IV) : Rd-CFs ; R2 = H ; Pgl = -COOC(CH3)3 ; n=l。 2·8克製備例2_1所得化合物、125克i_(2-吡畊基）六氳吡 畊、1.1克峨化鉀及1.8克K2C03於30毫升乙腈之混合物在AT 攪拌3小時。添加飽和KAO3溶液，以AcOEt進行萃取，有 機相以NaaSO4乾燥且真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠上層析 以DCM/MeOH(97/3 ; v/v)混合物溶離。獲得1.75克預期產物。 製備例3.2 [[1-[2-[4-(2-吡畊基）-；[-六氫吡啡基]乙醯基]_4-[3兴三氟 甲基）苯基]-4-六氫吡啶基]曱基]胺基甲酸第三丁基甲酯 (IV) : K-CF3 ; R2=-CH3 ; Pgl = -COOC(CH3)3 ; n=l。 10克製備例2.2所得化合物、3.7克1-(2-吡畊基）六氫吡 命、3.7克埃化鉀及6·2克K2C〇3於200毫升乙腈之混合物在 AT攪拌5小時。混合物真空濃縮，殘留物置入水中並以 AcOEt卒取’有機相以Na2S〇4乾燥且真空蒸發溶劑。殘留 物在石夕膠Η上層析以DCM接著以DCM/MeOH(100/2 ; v/v)混 合物溶離。獲得10.7克預期產物。 4·式（II)化合物之製備 製備例4.1 胺基甲基）_4-[3-(三氟甲基）苯基]_1_六氫吡啶 基]々-[‘◦-吡畊基卜^六氫吡畊基卜^乙酮 (II) ·· Rd-CFs ; R2=h ; n=l。 1.7克製備例3.1所得化合物、5〇毫升2N HC1於乙醚之溶液 及30毫升MeOH之混合物在AT攪拌4小時。混合物真空濃 97016.doc -27- 200526633 縮’殘留物置入水中，水相以Ac0Et洗滌，水相藉添加K2C〇3 賦予驗性，以AcOEt進行卒取，有機相以飽和NaC1溶液洗 條並以NajCU乾燥且真空蒸發溶劑。殘留兀自Ac〇Et蒸發 後、纟σ B3且所形成的結晶以抽氣過據。獲得1 · 〇 $克預期產 物，m.p. = 152-153°C。 質譜：MH+M63.3。 製備例4.2 1-[4-[(甲基胺基）甲基]-4-[3-(三氟甲基）苯基六氫吡 啶基]-2-[4-(2-吡畊基）-1-六氫吡畊基]_ι•乙酮 (II) : RF3-CF3 ; R2=-CH3 ; n=l。 8克製備例3·2所得化合物及1〇〇毫升MeOH之溶液與300 毫升2 N鹽酸乙醚溶劑混合並在AT攪拌隔夜。混合物真空濃 縮，殘留物置入10% NaOH溶液中並以AcOEt萃取，有機相 以NasSO4乾燥且真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠η上層析以 DCM/MeOH(l〇〇/2 ; ν/ν)混合物溶離接著以 DCM/MeOH/水 (100/5/0.5 ; v/v/v)混合物溶離。自異醚再結晶後獲得4.5克 預期產物，m.p. = 137-139°C。 質譜 MH+=477.4。 lU NMR：DMSO-d6:5 (ppm): 1.10: s: 1H; 1.6-2.3: m: 7H; 2.4-3.8: m: 16H; 7.4-7.75: m: 4H; 7.8: d: 1H; 8.15: dd: 1H; 8.3: d: 1H。 實例1 :化合物1 [(1-曱基-1H-吡唑-2-基）甲基][[1-[(4-吡畊-2-基六氫吡畊 -1-基）乙醯基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-4-基]曱基] 97016.doc -28- 200526633 胺
η: ①：R广3-CF3 ; & 1克製備例4.1所得化合物、〇·235毫升丨_甲基_2_吡咯羧醛 及5滴乙酸於15毫升THF之混合物與0·5克三乙醯氧基硼氫 化鈉逐次混合並在AT攪拌隔夜。接著添加2〇毫升Me〇H且 混合物在60°C加熱2小時。真空濃縮，殘留物置入3〇% Na〇H 溶液中並以DCM萃取，有機相以Na2S04乾燥並真空蒸發溶 劑。殘留物在矽膠上層析以DCM/MeOH (94/6 ; Wv)混合物 溶離。自異醚/DCM/乙醚混合物再結晶後，獲得〇·271克預 期產物，m.p. = 104-105°C。 質譜：ΜΗ+=556·3。 實例2 :化合物2 Ν-甲基-1-(1-曱基-1Η-咪唑-2-基）·Ν-[[1-[(4^比畊_2-基六 氫说喷-1-基）乙醯基]-4·[3-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-4-基] 甲基]甲烷胺草酸鹽，二水合物 Ο), C2U2〇4 : R1 = 3-CF3 ;R2 = -CH3 ;R3 =
〇·5克製備例4.2所得化合物、〇·ιΐ5克甲基米嗤-2-魏酸及3滴乙酸於1〇毫升THF之混合物與0.445克三乙醯氧 基硼氫化鈉逐次混合並在AT攪拌隔夜。混合物真空濃縮且 殘留物置入10毫升MeOH中並在70°C加熱30分鐘。混合物真 97016.doc -29- 200526633 空濃縮，殘留物置入30% NaOH溶液中並以DCM萃取，有機 相以Na2S〇4乾燥並真空蒸發溶劑。殘留物在秒膠η上層析 以 DCM/NaOH混合物自（loo/ι ; ν/ν)至（1〇〇/5 ; ν/ν)溶離。所 得產物置入乙醚中，添加〇.082克草酸，混合物攪拌且抽氣 過濾所形成的沉澱。獲得〇·23克預期產物，。 質譜：MH+=571.6。 下表說明本發明有些化合物之化學結構及物理性質。此 表中：
鹽攔中，·代表游離鹼態之化合物，而，，HC1，，代表趟 酸鹽態之化合物及，，c2h2(V代表草酸鹽態之化合物。1
表I
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-30- 200526633 3(a) 3-CF3 -ch3 X} 1 3HC1 - 9 乙醚； 574.3 4(b) 3-CF3 H 九> 1 133-134 ; MeOH/乙醚； 543.3 5(b) 3-CF3 H 1 147 ； 乙醚/DCM ; 543.3 6(b) 3-CF3 H KK 1 110-113 ; 異醚/DCM ; 557.5 7(a) 3-CF3 -ch3 CH3 il 0 ch3 1 3HC1 -9 乙鱗； 585.4 8(a) 3-CFs -ch3 乂九 1 100-102 ； 異醚/DCM ; 591.4 9(b) 3-CF3 H 欠> 1 140-141 ; DCM/異醚； 559.3 10(b) 3-CF3 H 1 125-126 ； 異醚/DCM ; 559.3 11(b) 3-CF3 H 1 120 ； - t 553.5 12(b) 3-CF3 H 1 c2h2o4 104-105 ； 異醚； 554.4 -31 - 97016.doc 200526633 13(a) 3-CF3 -ch3 1 110-111 ； 異醚/DCM ; 568.5 14(a) 3-CF3 -ch3 1 4HC1 - j 乙醚； 568.4 15(a) 3-CF3 -ch3 </> 1 4HC1 9 乙醚； 568.4 16(a) 3-CF3 -ch3 1 4HC1 -9 乙醚； 569.4 17(b) 3-CF3 H CHg 1 118-123 ； DCM/異醚； 568.2 18(b) 3-CF3 H h3c 1 3HC1 9 乙醚； 573.2 19(a) 3-CF3 -ch3 KK 1 HC1 -, 乙醚； 587.2 20(a) 3-CF3 -ch3 ^=N 1 161 ； DCM/異醚； 569.2 21(a) 3-CF3 -ch3 H 1 101-108 ； 異醚/DCM ; 557.2 22(a) 3-CF3 -ch3 1 4HC1 -, 乙醚； 557.2
97016.doc -32- 200526633
(a)自製備例4.2之化合物及式（III)對應化合物，藉實例2 所述程序製備之化合物。 (b)自製備例4.1之化合物及式（III)對應化合物，藉實例1 所述程序製備之化合物。 本發明化合物進行生化研究。 細胞培養： SH-SY-5Y菌株（人類神經母細胞瘤）習知上培養於DMEM 培養基中（杜貝克氏改質鷹氏培養基）(Gibco BRL，法國）， 其含 FCS(5%)(胎牛血清）（BoehringerMannheim，德國）、丙 酮酸鈉（1 mM)、抗-PPLO(5毫升）(抗黴漿菌劑：Tylocine®製 備於正常食鹽水溶液中，6000微克/升）、慶大黴素（0_1毫克 /毫升）及榖胺（4 mM)，於膠原蛋白塗佈之培養盤（Becton Dickinson，法國）上培養。 原料菌株SK-N-BE(人類神經母細胞瘤）及表現人類 p75NTR受體之純種系Bep 75(SK-N-BE Bep 75)習知上培養 於含FCS(5%)、丙酮酸鈉（1 mM)、抗-PPLO(5毫升）、慶大黴 素（0.1毫克/毫升）及榖胺（4mM)之DMEM培養基中。 125I-NGF結合至p75NTR受體之研究 依據 Weskamp(Neuron，1 991，6，649-663)所述之方法，在 兩菌株SH-SY-5Y及SK-N-BE Bep 75之細胞懸浮液上進行 12 51 - N G F (以埃-12 5放射標記之神經元壞死因子）結合研 97016.doc -33- 200526633 究。藉測量以細胞在37°C及存在有非放射標記之NGF(1 μΜ)下預培育1小時後之總結合而測定非專一結合。藉總結 合測量及非專一結合測量之差異計算專一結合。使用0.3 nM 125I-NGF濃度進行競爭性實驗。本發明化合物抑制 50%125I-NGF結合至P75NTR受體之濃度低且在1(Τ6至10]1 Μ 間變化。 細胞凋亡測量： 細胞（人類神經母細胞瘤菌株SH-SY-5Y及SK-N-BE Bep 75)建立於於直桎35毫米之培養皿中（Biocoat膠原蛋白 1)(105細胞/洞）於含5% FCS之DMEM培養基中培育24小 時。接著移除培養基，細胞以PBS(杜貝克氏磷酸鹽緩衝之 食鹽水）清洗及在本發明化合物存在或不存在下以1〇奈克/ 毫升之濃度添加含5% FCS之新鮮培養基或含NGF之培養 基。在菌株SH-SY-5Y之例中在處理後48小時及以菌株 SK-N-BE Bep 75之例中在處理後24小時測量細胞凋亡程 度’係藉定量與DNA片段（細胞死亡偵測ELISA，Boehringer Mannheim ’德國）有關之胞質組織蛋白測量。細胞凋亡程度 以募核甞酸組/1〇5細胞±SD表示。各質相當於分布於3個個 別實驗之9個實驗點之平均。式⑴化合物展現…心誘發之細 胞洞亡抑制活性之JCw值在1〇-6至以間變化。 因此，本發明化合物結合至p75NTR受體一方面導致以生 化程度抑制由神經營養素所誘發之二聚化，及另一方面導 致以細胞程度抑制由p75NW受體所調節之原細胞〉周亡效 果。 97016.doc 200526633 、本發明化合物因此可用於製備醫藥，尤其是用以預防或 治療與p75受體有關之任何病理之醫藥。 因此’依據其另—特徵，本發明係提供有關—種包括式 ⑴化合物或其與醫藥可接受性酸之加成鹽或式⑴化合物之 溶劑化物或水合物之醫藥。 因此T使用本發明化合物於人類或動物中治療或預防 各種p75NTR-相關病況’如中樞及末梢神經退化疾病如老年 痴呆、癲癇、阿兹海默氏疾病、帕金森氏疾病、亨丁頓氏 疾病、道氏徵候群、病原性蛋白f顆粒疾病、健忘、精神 分裂症；肌萎縮性側索硬化、多發性硬化；心臟血管病況 如絕血後心肌損傷、心肌病、錢梗塞、心肌閉鎖不全、 肌、、、邑血細梗塞，（糖尿病的、外傷或醫學造成之）末梢神 經疾病；對視神經及對視賴之損害；脊髓外傷及頭顱外 傷；動脈硬化；狹窄；結瘢；禿髮。 、本發明化合物亦可用於治療癌症如肺癌、甲狀腺癌、胰 臟疡別列腺癌、小腸癌及結腸癌、乳癌，用以治療腫瘤、 腫瘤遷移及白血病。 本發明化合物亦可用以治療神經變性及發炎慢性疼痛及 /σ療自動免疫疾病如風濕性關節炎。 本發明化合物亦可用以治療骨骼破損及治療或預防骨骼 疾病如骨質疏鬆症。 依據其另一特徵，本發明有關一種醫藥組合物，包括本 發明化合物做為活性成分。該等醫藥組合物含有有效劑量 之至夕 種本發明化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽、 97016.doc -35- 200526633 溶劑化物或水合物，及至+ — 該賦型劑係依據醫藥劑二及，醫藥可接受性賦型劑。 知之慣用之賦型劑。 斤而投藥模式選自本技藝悉 本發明醫藥組合物用於口服、 脈内、局部、定點、氣管内、g:下、皮下、肌肉内、靜 上述式⑴之活性成分或其可能Γ：；經皮或直腸投藥中， 供沪蘿夕抑〃々丨 風、洛劑化物或水合物可以 心、杈条之早位劑型，如與習知較 ^ ^ A ίΐ ^ - 西条賦型劑之混合物，對動 物成對亡類投樂用以預防或治療上述障礙或疾病。 ^之適當I位劑量包括供口服投藥之劑型如錢劑、 軟或硬明膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶液㈣浮液，供舌 下、頰内、氣管内、眼内或鼻内投藥之劑型、藉吸入投率 之劑型、局部投藥之劑型、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内 投m型、供直腸投藥之劑型及植人物。對局部應用而 言，本發明化合物可以乳霜、凝膠、軟膏或乳液使用。 例如，投予錠劑劑型之本發明化合物之單位劑型可包括 下列成分： 本發明化合物： 5〇.〇毫克 甘露糖醇： 223.75毫克 交聯羧曱基纖維素鈉： 6.0毫克 玉米殿粉： 15·〇毫克 經丙基甲基纖維素： 2.25毫克 硬脂酸鎮： 3.0毫克 就口服投藥而言，活性成分之每天投藥劑量可達〇 〇1至 100毫克/公斤，於單一或分數次投藥，較好為〇 〇2至5〇毫克 97016.doc -36- 200526633 /公斤。 若適當在特別例中可使用較高或較低劑量；此劑量不達 離本發明範圍。依據慣用實務，適於各病患之劑量係由較 師依據投藥模式、病患體重及反應加以決定。 本發明依據其特徵，亦有關一種治療上述病理 <万法， 包括對病患投與有效劑量之本發明化合物，或其醫藥可接 受性鹽或其水合物或溶劑化物之一。 97016.doc 37-

Claims (1)

  1. 200526633 十、申請專利範園： 1 · 一種呈鹼態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化物態之 式⑴化合物，
    其中： -η為1或2 ; -Ri代表三氟甲基； -R2代表氫原子或（CVC3)烧基； -R3代表選自下列之芳族基：
    該芳族基為未經取代或經獨立選自鹵素原子、（CrC3) 烷基或（q-c：3)烷氧基之取代基單-取代或取代； 97016.doc 200526633 -R4代表氫原子或（Ci-C3)烧基。 2·如請求項1之呈鹼態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化 物態之式（I)化合物，其特徵為： -τι 為 1 〇 3. 如請求項1之呈驗態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化 物態之式（I)化合物，其特徵為： -R!在苯基之位置3且代表三氟曱基。 4. 如請求項1之呈鹼態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化 物態之式（I)化合物，其特徵為： -R2代表氫原子或甲基。 5 ·如請求項1之呈鹼態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化 物態之式（I)化合物，其特徵為： -R3代表1-甲基-1Η-吡咯-2-基；1-甲基_1Η-咪唑-2-基；1，3_ 嘧唑-2-基；2-呋喃基；3-呋喃基；5-甲基·2_呋喃基；4,5_ 二甲基-2 -咬喃基；5 -氯- 南基，2 -ρ塞吩基；3 -碟％基’ 苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡基；6-曱基吡啶-2-基；3-曱基-2-噻吩基；5-甲基-2-4吩基；。密 啶-5-基；1H-咪唑-2-基；1H-咪唑_5_基；或4-甲基米 唾-5 -基。 6.如請求項1之呈鹼態或酸加成鹽態、或呈水合物戒溶劑化 物態之式（I)化合物，其特徵為： -η為 1 ; -R!在苯基之位置3且代表三氟甲基； -R2代表氫原子或曱基； 97016.doc 200526633 3厂表1-甲基-1H-吡咯·2_基；1_甲基]H_咪唑-2_ 口塞唾基；2“夫喃基；3-π夫喃基；5_甲基_2_咬喃基\_ -曱基呋喃基；5'氯_2-呋 ’ ’- 苯基；吡啶？其.u 暴“，3”塞吩基; 疋-2-基，吡啶_3_基；吡啶_4_基； 甲基吡啶-2_美.3审A 〇 w 开2_基；6- m 甲基_2令分基；5_甲基-2-遠吩基；口密 土，1H-味唑·2_基；1H_口米唑_5-基；或4 唑-5-基。 T 咪 種製備如請求項1之式⑴化合物之方法，其特徵為. 使下式之化合物： 為.
    7. (Π) (其中η、心及尺2如請求項丨之式⑴化合物之定義）；與 式化合物： μ 0 II H-C^ (DT) (其中R3如請求項1之式⑴化合物之定義）；在酸存在下 及在溶劑中反應，接著所形成的亞銨鹽立即藉還原劑之 方式還原。 一種藥劑，其特徵為包括如申請專利範圍第1至6項中任 一項之式（I)化合物或此化合物與醫藥可接受性酸之加成 鹽、或式（I)化合物之水合物或溶劑化物。 97016.doc 200526633 =W耒組《物’其特徵為包括如申請專利範圍第1至7 、 貞之式⑴化合物或此化合物之醫藥上可接受 /水合物或溶劑化物及至少—種醫藥上可接受賦型劑。 从一種如申請專利範圍第⑴項中任一項之式⑴化合物之 用述’係用以製備供預防或治療中樞或末梢神經退化疾 病:,肌萎縮性側索硬化、多發性硬化；心臟血管病況； 末梢神經疾病；對視神經及對視網膜之損害；脊髓外傷 及頭顧外傷；動脈硬化，·狹窄’·結瘢；充髮；癌症；腫 瘤，腫瘤遷移；所有類型之白血病；神經變性及發炎慢 性疼痛，自動免疫疾病；骨骼破損；骨骼疾病之藥劑。 97016.doc 200526633 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    97016.doc >1
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