KR19990044563A - 신경이완제인 3베타-아미노 아자바이시클로 옥탄 또는 노난의 나프타미드 유도체 - Google Patents

신경이완제인 3베타-아미노 아자바이시클로 옥탄 또는 노난의 나프타미드 유도체

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KR19990044563A
KR19990044563A KR1019980701812A KR19980701812A KR19990044563A KR 19990044563 A KR19990044563 A KR 19990044563A KR 1019980701812 A KR1019980701812 A KR 1019980701812A KR 19980701812 A KR19980701812 A KR 19980701812A KR 19990044563 A KR19990044563 A KR 19990044563A
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naphthalenecarboxyamide
oct
phenylmethyl
methoxy
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KR1019980701812A
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엥베르 티에리
몽스 바바라
코엑 우테르
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다니엘 다르보
삐에르 파브르 메디까마
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Abstract

본 발명은 신규의 아자바이시클로-나프탈렌-카르복시아미드 유도체, 이를 제조하는 방법 및 이를 약제로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다:
화학식 I

Description

신경이완제인 3베타-아미노 아자바이시클로 옥탄 또는 노난의 나프타미드 유도체
상기 화합물은 항도파민제 및 항세로토닌제이므로, 정신분열병, 그것의 양성 및 음성 증후, 또는 항도파민제 및 항세로토닌제 치료에 민감한 중추 신경계 질환, 예를 들면 강박관념성 질환, 불안증, 우울증, 약물 중독증, 지발성 디스키네시(dyskinesia) 및 위장병을 치료하기 위한 약물로서 사용된다.
항도파민 활성, 특히 부류 D2의 도파민 수용체에 대한 활성을 가질 필요성은 정신분열병의 치료에 있어서 표준 방법을 구성한다(칼슨 A. Am. J. Psychiatry, 135, 164, 1978). 그러나, 이와 같은 작용 메카니즘을 갖는 대부분의 화합물은 바람직하지 못한 임상학적 부작용, 특히 추체외(extrapyramidal) 부작용을 갖는다는 단점이 있다(참조예: Acta Psychiatr. Scand. 1995, 91(상기 문헌 388):24-30).
동일한 분자내에서, 강력한 항도파민 활성과 5-HT2부류의 세로토닌 수용체에 대한 길항제 활성을 겸비한다는 사실은 이러한 추체외 부작용을 방지하기 위한 조건을 구성하는 것으로 알려진 바 있다(H.Y. 멜쩌 J.P.E.T. 1989, 251, 238).
미국 특허 제 5,395,835호에는 하기 식으로 표시되는 나프타미드류가 개시되어 있다:
상기 식중, 나프탈렌 고리계는 각종의 기 R로 다양하게 치환되며, 상기 생성물은 D3부류의 항도파민제로서, 정신분열병 또는 도파민 수용체의 차단에 대응하는 기타 병리학적 상태를 치료하기 위한 항정신병제로서 유용하다.
유럽 특허 EP 539,281호에는 하기 식으로 표시되는 나프타미드류가 개시되어 있다:
상기 식중, Z 는 2-아미노메틸-N-알킬피롤리딘, 2-어미노에틸-N,N-디에틸아민, 2-아미노에틸모르폴린, 2-아미노에틸-N,N-디부틸아민 또는 4-아미노-N-부틸(또는 N-벤질) 피페리딘으로부터 유도된 잔기이고, 상기 화합물은 도파민계, 특히 D3수용체 부류의 도파민계에 대하여 활성이며, 항정신병제, 정신자극제, 자폐증 치료제, 항우울증제, 파킨슨병 치료제 및 항고혈압제로서 유용하다. 본 발명의 화합물과 구조적으로 가장 유사한 화합물은 상기 구조에서 R=H, Y=CH3, X=H, 그리고 Z=4-아미노-N-벤질피페리딘에 대응하는 화합물로서, 이하에서는 이 화합물을 유럽 특허 제 539,281호의 화합물로서 언급하였다.
유럽 특허 제 585,116호에는 하기 식으로 표시되고, 5-HT1A세로토닌 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 1-알콕시나프탈렌-2-카르복시아미드가 개시되어 있다:
미국 특허 제 4,536,580호에는 하기 식으로 표시되는 신경이완 특성을 가진 노르트로판 벤즈아미드 유도체가 개시되어 있다:
상기 식에서, A는 다양하게 치환된 피리미딘 또는 벤젠 고리를 나타내고, 가장 강력한 생성물은 화합물 번호 64(트로파프라이드)이다(Drug of the Future, 제 9 권, 제 9호, 673).
유럽 특허 제 416,521호는 하기 식으로 표시되는 나프타미드 트로판 유형의 화합물을 개시하고 있다:
상기 식에서, R2는 치환되지 않거나 C1-C10알킬기로 치환된 나프탈렌 고리계이다. 상기 화합물은 심혈관 분야에 있어서 활성을 갖는다.
국제 공개 특허 공보 WO 84/03281호는 하기 식으로 표시되는 아자바이시클로 알킬벤즈아미드 유형의 화합물을 개시하고 있다:
상기 식에서, R4는 트로판 골격이고, 연결점 A-E에 의해 형성되는 고리는 헤테로사이클로서 퀴놀린을 형성할 수 있다.
그러나, 전술한 특허들에서는 3-β-아미노트로판 골격을 방향족 1-알콕시-2-나프타미드계와 결합하여 이중 활성을 갖는, 즉, 도파민 길항제인 동시에 D2부류에 대한 작용물질이며, 세로토닌 길항제인 동시에 작용물질인 화합물을 제공할 수 있다는 사실을 전혀 개시하거나 제안한 바가 없다. 이러한 사실은 본 발명의 토대를 이룬다.
본 발명의 유도체가 세로토닌 수용체들 사이에서 나타내는, 특히 도파민성 D2수용체와 비교하여 5-HT2수용체(이 수용체에 국한되는 것은 아님)에서 나타내는최량의 균형은, 인체에 있어서 추체외 부작용을 제공하는 성향이 낮은 동시에 치료학적 효능을 발휘하는 상기 생성물의 임상학적 장점을 강조시킨다(멜쩌 H.Y. Psychopharmacology, 1989, 99, 18-27 및 멜쩌 H.Y. J. Clin. Psychopharmacology, 15, 상기 문헌, 1:1S, 1995).
현재 사용되고 이와 같이 정의된 범주에 대응하는 최량의 화합물은 하기 식으로 표시되는 리스페리돈이다:
본 발명은 신규의 아자바이시클로나프탈렌카르복시아미드 유도체, 이를 제조하는 방법 및 이를 약물로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 신규의 치환된 1-알콕시-2-나프타미드의 치환된 3-β-아미노트로판-8-벤질 유도체, 이를 제조하는 방법, 이의 약학적으로 허용되는 염 형태, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이를 인체 치료에 있어서 항정신병 약물로서 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다:
상기 식에서, Ar은 방향족 잔기, 예를 들면 페닐 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고, 이때 페닐 고리는 치환되지 않거나 C1-4알킬, Cl, F 또는 Br과 같은 할로겐 또는 C1-4O-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되며;
n은 1 또는 2로서, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 또는 9-아자바이시클로[3.3.1]노난을 형성하고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타내며;
R2와 R3는 동일하거나 상이한 것으로서, 방향족 고리의 탄소 원자에 결합되며, 각각 H, Cl, Br, F, C1-4알킬, OH, CN, NO2, C1-4알킬티오, NH2, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 아실아미노, SO2NH2, C1-4SO2N-디알킬 또는 C1-4SO2-알킬이다.
상기 기 Ar은 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 치환체 R1은 메틸 또는 에틸이고, 치환체 R2는 4위치에 존재하는 H, Br, Cl, F, NO2, NH2, NMe2, CN, OCH3또는 OH인 것이 바람직하므로, 본 발명의 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
·1-메톡시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·1,3-디메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-브로모-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-클로로-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·1-메톡시-4-(N,N-디메틸아미노)-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-아미노-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·1-메톡시-4-니트로-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-시아노-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·1,5-디메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·1,4-디메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-브로모-1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-아세트아미도-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-아세트아미도-1-메톡시-N-[8-(4-플루오로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-아세트아미도-1-메톡시-N-[8-(4-클로로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-아미노-1-메톡시-N-[8-(4-클로로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-아미노-1-메톡시-N-[8-(4-플루오로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-아미노-1-에톡시-N-[8-(4-플루오로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-플루오로-1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-플루오로-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-브로모-1-메톡시-N-[9-(페닐메틸)-9-아자바이시클로[3.3.1]논-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-아미노-1-메톡시-N-[9-(페닐메틸)-9-아자바이시클로[3.3.1]논-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-브로모-1-메톡시-N-[8-(4-플루오로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-브로모-1-메톡시-N-[8-(4-클로로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-메틸티오-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-에틸티오-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-에틸설포닐-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-아미노설포닐-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-히드록시-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·4-히드록시-1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·1-메톡시-N-[9-(페닐메틸)-9-아자바이시클로[3.3.1]논-3β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
·1-에톡시-4-니트로-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산을 첨가하므로써 염을 형성할 수 있으며, 경구투여용, 주사가능한 형태 또는 비경구 투여 형태의 약학 조성물에 혼입되므로써, 각종의 통용되는 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 항도파민 성질 및 항세로토닌 성질은, 이들 수용체를 특이적으로 표지화하는 방사능 리간드(D2수용체에 대해서는 [3H]YM-09151-2, 및 5-HT2수용체에 대해서는 [3H]케탄세린)의 치환에 의해 상응하는 수용체에 대한 그들의 친화도에 근거하여 입증된다.
특이적인 결합을 연구하는 방법은 문헌 [나우닌-슈미데베르크, Arch. Pharmacol. 329, 333-338, 1985 및 Mol. Pharmacol. 21, 301-314, 1982]에 기술되어 있다.
예를 들어서, 하기 표 1에는 대조용 물질과 비교하여 연구 결과 얻은 수치를 나타내었다.
Ki수용체에 대한 결합(M)
화합물 D2부위리간드 [3H]YM09151-2Ki 5-HT2부위리간드 [3H]케탄세린Ki
설피라이드 4.63×10-9M >10-5M
리스페리돈 2.00×10-9M 2.74×10-9M
트로파프라이드미국 특허 제4,536,580호 1.06×10-10M 2.94×10-7M
유럽 특허 제 539,281호의화합물 3.32×10-9M 1.29×10-6M
실시예 3 1.43×10-10M 6.68×10-8M
실시예 5 4.08×10-10M 1.64×10-8M
실시예 4 7.76×10-10M 3.76×10-9M
실시예 13 9.44×10-10M 7.79×10-9M
상기 연구로부터, 의외로, 상기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물이 상기 표 1을 통해 알 수 있는 바와 같이, 대조용 물질, 즉, 통용되는 항정신병성 화합물인 설피라이드, H.Y. 멜쩌의 저서에 기재된 비전형의 항정신병성 화합물인 리스페리돈, 트로파프라이드(미국 특허 제 4,536,580호), 및 유럽 특허 제 539,281호의 화합물이 5-HT2친화도를 거의 또는 전혀 갖지 않는데 비하여, 2가지 수용체 D2및 5-HT2에 대한 친화도를 갖는 것으로 입증되었다.
본 발명의 화합물의 장점은 트로파프라이드 또는 유럽 특허 제 539,281호의 화합물과 비교했을 때 5-HT2세로토닌 수용체에 대해 10 내지 100배 더 큰 친화도를 나타낸다는 점과, 도파민 수용체와 세로토닌 수용체 사이에서 우수한 균형을 이루어 보다 우수한 임상학적 양상을 가진 화합물을 제공할 수 있으므로, 항정신병 효능을 가질 뿐만 아니라 바람직하지 못한 부작용이 없다는 점에 있다.
래트에서 수행한 항정신병 활성을 보여주는 생체내 테스트는 문헌[W. 코에크 및 F.C. 콜페어트, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 267, 181]에 기술된 방법에 따라서 메틸페니데이트에 의해 유발된 작용을 억제하는 활성을 테스트하는 것이다.
얻어진 결과는 본 발명의 화합물이 상동 치교운동을 억제할 뿐만 아니라 메틸페니데이트에 의해 유발된 모든 작용을 정상화시키고, 이러한 모든 활성을 바람직하지 못한 부작용이 없이 달성할 수 있음을 입증하였다.
상기 테스트는 화합물의 항정신병 활성을 통용되는 테스트인 아포모르핀의 효과에 대한 길항작용보다 더 심도깊게 특성규명한다.
따라서, 본 발명은 정신분열병의 치료에 특히 유용한 약물로서의 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 그 투여 방식에 대응하는 제형, 즉, 1일당 0.1 내지 500 mg 이상, 구체적으로 0.1 내지 100 mg의 활성 성분의 용량으로 인체의 임상 치료에 적합한 정제, 웨이퍼 캡슐 또는 젤라틴 캡슐로 된 약학 조성물내에 혼입된 상기 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 생성물은 공지된 방법에 의해 제조되며, 그 방법의 핵심 단계는 하기 화학식 II의 1-알콕시-2-나프토에산과 하기 화학식 III으로 표시되는 아민간의 아미드 작용기를 형성시키는 단계이다:
상기 식중, R1, R2및 R3는 상기 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같다. 상기 산은 화학 문헌을 통해 공지된 것이거나, 통상의 방법에 의해 치환된 벤조산(살리실산 유형)과 유사한 방식으로 제조된다.
예를 들면, 상기 식중에서, R1=CH3; R2=R3=H인 화학식 II의 벤조산은 문헌 [모나체프, Chem. 1884, 15, 735]에 기술되어 있다. R1=CH3; R2=4-NO2; R3=H인 화학식 II의 벤조산은 문헌 [Indian Acad. Sci. Sect. A 1938, 7, 261]에 기술되어 있다. R1=CH3; R2=H; R3=5-OCH3인 화학식 II의 벤조산은 문헌[J. Chem. Soc. 1937, 937-940]에 기술되어 있다. R1=C2H5; R2=R3=H인 화학식 II의 벤조산은 문헌[Austr. J. Chem. 1974, 27, 2209]에 기술되어 있다. R1=CH3; R2=4-Br; R3=H인 화학식 II의 벤조산은 문헌[J. Indian Chem. Soc. 1936, 13, 645]에 기술되어 있다.
유사하게, R1=C2H5; R2=4-Br; R3=H인 화학식 II의 산이 제조되고, 같은 맥락에서 R1=CH3; R2=4-Cl; R3=H인 화학식 II의 산이 제조되고, R1=CH3, R2=4-OH; R3=H인 화학식 II의 산은 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 798-800]에 기술되어 있고, R1=CH3; R2=4-NH2; R3=H인 화학식 II의 산은 문헌 [J. Chem. Soc. 1922, 1658]에 기술되어 있으며, 유사한 화합물로서, R1=CH3; R2=4-OCH3; R3=H인 화학식 II의 산은 문헌[J. Organomet. Chem. 1969, 20, 251]에 기술되어 있고, R1=CH3; R2=3-OCH3; R3=H인 화학식 II의 산은 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1624]에 기술되어 있으며, R1=CH3; R2=4-NMe2; R3=H인 화학식 II의 산은 유럽 특허 제 585,116호에 기술되어 있다. R1=CH3; R2=4-CN; R3=H인 상기 화학식 II의 산은 유럽 특허 제 539,281호에 기술된 4-아미노 유도체를 출발물질로 하여 표준 샌드마이어(Sandmeyer) 반응에 의해 제조된다.
R1=CH3; R2=SCH3; SC2H5, SO2CH3, SO2C2H5또는 SO2-NH2인 화학식 II의 산은 벨기에 특허 제 874,490호 또는 스페인 특허 제 454,931호에 기술된 방법에 따라서, 2-알콕시벤조산을 황산 클로로히드린과 반응시키고, 메틸티오 또는 에틸티오 유도체를 수득할 수 있는 원료가 되는 디티오 유도체로 이합체화하므로써 환원되는 4-SO2Cl 유도체를 얻기 위해, 염기성 매체중에서 알킬 할라이드와 반응시킨다. 과망간산 칼륨 또는 메타클로로퍼벤조산과 같은 과산화산을 사용하여 산화시키므로써, 상응하는 설포닐 치환체를 수득할 수 있다.
하기 화학식 III으로 표시되는 3β-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-벤질 폴리시클릭 아민(n=1)은 문헌에 기재된 방법에 따라서 제조된다(Eur. J. Med. Chim. 1984, 19, 105).
하기 화학식 III으로 표시되는 3β-아미노-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-9-벤질 폴리시클릭 아민(n=2)은 유사하게 문헌[J. Org. Chem. 26, 395, 1961]에 기술된 방법에 따라서 제조된다.
상기 식중, 기호는 모두 화학식 I에서 동일한 기호에 대해 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 화학식 II의 산과 화학식 III의 아민과의 축합 반응은 화학식 II의 산을 그것의 산 클로라이드를 통해, 예를 들면 상응하는 나프텐산의 산 클로라이드를 통해, 또는 화학식 II의 산과 알킬, 예를 들면 에틸 클로로포르메이트를 염화 메틸렌이나 다른 불활성 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 0℃에서 반응시키므로써 수득한 혼합된 무수물을 통해 활성화시키고, 이어서 화학식 III의 아민과 반응시키므로써 수행된다.
4위치의 NH2유도체는 통상의 조건하에, 즉, 아세트산 무수물을 단독으로 또는 피리딘중에서 사용하거나, 또는 CH2Cl2또는 THF 중의 아세틸 클로라이드를 트리에틸아민 또는 K2CO3와 같은 염기의 존재하에 사용하므로써 아세틸화시킬 수 있다.
헤테로사이클의 N-벤질 작용기의 탈벤질화는 중성 또는 산성 매체중에서, 임의로 오토클레이브에서 압력하에, 10% 팔라듐/목탄 상에서 수소의 존재하에 수행할 수 있다. 4번 위치가 할로겐화된 화합물의 경우에, α-클로로에틸 클로로포르메이트에 의한 탈알킬화 방법은 문헌 [J. Org. Chem. 1984, 49, 2081]에 기술된 바와 같이 사용된다.
수득한 2차 아민을 치환된 벤질 클로라이드로 알킬화시키는 반응은 통상적으로 환류하는 아세토니트릴중에서 임의로 K2CO3와 같은 염기의 존재하에 수행된다. 4위치의 아닐린의 탈아세틸화 반응은 산성 매체, 예를 들면 수성 염산, 에탄올과 같은 수혼화성 용매중에서 가열하므로써 수행할 수 있다.
또한 4위치에서의 플루오르화 반응은 문헌[Organic Syntheses Coll. 제 II권, P. 299]에 기술된 바와 같이 통상적으로 상응하는 나프텐산 에스테르상에서 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 분해시키므로써 수행할 수 있다.
나프탈렌 고리계의 4위치의 페놀 유도체는 R1=CH3; R2=OCH2Ph; R3=H인 화학식 I의 화합물을 출발물질로 하여 10% 팔라듐/목탄의 존재하에 수소에 의해 벤질 또는 벤질 카르보네이트 기로 보호된 유도체를 가수소분해시키므로써 제조되며(T.N. 그린, Protective Groups in Organic Synthesis 1991, p. 156 및 157), 이 경우에는 N-벤질 작용기가 당해 가수소분해 조건에 영향을 미치지 않는다.
R1=CH3; R2=4-OH; R3=H인 공지된 화학식 II의 산은 아미드화 반응 단계에 앞서, 전술한 보호기중 하나로 보호된다.
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하고자 하나, 후술하는 실시예가 본 발명의 보호범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1:
1-메톡시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염(화학식(I): R 1 =CH 3 ; R 2 =4-SO 2 N(CH 3 ) 2 ; R 3 =H; Ar=Ph; n=1)
단계 1:메틸 1-메톡시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-2-나프탈렌카르복실레이트
4-아미노설포닐-1-히드록시-2-나프토에산 2.0 g(7.48 mmol; 1 당량)과 디메틸 설페이트 3.0 ml(32 mmol; 4.2 당량) 및 탄산 칼륨 4.65 g(33.7 mmol; 4.5 당량)의 혼합물을 아세톤 100 ml 중에서 밤새 환류시켰다. 침전을 여과 제거하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 여러 차례 수세한 후에, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 용매를 진공하에 증발 제거하였다.
순수한 생성물 2.3 g(95%)를 수득하였다.
NMR(1H, CDCl3); 2.79(s,6H,N-(CH3)2), 3.97(s,3H,C(O)OCH3), 4.10(s,3H, OCH3), 7.59-7.77(m,2H), 8.37(dd,J=7.7,1.6Hz,1H), 8.56(s,1H), 8.70(dd, J=7.7,1.6Hz,1H).
단계 2:1-메톡시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-2-나프탈렌카르복실산
50% 에탄올과 NaOH 428 mg(10.71 mmol; 1.5 당량)중에서 메틸 1-메톡시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-2-나프탈렌카르복실레이트(2.3 g; 7.13 mmol; 1 당량)의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 증발 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 1N HCl을 수성 상에 첨가하여 pH를 1-2로 만들었다. 그 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 건조시킨후 증발시켰다.
순수한 산 1.92 g(87%)를 수득하였다.
NMR(1H, DMSO-d6): 2.75(s,6H,N(CH3)2), 4.08(s,3H,OCH3), 7.74-7.92(m,2H), 8.39(d,J=7.9Hz,1H), 8.40(s,1H), 8.65(d,J=7.9Hz,1H), 13.57(s,1H,COOH).
단계 3:1-메톡시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-N-[8-페닐메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
디클로로메탄 20 ml중의 에틸 클로로포르메이트 0.4 ml(3.56 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 디클로로메탄 70 ml중의 1-메톡시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-2-나프탈렌카르복실산 1.0 g(3.24 mmol, 1 당량)과 트리에틸아민 0.55 ml(3.88 mmol, 1.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 15분후에, 디클로로메탄 20 ml중의 8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-β-아민 0.74 g(3.4 mmol, 1.05 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 모든 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하에 방치하였다. 그 혼합물을 3회 수세한 후에, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 건조시킨 후 증발시켰다. 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에 순수한 생성물 1.45 g(88%)를 수득하였다.
NMR(1H,CDCl3): 1.65-1.87(m,4H), 1.96-2.15(m,4H), 2.93(s,6H,N(CH3)2), 3.32(m,2H,H1 및 H5), 3.57(s,2H,N-CH2-Ph), 4.00(s,3H,OCH3), 4.48(m,1H,H3), 7.22-7.42(m,4H), 7.59-7.78(m,3H), 8.24(dd,J=7.7,2.3,1H), 8.63(s,1H), 8.79(dd,J=7.7,2.3Hz,1H).
염의 제조
수득한 염기 644 mg(1.31 mmol, 1 당량)을 메틸 에틸 케톤 4 ml에 용해시켰다. 이소프로판올중의 HCl 용액 0.36 ml(3.65 N)을 첨가하였다. 형성된 침전을 여과하고 건조시켰다.
수율: 654 g(92%)
m.p.: 196℃
화학식: C28H34ClN3O4S·0.1H2O
분자량: 염기: 507.66; 염: 545.92
%C %H %N
실측치 61.78 6.38 7.53
이론치 61.60 6.31 7.70
실시예 2:
1,3-디메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염(화학식 I: R 1 =CH 3 ; R 2 =3-OCH 3 ; R 3 =H; Ar=Ph; n=1)
디클로로메탄 20 ml중에 용해된 옥살릴 클로라이드의 용액(0.412 ml; 4.74 mmol; 1.1 당량)을 0℃ 에서 디클로로메탄 90 ml중에 용해된 몇 방울의 DMF와 1,3-디메톡시-2-나프탈렌카르복실산(1.0 g; 4.31 mmol; 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 이어서 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다.
수득한 용액을 0℃에서 디클로로메탄 20 ml중에 용해된 트리에틸아민 0.72 ml(5.17 mmol; 1.2 당량)와 8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-β-아민(0.979 g; 4.52 mmol; 1.05 당량)의 용액에 첨가하였다. 이어서 그 혼합물을 반응이 완결될때까지 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 3회 수세한 후에 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 순수한 생성물을 수득하였다.
수율: 0.375 g(20%)
NMR(1H,CDCl3): 1.67-1.89(m,4H), 1.97-2.12(m,4H), 3.31(m,2H, H1 및 H5), 3.60(s,2H,N-CH2-Ph), 3.88(s,3H,OCH3), 3.98(s,3H,OCH3), 4.45(m,1H,H3), 7.20-7.49 (m,8H), 7.68(d,J=7.8Hz,1H), 7.99(d,J=7.8Hz,1H).
염의 제조
수득한 염기 355 mg(0.82 mmol, 1 당량)을 메틸 에틸 케톤 4 ml에 용해시켰다. 이소프로판올중의 HCl 용액 0.23 ml(3.65N)을 첨가하였다. 형성된 침전을 여과하고 건조시켰다.
수율: 341 mg(88%)
m.p.: 124℃
화학식: C27H30N2O3·0.9HCl·1H2O
분자량: 염기: 430.55; 염: 481.38
%C %H %N
실측치 67.41 6.97 5.45
이론치 67.32 6.89 5.82
실시예 3:
1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3Ar=Ph
R2=R3=H n=1
C26H28N2O2
M.W.=400.53
m.p. ℃=125
%C %H %N
실측치 77.81 7.05 6.95
이론치 77.97 7.05 6.99
실시예 4:
4-브로모-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 옥살레이트
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3Ar=Ph
R2=4-Br n=1
R3=H
C28H29BrN2O6
M.W.=569.46
m.p. ℃=193
%C %H %N
실측치 58.99 5.19 4.84
이론치 58.76 5.17 4.80
*+0.1
EtOAc
실시예 5:
4-클로로-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-Cl Ar=Ph
R3=H n=1
C26H29Cl2N2O2
M.W.=472.44
m.p. ℃=203
%C %H %N
실측치 66.37 6.05 5.88
이론치 66.07 6.14 5.93
실시예 6:
1-메톡시-4-(N,N-디메틸아미노)-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 옥살레이트
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-N(CH3)2Ar=Ph
R3=H n=1
C31H36N3O8M.W.=578.65 m.p. ℃=165
(0.4 H2O) (585.85)
(1.5 옥살레이트)
%C %H %N
실측치 63.67 6.28 7.21
이론치 63.53 6.33 7.17
실시예 7:
4-아미노-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 디옥살레이트
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-NH2Ar=Ph
R3=H n=1
C26H29N3O2M.W.=488.45 m.p. ℃=189
1.73 HCl (510.88)
(1.75 H2O)
%C %H %N
실측치 61.17 6.51 8.05
이론치 61.13 6.75 8.22
실시예 8:
1-메톡시-4-니트로-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-NO2Ar=Ph
R3=H n=1
C26H28ClN3O4M.W.=481.98 m.p. ℃=192
(0.1 H2O) (483.78)
%C %H %N
실측치 64.31 5.84 8.47
이론치 64.55 5.88 8.69
실시예 9:
4-시아노-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2= 4-CN Ar=Ph
R3= H n=1
C27H28ClN3O2M.W.=462.00 m.p. ℃=174
(0.2 H2O) (465.59)
%C %H %N
실측치 69.88 6.17 8.94
이론치 69.65 6.15 9.03
실시예 10:
1,5-디메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=H Ar=Ph
R3=5-OCH3n=1
C27H31ClN2O3M.W.=466.72 m.p. ℃=216
(0.14 H2O) (469.24)
%C %H %N
실측치 69.12 6.75 5.90
이론치 69.11 6.72 5.97
실시예 11:
1,4-디메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-OCH3Ar=Ph
R3=H n=1
C27H31ClN2O3
M.W.=467.01
m.p. ℃=216
%C %H %N
실측치 69.69 6.76 5.94
이론치 69.44 6.69 6.00
실시예 12:
1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=C2H5Ar=Ph
R2=R3=H n=1
C27H31ClN2O2M.W.=451.01 m.p. ℃=237
(0.1 H2O) (452.81)
%C %H %N
실측치 71.56 7.04 6.06
이론치 71.62 6.95 6.18
실시예 13:
4-브로모-1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-β-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=C2H5
R2=4-Br Ar=Ph
R3=H n=1
C27H30ClBrN2O2
M.W.=529.91
m.p. ℃=215
%C %H %N
실측치 61.35 5.70 5.32
이론치 61.20 5.71 5.29
실시예 14:
4-아세트아미도-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3Ar=Ph
R2=4-NHCOCH3n=1
R3=H
C28H32ClN3O2M.W.=494.04 m.p. ℃=249
(0.2 H2O) (497.63)
%C %H %N
실측치 67.87 6.66 8.25
이론치 67.58 6.56 8.44
실시예 15:
4-아세트아미도-1-메톡시-N-[8-(4-플루오로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3Ar=4-F Ph
R2=4-NHCOCH3n=1
R3=H
C28H31FClN3O3M.W.=494.04 m.p. ℃=249
(0.1 H2O) (497.63)
%C %H %N
실측치 67.87 6.66 8.25
이론치 67.58 6.56 8.44
실시예 16:
4-아세트아미도-1-메톡시-N-[8-(4-클로로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3Ar=Ph
R2=4-NHCOCH3n=1
R3=H
C28H21Cl2N3O3M.W.=528.48 m.p. ℃=255
(0.4 H2O) (535.68)
%C %H %N
실측치 62.83 5.92 7.53
이론치 62.78 5.98 7.84
실시예 17:
4-아미노-1-메톡시-N-[8-(4-클로로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 2염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-NH2Ar=4-Cl Ph
R3=H n=1
C26H28ClN3O2·1.9 HCl M.W.=519.26 m.p. ℃ =239
(0.5 H2O) (528.26)
%C %H %N
실측치 58.90 5.78 7.85
이론치 59.11 5.89 7.95
실시예 18:
4-아미노-1-메톡시-N-[8-(4-플루오로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 2 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-NH2Ar=4-F Ph
R3=H n=1
C26H28FN3O2·1.95 HCl M.W.=504.63 m.p.℃ =236
(0.6 H2O) (515.44)
%C %H %N
실측치 60.37 6.09 7.93
이론치 60.59 6.09 8.15
실시예 19:
4-아미노-1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 2염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=C2H5
R2=4-NH2Ar= Ph
R3=H n=1
C27H34Cl2N3O2M.W.=503.49 m.p. ℃=230
(1 H2O) (521.505)
%C %H %N
실측치 62.27 6.84 8.02
이론치 62.19 6.96 8.06
실시예 20:
1-에톡시-4-플루오로-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=C2H5
R2=4-F Ar=Ph
R3=H n=1
C27H30FClN2O2M.W.=469.003 m.p. ℃=223
(0.1 H2O) (470.804)
%C %H %N
실측치 68.86 6.43 5.86
이론치 68.88 6.46 5.95
실시예 21:
4-플루오로-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-F Ar=Ph
R3=H n=1
C26H28FClN2O2M.W.=454.98 m.p. ℃=210
(0.1 H2O) (456.77)
%C %H %N
실측치 68.25 6.21 6.03
이론치 68.37 6.22 6.13
실시예 22:
4-브로모-1-메톡시-N-[9-(페닐메틸)-9-아자바이시클로[3.3.1]논-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-Br Ar= Ph
R3=H n=2
C26H27BrN2O2
M.W.=479.43
m.p. ℃=142
%C %H %N
실측치 65.57 5.97 5.67
이론치 65.72 5.92 5.68
실시예 23:
4-아미노-1-메톡시-N-[9-(페닐메틸)-9-아자바이시클로[3.3.1]논-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 2 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-NH2Ar=Ph
R3=H n=2
C27H33Cl2N3O2M.W.=502.49 m.p. ℃=260
(1.1 H2O (522.31)
%C %H %N
실측치 62.25 6.92 7.93
이론치 62.09 6.79 8.04
실시예 24:
4-브로모-1-메톡시-N-[8-(4-플루오로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 옥살레이트
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-Br Ar=4-F Ph
R3=H n=1
C28H28BrFN2O6M.W.=587.45 m.p. ℃=149
(0.5 H2O) (596.46)
%C %H %N
실측치 56.61 4.76 4.77
이론치 56.38 4.90 4.69
실시예 25:
4-브로모-1-메톡시-N-[8-(4-클로로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 옥살레이트
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-Br Ar=4-Cl Ph
R3=H n=1
C28H28BrClN2O6M.W.=603.91 m.p. ℃=138
(0.5 H2O) (612.91)
%C %H %N
실측치 54.77 4.60 4.61
이론치 54.87 4.77 4.57
실시예 26:
4-메틸티오-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-SCH3Ar= Ph
R3=H n=1
C27H30N2O2S
M.W.=446.61
m.p. ℃=104
%C %H %N
실측치 72.79 6.94 6.25
이론치 72.91 6.77 6.27
실시예 27:
4-에틸티오-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-SC2H5Ar=Ph
R3=H n=1
C28H32N2O2S
M.W.=460.64
m.p. ℃=82
%C %H %N
실측치 73.05 7.13 5.97
이론치 73.01 7.00 6.08
실시예 28:
4-에틸설포닐-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-SO2C2H5Ar=Ph
R3=H n=1
C28H32N2O4SM.W.=492.64 m.p. ℃=119
(1.36 H2O) (483.20)
%C %H %N
실측치 65.03 6.54 5.31
이론치 65.03 6.76 5.41
실시예 29:
4-아미노설포닐-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-SO2NH2Ar=Ph
R3=H n=1
C26H29N3O4SM.W.=479.60 m.p. ℃=199
(0.2 H2O) (483.20)
%C %H %N
실측치 64.54 6.09 8.48
이론치 64.63 6.13 8.69
실시예 30:
4-히드록시-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=4-OH Ar=Ph
R3=H n=1
C26H28N2O3M.W.=416.52 m.p.℃=216
(0.1 H2O) (418.33)
%C %H %N
실측치 74.63 6.90 6.64
이론치 74.65 6.79 6.69
실시예 31:
4-히드록시-1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
R1=C2H5
R2=4-OH Ar=Ph
R3=H n=1
C27H30N2O3
M.W.=430.55
실시예 32:
1-메톡시-N-[9-(페닐메틸)-9-아자바이시클로[3.3.1]논-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=CH3
R2=H Ar=Ph
R3=H n=2
C27H31ClN2O2M.W.= 451.01 m.p. ℃=232
(0.25 H2O) (455.51)
%C %H %N
실측치 70.93 7.22 6.10
이론치 71.19 6.97 6.15
실시예 33:
1-에톡시-4-니트로-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드 염산염
상응하는 시약을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
R1=C2H5
R2=4-NO2Ar=Ph
R3=H n=1
C27H30ClN3O4
M.W.=496.01
m.p. ℃= 187
%C %H %N
실측치 65.26 6.14 8.43
이론치 65.38 6.10 8.47

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 및 약학적으로 허용되는 무기 산 또는 유기 산과의 산 부가염:
    화학식 I
    상기 식에서, Ar은 방향족 잔기, 예를 들면 페닐 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고, 이때 페닐 고리는 치환되지 않거나 C1-4알킬, 할로겐 Cl, F 또는 Br 또는 C1-4O-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되며;
    n은 1 또는 2로서, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 또는 9-아자바이시클로[3.3.1]노난을 형성하고;
    R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타내며;
    R2와 R3는 동일하거나 상이한 것으로서, 방향족 고리의 탄소 원자에 결합되며, 각각 H, Cl, Br, F, C1-4알킬, OH, CN, NO2, C1-4S-알킬, NH2, C1-4NH-알킬, C1-4N-디알킬, NH-아실, SO2NH2, C1-4SO2N-디알킬 또는 C1-4SO2-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 메톡시 또는 에톡시이고, R2는 할로겐 Cl, Br 또는 F, NH2, NMe2, OH, Ar 또는 할로겐 Cl 또는 F 로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과의 부가염중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    ·1-메톡시-4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·1,3-디메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-브로모-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-클로로-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·1-메톡시-4-(N,N-디메틸아미노)-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-아미노-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·1-메톡시-4-니트로-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-시아노-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·1,5-디메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·1,4-디메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-브로모-1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-아세트아미도-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-아세트아미도-1-메톡시-N-[8-(4-플루오로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-아세트아미도-1-메톡시-N-[8-(4-클로로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-아미노-1-메톡시-N-[8-(4-클로로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-아미노-1-메톡시-N-[8-(4-플루오로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-아미노-1-에톡시-N-[8-(4-플루오로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-플루오로-1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-플루오로-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-브로모-1-메톡시-N-[9-(페닐메틸)-9-아자바이시클로[3.3.1]논-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-아미노-1-메톡시-N-[9-(페닐메틸)-9-아자바이시클로[3.3.1]논-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-브로모-1-메톡시-N-[8-(4-플루오로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-브로모-1-메톡시-N-[8-(4-클로로페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-메틸티오-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-에틸티오-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-에틸설포닐-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-아미노설포닐-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-히드록시-1-메톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·4-히드록시-1-에톡시-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·1-메톡시-N-[9-(페닐메틸)-9-아자바이시클로[3.3.1]논-3b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드
    ·1-에톡시-4-니트로-N-[8-(페닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3b-일]-2-나프탈렌카르복시아미드.
  4. 하기 화학식 II로 표시되는 나프텐산과 하기 화학식 III으로 표시되는 폴리시클릭 아민인 3β-아미노-8-벤질-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 또는 3β-아미노-9-벤질-9-아자바이시클로[3.3.1]노난을, 저온하에 염화 메틸렌중에서 트리에틸아민의 존재하에 알킬 클로로포르메이트의 작용에 의한 결합반응, 또는 상응하는 나프텐산의 산 클로라이드를 경유하는 결합반응 조건하에 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에서 정의한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    상기 식들중, R1, R2및 R3는 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, 약물로서 유용한 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에서 정의한 1종 이상의 화학식 I의 화합물과 적당한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에서 정의한 화학식 I의 화합물을, 정신분열병, 그것의 양성 및 음성 증후, 강박관념성 질환, 불안증, 우울증, 약물 중독증, 지발성 디스키네시(dyskinesia) 및 위장병을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용하는 방법.
KR1019980701812A 1995-09-12 1996-09-11 신경이완제인 3베타-아미노 아자바이시클로 옥탄 또는 노난의 나프타미드 유도체 KR19990044563A (ko)

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