JPH11512418A - 抗精神病薬としての３−ベータ−アミノアザビシクロ−オクタンまたは−ノナンナフトアミド誘導体 - Google Patents

抗精神病薬としての３−ベータ−アミノアザビシクロ−オクタンまたは−ノナンナフトアミド誘導体

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JPH11512418A JP9511703A JP51170396A JPH11512418A JP H11512418 A JPH11512418 A JP H11512418A JP 9511703 A JP9511703 A JP 9511703A JP 51170396 A JP51170396 A JP 51170396A JP H11512418 A JPH11512418 A JP H11512418A
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アンベール，ティエリ
モンス，バルバラ
コエック，ブテール
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Abstract

(57)【要約】 本発明は新規アザビシクロ−ナフタレン−カルボキシアミド誘導体、その調製法および薬剤としてのその使用に関する。本発明の化合物は式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 抗精神病薬としての３−ベータ‐アミノアザビシクロ−オクタンまたは −ノナンナフトアミド誘導体 本発明は、新規アザビシクロナフタレンカルボキシアミド誘導体、それらの調 製法、およびそれらの薬としての使用に関するものである。 これらの化合物は抗ドーパミン作用性および抗セロトニン作用性の薬であり、 したがって精神分裂症、その陽性および陰性症状；または例えば強迫神経症障害 、不安、うつ病、薬物し癖、晩期運動異常症（tardive dyskinesia）および胃腸 障害等の、抗ドーパミン作用および抗セロトニン作用性治療に感受性の中枢神経 系障害；を治療するための抗神経病薬として使用される。 抗ドーパミン作用性活性、特にサブクラスＤ2のドーパミン作用性レセプター に対する抗ドーパミン作用性活性を保有している必要性は、精神分裂症治療にお ける標準的アプローチを構成する（Carlsson A.，Am．J．Psychiatry，135，164 ，1978）。しかしながら、この種作動メカニズムを有する大半の化合物は、好ま しからぬ臨床的副作用特に錐体外路副作用を示す欠点がある［Acta Psychiatr． Scand．1995，91（Suppl 388）：24-30 参照］。 ５−ＨＴ2サブクラスのセロトニン作用性レセプターを指向する拮抗活性を、 強力な抗ドーパミン作用性活性と同一分子内で実際に組み合わせると、これらの 錐体外路副作用を回避するための一条件が構成されるかもしれないということが わかっている（H.Y．Meltzer，J.P.E.T．1989，251，238）。 米国特許第5,395,835 号公報中には、次式： ［式中、ナフタレン環系は可変性基Ｒにより種々に置換される］ にて表されるナフタミドが記載され、これらの生成物はＤ3 サブクラスの抗ドー パミン作用性薬であり、ドーパミン作用性レセプターのブロッキングに応答する 、精神分裂病治療用または他の病変治療用の抗精神病薬として有用である。 欧州特許第539,281 号公報中には、次式： ［式中Ｚは、２−アミノメチル−Ｎ−アルキルピロリジン、２−アミノエチル− Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、２−アミノエチルモルホリン、２−アミノエチル−Ｎ ，Ｎ−ジブチルアミンまたは４−アミノ−Ｎ−ブチル（またはＮ−ベンジル）ピ ペリジンから誘導される残基を示す］ にて表されるナフトアミドが記載され、これらはドーパミン作用性系特にＤ3レ セプターサブクラスに対して活性であり、抗精神病薬、精神刺激薬、抗自閉薬、 抗うつ薬、抗パーキンソン薬および抗高血圧薬として有用である。本発明化合物 に構造的に最も類似している化合物は、上記式中Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝ＣＨ3、Ｘ＝Ｈ、 およびＺ＝４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジンの場合に該当し、以下これらを 欧州特許539,281 化合物と呼称する。 欧州特許第585,116 号公報中には、次式： にて表され、５−ＨＴ1Aセロトニン作用性レセプターに対して高度の親和性を有 する１−アルコキシナフタレン−２−カルボキシアミドが記載されている。 米国特許第4,536,580 号公報中には、次式： ［式中、Ａは種々に置換されたピリミジンまたはベンゼン環を示す］ にて表される、神経弛緩性を有するノルトロパン（nortropane）ベンズアミド誘 導体が記載され、その最も強力な生成物は化合物Ｎｏ．６４（tropapride）（Dr ug of the Future，Vol．9，No．9，673）である。 欧州特許第416,521 号公報中には、次の構造式： ［式中、Ｒ2 はナフタレン環系であって炭素原子１から１０個のアルキル基によ り置換されているか、または非置換のいずれかである］ にて表されるナフタミドトロパンタイプの化合物が記載されている。これらの化 合物は心血管領域中で活性である。 ＷＯ 84/03281号特許中には、式： ［式中、Ｒ4 はトロパン（tropane）骨格であり、Ａ−Ｅ結合により形成された 環は複素環でありキノリンを形成しうる］ にて表わされるアザビシクロアルキルベンザミドタイプの化合物が記載されてい る。 しかし上記特許では、３−β−アミノトロパン骨格を芳香族１−アルコキシ− ２−ナフタミド系と結合させると２重活性を有する化合物：Ｄ2サブクラスに対 するドーパミン作用性拮抗剤であると同時に作用薬であり、またセロトニン作用 性拮抗剤であると同時に作用薬である化合物を提供しうることは開示も示唆もさ れておらず、本発明はこれに基礎を置く。 ドーパミン作用性Ｄ2レセプターとの比較において、セロトニン作用性レセプ ター間、限定はされないが特に５−ＨＴ2 レセプター間で本発明誘導体により表 現される最良のバランスが、錐体外路副作用を示す傾向の少ない治療効能との組 合せによって、ヒトにおけるこれら生成物の臨床的有利性の強調を可能にする（ Meltzer H.Y.Psychopharmacology,1989,99,18-27 and Meltzer H,Y.J.Clin.Psyc hopharmacology,15 suppl.1:1s,1995）。 現在使用に供され、かつ上記定義の尺度に該当する最良化合物は、次の構造式 ： にて表されるリスペリドン（Risperidone）である。 本発明の目的は、置換１−アルコキシ−２−ナフトアミドの新規な置換３−β −アミノトロパン−８−ベンジル誘導体、それらの調製法、薬剤として許容でき るそれらの塩形態、それらを含む薬剤組成物、および人体治療における抗精神病 薬としてのそれらの適用に関する。 これらの新規化合物は、次の一般式Ｉ： ［式中、Ａｒは例えばフエニルまたはヘテロアリール環等の芳香族残基を示し、 このフエニル環はＣ1-4アルキル、Ｃｌ、ＦもしくはＢｒハロゲン、またはＣ1-4 Ｏ−アルキルから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換された環、ま たは非置換環であり、ｎとしては１もしくは２が可能であり、したがって８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ ンを形成することができ、Ｒ1 は直鎖もしくは分岐Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒ2 およびＲ3はその芳香族環の炭素により支持された、同一もしくは異種であって それぞれＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アル キルチオ、ＮＨ2、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、アシルアミ ノ、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1-4ＳＯ2Ｎ−ジアルキルまたはＣ1-4ＳＯ2−アルキルであり うる］ に該当する。 好ましくは、上記基Ａｒは、ハロゲン置換または非置換のフエニル基であり、 置換基Ｒ1はメチルまたはエチルであることができ、４位の置換基Ｒ2はＨ、Ｂｒ 、Ｃｌ、Ｆ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＣＮ、ＯＣＨ3またはＯＨであることが好 ましく、したがって次の化合物に相当する。 ・ １−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−Ｎ−［８− （フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］ −２−ナフタレンカルボキシアミド ・ １，３−ジメトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ １−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３． ２．１］−オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ ４−クロロ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ １−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−Ｎ−［８−（フエニル メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフ タレンカルボキシアミド ・ ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ １−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ ４−シアノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ １，５−ジメトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ １，４−ジメトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ １−エトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３． ２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ ４−ブロモ−１−エトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ ４−アセトアミド−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８− アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキ シアミド ・ ４−アセトアミド−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−フルオロフエニルメ チル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタ レンカルボキシアミド ・ ４−アセトアミド−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−クロロフエニルメチ ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレ ンカルボキシアミド ・ ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−クロロフエニルメチル）− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカル ボキシアミド ・ ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−フルオロフエニルメチル） −８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカ ルボキシアミド ・ ４−アミノ−１−エトキシ−Ｎ−［８−（４−フルオロフエニルメチル） −８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカ ルボキシアミド ・ ４−フルオロ−１−エトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザ ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシア ミド ・ ４−フルオロ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザ ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシア ミド ・ ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［９−（フエニルメチル）−９−アザビ シクロ［３．３．１］ノニ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［９−（フエニルメチル）−９−アザビ シクロ［３．３．１］ノニ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−フルオロフエニルメチル） −８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカ ルボキシアミド ・ ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−クロロフエニルメチル）− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカル ボキシアミド ・ ４−メチルチオ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド ・ ４−エチルチオ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド ・ ４−エチルスルホニル−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカル ボキシアミド ・ ４−アミノスルホニル−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカル ボキシアミド ・ ４−ヒドロキシ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド ・ ４−ヒドロキシ−１−エトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド ・ １−メトキシ−Ｎ−［９−（フエニルメチル）−９−アザビシクロ［３． ３．１］ノニ−３β−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ １−エトキシ−４−ニトロ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３β−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド 本発明化合物は、医薬的に許容できる無機または有機酸の付加により塩を形成 でき、かつ薬剤組成物中への配合ができるので、経口、注射または非経口的形態 で、各種通常のルートを経由して投与できる。 本発明化合物の抗ドーパミン作用性および抗セロトニン作用性の論証は、対応 レセプターを特定的にラベル化する放射性リガンドの置換により、これらレセプ ターに対する上記化合物の親和性に基ずいて行われる（Ｄ2 レセプターの場合は ［3 Ｈ］ＹＭ-09151-2 および５−ＨＴ2 レセプターの場合には［3Ｈ］Ketanser ine）。 特定結合を研究するこの方法は、Naunyn-Schmiedeberg の Arch．Pharmacol． 329，333-338，1985 および Mol．Pharmacol．21，301-314，1982中に記載があ る。 対照物質との比較においてこれらの値を次表に例示する： この研究から判ることは意外なことに、式Ｉ記載の構造を有する本発明化合物 は、対照物質：Sulpiride（常用抗精神病化合物）、Risperidone（H.Y.Meltzer により定義される非定型的抗精神病化合物）、Tropapride（US 4,536,580）およ びＥＰ特許 539,281化合物（これらは５−ＨＴ2 親和性が少ないか、ま たは全くない）との比較において、上記２種のレセプターＤ2 および５−ＨＴ2 に対して親和性を有していることである。 本発明化合物の有利性は、Tropapride またはＥＰ特許539,281 化合物と比較 した際の５−ＨＴ2 セロトニン作用性レセプターに対して明示されるように、そ の親和性が１０から１００倍大きいことから判り、かつドーパミン作用性および セロトニン作用性レセプター間のバランスが一層優れているので、抗精神病効果 の力をもたせるためのみでなく、好ましからぬ副作用を排除するためにも、一層 優れた臨床的プロフィールを有する化合物の取得を可能にする。 ラットを用いた in vivo での抗精神病活性を示す試験は、W.Koek およびF. C．Colpaert らによる J．Pharmacol．Exp．Ther．1993，267，181 中に記載の 方法に従った、メチルフェニデート（methylphenidate）により誘発される挙動 の抑制試験である。 得られた結果は、本発明化合物はステレオタイプの（stereotypical）顎噛咬 運動抑制を可能にするのみならず、またメチルフエニデートにより誘発されるす べての挙動を正常化でき、かつ好ましからぬ副作用を伴わずにこれを達成できる ことを示した。 この試験は、通常採用される試験である、アポモルフインの影響の拮抗作用よ りも一層深く、これらの化合物の抗精神病活性の特色を示す。 以上のように本発明は精神分裂病の治療に特に有用な薬としての、一般式Ｉの 化合物に関するものである。 また本発明は、ヒト臨床治療に適切で、かつ活性成分の１日用量が０．１から ５００ｍｇ、または一層具体的に０．１から１００ｍｇであるような、錠剤、カ シェ剤カプセルまたはゼラチンカプセルのような投与モードに対応する処方を使 用して薬剤組成物中に配合される一般式Ｉ化合物の使用にも関する。 本発明の生成物は公知工程により得られ、その基幹工程は、式IIの１−アルコ キシ−２−ナフトエ酸と式III にて表されるアミンとの間のアミド官能基の形成 にある。 Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は一般式Ｉ記載のそれらと同一である。これらの酸は化 学文献中に公知であるか、または置換安息香酸（サリチル酸タイプの）の類推に より常法により調製される。 例えば、安息香酸ＩＩ［式中、Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ］の場合はMonatshe f．Chem．1884，15，735 中に記載があり、［式中、Ｒ1 ＝ＣＨ3；Ｒ2＝４−Ｎ Ｏ2；Ｒ3＝Ｈ］の場合はIndian Acad．Sci．Sect．A 1938，7， 261 中に記載が あり、［Ｒ1=ＣＨ3；Ｒ2 ＝Ｈ；Ｒ3 ＝５−ＯＣＨ3］の場合はJ．Chem．Soc．19 37，937-940 中に記載があり、［Ｒ1 ＝Ｃ2Ｈ5；Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｈ］の場合は Aus tr．J．Chem．1974，27，2209 中に記載があり、［Ｒ1 ＝ＣＨ3；Ｒ2 ＝４−Ｂ ｒ；Ｒ3 ＝Ｈの場合］は J．Indian Chem．Soc．1936，13，645 中に記載がある 。 同様に、この酸ＩＩ［式中、Ｒ1 ＝Ｃ2 Ｈ5；Ｒ2 ＝４−Ｂｒ；Ｒ3 ＝Ｈ］の 場合が調製され、同じ文献で酸II［式中、Ｒ1 ＝ＣＨ3；Ｒ2 ＝４−Ｃｌ；Ｒ3 ＝Ｈ］の場合が調製され、酸II［式中、Ｒ1 ＝ＣＨ3；R2 ＝４−ＯＨ；Ｒ3 ＝Ｈ ］の場合は J．Am．Chem．Soc．1942，64，798-800 中に記載され、［Ｒ1 ＝Ｃ Ｈ3；Ｒ2 ＝４−ＮＨ2；Ｒ3 ＝Ｈ］の場合は J．Chem．Soc．1922，1658 中 に記載され、同様に［Ｒ1 ＝ＣＨ3；Ｒ2 ＝４−ＯＣＨ3；Ｒ3 ＝Ｈ］の場合は J ．Organomet．Chem．1969，20，251中に記載され；［Ｒ1 ＝ＣＨ3；Ｒ2 ＝３− ＯＣＨ3；Ｒ3 ＝Ｈ］の場合は J．Am．Chem．Soc．1952，74，1624 中に記載さ れ、［Ｒ1 ＝ＣＨ3；Ｒ2 ＝４−ＮＭｅ2 ；Ｒ3 ＝Ｈ］の場合はＥＰ特許第585,1 16 号中に記載がある。酸ＩＩ［式中、Ｒ1 ＝ＣＨ3；Ｒ2 ＝４−ＣＮ；Ｒ3 ＝Ｈ ］の場合は欧州特許第 539,281号公報に記載の４−アミノ誘導体から出発する標 準 Sandmeyer 反応により得られる。 酸ＩＩ［式中、Ｒ1 ＝ＣＨ3；Ｒ2 ＝ＳＣＨ3；ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2 Ｃ2Ｈ5またはＳＯ2−ＮＨ2の場合］は、ベルギー特許第 874,490号公報またはス ペイン特許第 454,931号公報記載の方法に従って２−アルコキシ安息香酸を用い 、かつその４−ＳＯ2Ｃｌ誘導体を得るための硫酸クロロヒドリン（sulfuric ch lorohydrin）との反応により得られ、この４−ＳＯ2Ｃｌ誘導体はジチオ誘導体 へと２量化還元され、そこからは塩基性媒体中でのアルキルハロゲン化物処理に よりそのメチルチオまたはエチルチオ誘導体が得られる。対応するスルホニル置 換基は、過マンガン酸カリウムまたはメタクロロペル安息香酸等ペル酸を用いる 酸化により得ることができる。 式III（ｎ＝１）の３β−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン −８−ベンジルポリサイクリックアミンは上記方法（Eur．J．Med．Chim．1984 ，19，105）に従って調製される。 式ＩＩＩ（ｎ＝２）の３β−アミノ−９−アザビシクロ［３．２．１］ノナン −９−ベンジルポリサイクリックアミンは、直接の類推および J．Org．Chem．2 6，395，1961中に記載の方法に従って調製される。 Ａｒは式Ｉの場合に記載したと同じ特徴を有する。 酸ＩＩとアミンＩＩＩとの縮合は、酸ＩＩをその酸クロライド例えば対応ナフ テン酸の酸クロライドを介するかまたは酸ＩＩとアルキル（例えばエチル）クロ ロホルメートとの反応により得られる混合無水物を介する（メチレンクロライド もしくは他の不活性溶剤中のトリエチルアミン等塩基の存在下０℃において）い ずれかにより活性化後、式ＩＩＩのアミンと反応させて実施する。 ４位のＮＨ2誘導体は、通常の条件下すなわち無水酢酸単独でもしくはピリジ ン中で、または別法としてトリエチルアミンもしくはＫ2ＣＯ3等塩基の存在下、 ＣＨ2Ｃｌ2もしくはＴＨＦ中でアセチルクロライドを用いてアセチル化できる。 この複素環のＮ−ベンジル官能基の脱ベンジル化は、中性もしくは酸性媒体中 の１０％パラジウム（チヤコール上）を覆った水素の存在下、任意にオートクレ ーブ中で加圧して実施できる。４位でハロゲン化された化合物の場合、α−クロ ロエチルクロロホルメートを用いる脱アルキル化方法が、J．Org．Chem．1984， 49，2081に記載のように使用される。 置換ベンジルクロライドを用いる生成第２級アミンのアルキル化は、Ｋ2ＣＯ3 等塩基の任意の存在下、アセトニトリルを還流させることにより通常のように実 施できる。４位アニリンの脱アセチル化は、エタノール等水混合性溶剤中での、 例えば水性塩化水素酸等酸性媒体中で加熱すると生起しうる。 ４位フッ素化も、Organic Syntheses Coll．Vol．II，299頁に示されるように 、対応ナフテン酸エステルを用いたジアゾニウムテトラフルオロボレートの分解 により通常のように実施できる。 このナフタレン環系の４位におけるフエノール誘導体は、１０％パラジウム（ チヤコール上）の存在下の水素により、ベンジルもしくはベンジルカーボネート 基により保護した上記誘導体の水素化分解により、化合物Ｉ［式中、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ｒ2 ＝ＯＣＨ2Ｐｈ；Ｒ3 ＝Ｈ］から出発して得られ（T.N．Greene Protecti ve Groups in Organic Synthesis 1991，156および 157頁）、この場合、このＮ −ベンジル官能基は水素化分解条件には影響されない。 公知酸ＩＩ［Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ｒ2 ＝４−ＯＨ；Ｒ3 ＝Ｈの場合］は、アミド化 工程に先立って上記保護基の１つを用いて保護される。 次の実施例は、制限されない実施例として記載される。実施例１： １−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−Ｎ−［８−（フエ ニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−β−イル］−２− ナフタレンカルボキシアミド・塩酸塩。（式Ｉ：Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝４−ＳＯ2Ｎ （ＣＨ3）2；Ｒ3＝Ｈ；Ａｒ＝Ｐｈ；ｎ＝１） 段階１： メチル １−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル） −２−ナフタレンカルボキシレート。 ４−アミノスルホニル−１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸２．０ｇ（７．４８ ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、ジメチルサルフエート３．０ｍｌ（３２ｍｍｏｌ；４．２ ｅｑ）および炭酸カリウム４．６５ｇ（３３．７ｍｍｏｌ；４．５ｅｑ）の混合 物をアセトン１００ｍｌ中で一夜還流(refluxed)する。沈殿を濾過し、減圧下、 溶剤を蒸発する。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、数回水洗し、Ｎａ2ＳＯ4上で 乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発する。 純粋な生成物（９５％）２．３ｇが得られる。 ＮＭＲ（１Ｈ；ＣＤＣｌ3）；２．７９（ｓ；６Ｈ；Ｎ−（ＣＨ3）2）、３．９ ７（ｓ；３Ｈ；Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）、４．１０（ｓ；３Ｈ；ＯＣＨ3）；７．５９ −７．７７（ｍ；２Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ；１Ｈ）、 ８．５６（ｓ；１Ｈ） ８．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ；１Ｈ）。 段階２： １−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−ナ フタレンカルボン酸 メチル １−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−ナ フタレンカルボキシレート（２．３ｇ；７．１３ｍｍｏｌ；ｌｅｑ）の溶液をＮ ａＯＨ４２８ｍｇ（１０．７１ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）と共に５０％エタノール 中で２時間還流する。次いで減圧下、溶剤を蒸発し、残渣を水中に溶解させ酢酸 エチルで１回抽出する。水性相に１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ１−２にする。この 混合物をジクロロメタンで２回抽出し、乾燥、蒸発する。 純粋な酸（８７％）１．９２ｇが得られる。 ＮＭＲ（１Ｈ；ＤＭＳＯ−ｄ6）；２．７５（ｓ；６Ｈ；Ｎ（ＣＨ3）2）、４． ０８（ｓ；３Ｈ；ＯＣＨ3）、７．７４−７．９２（ｍ；２Ｈ）、８．３９（ｄ 、Ｊ＝７．９Ｈｚ；１Ｈ）、８．４０（ｓ；１Ｈ）；８．６５（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ；１Ｈ）、１３．５７（ｓ；１Ｈ；ＣＯＯＨ）。 段階３： １−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−Ｎ−［ ８−フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−β−イル ］−２−ナフタレンカルボキシアミド・塩酸塩 ジクロロメタン２０ｍｌ中のエチルクロロホルメート０．４ｍｌ（３．５６ｍ ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、トリエチルアミン０．５５ｍｌ（３．８８ｍｍｏｌ、 １．２ｅｑ）と共に１−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル） −２−ナフタレンカルボン酸１．０ｇ（３．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロ メタン（７０ｍｌ）溶液１．０ｇに加える。１５分後、ジクロロメタン２０ｍｌ 中の８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３− β−アミン０．７４ｇ（３．４ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ）を０℃で添加する。全 ての出発材料が消費されるまで、この混合物をＲ．Ｔ．で撹拌する。この混合物 を３回水洗、次いで飽和Ｎａｃｌ水溶液で洗浄後、乾燥して蒸発する。シリカ上 のフラッシュクロマトグラフイー後、純粋な生成物１．４５ｇ（８８％）が得ら れる。 ＮＭＲ（１Ｈ；ＣＤＣｌ3）；１．６５−１．８７（ｍ；４Ｈ）；１．９６− ２．１５（ｍ；４Ｈ）、２．９３（ｓ；６Ｈ；Ｎ（ＣＨ3）2）、３．３２（ｍ； ２Ｈ；Ｈ1 およびＨ5）、３．５７（ｓ；２Ｈ；Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ）；４．００（ ｓ；３Ｈ；ＯＣＨ3）、４．４８（ｍ；１Ｈ；Ｈ3）；７．２２−７．４２（ｍ； ４Ｈ）、７．５９−７．７８（ｍ；３Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２． ３；１Ｈ）、８．６３（ｓ；１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．３Ｈｚ ；１Ｈ）。塩の調製： 得られた塩基６４４ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメチルエチルケトン ４ｍｌ中に溶解する。イソプロパノール中のＨＣｌ溶液（３．６５Ｎ）０．３６ ｍｌを添加する。生成沈殿を濾過し、乾燥する。 収量：６５４ｇ（９２％） ｍ．ｐ．：１９６℃ 式：Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ4 Ｓ・０．１Ｈ2Ｏ 分子質量：塩基：５０７．６６；塩：５４５．９２ 実施例２： １，３−ジメトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３． ２．１］オクチ−３−β−イル］−２−ナフラレンカルボキシアミド・塩酸塩 （式Ｉ：Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ｒ2 ＝３−ＯＣＨ3 ；Ｒ3 ＝Ｈ；Ａｒ＝Ｐｈ；ｎ＝１） ジクロロメタン２０ｍｌ中のオキサリルクロライド溶液（０．４１２ｍｌ；４ ．７４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）を、ＤＭＦ数滴と共に１，３−ジメトキシ−２− ナフタレンカルボン酸（１．０ｇ；４．３１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のジクロロメタ ン（９０ｍｌ）溶液中に０℃で添加する。次いでこの混合物をＲ．Ｔ．で１時間 撹拌する。 得られた溶液を、トリエチルアミン０．７２ｍｌ（５．１７ｍｍｏｌ；１．２ ｅｑ）と共に８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ ン−３−β−アミン（０．９７９ｇ；４．５２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ）のジク ロロメタン（２０ｍｌ）溶液中に０℃で添加する。反応完結まで、この混合物を Ｒ．Ｔ．で撹拌する。この反応混合物を水で３回、次いで飽和食塩水で洗浄する 。有機相を乾燥し、蒸発する。シリカ上のフラッシュクロマトグラグイーによる 精製後、純粋な生成物が得られる。 収量：０．３７５ｇ（２０％） ＮＭＲ（１Ｈ；ＣＤＣｌ3）：１．６７−１．８９（ｍ；４Ｈ）；１．９７−２ ．１２（ｍ；４Ｈ）、３．３１（ｍ；２Ｈ；Ｈ1 およびＨ5）、３．６０（ｓ； ２Ｈ；Ｎ−ＣＨ2 −Ｐｈ）；３．８８（ｓ；３Ｈ；ＯＣＨ3）、３．９８（ｓ； ３Ｈ；ＯＣＨ3）、４．４５（ｍ；１Ｈ；Ｈ3）、７．２０−７．４９（ｍ；８Ｈ ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ）、７．９９（ｄ；Ｊ＝７．８Ｈｚ； １Ｈ）。塩の調製 ： 得られた塩基３５５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をメチルエチルケトン ４ｍｌ中に溶解する。イソプロパノール中ＨＣｌ溶液（３．６５Ｎ）０．２３ｍ ｌを添加する。形成した沈殿を濾過、乾燥する。 収量：３４１ｍｇ（８８％） ｍ．ｐ．：１２４℃ 式：Ｃ27Ｈ30Ｎ2 Ｏ3・ ０．９ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏ 分子質量：塩基：４３０．５５；塩：４８１．３８ 実施例３： １−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１ ］オクチ−３−β−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｈ ｎ＝１ Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝４００．５３ ｍ．ｐ．℃＝１２５ 実施例４： ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−β−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・シ ュウ酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−Ｂｒ ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ28Ｈ29ＢｒＮ2Ｏ6 Ｍ．Ｗ．＝５６９．４６ ｍ．ｐ．℃＝１９３ ＊ ＋0.1 ＥｔＯＡｃ実施例５ ： ４−クロロ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−β−イル）−２−ナフタレンカルボキシアミド・塩 酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−Ｃｌ ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝４７２．４４ ｍ．ｐ．℃＝２０３ 実施例６： １−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−Ｎ−［８−（フエニルメチル ）８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−β−イル］−２−ナフタレンカ ルボキシアミド・シュウ酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−Ｎ（ＣＨ3）2 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ31Ｈ36Ｎ3Ｏ8 Ｍ．Ｗ．＝５７８．６５ ｍ．ｐ．℃＝１６５ （０．４Ｈ2 Ｏ） （５８５．８５） （１．５シュウ酸塩） 実施例７： ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−β−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・ジ オキサレート 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＮＨ2 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝４８８．４５ ｍ．ｐ．℃＝１８９ １．７３ ＨＣｌ （５１０．８８） （１．７５ Ｈ2Ｏ） 実施例８： １−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−β−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・塩 酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＮＯ2 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ4 Ｍ．Ｗ．＝４８１．９８ ｍ．ｐ．℃＝１９２ （０．１Ｈ2 Ｏ） （４８３．７８） 実施例９： ４−シアノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］−オクチ−３−β−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・ 塩酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＣＮ ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ27Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝４６２．００ ｍ．ｐ．℃＝１７４ （０．２Ｈ2 Ｏ） （４６５．５９） 実施例１０： １，５−ジメトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３． ２．１］−オクチ−３−β−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・塩酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝Ｈ ｎ＝１ Ｒ3 ＝５−ＯＣＨ3 Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3 Ｍ．Ｗ．＝４６６．７２ ｍ．ｐ．℃＝２１６ （０．１４Ｈ2 Ｏ） （４６９．２４） 実施例１１： １，４−ジメトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３． ２．１］オクチ−３−β−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・塩酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ｒ2 ＝４−ＯＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ3 ＝Ｈ ｎ＝１ Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3 Ｍ．Ｗ．＝４６７．０１ ｍ．ｐ．℃＝２１６ 実施例１２： １−エトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１ ］オクチ−３−β−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・塩酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝Ｃ2Ｈ5 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｈ ｎ＝１ Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝４５１．０１ ｍ．ｐ．℃＝２３７ （０．１Ｈ2 Ｏ） （４５２．８１） 実施例１３： ４−ブロモ−１−エトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−β−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・塩 酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝Ｃ2Ｈ5 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−Ｂｒ ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ27Ｈ30ＣｌＢｒＮ2Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝５２９．９１ ｍ．ｐ．℃＝２１５ 実施例１４： ４−アセトアミド−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド・塩酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＮＨＣＯＣＨ3 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ28Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝４９４．０４ ｍ．ｐ．℃＝２４９ （０．２Ｈ2Ｏ） （４９７．６３） 実施例１５： ４−アセトアミド−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−フルオロフエニルメチル） −８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカ ルボキシアミド・塩酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝４＋ＦＰｈ Ｒ2 ＝４−ＮＨＣＯＣＨ3 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ28Ｈ31ＦＣｌＮ3Ｏ3 Ｍ．Ｗ．＝４９４．０４ ｍ．ｐ．℃＝２４９ （０．１Ｈ2Ｏ） （４９７．６３） 実施例１６： ４−アセトアミド−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−クロロフエニルメチル）− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカル ボキシアミド・塩酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＮＨＣＯＣＨ3 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ28Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3 Ｍ．Ｗ．＝５２８．４８ ｍ．ｐ．℃＝２５５ （０．４Ｈ2 Ｏ） （５３５．６８） 実施例１７： ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−クロロフエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド・二塩酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝４−ＣｌＰｈ Ｒ2 ＝４−ＮＨ2 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ2・1.9 ＨＣｌ M.W.＝５１９．２６ ｍ．ｐ．℃＝２３９ （０．５Ｈ2Ｏ） （５２８．２６） 実施例１８： ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−フルオロフエニルメチル）−８− アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキ シアミド・二塩酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝４−ＦＰｈ Ｒ2 ＝４−ＮＨ2 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ26Ｈ28ＦＮ3Ｏ2・1.95ＨＣｌ Ｍ．Ｗ．＝５０４．６３ ｍ．ｐ．℃＝２３６ （０．６Ｈ2 Ｏ） （５１５．４４） 実施例１９： ４−アミノ−１−エトキシ−Ｎ−［８（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［ ３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・二塩 酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝Ｃ2Ｈ5 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＮＨ2 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ27Ｈ34Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝５０３．４９ ｍ．ｐ．℃＝２３０ （１Ｈ2Ｏ） （５２１．５０５） 実施例２０： １−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシク ロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝Ｃ2Ｈ5 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−Ｆ ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ27Ｈ30ＦＣｌＮ2Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝４６９．００３ ｍ．ｐ．℃＝２２３ （0.1Ｈ2 Ｏ） （４７０．８０４） 実施例２１： ４−フルオロ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシク ロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・ 塩酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−Ｆ ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ26Ｈ28ＦＣｌＮ2Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝４５４．９８ ｍ．ｐ．℃＝２１０ （0.1Ｈ2Ｏ） （４５６．７７） 実施例２２： ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［９−（フエニルメチル）−９−アザビシクロ ［３．３．１］ノニ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−Ｂｒ ｎ＝２ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ26Ｈ27ＢｒＮ2Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝４７９．４３ ｍ．ｐ．℃＝１４２ 実施例２３： ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［９−（フエニルメチル）−９−アザビシクロ ［３．３．１］ノニ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・二塩 酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＮＨ2 ｎ＝２ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ27Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝５０２．４９ ｍ．ｐ．℃＝２６０ （１．１Ｈ2Ｏ） （５２２．３１） 実施例２４： ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−フルオロフエニルメチル）−８− アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキ シアミド・シュウ酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝４−ＦＰｈ Ｒ2 ＝４−Ｂｒ ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ28Ｈ28ＢｒＦＮ2Ｏ6 Ｍ．Ｗ．＝５８７．４５ ｍ．ｐ．℃＝１４９ （０．５Ｈ2 Ｏ） （５９６．４６） 実施例２５： ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−クロロフエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド・シュウ酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝４−ＣｌＰｈ Ｒ2 ＝４−Ｂｒ ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ28Ｈ28ＢｒＣｌＮ2Ｏ6 Ｍ．Ｗ．＝６０３．９１ ｍ．ｐ．℃＝１３８ （０．５Ｈ2Ｏ） （６１２．９１） 実施例２６： ４−メチルチオ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシ クロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＳＣＨ3 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ Ｍ．Ｗ．＝４４６．６１ ｍ．ｐ．℃＝１０４ 実施例２７： ４−エチルチオ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシ クロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＳＣ2Ｈ5 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ Ｍ．Ｗ．＝４６０．６４ ｍ．ｐ．℃＝８２ 実施例２８： ４−エチルスルホニル−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＳＯ2Ｃ2Ｈ5 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ Ｍ．Ｗ．＝４９２．６４ ｍ．ｐ．℃＝１１９ （１．３６Ｈ2Ｏ） （４８３．２０） 実施例２９： ４−アミノスルホニル−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＳＯ2ＮＨ2 ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ Ｍ．Ｗ．＝４７９．６０ ｍ．ｐ．℃＝１９９ （０．２Ｈ2Ｏ） （４８３．２０） 実施例３０： ４−ヒドロキシ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシ クロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2 ＝４−ＯＨ ｎ＝１ Ｒ3 ＝Ｈ Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ3 Ｍ．Ｗ．＝４１６．５２ ｍ．ｐ．℃＝２１６ （０．１Ｈ2Ｏ） （４１８．３３） 実施例３１： ４−ヒドロキシ−１−エトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシ クロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2＝４−ＯＨ ｎ＝１ Ｒ3＝Ｈ Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ3 Ｍ．Ｗ．＝４３０．５５実施例３２ ： １−メトキシ−Ｎ−［９−（フエニルメチル）−９−アザビシクロ［３．３．１ ］ノニ−３ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・塩酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1＝ＣＨ3 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2＝Ｈ ｎ＝２ Ｒ3＝Ｈ Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ2 Ｍ．Ｗ．＝４５１．０１ ｍ．ｐ．℃＝２３２ （０．２５ Ｈ2Ｏ） （４５５．５１） 実施例３３： １−エトキシ−４−ニトロ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド・塩 酸塩 対応試薬で出発する以外は実施例１の段階３と同様の方法で表題化合物が得ら れる。 Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5 Ａｒ＝Ｐｈ Ｒ2＝４−ＮＯ2 ｎ＝１ Ｒ3＝Ｈ Ｃ27Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ4 Ｍ．Ｗ．＝４９６．０１ ｍ．ｐ．℃＝１８７
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年８月６日 【補正内容】 請求の範囲 １． 一般式Ｉ： ［式中、Ａｒはフエニル環を示し、このフエニル環は非置換、またはＣ1-4アル キル、Ｃｌ、ＦもしくはＢｒハロゲンまたはＣ1-4Ｏ−アルキルから選択された １つまたは２つ以上の置換基により置換されたものであり、 ｎは１または２が可能であり、したがって８−アザビシクロ［３．２．１］オ クタンまたは９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンを形成することが可能であ り、 置換基Ｒ1は直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基であり、 上記芳香族環の炭素により支持された置換基R2 およびＲ3は同種または異種であ ってそれぞれＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4 Ｓ−アルキル、ＮＨ2、Ｃ1-4ＮＨ−アルキル、Ｃ1-4Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−ア シル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1-4ＳＯ2Ｎ−ジアルキルまたはＣ1-4ＳＯ2−アルキルであ ることができる］ にて表される化合物、ならびに医薬剤として許容される無機または有機酸とのそ の付加塩。 ２． Ｒ1はメトキシまたはエトキシ、Ｒ2はハロゲンＣｌ、ＢｒもしくはＦ、 ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＯＨ、Ａｒ、またはハロゲンＣｌもしくはＦにより置換され たフエニルであることを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。 ３． 次の化合物、および医薬剤的に許容される無機または有機酸とのその付 加塩から選択されることを特徴とする、請求項１または２記載の一般式Ｉの化合 物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｐ ６２６Ｅ 31/435 ６０８ 31/435 ６０８ 31/46 31/46 Ｃ０７Ｄ 451/14 Ｃ０７Ｄ 451/14

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉ： ［式中、Ａｒは例えばフエニル環またはヘテロアリール環等の芳香族残基を示し 、このフエニル環は非置換環、またはＣ1-4アルキル、Ｃｌ、ＦもしくはＢｒハ ロゲンまたはＣ1-4Ｏ−アルキルから選択された１つまたは２つ以上の置換基に より置換された環であり、ｎは１または２が可能であり、したがって８−アザビ シクロ［３．２．１］オクタンまたは９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンを 形成することが可能であり、 置換基Ｒ1は直鎖または分岐Ｃ1-6アルキル基であり、 上記芳香族環の炭素によりに支持された置換基Ｒ2およびＲ3は同種または異種で あってそれぞれＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1- 4 Ｓ−アルキル、ＮＨ2、Ｃ1-4ＮＨ−アルキル、Ｃ1-4Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−ア シル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1-4ＳＯ2Ｎ−ジアルキルまたはＣ1-4ＳＯ2−アルキルであ りうる］ にて表される化合物、ならびに薬剤として許容される無機または有機酸との、そ の付加塩。 ２． Ｒ1はメトキシまたはエトキシ、Ｒ2 はハロゲンＣｌ、ＢｒもしくはＦ 、ＮＨ2 、ＮＭｅ2、ＯＨ、Ａｒ、またはハロゲンＣｌもしくはＦにより置換さ れ たフエニルである、ことを特徴とする請求項１記載の一般式Ｉの化合物。 ３． 次の化合物、および薬剤的に許容される無機または有機酸とのその付加 塩から選択されることを特徴とする、請求項１および２記載の一般式Ｉの化合物 。 ・ １−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−Ｎ−［８− （フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］ −２−ナフタレンカルボキシアミド ・ １，３−ジメトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ １−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３． ２．１］−オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ ４−クロロ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ １−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−Ｎ−［８−（フエニル メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフ タレンカルボキシアミド ・ ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ １−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ ４−シアノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ １，５−ジメトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ １，４−ジメトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ １−エトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ［３． ２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ ４−ブロモ−１−エトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミ ド ・ ４−アセトアミド−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８− アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキ シアミド ・ ４−アセトアミド−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−フルオロフエニルメ チル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタ レンカルボキシアミド ・ ４−アセトアミド−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−クロロフエニルメチ ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレ ンカルボキシアミド ・ ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−クロロフエニルメチル）− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカル ボキシアミド ・ ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−フルオロフエニルメチル） −８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカ ルボキシアミド ・ ４−アミノ−１−エトキシ−Ｎ−［８−（４−フルオロフエニルメチル） −８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカ ルボキシアミド ・ ４−フルオロ−１−エトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザ ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシア ミド ・ ４−フルオロ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザ ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシア ミド ・ ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［９−（フエニルメチル）−９−アザビ シクロ［３．３．１］ノニ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ ４−アミノ−１−メトキシ−Ｎ−［９−（フエニルメチル）−９−アザビ シクロ［３．３．１］ノニ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−フルオロフエニルメチル） −８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカ ルボキシアミド ・ ４−ブロモ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（４−クロロフエニルメチル）− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカル ボキシアミド ・ ４−メチルチオ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド ・ ４−エチルチオ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド ・ ４−エチルスルホニル−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカル ボキシアミド ・ ４−アミノスルホニル−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカル ボキシアミド ・ ４−ヒドロキシ−１−メトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド ・ ４−ヒドロキシ−１−エトキシ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシ アミド ・ １−メトキシ−Ｎ−［９−（フエニルメチル）−９−アザビシクロ［３． ３．１］ノニ−３ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ・ １−エトキシ−４−ニトロ−Ｎ−［８−（フエニルメチル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクチ−３ｂ−イル］−２−ナフタレンカルボキシアミド ４． 請求項１から３のいずれか１項に記載の特徴Ｒ1、Ｒ2およびＲ3を有す る式ＩＩのナフテン酸を、トリエチルアミンの存在下、アルキルクロロホルメー トの作用によるカップリング条件下で低温でメチレンクロライド中で、または対 応のナフテン酸の酸クロライドを介して、式ＩＩＩのポリサイクリックアミン３ β−アミノ−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは３ β−アミノ−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンと反応さ せることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合 物の調製法。 ５． 薬剤としての、請求項１から３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。 ６． 請求項１から３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物および 適当な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。 ７． 精神分裂病、その陽性および陰性症状、強迫神経症障害、不安、うつ病 、薬物嗜癖、晩期運動異常症、ならびに胃腸障害の治療を意図した薬剤の調製の ための、請求項１から３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
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